專利名稱：噴昔洛韋微乳凝膠制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及噴昔洛韋微乳凝膠制劑及其制備方法，屬于醫藥技術領域。
技術背景噴昔洛韋(Penciclovir， PCV)為第3代核苷類廣譜抗病毒藥，該藥為阿昔洛韋衍生物， 其結構代謝及抗病毒譜與阿昔洛韋很相似,對I型、II型單純皰疹病毒(HSV-I ， 11)，水 痘一帶狀皰疹(VZV)，乙型肝炎病毒(HBV)，非洲淋巴細胞瘤病毒(EBV)和巨細胞病毒(CMV) 等病毒有抑制作用。噴昔洛韋可迅速進入皰疹病毒感染和未感染細胞，但只在皰疹病毒感 染細胞中發揮其選擇性抗病毒作用。其活性形式在細胞內的半衰期比阿昔洛韋高14倍且易 被細胞濃集，是一種比ACV更為有效的抗病毒藥物。但是噴昔洛韋胃腸道吸收較差，口服 生物利用度僅為5% 10%，局部治療時效果較好。由于噴昔洛韋屬難溶性藥物，在水或乙醇 中微溶,在乙醚或氯仿中幾乎不溶，因此藥物本身的皮膚滲透性能較差，臨床應用受限。為 提高噴昔洛韋在病毒感染局部的藥物濃度、增強局部的抗病毒能力和減少全身給藥引起的 不良反應，探討其經皮膚局部給藥的可行性具有重要意義。微乳是粒徑為10 100nm的膠體分散體系，大小均勻。微乳作為透皮藥物載體用于經 皮給藥，能夠增加對難溶性藥物的溶解度，形成較高的濃度梯度，明顯增大藥物的透皮擴 散速率，促進藥物經皮吸收。微乳粒徑小且分布均勻，使被包容的藥物分散度提高，并且 微乳的結構能夠改變藥物的親和力，有利于藥物進入并通過角質層，從而突破角質層的屏 障作用，同時，微乳中的成分具有滲透促進劑的作用，因此可以促進藥物透皮速率和透皮 量，維持恒定的有效血藥濃度。并且微乳的穩定性好，加熱或離心都不會發生分層。 發明內容針對現有技術的不足，本發明提供一種噴昔洛韋凝膠制劑及其制備方法，提高噴昔洛 韋的經皮吸收速率及透皮量以及形成制劑的穩定性。 本發明的技術方案如下一種噴昔洛韋微乳凝膠制劑，以噴昔洛韋作為原料藥，采用表面活性劑、助表面活性 劑、油相、水以及凝膠基質組成的凝膠作為藥物載體。上述的噴昔洛韋微乳凝膠制劑，優選的組分重量百分比如下 A液噴昔洛韋 0. 1% 1%表面活性劑 10% 35%助表面活性劑20% 45%油相 3% 8%水 余量； B液凝膠基質 3% 18%水 余量。 優選的，上述表面活性劑為選自下列之一或組合蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、 聚氧乙烯一聚氧丙稀共聚物、乳化劑0P、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、氫化蓖麻油、卵磷脂、十二垸基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、阿洛索一0T、十二烷基苯磺酸 鈉。所述的脂肪酸山梨坦優選自下列之一司盤20，司盤40，司盤60，司盤65，司盤 80，司盤85。所述的聚山梨酯優選自下列之一吐溫-20，吐溫-40，吐溫-60,吐溫-65, 吐溫-80，吐溫-85。優選的，上述助表面活性劑選自下列之一或組合-.乙醇、異丙醇、1， 2 —丙二醇、正丁醇、正辛醇、正庚醇、二乙二醇單乙醚、甘油、 聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇400。優選的，上述油相選自下列之一或組合花生油、豆油、蓖麻油、橄欖油、油酸、亞油酸乙酯、油酸乙酯、中等鏈長的甘油三 酯、月桂酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、丙烯乙二醇單/雙辛酸酯、甘油單辛酸酯。 優選的，上述凝膠基質為卡波姆類。上述的本發明的噴昔洛韋微乳凝膠制劑的制備方法，步驟如下(1) 將表面活性劑與助表面活性劑混合均勻后，加入油相，用攪拌、振蕩、超聲或 渦旋方式混勻，形成空白微乳濃縮液，再加入水，混勻后加入噴昔洛韋，充分溶解得均勻透明的噴昔洛韋微乳液，即A液。(2) 精密稱取處方量凝膠基質，加入水中，攪拌30 60min后靜置，使其充分溶脹、 分散均勻，得B液。(3) 將A液緩慢加入B液中，并攪拌均勻，調p朋 8即得。小鼠離體透皮研究表明本發明所制備的噴昔洛韋微乳凝膠制劑的經皮滲透速率明顯 高于上市乳膏對皮膚的滲透速率(代O. 05)，能夠將藥物在12h的單位面積累積滲透量提高 到上市乳膏的5倍以上，能顯著促進噴昔洛韋的透皮吸收。小鼠在體透皮研究表明本發明所制備的噴昔洛韋微乳凝膠制劑透過角質層的能力顯 著高于上市乳膏劑，能在短時間內深入到皮膚深層發揮藥效，并且具有一定的緩釋作用。本發明噴昔洛韋微乳凝膠制劑制備簡單，采用攪拌、振蕩、超聲、渦旋等方式將各組 分混勻，將藥物充分溶解，即可得噴昔洛韋微乳液。將凝膠基質分散于水中靜置一定時間， 使其充分溶脹。將得到的微乳液緩慢加入到溶脹好的凝膠基質中，調節PH6 8，攪拌均 勻，即得。得到得凝膠外觀均勻透明，穩定性好。本發明所選擇的表面活性劑、助表面活性劑、油相和凝膠基質均為藥劑學上廣泛應用 的藥用輔料，具有無毒、無刺激性的特性。通過處方篩選和優化，當配比適當時，表面活 性劑、助表面活性劑、油相和水在攪拌、渦旋或超聲的條件下即可形成微乳。由于微乳的 粘度比較低，因而用于經皮給藥的時候，選擇將其制成凝膠。將微乳制成凝膠一方面便于 給藥，另一方面還能夠起到緩釋長效的目的。
圖l是本發明實施例1的噴昔洛韋微乳電鏡照片，放大29000倍。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明做進一步說明，但不限于此。 實施例l.噴昔洛韋微乳凝膠制劑，組分如下 A液噴昔洛韋 0.6g聚氧乙烯蓖麻油(表面活性劑)20g油酸(油相)5g 加水至 100g B液卡波姆940 (凝膠基質)0.8g水 19.2 g。制備方法如下(1) A液制備稱取油酸5g，聚氧乙烯蓖麻油20g，乙醇30g，攪拌使混合均勻， 加水至總重99. 4g，攪拌并平衡30min得澄清透明的空白微乳；在空白微乳中加入0. 6g噴 昔洛韋，攪拌得澄清透明的噴昔洛韋微乳液。(2) B液制備稱取卡波姆940 0.8g，加水至20g，攪拌并靜置24h使溶脹完全。(3) 將A液緩慢加入B液中，并不停攪拌，調p朋 8即得。按照實施例l制備的含噴昔洛韋O. 5%的微乳凝膠，在12h時的單位面積累積滲透量為 506.91pg，cm—2，是1%噴昔洛韋乳膏的2.9倍；將所得凝膠在密閉、陰涼避光的條件下保存， 在(40士2)'C 、相對濕度(75±5)%條件下加速實驗6個月，制劑的外觀和含量與開始時比 較，均無明顯變化實施例2.噴昔洛韋微乳凝膠制劑，組分如下 A液噴昔洛韋 0.5g吐溫80 (表面活性劑)30g 聚乙二醇400 (助表面活性劑)25g 油酸乙酯(油相)4g 加水至 100g B液卡波姆940 (凝膠基質)l.Og 水 19.0 g。制備方法如下(1) A液制備稱取油酸乙酯4 g，吐溫-80 30 g，聚乙二醇400 25 g，攪拌使混 合均勻，加水至總重99.5g，攪拌并平衡30min得澄清透明的空白微乳；在空白微乳中 加入0.5g噴昔洛韋，攪拌得澄清透明的噴昔洛韋微乳液。(2) B液制備稱取卡波姆940 l.Og，加水至20g，攪拌并靜置24h使溶脹完全。(3) 將A液緩慢加入B液中，并不停攪拌，調pH6 8即得。按照實施例2制備的含噴昔洛韋0. 5%的微乳凝膠，在12h時的單位面積累積滲透量為 388.65昭^m—2，是l%噴昔洛韋乳膏的2.3倍；將所得凝膠在密閉、陰涼避光的條件下保存， 在(40士2)'C 、相對濕度(75±5)%條件下加速實驗6個月，制劑的外觀和含量與開始時比 較，均無明顯變化實施例3.噴昔洛韋微乳凝膠制劑，組分如下 A液噴昔洛韋 0.5g辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯(表面活性劑)23g 二乙二醇單乙醚(助表面活性劑)21g 肉豆蔻酸異丙酯(油相)6g 加水至 100gB液卡波姆(凝膠基質)934 1.2g 水 18.8g。制備方法如下(1) A液制備稱取肉豆蔻酸異丙酯6g，辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯23g， 二乙二醇 單乙醚21g，攪拌使混合均勻，加水至總重99.5g，攪拌并平衡30min得澄清透明的空白 微乳；在空白微乳中加入0.5g噴昔洛韋，攪拌得澄清透明的噴昔洛韋微乳液。(2) B液制備稱取卡波姆934 1.2g，加水至20g，攪拌并靜置24h使溶脹完全。(3) 將A液緩慢加入B液中，并不停攪拌，調p朋 8即得。 實施例4.噴昔洛韋微乳凝膠制劑，組分如下A液噴昔洛韋 0. 4g乳化劑OP (表面活性劑)35g1， 2 —丙二醇(助表面活性劑)20g油酸乙酯(油相) 3g加水至 100g B液卡波姆(凝膠基質)934 1.6g水 18.4 g。制備方法如下(1) A液制備稱取油酸乙酯3 g，乳化劑OP 35g， 1, 2 —丙二醇20g,攪拌使混 合均勻，加水至總重99.6 g，攪拌并平衡30niin得澄清透明的空白微乳；在空白微乳中 加入0.4g噴昔洛韋，攪拌得澄清透明的噴昔洛韋微乳液。(2) B液制備稱取卡波姆934 1.6g，加水至20g，攪拌并靜置24h使溶脹完全。(3) 將A液緩慢加入B液中，并不停攪拌，調p服 8即得。
權利要求
1.一種噴昔洛韋微乳凝膠制劑，其特征在于，以噴昔洛韋作為原料藥，采用表面活性劑、助表面活性劑、油相、水以及凝膠基質組成的凝膠作為藥物載體；組分重量百分比如下A液噴昔洛韋0.1％～1％ 表面活性劑 10％～35％ 助表面活性劑20％～45％ 油相3％～8％ 水 余量B液凝膠基質3％～18％ 水 余量。
2. 根據權利要求1所述的噴昔洛韋微乳凝膠制劑，其特征在于所述表面活性劑為選自下列之一或組合蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯一聚氧丙稀共聚物、乳化劑0P、辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯、聚 氧乙烯蓖麻油、氫化蓖麻油、卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、阿洛索一0T、 十二烷基苯磺酸鈉。
3. 根據權利要求2所述的噴昔洛韋微乳凝膠制劑，其特征在于所述的脂肪酸山梨坦 選自下列之一司盤20，司盤40，司盤60，司盤65，司盤80，司盤85。
4. 根據權利要求2所述的噴昔洛韋微乳凝膠制劑，其特征在于所述的聚山梨酯選自 下列之一吐溫-20，吐溫-40，吐溫-60，吐溫-65，吐溫-80，吐溫-85。。
5. 根據權利要求1所述的噴昔洛韋微乳凝膠制劑，其特征在于所述助表面活性劑選 自下列之一或組合乙醇、異丙醇、1， 2 —丙二醇、正丁醇、正辛醇、正庚醇、二乙二醇 單乙醚、甘油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇400。
6. 根據權利要求1所述的噴昔洛韋微乳凝膠制劑，其特征在于所述油相選自下列之 一或組合花生油、豆油、蓖麻油、橄欖油、油酸、亞油酸乙酯、油酸乙酯、中等鏈長的 甘油三酯、月桂酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、丙烯乙二醇單/雙辛酸酯、甘油單辛酸酯。
7. 根據權利要求1所述的噴昔洛韋微乳凝膠制劑，其特征在于所述凝膠基質為卡波 姆類。
8. 權利要求l所述的噴昔洛韋微乳凝膠制劑的制備方法，步驟如下(1) 將表面活性劑與助表面活性劑混合均勻后，加入油相，用攪拌、振蕩、超聲或 渦旋方式混勻，形成空白微乳濃縮液，再加入水，混勻后加入噴昔洛韋，充分溶解得均勻透明的噴昔洛韋微乳液，即A液；(2) 精密稱取處方量凝膠基質，加入水中，攪拌30 60min后靜置，使其充分溶脹、 分散均勻，得B液；(3) 將A液緩慢加入B液中，并攪拌均勻，調pH6 8即得。
全文摘要
本發明涉及一種噴昔洛韋微乳凝膠制劑及其制備工藝，屬于醫藥技術領域。該制劑由噴昔洛韋、表面活性劑、助表面活性劑、油相、水以及卡波姆組成，可用于經皮給藥。制備方法簡便，質量易于控制，穩定性好。同現有乳膏劑比較，能夠顯著提高藥物的單位面積累積滲透量，提高了表皮及真皮中滯留藥量，并且具有一定的緩釋作用，可減少給藥次數及給藥量；并且用藥方便，不污衣物。該藥適于臨床廣泛應用。
文檔編號A61K47/32GK101229121SQ200810014048
公開日2008年7月30日 申請日期2008年1月23日 優先權日2008年1月23日
發明者于愛華, 祝偉偉, 翟光喜 申請人:山東大學