專利名稱：：一種10,11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并［b,f］硫卓-2-乙酸光學異構體及其制備方...的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種光學純化合物、制備方法及其醫藥用途，具體地說是一種io，ii-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸光學異構體及其制備方法和醫藥用途。二、
背景技術：
10，11-二氫-alpha-甲基-lO-氧代-二苯并[b,f]硫卓-2-乙酸是由日本Chemiphar公司開發，商品名為Soleton，于1993年在日本首次上市的一種強效非甾體抗炎、鎮痛、解熱藥。它選擇性作用于炎癥部位，而對其它器官如胃和腎無作用，與同類藥物如萘普生、布洛芬相比，具有高效、胃副作用小等特點，其鎮痛作用較消炎痛、雙氯芬酸鈉、酮洛芬、甲滅酸等強328倍，因而在臨床上頗受好評。其作用機制為制環氧酶的活性，使前列腺素合成減少、阻斷炎性介質而起作用，另外還具有白細胞游走抑制作用及溶酶體酶游離抑制作用等膜穩定作用。10,11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸為苯丙酸類非甾體抗炎藥，結構中含有一個手性中心，于日本上市的10,ll-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b,f]硫卓-2-乙酸為其外消旋混合物，即S型與R型的等量混合物。三、
發明內容申請人將10，11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸的外消旋體進行拆分分離，得到其S型(式I)和R型(式II)光學異構體，并分別對其藥效進行研究，發現S型光學異構體的抗炎鎮痛藥理活性遠遠大于R型光學異構體。本發明旨在提供一種lO，ll-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸S型光學異構體以提高療效、減少用藥劑量、降低不良反應發生率。所要解決的技術問題是S型和R型兩種光學異構體的拆分以及藥效學驗證。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>本發明所稱的10，11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸的單一光學異構體為以下化學式所示的化合物0式中，手性中心(*)為S型，M選自氫(H)或鈉(Na)或鉀(K)或鈣(Ca)等藥學上可接受的鹽類。在本發明中，的式(I)和式(II)光學純化合物是通過將10,11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸外消旋混合物與光學純有機堿類化合物成鹽而拆分，并通過R型與S型鹽在特定溶劑中溶解度不同而結晶分離出來，再將鹽通過簡單的酸堿處理得到R型或S型光學純10，11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b,f]硫卓-2-乙酸。具體地說式(I)光學純化合物(下稱目標化合物)的制備方法就是10，ll-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸外消旋體的拆分方法，包括成鹽、分離和純化，其要旨是外消旋體與光學純有機堿類化合物在有機溶劑中反應生成鹽沉淀而拆分，分離后得到目標化合物鹽沉淀或者目標化合物有機溶液，將鹽或溶液純化后得到目標化合物。所述的光學純有機堿類化合物選自L-(-)-a-苯乙胺或D-(+)-ci-苯乙胺，優選L-(-)-d-苯乙胺。本目標化合物(式(I))的醫藥用途是在制備治療慢性風濕性關節炎、變形性關節炎、腰痛及術后或外傷痛的抗炎、鎮痛藥物中的應用。本發明的目標化合物(式I)可以制成各種不同的劑型以供患者使用，如各種普通口服固體制劑(片劑、膠囊、顆粒等)，以及其它緩釋、控釋、定位或速釋劑型。本發明的目標化合物(式I)可用于慢性風濕性關節炎、變形性關節炎、腰痛、頸痛、頸肩腕綜合癥、肩周炎以及術后或外傷后鎮痛、消炎方面的治療，并且其給藥劑量較外消旋體低。四圖l:S-異構體光學純度檢測色譜圖。圖2:R-異構體光學純度檢測色譜圖。圖3:外消旋體光學純度檢測色譜圖。五具體實施方式下面通過實例進一步描述本發明1、S-10,ll-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸的制備于反應瓶中加入50g10，11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸外消旋體，再加入290ml甲醇溶解，加熱至回流。回流狀態下滴加16.2gL-(-)-a-苯乙胺與42ml甲醇的混合液，加完后回流反應30分鐘。放冷至室溫，并有大量針狀結晶析出，濾出結晶，得S-IO，l卜二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b,f]硫卓-2-乙酸-L-(-)-a-苯乙胺鹽粗產品28g。以上S-10,11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸-L-(-)-a-苯乙胺鹽粗產品28g，加入200ml甲醇回流溶解，室溫放置過夜，析出大量白色結晶，濾出結晶即為拆分鹽精制品，稱重為24g。將精制的拆分鹽24g加100ml0.lmol/L氫氧化鈉水溶液溶解，用50ml乙醚萃取二次，水層加O.lmol/L鹽酸水溶液酸化至ra值為3，出現大量沉淀，乙酸乙酯提取三次。合并乙酸乙酯提取液，減壓蒸去溶劑，剩余物用乙醇重結晶，即得S-10，11-二氫-alpha-甲基-lO-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸17.6g。收率70.4%。[a]5f9=+41.6。(c=1.0，甲醇)。2、R-IO，11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b,f]硫卓-2-乙酸的制備于反應瓶中加入50glO，ll-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸外消旋體，再加入290ml甲醇溶解，加熱至回流。回流狀態下滴加16.2gD-(+)-a-苯乙胺與42ml甲醇的混合液，加完后回流反應30分鐘。放冷至室溫，并有大量針狀結晶析出，濾出結晶，得R-10,ll-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸-D-(+)-a-苯乙胺鹽粗產品28g。濾液即是S-10，ll-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸甲醇溶液，脫去甲醇即得到S-光學異構體粗品，或者向該甲醇溶液中加入L-(-)-a-苯乙胺甲醇溶液進行純化，操作同例l。以上R-10，11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸-D-(+)-a-苯乙胺鹽粗產品28g，加入200ml甲醇回流溶解，室溫放置過夜，析出大量白色結晶，濾出結晶即為拆分鹽精制品，稱重為25.2g。將精制的拆分鹽25.2g加lOOml0.lmol/L氫氧化鈉水溶液溶解，用50ml乙醚萃取二次，水層加0.lmol/L鹽酸水溶液酸化至TO值為3，出現大量沉淀，乙酸乙酯提取三次。合并乙酸乙酯提取液，減壓蒸去溶劑，剩余物用乙醇重結晶，即得R-10，11-二氫-alpha-甲基-lO-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸18.3g。收率73.2%。[a]52859=-40.2。(c:l.O，甲醇)。3、R型、S型及外消旋10，11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸光學純度的HPLC測定HPLC型號:Agilent1100，N2000色譜工作站；色譜柱ChiralcelOJ-RH150mmX4.6mm，4.0ym;流動相0.15mol/L高氯酸鈉緩沖液(pH2.5)-甲醇(20:80);柱溫25°C;檢測器紫外，220nm;流速0.5ml/min。經檢測，實例l、2所分別制備的S型及R型10,ll-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸光學純度均達到100%，試驗中以外消旋體樣品進行色譜峰定位及分離度驗證。S-異構體分析結果表(圖l)峰號_^_保留時間峰高_峰面積_1_27.965_15218.306897323.500100.0000總計_15218.306897323.500100.0000R-異構體分析結果表(圖2)峰號峰名_保留時間峰高_峰面積_1_22.532_34953.8911733392.625100.0000總計_34953.8911733392.625100.0000<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>4、R型、S型及外消旋10，11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b,f]硫卓-2-乙酸抗炎效果測定取54只雄性Wistar大鼠，體質量120-130g，隨機分為9組，按預定劑量經口給予R型、S型及外消旋10,11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b,f]硫卓-2-乙酸，然后按微量吸管測量法測定致炎前左后足容積，在無菌操作下，給大鼠左后跖腱膜下注射1%角叉菜膠(滅菌NS配制)0.1ml，同上法測定致炎后lh大鼠左后足容積。以其致炎前后的足容積差值為腫脹度。結果見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由以上數據可知S型10,11-二氫-alpha-甲基-lO-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸單一光學異構體的抗炎藥效是R型的56倍，是外消旋體的約2倍。5、R型、S型及外消旋10，11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b,f]硫卓-2-乙酸對PGE2合成抑制作用測定前列素E-2(PGE2)是介導炎癥反應的重要物質，通過測定R型、S型及外消旋IO,11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b,f]硫卓-2-乙酸對PGE2合成的抑制作用可預測其抗炎活性大小。測定結果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由測定結果可知S型10，11-二氫-alpha-甲基-lO-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸單一光學異構體的PGE2合成抑制作用是R型的141倍，是外消旋體的55倍。6、S-10,ll-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b,f]硫卓-2-乙酸片劑制備處方(1000片):<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備方法將S-10，ll-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b,f]硫卓-2-乙酸、乳糖、微晶纖維素稱量后充分混合均勻。將聚乙烯吡咯烷酮用50%乙醇25ml溶解后加至上述混合藥粉中，制備軟材。將軟材通過24目篩制成濕顆粒，濕顆粒于60'C常壓干燥3小時得干顆粒。將干顆粒通過24目篩網整粒，加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂并混合均勻。用7.0mm直徑沖頭將混粉壓成每片重120mg的片劑。以上是對本發明的說明，但是，本發明并不僅限于本文所述的具體實施方案，而是包括了所附權利要求范圍內的所有改變形式。權利要求1、一種10，11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸光學異構體，是以下化學式所示的化合物式中，手性中心(*)為S型；M選自氫或鈉或鉀或鈣。2、由權利要求1所述的光學異構體的制備方法，是其外消旋體的拆分方法，包括成鹽、分離和純化，其特征在于所述的成鹽是外消旋體與光學純有機堿類化合物在有機溶劑中反應生鹽沉淀而拆分，分離得到S-10，11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b,f]硫卓-2-乙酸鹽沉淀或其溶液，經純化后得到S-IO，11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸光學異構體。3、根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的光學純有機堿類化合物選自L-(-)-a-苯乙胺或D-(+)-a-苯乙胺。4.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于所述的光學純有機堿類化合物為L-(-)-a-苯乙胺。5、由權利要求1所述的光學異構體的醫藥用途，其特征在于該光學異構體在制備治療慢性關節炎、變形性關節炎、腰痛及術后或外傷痛的抗炎、鎮痛藥物中的應用。全文摘要本發明公開了一種拆分自外消旋體的10，11-二氫-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸S型單一光學異構體(式I)，其制備方法及醫藥用途。該S型光學異構體為非甾體類抗炎藥，療效是其外消旋體的兩倍，且不良反應更低。文檔編號A61K31/38GK101255153SQ200810020558公開日2008年9月3日申請日期2008年2月1日優先權日2008年2月1日發明者孫宏張,王宗貴,石靜波,燕耿申請人:合肥金科生物醫藥科技有限公司