專利名稱：一種抗菌素頭孢克肟的合成方法
技術領域：
本發明涉及的是關于一種第三代頭孢菌素類抗生素頭孢克肟的合成方 法，屬于藥物制備技術領域。
背景技術：
頭孢克肟(Cefixime),最早由日本藤澤藥品工業株式會社研發，并于 1987年上市的頭孢烯類抗生素。作為第一個口服有效的第三代頭孢菌素，頭 孢克肟是通過抑制細菌細胞壁合成而起殺菌作用。頭孢克肟對革蘭氏陽性 菌、革蘭氏陰性桿菌均具良好的抗菌活性。與現有口服(3-內酰胺類抗生素相 比，尤其增強了抗革蘭氏陰性菌的活性。
頭孢克肟化學名為(6R， 7R)-7-[(2Z)-(2-氨基噻唑-4-基)[(羧基甲氧基)亞 氨基]乙酰胺基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜小氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。 結構如下式所示
頭孢吡肟的合成方法，按照起始原料(母核)分類，根據己報道的文獻主要 有以下幾種- 種是以7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸(7-AVCA)為起始原料，首先 與MICA活性酯作用，分離得到頭孢克肟中間體A，頭孢克肟中間體A再水解， 得到頭孢克肟；另一種是以7-苯乙酰胺-3-氯甲基-4-頭孢烷酸對甲氧芐酯
(GCLE)為起始原料合成頭孢克肟的方法，如中國抗生素雜志2000: 367-368。
在現有的合成方法中，7-AVCA與MICA活性酯發生酰化反應通常使用四 氫呋喃做溶劑，由于四氫呋喃價格昂貴且難以回收，因此導致產品成本較高， 且得到的產品質量不高。反應條件苛刻，反應時間長，不利于連續性、大規 模工業化生產。 發明內容本發明的目的旨在提供一種更適宜于大規模工業化生產、產品質量更高 的頭孢克肟的合成方法。本發明的技術方案以7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸(7-AVCA)為起始原料， 首先與MICA活性酯作用，分離得到頭孢克肟中間體A，中間體A不經分離， 直接水解得到頭孢克肟產品。該方法包括如下工藝步驟一、 將7-AVCA和MICA活性酯的重量比為1: 1.5-2混合并置于有機溶 劑和純凈水的體積比為1:30 30:1的混合溶劑中，用堿調pH值至7.0~9.5， 溶解并在溫度為-20 5(TC條件下發生酰化反應得到頭孢克肟水溶液，分出水 層；得到的頭孢克肟溶液用乙酸乙酯溶劑萃取，在萃取得到的水相中，水相 中加入7-AVCA投料量的0.1-10%的活性碳進行脫色，再加入7-AVCA投料 量的0.1 10%的EDTA，得到頭孢克肟中間體A水溶液；二、 將工藝步驟一中所得到的頭孢克肟中間體A水溶液加入堿進行水解 反應，再加鹽酸析晶得到頭孢克肟，其鹽酸溶液摩爾濃度為1摩爾/L 10摩 爾/L。合成路線如下
<formula>formula see original document page 6</formula> 本發明的優點用廉價的丙酮替代難以回收的四氫呋喃，不僅解決了溶 劑的回收利用問題，還減少了廢水的排放，提高了產能，可以有效降低生產
成本。在本發明中，7-AVCA與MICA活性酯發生酰化反應后，采用適當的溶 劑對制備工藝步驟一得到的頭孢克肟混合液進行萃取是必要的， 一方面可以 除去副產物巰基苯并噻唑，另一方面也能除去制備工藝步驟一中所用的溶 劑，且這些溶劑可以通過精餾的方法回收再利用。常規的合成方法中，通常 需要分離出中間體A，本發明中，將酰化和水解和二為一，使用一鍋法反應， 無需分離出中間體A，既簡化了操作，縮短了生產周期，也提高了收率和純
度(收率200-212%;純度99%以上)。提高了產品的療效。
具體實施例方式
實施例l
在1000L的反應器中，加入500L丙酮，50kgAVCA， 75kgMICA-活性酉旨， 50L甲醇，在5。C下滴加25kg三乙胺約1.5h (小時)，，在5度下保溫反應4h (小 時)，取樣(中間體小于0.3%)。
反應結束后，在4(TC下減壓蒸餾回收丙酮和甲醇，回收的丙酮和甲醇可
以直接套用，蒸完后，加入400L純凈水，400L乙酸乙酯降溫到10度，靜止分 層30分鐘，收集水相，水相加入200L乙酸乙酯提取兩次，收集水相并過濾除 去不溶物。
水相中加入8kg活性碳，攪拌30min，過濾，再用200L純凈水洗滌濾餅，
合并濾液和洗液。
水相加入200L丙酮并降溫至U-10度以下， 一次性加入30%的氫氧化鈉 80L，在-10度以下攪拌5min,取樣(中間體小于0.3%)反應結束。
一次性加入18。/。鹽酸溶液60L，溫度上升到10度，調PH值為5.0-5.2。加 入0.8kg硫代硫酸鈉，3kg活性碳，攪拌30min，過濾，再用100L純凈水洗滌 濾餅，合并濾液和洗液。加入EDTA0.5kg，升溫至24-28度，調節PH為2.5， 溫度上升至30度，攪拌30min。降溫至10度，攪拌lh，再緩慢降溫至2度，攪 拌2h。離心過濾，并用200L純凈水洗滌濾餅，于40-42度真空干燥7h，至水 分為10-12%，得到頭孢克肟106kg，收率為212%。
實施例2
在1000L的反應器中，加入500L丙酮，50kgAVCA， 9 OkgMICA-活性酉旨， 50L純凈水，在10度下滴加25kg三乙胺約2.5h,在5度下保溫反應4h,取樣(中 間體小于0.3%)。
反應結束后，在45。C下減壓蒸餾回收丙酮，回收的酮可以直接套用，蒸 完后，加入500L純凈水，400L乙酸乙酯降溫到10度，靜止分層30分鐘，收集 水相，水相加入200L乙酸乙酯提取兩次，收集水相并過濾除去不溶物。
水相中加入3kg活性碳，攪拌30min，過濾，再用200L純凈水洗滌濾餅，
合并濾液和洗液。水相加入200L丙酮并降溫到-5度以下， 一次性加入20。/。的氫氧化鈉100L，在 -5度以下攪拌10min,取樣(中間體小于0.3%)反應結束。
一次性加入10。/。鹽酸溶液80L，溫度上升到10度，調PH值為5.0-5.2。加 入0.8kg硫代硫酸鈉，3kg活性碳，攪拌30min，過濾，再用100L純凈水洗滌 濾餅，合并濾液和洗液。加入EDTA0.5kg，升溫至24-28度，調節PH為2.5， 溫度上升至30度，攪拌30min。降溫至10度，攪拌lh,再緩慢降溫至2度，攪 拌2h。離心過濾，并用200L純凈水洗滌濾餅，于50-52度真空干燥7h，至水 分為10-12%，得到頭孢克肟100kg，收率為200%。
實施例3，
將7-AVCA和MICA活性酯的重量比為1: 1.5混合并置于丙酮和甲醇的 體積比為l:30和純凈水水的體積比為1:30的混合溶劑中，用氫氧化鈉或氫 氧化鉀調pH值至7.0，溶解并在溫度為-2(TC條件下發生酰化反應得到頭孢 克肟中間體A溶液；得到的頭孢克肟中間體A溶液用乙酸乙酯溶劑萃取， 在萃取得到的水相中，水相中加入7-AVCA投料量的0.1%的活性碳進行脫 色，再加入7-AVCA投料量的0.1M的EDTA，得到頭孢克肟中間體A水溶 液；丙酮與甲醇的重量比為1: 1，
當酰化反應結束后，設在4(TC下減壓蒸餾回收丙酮和甲醇，回收的丙酮 和甲醇可以直接套用，蒸完后，加入7-AVCA投料量的3倍的純凈水，7-AVCA 投料量的2倍的乙酸乙酯降溫到10度，靜止分層30分鐘，收集水相，水相加 入7-AVCA投料量的2倍的乙酸乙酯提取兩次，收集水相并過濾除去不溶物。
水相中加入活性碳，攪拌30min，過濾，再用純凈水洗滌濾餅，合并濾 液和洗液，在水相加入丙酮并降溫到-10度以下， 一次性加入7-AVCA投料量 的1.5倍的30Q/。氫氧化鈉在-10度以下攪拌5min,取樣，中間體小于0.3%，反 應結束。 鹽酸溶液是一次性加入，是18%鹽酸溶液，溫度上升到10度，調PH值為 5.0，加入7-AVCA投料量的0.2。/。的硫代硫酸鈉，加入7-AVCA投料量的0.2y。 的EDTA，升溫至24度，調節PH為2.5，溫度上升至30度，攪拌30min，降溫 至10度，攪拌lh(小時),再緩慢降溫至2度，攪拌2h，離心過濾，并用純凈水 洗滌濾餅，于40度真空干燥7h，至水分為10%，得到收率為202%的頭孢克肟。 將7-AVCA和MICA活性酯的重量比為1: 1.75混合并置于乙腈與四氫 呋喃和純凈水的體積比為1:1的混合溶劑中，用碳酸鉀和碳酸鈉調pH值至 8.5，溶解并在溫度為2(TC條件下發生酰化反應得到頭孢克肟中間體A溶液； 得到的頭孢克肟中間體A溶液用乙酸乙酯溶劑萃取，在萃取得到的水相中， 加入5%的活性炭進行脫色，再加入7-AVCA投料量的5。/。的EDTA，得到頭 孢克肟中間體A水溶液；乙腈與四氫呋喃重量比為h 1， 當酰化反應結束后，加入7-AVCA投料量的3 8倍的純凈水，7-AVCA投 料量的6倍的乙酸乙酯降溫到10度，靜止分層30分鐘，收集水相，水相加入 7-AVCA投料量的6倍的乙酸乙酯提取兩次，收集水相并過濾除去不溶物。 水相中加入活性碳，攪拌30min，過濾，再用純凈水洗滌濾餅，合并濾 液和洗液，在水相加入丙酮并降溫到-10度以下， 一次性加入7-AVCA投料量 的2倍的30%氫氧化鈉，在-10度以下攪拌5min,取樣，中間體小于0.3%，反 應結束。 鹽酸溶液是一次性加入，是18%鹽酸溶液，溫度上升到10度，調PH值為
5.1，加入7-AVCA投料量的2.5。/。的硫代硫酸鈉，加入7-AVCA投料量的2.5。/。 的EDTA，升溫至26度，調節PH為2.5，溫度上升至30度，攪拌30min，降溫 至10度，攪拌lh,再緩慢降溫至2度，攪拌2h，離心過濾，并用純凈水洗滌濾 餅，于41度真空干燥7h,至水分為11%，得到收率為190%的頭孢克肟。
將7-AVCA和MICA活性酯的重量比為1:2混合并置于丙酮和純凈水的 體積比為30:1的混合溶劑中，用堿調pH值至9.5，溶解并在溫度為5(TC條 件下發生酰化反應得到頭孢克肟中間體A溶液；得到的頭孢克肟中間體A 溶液用乙酸乙酯溶劑萃取，在萃取得到的水相中，加入7-AVCA投料量的10y。 的活性炭進行脫色，再加入7-AVCA投料量的10。/。的EDTA，得到頭孢克肟 中間體A水溶液。
當酰化反應結束后，在4(TC下減壓蒸餾回收丙酮，回收的丙酮可以直接 套用，蒸完后，加入7-AVCA投料量的8倍的純凈水，7-AVCA投料量的10倍 的乙酸乙酯降溫到10度，靜止分層30分鐘，收集水相，水相加入7-AVCA投 料量的10倍的乙酸乙酯提取兩次，收集水相并過濾除去不溶物。
加入活性碳，攪拌30min，過濾，再用純凈水洗滌濾餅，合并濾液和洗 液，在水相加入丙酮并降溫到-10度以下， 一次性加入7-AVCA投料量的2.5 倍的30%的氫氧化鈉，在-10度以下攪拌5min,取樣，中間體小于0.3%，反應結束。
鹽酸溶液是一次性加入，是18%鹽酸溶液，溫度上升到10度，調PH值為 5.2，加入7-AVCA投料量的5。/。的硫代硫酸鈉，加入7-AVCA投料量的5。/。的 EDTA，升溫至24-28度，調節PH為2.5，溫度上升至30度，攪拌30min，降溫
至10度，攪拌lh，再緩慢降溫至2度，攪拌2h，離心過濾，并用純凈水洗滌濾
餅，于42度真空干燥7h，至水分為12%，得到收率為200%的頭孢克肟。 實施例6
將7-AVCA和MICA活性酯的重量比為1: 2混合并置于丙酮和水的體積 比為1:5的混合溶劑中，用堿調pH值至9，溶解并在溫度為-l(TC或25t:條 件下發生酰化反應得到頭孢克肟中間體A溶液，分出水層；得到的頭孢克肟 中間體A溶液用乙酸乙酯溶劑萃取，在萃取得到的水相中，加入7-AVCA投 料量的6%的活性炭進行脫色，再加入6。/。的EDTA，得到頭孢克肟中間體A 水溶液；
當酰化反應結束后，在4(TC下減壓蒸餾回收丙酮，回收的丙酮可以直接 套用，蒸完后，加入7-AVCA投料量的3 8倍的純凈水，7-AVCA投料量的5 倍的乙酸乙酯降溫到10度，靜止分層30分鐘，收集水相，水相加入7-AVCA 投料量的5倍的乙酸乙酯提取兩次，收集水相并過濾除去不溶物。
水相中加入活性碳，攪拌30min，過濾，再用純凈水洗滌濾餅，合并濾 液和洗液，在水相加入丙酮并降溫到-10度以下， 一次性加入7-AVCA投料量 的1.9倍的30%氫氧化鉀，在-10度以下攪拌5min,取樣，中間體小于0.3%， 反應結束。
鹽酸溶液是一次性加入，是18%鹽酸溶液，溫度上升到10度，調PH值為 5.0，加入7-AVCA投料量的5。/。的硫代硫酸鈉，加入7-AVCA投料量的5c/。的 EDTA，升溫至24-28度，調節PH為2.5，溫度上升至30度，攪拌30min，降溫 至10度，攪拌lh，再緩慢降溫至2度，攪拌2h，離心過濾，并用純凈水洗滌濾 餅，于40度真空干燥7h，至水分為10%，得到收率為185%的頭孢克肟。
權利要求
1、一種抗菌素頭孢克肟的合成方法，其特征是該方法包括如下工藝步驟，一、將7-AVCA和MICA活性酯的重量比為1∶1.5-2混合并置于有機溶劑和純凈水的體積比為1∶30～30∶1的混合溶劑中，用堿調pH值至7.0～9.5，溶解并在溫度為-20～50℃條件下發生酰化反應得到頭孢克肟水溶液，分出水層；得到的頭孢克肟溶液用乙酸乙酯溶劑萃取，在萃取得到的水相中，水相中加入7-AVCA投料量的0.1-10％的活性碳進行脫色，再加入7-AVCA投料量的0.1～10％的EDTA，得到頭孢克肟中間體A水溶液；二、將工藝步驟一中所得到的頭孢克肟中間體A水溶液加入堿進行水解反應，再加鹽酸析晶得到頭孢克肟，其鹽酸溶液摩爾濃度為1摩爾/L～10摩爾/L。
2、 根據權利用要求1所述的一種抗菌素頭孢克肟的合成方法，其特征是 所述的工藝步驟一中的有機溶劑是指N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰 胺、乙腈、四氫呋喃，丙酮中的一種或幾種的混合物。
3、 根據權利用要求1所述的一種抗菌素頭孢克肟的合成方法，其特征是 所述的工藝步驟一、二中的堿是指氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、 碳酸氫鈉、吡啶、氨水、三甲胺、三乙胺中的一種或幾種。
4、 根據權利要求1所述的一種抗菌素頭孢克肟的合成方法，其特征是所 述的工藝步驟一中的有機溶劑和純凈水混合的最佳體積比1:5 5:1。
5、 根據權利要求1所述的一種抗菌素頭孢克肟的合成方法，其特征是所 述的步驟一 中的酰化反應的最佳溫度為-10~25 °C 。
6、 根據權利要求l所述的一種抗菌素頭孢克肟的合成方法，其特征是所 述的酰化反應結束后，在4(TC下減壓蒸餾回收丙酮和甲醇，回收的丙酮和甲 醇可以直接套用，蒸完后，加入7-AVCA投料量的3 8倍的純凈水，7-AVCA 投料量的2 10倍的乙酸乙酯降溫到10度，靜止分層30分鐘，收集水相，水相 加入7-AVCA投料量的2 10倍的乙酸乙酯提取兩次，收集水相并過濾除去不 溶物。
7、 根據權利要求l所述的一種抗菌素頭孢克肟的合成方法，其特征是所 述的水相中加入7-AVCA投料量的0.1 10。/()的活性碳，攪拌30min，過濾，再 用純凈水洗滌濾餅，合并濾液和洗液，在水相加入丙酮并降溫到-10度以下， 一次性加入7-AVCA投料量的1.5 2.5倍的30。/。氫氧化鈉，在-10度以下攪拌 5min，取樣，中間體小于0.3%，反應結束。
8、 根據權利要求l所述的一種抗菌素頭孢克肟的合成方法，其特征是所 述的鹽酸溶液是一次性加入，是18%鹽酸溶液，溫度上升到10度，調PH值為 5.0-5.2，加入7-AVCA投料量的0.2 5嘰的硫代硫酸鈉，加入7-AVCA投料量的 0.2 5。/。的EDTA，升溫至24-28度，調節PH為2.5，溫度上升至30度，攪拌30min， 降溫至10度，攪拌lh,再緩慢降溫至2度，攪拌2h，離心過濾，并用純凈水洗 滌濾餅，于40-42度真空干燥7h,至水分為10-12%，得到收率為212%的頭孢 克肟。
全文摘要
本發明是一種抗菌素頭孢克肟的合成方法，以7-氨基-3-乙烯基頭孢烷酸(7-AVCA)為起始原料，首先與MICA活性酯作用，分離得到頭孢克肟中間體MECEF，中間體MECEF不經分離，直接水解得到頭孢克肟產品，將頭孢克肟產品合成路線中的縮合和水解合二為一。優點具有工藝條件簡單、操作方便、產品收率高、產品質量穩定且適合大規模工業化生產，二步反應合二為一，無須分離中間體A，簡化操作，縮短了生產周期，收率200-212％；純度99％以上，提高產品的療效。將反應中使用昂貴的四氫呋喃改為廉價的丙酮，解決四氫呋喃與其它反應溶劑混合不能回收套用的問題，減少廢水的排放，降低生產成本，提高產品的競爭能力。
文檔編號A61P31/00GK101337969SQ20081002097
公開日2009年1月7日 申請日期2008年8月12日 優先權日2008年8月12日
發明者史利軍, 孫元強, 陳德華 申請人:蘇州萬慶藥業有限公司