專利名稱：：一種醋酸曲安奈德微粒及其制備方法和藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明特別涉及一種醋酸曲安奈德微粒及其制備方法和藥物組合物。
背景技術：
：醋酸曲安奈德注射液為臨床上常用的糖皮質激素類藥物。適用于各種皮膚病，過敏性鼻炎，關節痛，支氣管哮喘，肩周炎，腱鞘炎，滑膜炎，急性扭傷，類風濕性關節炎等。醋酸曲安奈德注射液為混懸注射劑。目前醋酸曲安奈德在制劑預處理中采用二甲基甲酰胺溶媒結晶法制得醋酸曲安奈德微粒。其工藝包括以下步1.將注射用水冷卻至5'C以下。2.將二甲基甲酰胺加熱至6(TC以上，投入醋酸曲安奈德，攪拌使其全溶，過濾。3.將濾液濾過，一次加于冷卻至5"C以下的注射用水中，攪拌。4.加完后使混合液溫度保持在15"C以下，繼續攪拌30分鐘，隨即停止攪拌。5.將水和結晶物的混合物過濾。結晶用濾過的注射用水反復洗滌。6.將微粒結晶均勻置于清潔的盤中，真空干燥。干燥后氣流粉碎即得醋酸曲安奈德微粒。可配制醋酸曲安奈德混懸注射劑。然而，目前的工藝存在以下幾個主要缺點。(一)不易控制結晶形態。(二)5%左右結晶粒度大于50微米。(三)氣流粉碎可能導致部分微粒理化性質改變。(四)所制混懸注射劑貯存中有漲晶現象。
發明內容因此，本發明要解決的技術問題就是針對現有的醋酸曲安奈德微粒的制備方法存在的缺陷，提供一種新的醋酸曲安奈德微粒及其制備方法和藥物組合物，與現有工藝相比，該方法具有可控性強、制劑穩定、操作簡便等優點。本發明人對醋酸曲安奈德微粒工藝進行了深入研究，根據醋酸曲安奈德微粒的理化特性，首次在醋酸曲安奈德微粒制備工藝中采用微粒結晶聯合結晶接種法技術手段，并且進一步對微粒結晶法進行了優化，從而開發出了一種可控性強、制劑穩定性高的醋酸曲安奈德微粒制備方法。本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是一種醋酸曲安奈德微粒的制備方法，包括以下步驟1)用乙醇水溶液將醋酸曲安奈德加熱溶解后自然冷卻，得針狀結晶，用注射用水洗去結晶上的乙醇后烘干，然后將結晶加入0'C1(TC的注射用水中；2)將二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液，線狀滴加于步驟1)所得的0T:1(TC的注射用水混合液中，邊滴加邊攪拌，保持混合液溫度0°C~15°C，繼續攪拌130分鐘，得水和結晶的混合物；3)按照常規，將步驟2)所得的水和結晶的混合物過濾，將過濾后所得結晶真空干燥。根據本發明，步驟l)用乙醇水溶液將醋酸曲安奈德加熱溶解，然后自然冷卻，得針狀結晶，用注射用水洗去結晶上的乙醇后烘干，然后將結晶加入0'C1(TC的注射用水中。其中，所述的乙醇水溶液的重量百分濃度較佳的為75%-95%。較佳的用常溫條件(1(TC3(TC)的注射用水洗去結晶上的乙醇。所述烘干優選在IOO'C烘干。然后醋酸曲安奈德結晶加入注射用水中，作為下一步結晶的晶核，添加量較佳的為步驟2)注射用水中最終所得的醋酸曲安奈德微粒量的千分之一到百分之一，注射用水的溫度為0"C1(TC，優選0。C5。C。根據本發明，步驟2)將二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液，線狀滴加于步驟l)所得的0"C1(TC的注射用水混合液中，邊滴加邊攪拌，保持混合液溫度0。C15t:，繼續攪拌130分鐘，得水和結晶的混合物。其中，所述的二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液可以是常規的用二甲基甲酰胺加熱至60'C以上溶解醋酸曲安奈德所得的溶液，該溶液不需飽和，然后過濾所得的濾液，去除溶液中可能析出的結晶。所得的濾液線狀滴加于步驟1)所得的0"C1(TC,優選0"C5'C的注射用水混合液中，所述的線狀滴加較佳的滴加速度約為100ml/min，攪拌轉速為120轉/min。線狀滴加方式比一次性加入方式所制得的結晶粒徑均勻、細小。醋酸曲安奈德的滴加量與注射用水的重量比較佳的為l:351:80，更佳的為l:451:60。繼續攪拌時混合液溫度保持0°C~15°C，較佳的為0°C~10°C，更佳的為0°C~5°C。繼續攪拌的時間為130分鐘，優選5分鐘。本發明所述的攪拌方式和速度可以是本領域的常規方法。根據本發明，步驟3)按照常規將步驟2)所得的水和結晶的混合物過濾，將過濾后所得結晶真空干燥。其中，步驟3)所述的方法都可以是本領域的常規技術。較佳的，過濾后的結晶可用濾過的常溫條件(1(TC3(TC)的注射用水反復洗滌，洗去殘存在結晶上的溶劑。所述的真空干燥較佳的為兩次干燥法，真空度均為-0.06MPa條件，初次干燥溫度在12(TC-13(TC，時間2小時，最終干燥溫度范圍160°C-170°C，5小時。真空干燥后即得醋酸曲安奈德微粒，可用于配制醋酸曲安奈德混懸注射劑。本發明也提供一種所述的制備方法制備的醋酸曲安奈德微粒。本發明還提供一種含醋酸曲安奈德的藥物組合物，其中的醋酸曲安奈德為上述的醋酸曲安奈德微粒。較佳的，同常規，所述的藥物組合物中還包括藥學上可接受的載體。所述的藥學上可接受的載體是指藥學領域常規的藥物載體，其中，稀釋劑、賦形劑如水等；助懸劑如纖維素衍生物、明膠或聚乙烯吡咯垸酮等；濕潤劑如聚山梨酯80等；另外，還可以在該藥物組合物中加入其他輔助劑如電解質。該藥物組合物的活性成分是治療有效量的上述的本發明的包含醋酸曲安奈德微粒的藥物組合物。該藥物組合物可采用醫學領域常規的方法，將所述的活性成分與藥學上可接受的載體制成各種劑型，較佳的為混懸注射劑，可以是單方或復方的。在各種制劑中，活性成分的含量同常規。按本發明所制得的醋酸曲安奈德微粒可按本領域常規的各種技術指標進行檢驗，結果如下性狀本品為白色或類白色的結晶性粉末；無臭。本品在三氯甲烷中溶解，在丙酮中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶。比旋度取本品，精密稱定，加二氧六環溶解并定量稀釋制成每lml中約含10mg的溶液，依法測定(中國藥典2005年版附錄VIE)，比旋度為+92。至+98°。粒度90%以上微粒小于15微米，含1520微米不超過10%,個別在2050微米。晶型針狀或粒狀。鑒別(l)取本品約10mg，加甲醇lml，微溫溶解后，加堿性酒石酸銅試液2ml，混勻，置水浴中加熱，即生成磚紅色沉淀。(2)取本品約20mg,置小試管中，加磷酸34滴，混勻，試管上端覆以5%硝酸鑭溶液潤濕的濾紙，小火緩緩加熱至沸，取下濾紙條加0.02mol/L碘溶液1滴后，再加氨試液l滴，濾紙漸變為藍紫色。(3)本品顯有機氟化物的鑒別反應(中國藥典2005年版附錄III)檢查氟取本品，照氟檢查法(中國藥典2005年版附錄VDIE)測定，含氟量應為3.6%4.4%。有關物質取本品，加三氯甲烷-甲醇(9:l)制成每lml中約含3mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取lml，置50ml量瓶中，加三氯甲垸-甲醇(9:l)稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照薄層色譜法(附錄VB)試驗，吸取上述兩種溶液各10]il，分別點于同一硅膠G薄層板上，以苯-無水乙醇(9:l)為展開劑，展開，晾干，在105'C干燥10分鐘，放冷，噴以堿性四氮唑藍試液，立即檢視，供試品溶液如顯雜質斑點，不得多于3個，其顏色與對照溶液的主斑點比較，不得更深。干燥失重取本品，在105t:干燥至恒重，減失重量不得過1.0%(中國藥典2005年版附錄VIL)。熾灼殘渣不得過0.1%(中國藥典2005年版附錄\1N)。硒取本品0.10g，依法檢查(中國藥典2005年版附錄VffiD)，應符合規定(0.005%)。含量測定照醋酸曲安奈德原料方法(中國藥典2005年版二部844頁)測定。按干燥品計算，含醋酸曲安奈德026113^07應為97.0%102.0%。對本發明所制得的醋酸曲安奈德微粒進行的各種檢測標明，其產品質量完全符合各種技術指標的要求，且制得的醋酸曲安奈德混懸注射劑結晶形態、粒徑符合制劑要求，貯存中無漲晶現象。本發明所用的原料或試劑除特別說明之外，均市售可得。相比于現有技術，本發明的有益效果如下(一)采用結晶接種法可有效控制微粒結晶過程中的晶體形態。使結晶形態控制在針狀或粒狀，避免了六角型或長柱型的結晶形態。(二)微粒結晶過程中的線狀滴加方式比一次性加入方式所制得的結晶粒徑均勻。線狀滴加方式100%結晶粒徑在10微米以下，一次性加入方式5%結晶粒徑大于50微米。(三)不需氣流粉碎，減少了氣流粉碎中氣流撞擊所致局部升溫而產生的微粒理化性質變化。(四)所制備的醋酸曲安奈德混懸注射劑在貯存中無漲晶現象。(五)適合于標準化生產。具體實施例方式下面用實施例來進一步說明本發明，但本發明并不受其限制。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照制造廠商所建議的條件。本發明說述的"常溫"是指本領域常規的實驗室室溫，為io'c~30°C。實施例11、用20ml75。/。乙醇將0.1g醋酸曲安奈德加熱溶解，自然冷卻，得針狀結晶。用常溫條件的注射用水洗去結晶上的乙醇，IO(TC烘干。2、將上述乙醇處理后的醋酸曲安奈德結晶加入冷卻至l(TC的3500ml注射用水中。3、將500ml二甲基甲酰胺加熱至60°C，投入lOOg醋酸曲安奈德，攪拌使其全溶，過濾。濾液線狀(100ml/min)滴加于上述冷卻至l(TC的注射用水中，邊加邊攪拌，轉速為120轉/min。4、加完后使混合液溫度保持在15°C，繼續攪拌15分鐘，隨即停止攪拌。將水和結晶物的混合物過濾。結晶用濾過的常溫條件的注射用水反復洗滌。5、微粒結晶在真空度-0.06MPa條件下，經120°C，2小時，再經160°C，5小時得醋酸曲安奈德微粒。制得的醋酸曲安奈德微粒各項指標均符合要求:性狀比旋度晶型粒度鑒別檢査含量白色結晶+93.6°針狀及粒狀符合符合符合97.8%用上述微粒所制醋酸曲安奈德混懸注射劑符合標準(中國藥典2005年版二部845頁)。實施例21、用50ml85。/。乙醇將0.5g醋酸曲安奈德加熱溶解，自然冷卻，得針狀結晶。用常溫條件的注射用水洗去結晶上的乙醇，IO(TC烘干。2、將上述乙醇處理后的醋酸曲安奈德結晶加入冷卻至5'C的6000ml注射用水中。3、將500ml二甲基甲酰胺加熱至6(TC以上，投入100g醋酸曲安奈德，攪拌使其全溶，過濾。濾液線狀(100ml/min)滴加于上述冷卻至5'C的注射用水中，邊加邊攪拌，轉速為120轉/min。4、加完后使混合液溫度保持在1(TC以下，繼續攪拌5分鐘，隨即停止攪拌。將水和結晶物的混合物過濾。結晶用濾過的常溫條件的注射用水反復洗滌。。5、微粒結晶在真空度-0.06MPa條件下，經125°C，2小時，再經165°C，5小時得醋酸曲安奈德微粒。制得的醋酸曲安奈德微粒各項指標均符合要求:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>用上述微粒所制醋酸曲安奈德混懸注射劑符合標準(中國藥典2005年版二部845頁)。實施例31、用100ml95。/。乙醇將lg醋酸曲安奈德加熱溶解，自然冷卻，得針狀結晶。用常溫條件的注射用水洗去結晶上的乙醇，IOO'C烘干。2、將上述乙醇處理后的醋酸曲安奈德結晶加入冷卻至0。C的8000ml注射用水中。3、將500ml二甲基甲酰胺加熱至6(TC以上，投入100g醋酸曲安奈德，攪拌使其全溶，過濾。濾液線狀(100ml/min)滴加于上述冷卻至0。C的注射用水中，邊加邊攪拌，轉速為120轉/min。4、加完后使混合液溫度保持在1(TC以下，繼續攪拌l分鐘，隨即停止攪拌。將水和結晶物的混合物過濾。結晶用濾過的常溫條件的注射用水反復洗滌。5、微粒結晶在真空度-0.06MPa條件下，經130°C2小時，再經170°C5小時得醋酸曲安奈德微粒。制得的醋酸曲安奈德微粒各項指標均符合要求:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>用上述微粒所制醋酸曲安奈德混懸注射劑符合標準(中國藥典2005年版二部845頁)。權利要求1、一種醋酸曲安奈德微粒的制備方法，包括以下步驟1)用乙醇水溶液將醋酸曲安奈德加熱溶解后自然冷卻，得針狀結晶，用注射用水洗去結晶上的乙醇后烘干，然后將結晶加入0℃～10℃的注射用水中；2)將二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液，線狀滴加于步驟1)所得的0℃～10℃的注射用水混合液中，邊滴加邊攪拌，保持混合液溫度0℃～15℃，繼續攪拌1～30分鐘，得水和結晶的混合物；3)按照常規，將步驟2)所得的水和結晶的混合物過濾，將過濾后所得結晶真空干燥。2、根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)所述的乙醇水溶液的重量百分比濃度為75%-95%。3、根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)所述的醋酸曲安奈德結晶的添加量為步驟2)注射用水中最終所得的醋酸曲安奈德微粒量的千分之一到百分之一。4、根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)所述的注射用水的溫度為(TC5'C。5、根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)所述的二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液線狀滴加的滴加速度為100ml/min，攪拌轉速為120轉/min。6、根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)所述的醋酸曲安奈德的滴加量與注射用水的重量比為1:35~1:80。7、根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)所述的繼續攪拌時混合液溫度保持為為0'C1(TC，繼續攪拌的時間為5分鐘。8、根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3)所述的真空干燥為兩次干燥法，真空度均為-0.06MPa條件，初次干燥溫度在120°C-130°C，時間2小時，最終干燥溫度范圍160°C-170°C，5小時。9、一種根據權利要求1所述的制備方法制備的醋酸曲安奈德微粒。10、一種含醋酸曲安奈德的藥物組合物，其特征在于，其中的醋酸曲安奈德為權利要求9所述的醋酸曲安奈德微粒。11、根據權利要求IO所述的藥物組合物，其特征在于，還包括藥學上可接受的載體。12、根據權利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物為單方或復方的醋酸曲安奈德混懸注射劑。全文摘要本發明公開了一種醋酸曲安奈德微粒及其制備方法和藥物組合物。該制備方法包括以下步驟1)用乙醇水溶液將醋酸曲安奈德加熱溶解后自然冷卻，得針狀結晶，用注射用水洗去結晶上的乙醇后烘干，然后將結晶加入0℃～10℃的注射用水中；2)將二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液，線狀滴加于步驟1)所得的0℃～10℃的注射用水混合液中，邊滴加邊攪拌，保持混合液溫度0℃～15℃，繼續攪拌1～30分鐘，得水和結晶的混合物；3)按照常規，將步驟2)所得的水和結晶的混合物過濾，所得結晶真空干燥。本發明采用結晶接種法，制得的醋酸曲安奈德微粒晶體形態規則，粒徑均勻。結晶不需氣流粉碎，微粒理化性質穩定。所制備的醋酸曲安奈德混懸注射劑在貯存中無漲晶現象。文檔編號A61K9/14GK101618019SQ20081003996公開日2010年1月6日申請日期2008年7月1日優先權日2008年7月1日發明者賀明源,偉陳申請人:上海通用藥業股份有限公司