骨架型羅紅霉素緩釋微丸膠囊的制作方法

專利名稱：：骨架型羅紅霉素緩釋微丸膠囊的制作方法
技術領域：
：本發明屬于抗生素藥物
技術領域：
，具#^及到骨架型羅紅霉素緩釋微丸膠囊。技術背景羅紅霉素(Roxithromycin,RXM)是一種半合成的紅霉素衍生物，化學名為9-肟紅霉素。羅紅霉素是新一代14元大環內酯類抗生素，1988年首先在法國應用，至今世界上有90多個國家應用。羅紅霉素對酸穩定性好，口服易吸收，有較好的藥代動力學特點。羅紅霉素在體外的抗菌譜與抗菌活性均與紅霉素相似，對革蘭氏陽性菌作用較紅霉素略差，對嗜肺軍團菌作用較紅霉素強，對耐青霉素淋球菌很敏感或中等敏感，對腦膜炎雙球菌有中等抗菌作用，對百日咳桿菌和副百日咳桿菌的作用比紅霉素弱，臨床多用于上述敏感菌弓l起的呼吸系統感染，目艮、耳、鼻、喉科感染，泌尿生殖系統感染及皮膚感染等。緩釋制劑是近年來發展起來的一種新型藥物制劑技術，將藥物制成緩釋制劑可以降低服藥次數，增加患者依從性，還可以使藥物血藥濃度平緩，波動小，減小不良反應。另有研究顯示，羅紅霉素屬于時間依賴型藥物，即在藥物濃度達到某一濃度以上時，其殺菌效能與藥物和細菌接觸時間成正比，即時間愈長殺菌效率愈高。微丸是一種直徑在卜2mm范圍內的球形或類球形制劑。它是一種劑量分散型劑型，一個劑量往往由分散的多個單元組成，是多單元釋放體系，與一個單元的緩釋劑型如片劑相比，具有如下特點微丸能提高藥物與胃腸道的接觸面積，使藥物吸收完全，從而提高生物利用度;通過幾種不同釋藥速率的微丸組合，可獲得理想的釋藥速率，取得預期的血藥濃度，并能維持較長的作用時間，避免對胃粘膜的刺激等不良反應；其釋藥行為是組成一個劑量的多個微丸釋藥行為的總和，個另微丸制備上的缺陷不致于對整1^躋啲釋藥行為產生嚴重影響，因此其釋藥規律具有重現性；藥物在體內很少受到消化道輸送食物節律的影響(尤其是幽門的啟閉)，因此胃空速率對其影響小，在體內的吸收具有良好的重現性；可由不同藥物分別制成微丸組成復方制劑，可增加藥物的穩定性，而且也便于質量控制；制成微丸可改變藥物的某些tt^，如成丸后流動性好、不易碎等，并可作為制備片劑、膠囊劑等的基礎；易制成緩、控釋或定位制劑。因此緩、控釋微丸是目前認為較理想的緩、控釋劑型之一，是目前緩、控釋制劑發展的方向。微丸有許多制備方法，大體上可歸納為四類旋轉式制丸、層積式制丸、壓縮式制丸和球形化制丸。微丸的制備技術主要有滾動成丸法、擠出—滾圓成丸法、離心—流^3t丸法，其它方法還有熔融高速剪切法、噴霧凍凝法、噴霧干燥法和液體介質中制丸等。其中擠出滾圓法具有產量高，工藝操作簡單，重現性好等優點，是最適用于工業化大生產的微丸制備方法。目前羅紅霉素緩釋微丸制劑有膜控型緩釋微丸，該緩釋微丸不能產生漂浮效果，生產工藝流程長，需要老化過程，能耗大，在儲存過程中，釋放度穩定性差。
發明內容本發明所要解決的技術問題在于克服上述羅紅霉素膜控緩釋微丸的缺點，提供一種生物利用度高、在體內維持時間長、釋藥規律重現性好、體內吸收重現性好、穩定性好的骨架型羅紅霉素緩釋微丸膠囊。解決上述技術問題所采用的技術方案它是以下述重量配比的藥用有效成分常規制劑方法制成緩釋微丸膠囊羅紅霉素60%75%蠟質骨架材料2%5%微晶纖維素或乳糖或蔗糖或木糖10%25%親水性骨架材料2%5%無水碳酸鈉1%4%甘露醇4%10%上述的蠟質骨架材料為十八醇或十六醇或十八酸或單硬脂酸甘油酯或氫化蓖麻油，親水性骨架材料為黃原膠或海藻酸或卡波姆974P。制備本發明藥物原料雌重量百分比是650/075%1%3%15%20%1%3%1%3%40/08%蠟質骨架材料微晶纖維素或乳糖或蔗糖或木;l親水性骨架材料無水碳酸鈉甘露醇制備本發明藥物原料最佳重量百分比是:羅紅霉素70%蠟質骨架材料2%微晶纖維素或乳糖或蔗糖或木糖18%親水性骨架材料2%無水碳酸鈉2%甘露醇6%上述配比中的蠟質骨架材料禾嗪水性骨架材料構成骨架材料，骨架材料的真密度小于1.0^ml，用量為羅紅霉素的5%15。％，不但可以延緩藥物的釋放，還可降低緩釋微丸的密度，延長緩釋微丸在胃腸道中的滯留時間，從而提高藥物的生物利用度。微晶纖維素，起塑形劑和稀釋劑的作用，還有一些骨架作用，用量為羅紅霉素的10%45。％。本發明藥物緩釋微丸的制備方法如下將羅紅霉素碎過120目篩，蠟質骨架材料粉碎過80目篩，與其它成分混合均勻，加入所有原料重量約38%的純化水制備成軟沐采用擠出滾圓法，將制備好的軟材制成直徑為12,的球形微丸，置流化床或度溫千燥箱中4(TC千燥24小時，制備成骨架型羅紅霉素緩釋微丸，將骨架型羅紅霉素緩釋微丸裝入膠囊中，每粒膠囊中含羅紅霉素150mg，包裝。本發明的配比中采用骨架材料，延緩了藥物的釋放，降低了緩釋微丸的密度，延長了緩釋微丸在胃腸道中的滯留時間，提高了藥物的生物利用度。本發明藥物與羅紅霉素緩釋片經18名試驗者進行了對比試驗，，結果表明，本發明骨架型羅紅霉素緩釋微丸膠囊與羅紅霉素緩釋片具有生物等效性。具體實施方式下面結合實施例對本發明進一步詳細說明，但本發明不限于這些實施例。實施例1以生產本發明骨架型羅紅霉素緩釋微囊產品1000粒為例，所用的原料藥和輔料及其重量配比為羅紅霉素150g十八醇4.29g微晶纖維素38.57g無水碳酸鈉4.29g卡波姆974P4.29g甘露醇12.86g在本實施例中，各原料的重量百分配比為羅紅霉素70%十八醇2%微晶纖維素18%無水碳酸鈉2%卡波姆974P2%甘露醇6%其制備方法如下將羅紅霉素粉碎過120目篩，十八醇粉碎過80目篩，按上述配比稱取各組分，混合均勻，加入純〗^7jC約80g，制備軟材，采用擠出滾圓法將軟材制成l2mm的球形微丸，置流^^恒溫千燥箱中4(TC千燥24小時，制備成骨架型羅紅霉素緩釋微丸，將骨架型羅紅霉素緩釋微丸^A膠囊中，制成骨架型羅紅霉素緩釋微囊，每粒含羅紅霉素150mg，包裝。測定釋放度，領l淀方法取本實施例配比制備的羅紅霉素緩釋微丸膠囊，按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD)。采用溶出度測定法(中國藥典2005版二部附錄XC)第二法裝置以鹽酸溶液(1—1000)900ml為溶劑，,為每分鐘50轉，依》幾作。在2、4、8小時分別取溶液5ml濾過，并即時在操作容器中補充溶劑5ml。分別取續濾液適量，加鹽酸溶液制成每lml含羅紅霉素60嗎的溶液作為供試品溶液；另取羅紅霉素標準品適量，用介質使溶解制成每lml含60嗎的溶液作為對照品溶液。精密量取，溶液各4ml分別置10ml刻度試管瓶中，再加硫酸溶液(75—100)4ml，混勻，放置30辦中，冷卻后，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，以介質加顯色劑作為空白，在482nm的波長處分別測定吸收度，分別計算在不同時間的溶出量。測試結果2小時，釋放度為34%;4小時，釋放度為55°%;8小時，釋放度為95%。實施例2以生產本發明骨架型羅紅霉素緩釋微3^$囊產品1000粒為例，所用的原料藥和輔料及其重量配比為羅紅霉素150g十八醇5g微晶纖維素62.5g卡波姆974P5g無水碳酸鈉2.5g甘露醇25g在本實施例中，各原料的重量百分配比為羅紅霉素60%十八醇2%微晶纖維素25%卡波姆974P2%無水碳酸鈉1%甘露醇10%其制備方法與實施例1相同。所制備的骨架型羅紅霉素緩釋微囊，每粒含羅紅霉素150mg。測定釋放度，測定方法與實施例l相同，測定結果釋放度為25%;4小時，釋放度47。％;8小時，釋放度89%。實施例3以生產本發明骨架型羅紅霉素緩釋微囊產品1000粒為例，所用的原料藥和輔料及其重量配比為羅紅霉素150g十八醇10g微晶纖維素20g卡波姆974P10g無水碳酸鈉2g甘露醇8g在本實施例中，各原料的重量百分配比為羅紅霉素75。/。十八醇5%微晶纖維素10%卡波姆974P5%無水碳酸鈉1%甘露醇4%其制備方法與實施例1相同。所制備的骨架型羅紅霉素緩釋微丸膠囊，每粒含羅紅霉素150mg。測定釋放度，測定方法與實施例l相同，測定結果釋放度為29%;4小時，釋放度51%;8小時，釋放度92%。實施例4以生產本發明骨架型羅紅霉素緩釋微，囊產品1000粒為例，所用的原料藥和輔料及其重量配比為羅紅霉素150g十八醇10.42g微晶纖維素20.83g卡波姆974P10.42g無水碳酸鈉8.33g甘露醇8.33g在本實施例中，各原料的重量百分配比為羅紅霉素72%十八醇5%微晶纖維素10%卡波姆974P5。/。無水碳酸鈉4%甘露醇4%其制備方法與實施例l相同。所制備的骨架型羅紅霉素緩釋微丸膠囊，每粒含羅紅霉素150mg。測定釋放度，測定方法與實施例l相同，測定結果釋放度為31%;4小時，釋放度53%;8小時，釋放度94%。實施例5以生產本發明骨架型羅紅霉素緩釋微囊產品1000粒為例，所用的原料藥和輔料及其重量配比為在以上實施例14中的十八醇用十六醇替換，用量與十八醇相同。制備方法與實施例1相同。所制備的骨架型羅紅霉素緩釋微，囊，每粒含羅紅霉素150mg。實施例6以生產本發明骨架型羅紅霉素緩釋微囊產品1000粒為例，所用的原料藥和輔料及其重量配比為在以上實施例14中的十八醇用十八酸替換，用量與十八醇相同。制備方法與實施例1相同。戶賴U備的骨架型羅紅霉素緩釋微她囊，每粒含羅紅霉素150mg。實施例7以生產本發明骨架型羅紅霉素緩釋微，囊產品1000粒為例，所用的原料藥和輔料及其重量配比為在以上實施例14中的十八醇用單硬脂酸甘油酯替換，用量與十八醇相同。制備方法與實施例l相同。所制備的骨架型羅紅霉素緩釋微囊，每粒含羅紅霉素150mg。實施例8以生產本發明骨架型羅紅霉素緩釋微，囊產品1000粒為例，所用的原料藥和輔料及其重量配比為在以上實施例14中的十八醇用氫化蓖麻油替換，用量與十八醇相同。制備方法與實施例1相同。所制備的骨架型羅紅霉素緩釋微丸膠囊，每粒含羅紅霉素150mg。實施例9以生產本發明骨架型羅紅霉素緩釋微囊產品1000粒為例，所用的原料藥和輔料及其重量配比為在以上實施例18中的微晶纖維素用乳糖替換，用量與微晶纖維素相同。制備方法與實施例1相同。所制備的骨架型羅紅霉素緩釋微，囊，每粒含羅紅霉素150mg。實施例10以生產本發明骨架型羅紅霉素緩釋微囊產品1000粒為例，所用的原料藥和輔料及其重量配比為在以上實施例19中的微晶纖維素用蔗糖替換，用量與微晶纖維素相同。制備方法與實施例1相同。所制備的骨架型羅紅霉素緩釋微囊，每粒含羅紅霉素150mg。實施例11以生產本發明骨架型羅紅霉素緩釋微囊產品1000粒為例，所用的原料藥和輔料及其重量配比為在以上實施例19中的微晶纖維素用7(^替換，用量與微晶纖維素相同。制備方法與實施例1相同。所制備的骨架型羅紅霉素緩釋微，囊，每粒含羅紅霉素150mg。實施例12以生產本發明骨架型羅紅霉素緩釋微囊產品1000粒為例，所用的原料藥和輔料及其重量配比為在以上實施例111中的卡波姆974P用海藻酸替換，用量與卡波姆974P相同。制備方法與實施例1相同。所制備的骨架型羅紅霉素緩釋微囊，每粒含羅紅霉素150mg。實施例13以生產本發明骨架型羅紅霉素緩釋微，囊產品1000粒為例，所用的原料藥和輔料及其重量配比為在以上實施例111中的卡波姆974P用黃原膠替換，用量與卡波姆974P相同。制備方法與實施例1相同。所制備的骨架型羅紅霉素緩釋微囊，每粒含羅紅霉素150mg。為了驗證本發明藥物的治療效果，申請人采用本發明實施例1重量配比制備的骨架型羅紅霉素緩釋微她囊(試驗時名稱為羅紅霉素緩釋膠囊)委托i微單位進行了人體生物等效性試驗，各種試驗情況如下試驗目的根據國家有關規定和要求，分別測定18名健康男性受試者單劑量和多劑量口服受試藥物，為羅紅霉素緩釋膠囊人體生物等效性提供必要的試驗數據，為臨床使用提供理論依據。試驗藥物羅紅霉素緩釋膠囊，規格150mg;批號050422。由西安德天藥業有限公司生產。對比試驗藥物羅紅霉素緩釋片，商品名為恒特；規格300mg;批號050301，由江蘇豪森藥業股份有限公司生產。測試儀器高效液相-質譜儀，Agilent1100液相系統，由美國安捷倫公司生產；API2000型三重四極桿串聯質譜儀，由美國AppliedBiosystems公司生產。判斷標準經對數轉換后的試驗藥物的藥時曲線下面積AUC在對比g藥物的80%125%范圍內，試驗藥物的達峰濃度C皿在對比試驗藥物的70%143%范圍內，雙單側t檢驗的統計量且(l-2a)%置信區間在規定范圍內，達峰時間Tg經非參數檢驗無顯著性差異(P>0.05)，即可判定兩制劑生物等效。統計方法對兩種制劑的參數AUC、C皿進行自然對數轉換后先用雙交叉實驗設計的方差分析，再用雙向單側t檢,行生物等效性i平價；參數Tmax采用非參數法進行統計。受試驗者健康男性志愿受試者18名，年齡為2024歲，體重5080公斤，簽署知情同意書，受試者無繼往病史和藥物過敏史，精神狀態良好，平時很少服藥，不吸煙，不嗜酒，i微前兩周內未用倒可藥物。微前在臨床研究醫院接受全面體格檢査，血壓、血常規、肝功能和心電圖檢査結果正常。試驗方法受試者服藥前一天晚上食用清淡食品，受試前餘10小時，受試當天空腹服藥。受試者隨機分成試驗組和對比試驗組，采用雙制劑雙周期隨豐幾交叉試驗設計，洗凈期1周。試驗組口服羅紅霉素緩釋膠囊2粒，對比試驗組口服羅紅霉素緩釋片1片，每次以200ml溫開水送服(頓服)，連續服用8天。第1天于服藥前和服藥后1、2、3、3.5、4、4.5、5、6、8、12、24、36、48小時采肘靜脈血5mL，用于單劑量研究。第57天給藥前取靜脈血5ml，第8天給藥前和給藥后1、2、3、3.5、4、4.5、5、6、8、12、24、36、48小時分別采靜脈血5ml，用于多劑量研究。所采血樣經離心后，分離血漿，于-2(TC保存待測定。一周后進行交叉試驗，原試驗組改為對比試驗組，受試者口服羅紅霉素緩釋片1片，原對比微組改為試驗組，受試者口服羅紅霉素緩釋膠囊2粒，連續服用8天，采血時間和采血量同前，血樣同法處理。實驗期間，定時記錄心電圖。測定血藥濃度ML槳0.5ml，加入內標溶液50|il，渦旋混合1分鐘，加入質量濃度為0.1%氫氧化鈉50^，再加入正己烷與二氯甲烷體積比為1:2混合液2ml，渦旋混合2分鐘，10000轉/分離心3辦中，取上層有機相，4(TC水浴氮氣吹干，殘渣加乙腈5(^1溶解，吸取2(^1注入高效液相-質譜儀，采用高效液相串譜法(LC/MS/MS)測定血藥濃度。測試結果見表l。表l口服試驗藥物及對比試驗藥物后各時間點血漿中羅紅霉素的濃度(Mfi/ml，均值ili準差，n=18)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>數據分析采用統it^巨糊郎高室動力學理裕十算藥動參數，其中峰濃度C隨、達峰時間T,、穩態時峰濃度(Qs),和穩態時谷濃度(CssU采用實湖隨，消除速率常數ke由消除相部分的數^i式驗點的logC對時間進行線性回歸，由直線的斜率求出，半衰期t^由0.693/ke求得，藥時曲線下面積AUC(u由p^，AUQ^由fd穩態時藥時曲線下面積AUCss由穩態時fo/r求得，平均穩態血藥濃度Cav為穩態時藥時曲線下面積AUCyT，波動度DF為((Qs)^-(CssUyC^計算結果見表2。表2口服試驗藥物及對比實驗藥物后羅紅霉素的藥動學參數(均值土標準差，n=18)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>根據試驗藥物(T)和對比試驗藥物(R)的藥時曲線下面積AUC，以^^1計算相對生物利用度，結果單劑量組、多劑量組羅紅霉素的生物利用度分別為105.9±13.5%、97.7±14.6%。單劑量試驗表明，18名健康受試者隨機交叉單劑量口服微藥物300mg和對比試驗藥物300mg后，血漿中羅紅霉素T,分別為5.00±0.79(均值^示準差，下同)和4.78士0.52小時，C,分別為6.73士1.58和6.6^d.l8Mg/ml，b分別為14.06±1.85和14.81±1.83小時，采用梯形法計算，AU(Vt分別為98.扭26.3和94.1士26.0O^ml)-h，AUC(^分別為108.5±26.8和104.6±27.60ig/ml>h，以AUC(m計算，試驗藥物的相對生物利用度為105.9±13.5%。將主要藥物動力學參數^X^數轉換后進行方差分析，結果顯示，試驗藥物和對比試驗藥物中羅紅霉素C皿、AUQm和AUC^在制劑間和周期間均無顯著性差異(pX).05)，在個體間均有顯著性差異(p<0.05)。T皿經非參數法檢驗，結果表明在制劑間和周期間均無顯著性差異(pX).05)。進一步采用雙單側檢驗和(l-2ct)置信區間法分析，g藥物的AUQm和AUC^均拒絕不等效假設，試驗藥物TAUQm的90%置信區間為對比試驗藥物相應參數的99.7%110.7%，表明試驗藥物與對比試驗藥物相比在體內具有生物等效性。多劑量試驗表明，18名健康受試者隨機交叉多劑量口服i^藥物300mg和對比試驗藥物300mg后，血漿中羅紅霉素T,分別為5.03±0.58和4.78±0.57h，((^)皿分別為6.27±1.21和633±0.98|xg/ml，(QsU分別為0.50±0.14和0.53±0.14Mg/ml，Cav分別為1.90±0.31和1.96±0.27ng/ml，用梯形法計算AUQs分別為91.4±14.8和94.3士13.10ig/ml)'h，重復給藥血藥濃度波動，DF分別為3.06±0.61和2.99±0.55。以AUCj十算，羅紅霉素的相對生物禾,度為97.7±14.6%。將主要藥物動力學參數經對數轉換后進行方差分析，結果顯示試驗藥物和對比試驗藥物中羅紅霉素(CssUx、(Qs)i、Cav、AUQs和DF值在周期間和制劑間均無顯著性差異(pX).05)，Cav、AUQs和DF在個體間均有顯著性差異(p<0.05)。T^經非參數法檢驗，結果表明在制劑間和周期間均無顯著性差異(pX).05)。進一步采用雙單側檢驗和(l-2a)置信區間法分析，AUQs拒絕不等效假設，^藥物AUQs的90。/。置信區間為對比試驗藥物相應參數的91.1102.5%，表明i^藥物與對比皿藥物相比在體內具有生物等效性。安全性結果在整個實驗過程中未發生不良反應。試驗結論本發明骨架型羅紅霉素緩釋微皿囊與羅紅霉素緩釋片具有生物等效性。本發明的功能消炎、抗菌。本發明主治呼吸系統感染，目艮、耳、鼻、喉科感染，泌尿生殖系統感染及皮膚感染等。規格每粒含羅紅霉素150mg。用法用量每日口服一次，每次2粒。權利要求1、一種骨架型羅紅霉素緩釋微丸膠囊，其特征在于它是由下述重量配比的原料按常規制劑方法制備成膠囊劑羅紅霉素60％～75％蠟質骨架材料2％～5％微晶纖維素或乳糖或蔗糖或木糖10％～25％親水性骨架材料2～5％無水碳酸鈉1％～4％甘露醇4％～10％上述的蠟質骨架材料為十八醇或十六醇或十八酸或單硬脂酸甘油酯或氫化蓖麻油，親水性骨架材料為黃原膠或海藻酸或卡波姆974P。2、按照權利要求1所述的骨架型羅紅霉素緩釋微囊，其特征在于其中各原料的重量配比是羅紅霉素65%75%蠟質骨架材料1%3%微晶纖維素或乳糖或蔗糖或木糖15%20%親水性骨架材料1%3%無水碳酸鈉1%3%甘露醇4%8%。3、按照權利要求1所述的骨架型羅紅霉素緩釋微，囊，其特征在于其中各原料的重量配比是羅紅霉素70%蠟質骨架材料2%微晶纖維素或乳糖或蔗糖或木糖18%親水性骨架材料2%無水碳酸鈉2%甘露醇6%。全文摘要一種骨架型羅紅霉素緩釋微丸膠囊，由羅紅霉素60％～75％、蠟質骨架材料2％～5％、微晶纖維素或乳糖或蔗糖或木糖10％～25％、親水性骨架材料2％～5％、無水碳酸鈉1％～4％、甘露醇4％～10％重量配比的原料按常規制劑方法制備成膠囊劑。蠟質骨架材料為十八醇或十六醇或十八酸或單硬脂酸甘油酯或氫化蓖麻油，親水性骨架材料為黃原膠或海藻酸或卡波姆974P。本發明的配比中采用骨架材料，延緩了藥物的釋放，降低了緩釋微丸的密度，延長了緩釋微丸在胃腸道中的滯留時間，提高了藥物的生物利用度。本發明藥物與羅紅霉素緩釋片經18名試驗者進行了對比試驗，試驗結果表明，本發明骨架型羅紅霉素緩釋微丸膠囊與羅紅霉素緩釋片具有生物等效性。文檔編號A61K31/7048GK101224217SQ200810017218公開日2008年7月23日申請日期2008年1月3日優先權日2008年1月3日發明者于葉淼,任延成,星唐,瑩宋,王亞軒申請人:西安德天藥業股份有限公司