專利名稱：：頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉混粉的制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種制備頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉混粉的方法，尤其涉及通過凍干法制備頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉的混粉產(chǎn)品，屬于醫(yī)藥
技術領域：
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背景技術：
：頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉是復合制劑，抗菌活性高于頭孢哌酮鈉，由輝瑞公司開發(fā)上市，商品名為舒普深(Sulperazon)。舒巴坦為廣譜酶抑制劑同時具有較弱的抗菌活性，對金葡菌及多數(shù)陰性桿菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶具有強大的不可逆的抑制作用，但對某些陰性桿菌染色體介導的e-內(nèi)酰胺酶無活性。頭孢哌酮是一個第三代頭孢菌素，對e-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較差，二者聯(lián)合，不但對陰性桿菌顯示明顯的協(xié)同抗菌活性，聯(lián)合后的抗菌作用是單獨頭孢哌酮的4倍。目前臨床使用的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉是由無菌頭孢哌酮鈉與無菌舒巴坦鈉按重量比2:l或l:l混粉后再無菌分裝所得。物理混合需要特殊的混粉設備，且頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉的密度、粉體流動性對混粉的均一性會產(chǎn)生影響。CN101036654(200610034315.3)公開了一種頭孢哌酮舒巴坦藥物復方制劑，是由頭孢哌酮酸、舒巴坦和助溶劑組成，其三者的重量比為81:1:60.06。其制備方法是無菌混合機械分裝。該復方制劑產(chǎn)品質(zhì)量在有效期內(nèi)比頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉穩(wěn)定。CN101143146(200610021831.2)公開了一種頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉的組合物，所述的頭孢哌酮鈉和所述的舒巴坦鈉的重量比為3:i，在抗菌藥效方面與市售的l:i或2:l的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉復方制劑療效相當。其制備方法是將原料藥頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉直接混合。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種簡單且適于工業(yè)化生產(chǎn)的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉混粉產(chǎn)品的制備方法。發(fā)明概述本發(fā)明采用凍干法制備頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉混粉。凍干是將含水物質(zhì)先凍結成固態(tài)，而后使其中的水分從固態(tài)升華成氣態(tài)，以除去水分而保持物質(zhì)的方法。凍干法廣泛應用于抗生素和其它藥品的生產(chǎn)中，其優(yōu)點在于不破壞對熱不穩(wěn)定的物質(zhì)，凍干產(chǎn)品溶解速度快。發(fā)明詳述本發(fā)明的技術方案如下一種頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉混粉的制備方法，其特征是將頭孢哌酮酸、舒巴坦酸與成鹽劑在水中反應成鹽后溶解于水中，通過凍干工藝得到均一的產(chǎn)品，具體步驟如下-(1)控溫010。C,將頭孢哌酮酸與舒巴坦酸重量比(按折純計)0.92.1:l制成20-40%wt的水溶液，成鹽劑調(diào)節(jié)料液pH至6.0-6.5，用0.22rtn濾膜過濾至凍干箱中；(2)在2-3小時內(nèi)降溫至-40-5(TC或者更低，保持23小時；(3)開啟真空并達到壓力0.10mbar0.30mbar真空干燥，將設定溫度升至515°C,維持至少2小時，然后再將設定溫度升至3040。C，維持至少10小時以保證水分升華徹底；(4)升溫至5055'C干燥至水分小于2.0%wt即得。上述成鹽劑優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸鈉。優(yōu)選的，步驟(1)中頭孢哌酮酸與舒巴坦酸重量比(按折純計)為1.95-2.05:1。優(yōu)選的，步驟(1)中頭孢哌酮酸與舒巴坦酸重量比(按折純計)為0.95-1.05:1。采用本發(fā)明所述方法不需要使用有機溶劑，對環(huán)境的污染很低，凍干工藝收率穩(wěn)定，成本較低；且制得的凍千混粉產(chǎn)品均一性良好，溶解速度快，化學質(zhì)量穩(wěn)定，適合大規(guī)模生產(chǎn)需要。采用本發(fā)明所述方法制備的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉混粉，經(jīng)測試其穩(wěn)定性如下表l、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(2:1)混粉質(zhì)量及28'C長期存放的穩(wěn)定性變化<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>*基于無水物計。以上表l中頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(2:1)為折純計算的重量比。表2、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(1:1)質(zhì)量及28t:長期存放的穩(wěn)定性變化<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>*基于無水物計。以上表2中頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(1:1)為折純計算的重量比。具體實施例方式以下結合實施例對本發(fā)明進一步說明，但不限制本發(fā)明。實施例1控溫05°C,向200ml注射用水中加入頭孢哌酮酸74g、舒巴坦酸35g，加入碳酸氫鈉21.94g調(diào)節(jié)料液pH至6.37，通過0.2S2toi濾膜過濾至凍干箱中。2-3小時降溫至-45'C,保持2小時。開啟真空并達到0.100.30mbar進行真空干燥，將設定溫度升至10°C，維持3小時，將設定溫度升至4(TC，維持12小時使水分升華徹底。升溫至55'C干燥10小時，檢測水分為0.76%，降溫至30。C，得產(chǎn)品108.5g。實施例2控溫510'C,向130ml注射用水中加入頭孢哌酮酸42g、舒巴坦酸20g,加入碳酸鈉8.07g調(diào)節(jié)料液pH至6.13，通過0.22Wn濾膜過濾至凍干箱中。2-3小時降溫至-42'C，保持3小時。開啟真空并達到O.100.30mbar進行真空干燥，將設定溫度升至15。C,維持2小時，將設定溫度升至32'C，維持14小時以保證水分升華徹底。升溫至5(TC干燥12小時檢測水分為1.06%,降溫至30°C,得產(chǎn)品60.83g。實施例3控溫510。C,向400ml注射用水中加入頭孢哌酮酸204g、舒巴坦酸100g，加入碳酸氫鈉62.35g調(diào)節(jié)料液pH至6.29，通過0.22Pm濾膜過濾至凍干箱中。2-3小時降溫至-49°C，保持3小時。開啟真空并達到O.100.30油ar進行真空干燥，將設定溫度升至5'C，維持4小時，將設定溫度升至37'C,維持12小時以保證水分升華徹底。升溫至50'C干燥13小時檢測水分為0.83%,降溫至30。C，得產(chǎn)品300.2g。實施例4控溫510°C，向160ml注射用水中加入頭孢哌酮酸31g、舒巴坦酸30g，加入碳酸鈉9.35g調(diào)節(jié)料液pH至6.07，通過0.22Pm濾膜過濾至凍干箱中。2-3小時降溫至-40。C，保持3小時。開啟真空并達到O.100.30mbar進行真空干燥，將設定溫度升至12°C，維持5小時，將設定溫度升至35°C，維持12小時以保證水分升華徹底。升溫至5(TC干燥13小時檢測水分為1.13%，降溫至30°C，得產(chǎn)品61.lg。實施例5控溫010°C,向200ml注射用水中加入頭孢哌酮酸52g、舒巴坦酸50g，加入碳酸氫鈉25.05g調(diào)節(jié)料液pH至6.47，通過0.22toi濾膜過濾至凍干箱中。2-3小時降溫至-45°C，保持4小時。開啟真空并達到0.100.30mbar進行真空干燥，將設定溫度升至15°C，維持3小時，將設定溫度升至40'C，維持ll小時以保證水分升華徹底。升溫至5(TC干燥10小時檢測水分為1.06%，降溫至30°C，得產(chǎn)品103.5g。實施例6控溫510°C，向300ml注射用水中加入頭孢哌酮酸83g、舒巴坦酸80g，加入碳酸氫鈉40.13g調(diào)節(jié)料液pH至6.34，通過0.22Wn濾膜過濾至凍干箱中。2-3小時降溫至-50°C，保持2小時。開啟真空并達到0.100.30mbar進行真空干燥，將設定溫度升至12°C，維持5小時，將設定溫度升至38'C，維持13小時以保證水分升華徹底。升溫至5(TC干燥10小時檢測水分為1.56%,降溫至30°C，得產(chǎn)品167.2g。權利要求1、一種頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉混粉的制備方法，其特征是將頭孢哌酮酸/舒巴坦酸與成鹽劑在水中反應成鹽后溶解于水中，通過凍干工藝得到均一的產(chǎn)品，具體步驟如下(1)控溫0～10℃，將頭孢哌酮酸與舒巴坦酸按折純重量比0.9～2.1∶1制成20-40％wt的水溶液，成鹽劑調(diào)節(jié)料液pH至6.0-6.5，用0.22μm濾膜過濾至凍干箱中；(2)2-3小時降溫至-40～-50℃或者更低，保持2～3小時；(3)開啟真空并達到壓力0.10mbar～0.30mbar真空干燥，將設定溫度升至5～15℃，維持至少2小時，然后再將設定溫度升至30～40℃，維持至少10小時以保證水分升華徹底；(4)升溫至50～55℃干燥至水分小于2.0％wt即得。2、根據(jù)權利要求1所述頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉混粉的制備方法，其特征是所述的成鹽劑為碳酸氫鈉或碳酸鈉。全文摘要本發(fā)明涉及一種制備頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉混粉的方法。將頭孢哌酮酸與舒巴坦酸按折純重量比0.9～2.1∶1制成20-40％wt的水溶液，成鹽劑調(diào)節(jié)料液pH至6.0-6.5，用0.22μm濾膜過濾至凍干箱中；經(jīng)過凍干后得到頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉混粉產(chǎn)品。通過凍干所得產(chǎn)品混粉均一性良好，溶解速度快，產(chǎn)品含量、水分、pH值、溶液澄清度等主要質(zhì)量指標穩(wěn)定。文檔編號A61K31/546GK101297809SQ20081001669公開日2008年11月5日申請日期2008年6月12日優(yōu)先權日2008年6月12日發(fā)明者徐紅梅,杜海生,王勇進申請人:齊魯安替制藥有限公司