專利名稱：紫杉醇類雙層軟膠囊口服制劑藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物領域，具體地說涉及一種具有雙層結構的抗 癌紫杉醇類雙層軟膠囊口服制劑藥物。
背景技術：
紫杉醇(Paclitaxel)及多烯紫杉醇(docetaxel)針劑是目 前抗癌化療的首選藥物。盡管紫杉醇及多烯紫杉醇已經被證明是當前化療的 最佳選藥，但是現今的針劑劑型還是存在一些難以克服的缺點。其一是毒副 作用大，紫杉醇本身具有一定的毒副作用，再加上針劑使用的溶劑蓖麻油也 具有強烈的毒副作用，必須用另外一個藥物中和。二是劑型單一，紫杉醇唯 一的劑型為針劑，生產和使用均較為復雜，同時毒副作用表現的更為突出。 三是影響療效。使用針劑，短時期內紫杉醇的血清濃度高于毒性濃度，由于 毒副作用較大，不能連續用藥，影響治療效果，同時紫杉醇本身不溶于水， 只能用蓖麻油衍生物做溶劑使藥物進入人體，因此紫杉醇不能被全部吸收， 一定程度也影響療效。
由于以下兩項降低生物利用度的原因，單獨口服紫杉醇到目前為止還沒 有得到應用。第一，肝代謝和代謝產物的膽排除。在肝內，通過細胞色素酶 P450 (CYP)2C8的催化作用，紫杉醇(paclitaxel)被氧化成6-羥基紫杉醇 (6-hydroxypaclitaxel)，此衍生物繼續代謝，并分泌入膽汁排除。第二， 紫杉醇對分布于腸道和膽囊道的藥物回流運輸蛋白，P-糖蛋白(P-gp)，具 有高度親和性，極易通過此機理被排除。
發明內容
為了解決上述問題，本發明提供一種毒性小，便于口服用 藥，抗癌治療效果好的紫杉醇類雙層軟膠囊口服制劑藥物。本發明釆用的技 術方案是 一種紫杉醇類雙層軟膠囊口服制劑藥物，內層為紫杉醇類抗癌藥
4軟膠囊，外層為環孢素A固體或半固體膠囊；從內到外依次為紫杉醇類抗癌 藥、內層軟膠囊、環孢素A固體或半固體和外層膠囊。
本發明中，雙層膠囊的內層為紫杉醇類抗癌藥軟膠囊，即在內層軟膠囊 內是紫杉醇類抗癌藥，紫杉醇類抗癌藥包括紫杉醇活性物質和藥物載體，紫 杉醇活性物質是紫杉醇或多烯紫杉醇。單位劑量(單位劑量以粒為計量單
位，即單位劑量指一粒紫杉醇類雙層軟膠囊)中，紫杉醇活性物質含量為5-30毫克，優選10-20毫克；藥物載體含量為60-370毫克，優選120-250毫克。
藥物載體可促進紫杉醇活性物質的溶解和吸收，藥物載體可以是D-a -聚 乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS， D-alpha-toc叩heryl polyethylene glycol 1000 succinate)和/或辛酸聚乙二醇甘油酯和/或癸酸聚乙二醇甘油酯 (Xabrasol, c邵ryloc鄰royl macrogol-8 glycerides)禾口/或單油酸脫水山 梨糖醇酯(Sorbitan monooleate)和/或抗壞血酸棕櫚酸酯(Ascorbyl palmitate)和/或聚氧乙烯油酸甘油酯(LabraWl M 1944 CS， polyoxyethylated oleic glycerides)和/或聚乙二醇和/或無7jC乙醇的混合 物。
本發明中，雙層膠囊的外層為環孢素A固體或半固體膠囊，即在外層膠囊 內是環孢素A固體或半固體，然后一起包覆在內層外。環孢素A固體或半固體 包括環孢素A和匹配載體。 一個單位劑量中，環孢素A含量為10-100毫克，優 選30-60毫克，匹配載體含量為200-400毫克，優選200-350毫克。
匹配載體包括自乳化較好的植物油類及有機聚合物溶劑。此類溶劑在高 溫(50-70°C)下為液態，可以溶解環孢素A但不破壞藥物活性，在室溫下為 固態或半固態，形成所需要的藥物劑型特性。這類溶劑包括但不限于亞油酸 甘油酯類及其他聚合物如聚乙二醇，聚氧乙烯40硬脂酸酯等。紫杉醇或多烯紫杉醇與環孢素A的重量比是1:
2 20。
紫杉醇類雙層軟膠囊口服制劑藥物的制備方法，其特征在于步驟如下
1) 制備紫杉醇類抗癌藥；
2) 將紫杉醇類抗癌藥包裹在內層軟膠囊內，制成內層，內層軟膠囊為緩 釋軟膠囊；
3) 制備環孢素A固體或半固體；
4) 將環孢素A固體或半固體敷在內層外；然后在環孢素A固體或半固體外 包覆一層外層膠囊，制成外層。
本發明的機理是服用后，外層的環孢素A先釋放，將胃腸道的P-gp堵
塞，并在吸收后將肝臟的CYP3A4抑制。內層的紫杉醇紫杉醇活性物質在服用 0.5-3小時內釋放。所以紫杉醇釋放時，即可降低或避免由P-gp造成的腸道排 除，同時又可降低或避免CYP3A4造成的肝臟降解。
本發明的治療量以紫杉醇活性物質和環孢素A的總量計，為每日5-80 mg/kg，分3次服用。
本發明的有益效果是
1. 外層劑型設計為固體或半固體，有下述兩方面的優勢。第一，外層的 固體或半固體劑型可"加固"內層軟膠囊，制造工藝相對簡單，便于儲存和 運輸。第二，外層的固體或半固體可以起到防止內層軟膠囊內醇類溶劑揮發 的作用，不但本身有生物活性功能，并可進一步穩化內層紫杉醇抗癌藥。
2. 本發明解決了現今針劑的毒性和療效問題。降低并消除了蓖麻油衍生 物的毒性。另外，因口服劑型更加簡便，更易調節服用劑量和時間，容易調 控紫杉醇的血清濃度，服用本發明后，紫杉醇的血清濃度長期穩定在O. 10 0.40陶ol之間，而對大多數患者有效治療濃度為O. 10 0.30Mfflo1，可見服用 本發明后紫杉醇的血清濃度始終維持在有效治療濃度而低于毒性濃度。與現 有技術針劑劑型的紫杉醇相比，可以短間隔(間隔1-6天)長期服用達到連續 治療目的，從而避免了對患者身體造成傷害的治療一段后要停藥待恢復體力 后再治療的"沖擊療法"。
3. 環孢素A (cyclosporin A)是一種免疫抑制劑，于80年代初就用于臨 床，主要用于器官移植后的排斥反應。但近年來環孢素A也試用于紅斑狼瘡、 皮肌炎等自身免疫性疾病的治療。環孢素A同時是CYP3A4和P-gp的抑制劑。本 發明中，由于加入了環孢素A，可以抑制紫杉醇在胃腸道的排除和肝臟的降 解。動物實驗顯示當紫杉醇與環孢素A合用，紫杉醇的口服利用率明顯的提 高。動物實驗動物，空腹的Sprague Dawley大鼠(公)，麻醉后用導管喂 飼10 mg/kg紫杉醇(對照組)，或本發明(以紫杉醇活性物質和環孢素A的 總量計，為30 mg/kg ，其中環孢素A20 mg/kg和紫杉醇IO mg/kg)(實驗 組)。用藥后定時抽血檢查血清紫杉醇濃度。實驗表明與環孢素A合用后，紫 杉醇的口服利用率由單獨給藥的2-6%提高到40-60%，極大的提高了 口服紫杉 醇的生物吸收率及生物利用率。用于臨床，可有效的治療癌癥、腫瘤、細胞 增生類疾病、及任何對紫杉醇類藥物有反映的患者，達到方便患者，增效減 毒的效果。
4. 由于在制作內層時應用了緩釋軟膠囊工藝，使得服用后，外層的環孢 素A先釋放，將胃腸道的P-gp堵塞，并在吸收后將肝臟的CYP3A4抑制。由于內 層軟膠囊的緩釋作用，使內層的紫杉醇活性物質在服用O. 5-3小時后才釋放， 降低了紫杉醇紫杉醇活性物質由P-gp造成的腸道排除和CYP3A4造成的肝臟降
7解。紫杉醇活性物質被大部吸收，提高了紫杉醇活性物質的生物利用度，提 高了療效。
圖l是本發明的結構示意圖； 圖2是內層的制備工藝流程圖3是外層的制備工藝流程圖。
具體實施例方式下列例證是為了說明發明，不是限制發明。 實施例l
紫杉醇類雙層軟膠囊口服制劑藥物，內層為紫杉醇類抗癌藥軟膠囊，外 層為環孢素A半固體膠囊；如圖1所示，從內到外依次為紫杉醇類抗癌藥l、內
層軟膠囊2、環孢素A半固體3和外層膠囊4。
紫杉醇類雙層軟膠囊口服制劑藥物的制備方法如下-
1) 制備紫杉醇類抗癌藥-
將l. 5克紫杉醇溶于10克D-a-聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS， D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)，依次力口入5克 辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物、3克單油酸脫水山梨糖 醇酯(Sorbitan monooleate) 、 0. 2克抗壞血酸棕櫚酸酯(Ascorbyl palmitate)和l克無水乙醇。將此配方混勻，為100個單位劑量的量。
2) 將紫杉醇類抗癌藥包裹在內層軟膠囊內-
如圖2所示，為內層的制備工藝流程圖。內層軟膠囊為緩釋軟膠囊，其制 造工藝及材料采用常規技術。將第l步制得的紫杉醇類抗癌藥與緩釋軟膠囊通 過自動軟膠囊機制丸并軋制定型，在20 30'C下干燥，選丸，洗丸，在30 35'C干燥，制得100個單位劑量的內層即紫杉醇類抗癌藥軟膠囊。
83) 制備環孢素A半固體
將6克聚氧乙烯蓖麻油雙甘油酯、6克聚氧乙烯、6克山梨醇甘油酯、4克 泊洛沙姆、10克聚乙二醇-4000混合，加熱至60-70。C溶解。加入4克環孢素A 充分混合溶解。冷卻至室溫凝固成半固體。此配方為100個單位劑量的量。
4) 如圖3所示，為外層的制備工藝流程圖。外層膠囊的制造工藝及材料 采用常規技術。將第2步得到的內層和第3步制得的環孢素A半固體和外層膠囊 通過自動軟膠囊機制丸，軋制定型，20 30。C干燥，選丸，洗丸，30 35°C 干燥，制得100個單位劑量的成品。
實施例2
與實施例l不同的，只是內層中的紫杉醇類抗癌藥及其制備方法不同 制備紫杉醇類抗癌藥:將l. 5克紫杉醇溶于10克D-ci -聚乙二醇IOOO琥珀 酸酉旨(TPGS， D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)，然后依次加入3克聚氧乙烯油酸甘油酯(LabraWl M 1944 CS， polyoxyethylated oleic glycerides) 、 5克聚乙二醇400 (PEG 400: polyethylene glycol 400) 、 0. 2克抗壞血酸棕櫚酸酯(Ascorbyl palmitate)和l克無水乙醇。此配方混勻，為100個單位劑量的量。 實施例3
制備紫杉醇類抗癌藥:將O. 5克多烯紫杉醇溶于3克D-ct -聚乙二醇IOOO琥 珀酸酉旨(TPGS， D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)，然后依次加入l克聚氧乙烯油酸甘油酯(LabraWl M 1944 CS， polyoxyethylated oleic glycerides) 、 1.5克聚乙二醇400 (PEG 400: polyethylene glycol 400) 、 0. l克抗壞血酸棕櫚酸酯(Ascorbyl palmitate)和0.4克無水乙醇。此配方混勻，為100個單位劑量的量。制備環孢素A半固體將7克聚氧乙烯蓖麻油雙甘油酯、7克聚氧乙烯、7 克山梨醇甘油酯、7克泊洛沙姆、12克聚乙二醇-4000混合，加熱至60-7(TC溶 解。加入10克環孢素A充分混合溶解。冷卻至室溫凝固成半固體。此配方為 IOO個單位劑量的量。
內層和外層的制備工藝與實施例l相同。
實施例4
制備紫杉醇類抗癌藥將1克多烯紫杉醇溶于17克D-a-聚乙二醇1000琥 珀酸酉旨(TPGS， D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)，依次加入3. 5克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的 混合物、2克單油酸脫水山梨糖醇酯(Sorbitan monooleate) 、 0. l克抗壞血 酸棕櫚酸酯(Ascorbyl palmitate)和0. 5克無水乙醇。將此配方混勻，為 100個單位劑量的量。
制備環孢素A半固體將7克聚氧乙烯蓖麻油雙甘油酯、7克聚氧乙烯、7 克山梨醇甘油酯、3克泊洛沙姆、16克聚乙二醇-4000混合，加熱至60-70。C溶 解。加入10克環孢素A充分混合溶解。冷卻至室溫凝固成半固體。此配方為 IOO個單位劑量的量。
內層和外層的制備工藝與實施例l相同。
10
權利要求
1、一種紫杉醇類雙層軟膠囊口服制劑藥物，其特征在于內層為紫杉醇類抗癌藥軟膠囊，外層為環孢素A固體或半固體膠囊；從內到外依次為紫杉醇類抗癌藥、內層軟膠囊、環孢素A固體或半固體和外層膠囊。
2、 按照權利要求l所述的紫杉醇類雙層軟膠囊口服制劑藥物，其特征在于所述的紫杉醇類抗癌藥包括紫杉醇活性物質和藥物載體，其中紫杉醇活性物質是紫杉醇或多烯紫杉醇，單位劑量中，紫杉醇活性物質含量為5-30毫 克，藥物載體含量為60-370毫克。
3、 按照權利要求2所述的紫杉醇類雙層軟膠囊口服制劑藥物，其特征在 于單位劑量中，紫杉醇活性物質含量為10-20毫克，藥物載體含量為120-250 克。
4、 按照權利要求l所述的紫杉醇類雙層軟膠囊口服制劑藥物，其特征在 于所述的環孢素A固體或半固體包括環孢素A和匹配載體，單位劑量中，環孢 素A含量為10-IOO毫克，匹配載體含量為200-400毫克。
5、 按照權利要求4所述的紫杉醇類雙層軟膠囊口服制劑藥物，其特征在 于單位劑量中，所述的環孢素A含量為30-60毫克，藥物載體含量為200-350毫 克。
6、 按照權利要求l、 2或4所述的紫杉醇類雙層軟膠囊口服制劑藥物，其 特征在于單位劑量中，紫杉醇或多烯紫杉醇與環孢素A的重量比是1: 2 20。
7、 按照權利要求l所述的紫杉醇類雙層軟膠囊口服制劑藥物，其特征在 于所述的內層軟膠囊為緩釋軟膠囊。
8、 一種權利要求l所述的紫杉醇類雙層軟膠囊口服制劑藥物的制備方 法，其特征在于步驟如下(1) 制備紫杉醇類抗癌藥；(2) 將紫杉醇類抗癌藥包裹在內層軟膠囊內，制成內層；(3) 制備環孢素A固體或半固體；(4) 將環孢素A固體或半固體敷在內層外；然后在環孢素A固體或半固體外 包覆一層外層膠囊，制成外層。
全文摘要
本發明涉及一種紫杉醇類雙層軟膠囊口服制劑藥物。采用的技術方案是內層為紫杉醇類抗癌藥軟膠囊，外層為環孢素A固體或半固體膠囊；從內到外依次為紫杉醇類抗癌藥、內層軟膠囊、環孢素A固體或半固體和外層膠囊。紫杉醇類抗癌藥包括紫杉醇活性物質和藥物載體。環孢素A固體或半固體包括環孢素A和匹配載體。單位劑量中紫杉醇活性物質與環孢素A的重量比是1∶2～20。本發明的藥物制備方法如下制備紫杉醇類抗癌藥；將紫杉醇類抗癌藥包裹在內層軟膠囊內；制備環孢素A固體或半固體；將環孢素A固體或半固體敷在內層軟膠囊外；然后在環孢素A固體或半固體外包覆一層外層膠囊。本發明毒性小，服用方便，抗癌治療效果好。
文檔編號A61P35/00GK101513395SQ200810010439
公開日2009年8月26日 申請日期2008年2月20日 優先權日2008年2月20日
發明者單寶華, 藺新力 申請人:單寶華