含有頭孢克洛的口含制劑及其制備方法和用途的制作方法

專利名稱：：含有頭孢克洛的口含制劑及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發明是涉及一種治療藥物及其制備方法和用途,特別是含有頭孢克洛的口含制劑及其制備方法和用途。
背景技術：
：咽炎是困擾現代人生活的最常見的疾病，是咽粘膜、粘膜下組織和淋巴組織的彌漫性炎癥，常為上呼吸道感染的一部分。臨床上分為急性和慢性兩種。急性咽炎多在秋冬及冬春之交發病。病變常波及整個咽腔，也可局限一處。可由病毒、細菌及物理化學因素和高溫、粉塵、煙霉、刺激性氣體等引起。細菌感染以鏈球菌、葡萄球菌和肺炎雙球菌等革蘭氏陽性球菌為主。其中以A組乙型鏈球菌引起者最為嚴重，細菌或毒素進入血液，可引起遠處器官的化膿性病變，稱為急性膿毒性咽炎。治療用口服或注射抗菌素控制感染。慢性咽炎病程很長，癥狀頑固，常由局部感染所致或全身性病變繼發，以慢性病變反復急性發作為其特點，在許多情況下，急性發作是由細菌感染引起，因此，適當的抗菌治療有助于控制急性癥狀。急性扁桃體炎是很常見的腭扁桃體的一種非特異性急性炎癥，常伴有一定程度的咽粘膜及咽淋巴組織的急性炎癥。主要致病菌為鏈球菌，葡萄球菌，肺炎雙球菌。腺病毒也可引起本病。細菌和病毒混合感染也不少見。細菌可能是外界侵入的，亦可能系隱藏于扁桃體隱窩內的細菌，當機體抵抗力因寒冷，潮濕，過度勞累，體質虛弱，煙酒過度，有害氣體剌激等因素驟然降低時，細菌繁殖加強所致。急性扁桃體炎往往是在慢性扁桃體基礎上反復急性發作。臨床表現惡寒、高熱、咽痛、吞咽時加劇等，可并發與溶血性鏈球菌感染有關的風濕熱、急性血管球性腎炎、心肌炎、關節炎等多種全身疾病。治療采用止痛退熱，口服或注射抗菌素控制感染。口腔感染性疾病主要包括牙體疾病、牙周疾病和口腔粘膜疾病，如齲齒、牙髓炎、根尖周炎、牙周炎、復發性口瘡、口腔潰瘍、口腔白斑、念珠菌口炎、冠周炎、壞死性口炎、鵝口瘡、牙齦炎、膜性口炎、牙周病、皰疹性口炎等。細菌是導致口腔感染性疾病的重要致病因素。口腔內的有大量的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌，其數量和種類均居全身之首。據研究，每毫升唾液中含細菌達l.5億個。在一定的條件下，當食物殘渣堆積、牙列擁擠、刷牙方法不正確等，形成牙菌斑、牙石，當細菌的種類發生變化、致病菌的量增多或身體抵抗力下降時導致口腔感染性疾病的發生。因此，口腔感染性疾病是由多種細菌協同作用引起的。患者常有牙痛、牙齦出血、紅腫、牙齒松動移位、口臭等癥狀。牙齦腫脹、溢膿還可作為感染病灶，引起諸如關節炎、心、腦血管疾病等全身性疾病。治療細菌感染引起的咽炎、扁桃體炎和口腔感染，常選用抗革蘭氏陽性菌的抗菌素，部分抗革蘭氏陰性菌的抗菌素也有治療作用。頭孢克洛為廣譜半合成第二代頭孢菌素，其作用機制為抑制細菌細胞壁的合成。頭孢克洛體外對革金葡菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉氏菌，流感嗜血桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌、淋病萘瑟氏菌、痤瘡丙酸桿菌、類桿菌、消化球菌、消化鏈球菌有抗菌作用。但假單胞菌屬細菌、腸球菌屬細菌等對頭孢克洛耐藥。頭孢克洛適用于治療敏感菌所致的呼吸系統、泌尿系統、耳鼻喉科及皮膚軟組織感染等。該藥的已研制成功的制劑有片劑、膠囊，顆粒劑等，均采用口服等全身給藥。鑒于片劑等口服吸收較慢，進入血液后通過全身分布而使藥物在血中稀釋，使藥物在病變部位的血藥濃度較低，且在病變部位達到有效血藥濃度的時間也較長，影響其有效抗菌效力。因此，研制的口含制劑，通過口腔含服，以高濃度藥物直接作用于病變部位，用于咽炎、咽扁桃體炎和口腔感染性疾病的治療，可克服上述缺點，提供有力的輔助治療手段。
發明內容本發明的目的是提供一種以頭孢克洛為藥物成分的口含制劑及其制備方法和用途，藥物通過口含在口腔內的唾液中溶解，進入口腔周圍、咽部及咽扁桃體部位，發揮其抗菌作用，臨床用于治療咽炎、咽扁桃體炎和口腔感染性疾病，特別是通過延長制劑在口腔內的含化時間，即制劑的崩解時限，延長了藥物與局部病灶的作用時間，進而提高了治療咽炎、咽扁桃體炎和口腔感染性疾病藥物的藥品質量。為實現上述目的，本發明采用了如下技術方案。本發明所述的含有頭孢克洛的口含制劑是由包含頭孢克洛及其鹽類衍生物的藥物成分與基質組成，其中藥物基質=1:0.5—1:30.0，臨床上通過口腔內含服給藥，其特征在于所述的頭孢克洛口含制劑在治療咽炎、咽扁桃體炎和口腔感染性疾病的應用。所述的頭孢克洛口含制劑的崩解時限選擇IO—IOO分鐘，優選15—60分鐘，更優選20—60，特別優選20—40分鐘，通過延長制劑在口腔內的含化時間，進而提高藥物對咽炎、咽扁桃體炎和口腔感染性疾病的治療效果，改善藥品質量。所述的藥品質量包括藥物治療效果、藥物使用的方便程度、藥物使用過程中給病人帶來的副反應及其它不適、藥物儲存和攜帶的方便程度、藥物生產的難易程度等特性中的一項或多項。所述的提高藥品質量包括增強藥物的治療效果、減少藥物使用過程中所引起的不適和痛苦、方便使用、易于儲存和攜帶、提高藥品使用的安全性、簡化生產工藝、降低藥品的毒副作用等特性中的一項或多項。其中，所選擇的頭孢克洛為具有下列特征的化合物及其鹽類衍生物.中文名稱頭孢克洛英文名為Cefaclor學名為(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物分子式C15H14C1N304SH20分子量385.82其中所述的基質是由一種或多種成分組成的制劑用輔料，包括稀釋劑(填充劑)、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、緩釋劑、著色劑、矯味劑、香料等。所述的制劑類型包括但不限于口含片、滴丸、糖果。作為一種常用的制劑類型，口含制劑是指含于口腔中，藥物緩慢溶解產生持久的局部作用的藥物制劑，主要起局部治療作用，按照2005年版中華人民共和國藥典第二部崩解時限檢測法檢測，30分鐘內應全部崩解。但目前現有的口含制劑的崩解時限均在IO分鐘以下，如桂林西瓜霜含片、復方草珊瑚含片、利巴韋林含片、葡萄糖酸鈣含片、碘化銨含片、金嗓子喉寶含片等。崩解時限過快則表明藥物在局部的作用時間短，將明顯影響藥物的局部治療效果。本發明人通過設計不同的藥物制劑工藝驚^^地發現通過將頭孢克洛制成本發明的口含制劑，可使口含制劑的崩解時限保持在10分鐘以上，優選10—100分鐘，同時使完全崩解時藥物成分的溶出度達80%以上。為了服用方便起見口含制劑的崩解時限優選20—60分鐘，顯著延長了藥物與局部病灶的作用時間，從而提高了藥物的局部治療效果。另外，口含制劑在口腔內崩解含化后，其中的藥物成分應主要以溶解狀態存在于唾液中才可以發揮其應有的治療作用。頭孢克洛原型化合物在水中微溶，如制劑工藝不進行助溶處理則藥物在唾液中很難實現主要以溶解狀態存在的目的，因此，本發明利用表面活性劑聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、0環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸等基質與藥物原料制成固體分散劑或蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、異麥芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水蘇糖、低聚果糖、葡萄糖、果糖、乳糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麥芽糖醇、山梨醇、淀粉糊、糖漿、飴糖等糖粉與藥物原料制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散于基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，達到顯著提高藥物局部治療效果的目的。本發明涉及含有以下成分的滴丸所述的滴丸由包含有頭孢克洛的藥物成分與基質組成，采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入滴丸機上以適當的速度，滴入40—-15°(:的冷凝劑液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種中，干燥而成，其中基質是由含有聚乙二醇(2(KX)、州OO、6000、8000、U)O()O、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、P環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚及藥物緩釋劑中的一種或幾種成分組成。本:k明涉及含有以下成分的口含片劑所述的口含片由包含有頭孢克洛的藥物成分與基質組成，其中所述的基質含有下列物質稀釋劑1_100%;粘合劑0—30%;崩解劑0—10%;潤滑劑0—20%;助流劑0_20%;緩釋劑0—30%以及常規的著色劑、矯味劑、香料。本發明涉及含有以下成分的糖果所述的糖果由包含有頭孢克洛的藥物成分與基質組成，其中所述的基質含有下列物質稀釋劑1—100%;粘合劑0—20%;崩解劑0_10%;潤滑劑0_10%;助流劑0_10%;緩釋劑0_30%以及常規的著色劑、矯味劑、香料。本發明的制備方法包括下列順序及步驟，但以下不是對本發明的限定1.口含片的制備方法按照比例將頭孢克洛與基質混合；所述的基質為糖粉時，基質含有但不限于蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、異麥芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水蘇糖、低聚果糖、葡萄糖、果糖、乳糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麥芽糖醇、山梨醇、淀粉糊、糖槳、飴糖等中的一種或一種以上的成分；所述的基質為固體分散劑時，基質含有但不限于聚乙二醇U000、4。。。、600。、8。00、，。。0。、，。。)、硬脂酸聚烴氧40酯、e環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚的一種或一種以上的成分。(1)稱取適量糖粉或其它基質，加水或粘合劑，制成適宜的軟材，加入含有頭孢克洛的藥物成分，攪拌均勻，分割，成形、干燥。(2)稱取適量糖粉或其它基質，加入含有頭孢克洛的藥物成分，加水或粘合劑，攪拌均勻，制粒，干燥，在壓片機上成形。(3)稱取適量糖粉或其它基質，加入含有頭孢克洛的藥物成分，經加熱成為熔融混溶或半熔融混溶狀態，然后經冷卻凝固，在壓片機上成形。(4)稱取適量糖粉或其它基質，經加熱成為熔融混溶或半熔融混溶狀態，冷卻至70—100。C，加入含有頭孢克洛的藥物成分，攪拌均勻，在壓片機上成形。2.滴丸的制備按照比例將頭孢克洛與基質混合；基質是由含有聚乙二肝(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、e環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚中的一種或幾種成分組成。采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入滴丸機上以適當的速度，滴入40—-15。C的冷凝劑中。冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種。3.糖果的制備按照比例將頭孢克洛與基質混合；基質填充劑是由含有蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、異麥芽糖低聚糖、潘糖、棉籽糖、水蘇糖、低聚果糖、葡萄糖、果糖、乳糖、菊粉、蛋白糖、甜菊糖、木糖醇、麥芽糖醇、山梨醇、淀粉糊、糖漿、飴糖等中的一種或一種以上的成分組成。稱取適量糖粉或其它基質加熱熔化，然后冷卻至一定溫度后，加入含有頭孢克洛的藥物成分，攪拌均勻，使成塑性軟塊，分割，擠壓成形；本發明頭孢克洛口含制劑與現有普通劑型相比具有以下益處1)提高病變部位的頭孢克洛濃度，提高其抗菌能力。藥物在口腔內唾液中溶解，進入口腔周圍、咽部及咽扁桃體部位。這些藥物沒有經過血液稀釋，形成局部高濃度，增強抗菌能力。2)起效快。藥物在口腔內溶解后，立即作用于病變組織，省去了吸收分布的時限。3)給藥方便。4)本發明的口含制劑與現有技術制備的制劑比較對照組崩解時限16士6(分鐘)、完全崩解時頭孢克洛的溶出度僅為33±6(%)。而本發明的口含制劑的崩解時限為18士5(分鐘)、完全崩解時頭孢克洛溶出度為89i11(%)。結果表明本發明的口含制劑顯著提高了藥物的溶出度。4)生產工藝簡單。具體實施方法通過以下具體實施實例，可以進一步了解本發明，但以下實例不是對本發明的限定。實施例1-頭孢克洛糖果處方頭孢克洛125g、蔗糖818.5g、檸檬酸10g、食物色素一400.lg，甘露醇10g、羥丙甲纖維素36.5g，制劑量1000片。方法配制頭孢克洛125g、檸檬酸10g、食物色素一400.lg，甘露醇10g、羥丙甲纖維素36.5g混合物，研磨，過20目的篩子。取蔗糖818.5克，加熱至140。C熔化，冷卻至85。C，加入過篩后的混合物，快速攪拌10分鐘，置于產品成形機上擠壓成形，每粒含片重2克。然后測定頭孢克洛糖果在37°C900ml水中的崩解時限及完全崩解時的溶出度。結果崩解時限為27-34分鐘，完全崩解時的溶出度為86%—89%。實施例2-低糖頭孢克洛糖果處方頭孢克洛125g、蔗糖168.5g、低聚果糖300g、木糖醇300g、菊粉50g、檸檬酸10g、食物色素一400.lg，甘露醇10g、羥丙甲纖維素36.5g，制劑量1000片。方法配制檸檬酸10g、食物色素一400.lg，甘露醇10g、羥丙甲纖維素36.5g混合物，研磨，過20目的篩子。取蔗糖168.5g、低聚果糖300g、木糖醇300g、菊粉50g，混合，加熱至14(TC熔化，加入過篩后的混合物，快速攪拌10分鐘，冷卻至85"C,加入頭孢克洛125g,快速攪拌10分鐘，置于產品成形機上擠壓成形，每粒含片重2克。然后測定頭孢克洛糖果在37°C900ml水中的崩解時限及完全崩解時的溶出度。結果崩解時限為26-33分鐘，完全崩解時的溶出度為84%—91%。實施例3—頭孢克洛口含片處方頭孢克洛125克、羥丙甲纖維素128克、聚乙二醇eoo。746克、阿斯巴甜1克。方法配制羥丙甲纖維素128克、聚乙二醇6oo。746克、阿斯巴甜l克混合基質，加熱熔化，冷卻至8(TC，加入頭孢克洛125克，攪拌混勻，室溫冷卻至凝固，制粒，置于壓片機上擠壓成形，每粒含片重l克。然后測定頭孢克洛口含片在37°C900ml水中的崩解時限及完全崩解時的溶出度。結果崩解時限為26—35分鐘，完全崩解時的溶出度為84%—90%。實施例4一頭孢克洛口含滴丸的制備方法:分別取聚乙二醇40008.8克、聚乙二醇600025克、硬脂酸聚烴氧40酯l克、羥丙甲纖維素4克、e環糊精l克、泊洛沙姆0.5克、硬脂酸O.l克、硬脂酸鈉0.1克、甘油明膠0.1克、單硬脂酸甘油酯0.1克、蟲膠0.1克、聚氧乙烯單硬脂酸脂0.1克、聚醚0.1克，混合均勻，再加入頭孢克洛原料粉30克，充分攪拌混合均勻，采用電加熱的方式將制好的原輔料混合物加熱至熔融狀態，采用自制的專用滴丸機，調節其滴頭溫度并使其保持在85"C(誤差<2%);以甲基硅油為冷凝劑，調節滴丸機的制冷控制系統使冷凝劑的溫度保持在20—-5'C(誤差〈5%),進行滴制，待收縮成型后取出，去掉表面冷凝劑，干燥，制成含頭孢克洛30mg/粒的滴丸，然后進行圓整率(%)、溶散時限(分鐘)、丸重差異(%)和硬度的測定，結果圓整率為78%，溶散時限13—16分鐘，丸重差異小于10%，硬度合格，完全崩解時的溶出度為86%—93%。實施例5—頭孢克洛糖果處方頭孢克洛125g、蔗糖170.5g、低聚果糖82.5g、木糖醇300g、菊粉50g、檸檬酸10g、食物色素一400.lg，甘露醇10g、羥丙甲纖維素252克，制劑量1000片。方法配制檸檬酸10g、食物色素一400.lg，甘露醇10g、羥丙甲纖維素252克混合物，研磨，過20目的篩子。取蔗糖170.5g、低聚果糖82.5g、木糖醇300g、菊粉50g，混合，加熱至14(TC熔化，加入過篩后的混合物，快速攪拌混勻，冷卻至85。C，加入頭孢克洛125g,快速攪拌10分鐘，置于產品成形機上擠壓成形，每粒含片重2克。然后測定頭孢克洛糖果在37°C900ml水中的崩解時限及完全崩解時的溶出度。結果崩解時限為79—91分鐘，完全崩解時的溶出度為84%_94%。實施例6—本發明的口含制劑與現有的片劑對頭孢克洛溶出度的影響的對比試驗1.工藝一以糖粉為基質對照制劑制備方法配制頭孢克洛125g、蔗糖855克、擰檬酸10g、食物色素一400.1g，甘露醇10g混合物，研磨，過20目的篩子，置于產品成形機上擠壓成形，每粒含片重2克。然后測定頭孢克洛糖果在37°C900ml水中的崩解時限及完全崩解時的溶出度。本發明口含制劑的制備方法配制檸檬酸10g、食物色素一400.lg，甘露醇10g混合物，研磨，過20目的篩子。取蔗糖855克，加熱至14(TC熔化，加入過篩后的混合物，快速攪拌混勻，冷卻至85°C，加入頭孢克洛125g，快速攪拌10分鐘，置于產品成形機上擠壓成形，每粒含片重2克。然后測定頭孢克洛糖果在37t900ml水中的崩解時限及完全崩解時的溶出度。結果見表1，本發明以糖粉為基質的固體分散制備工藝可顯著提高頭孢克洛的溶出度。表1、本發明以糖粉為基質的固體分散制備工藝對頭孢克洛溶出度的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>2.工藝二以表面活性劑為基質對照制劑制備方法配制頭孢克洛125g、羥丙甲纖維素100克、聚乙二醇6。。。775克、阿斯巴甜O.l克混合基質，攪拌混勻，制粒，置于壓片機上擠壓成形，每粒含片重2克。然后測定頭孢克洛鈉口含片在37'C900ml水中的崩解時限及完全崩解時的溶出度。本發明口含制劑的制備方法配制羥丙甲纖維素100克、聚乙二醇eo。。775克、阿斯巴甜0.1克混合基質，加熱熔化，冷卻至80。C，加入頭孢克洛125g，攪拌混勻，室溫冷卻至凝固，制粒，置于壓片機上擠壓成形，每粒含片重2克。然后測定頭孢克洛鈉口含片在37°C900ml水中的崩解時限及完全崩解時的溶出度。結果見表2，本發明以表面活性劑為基質的固體分散制備工藝可顯著提高頭孢克洛的溶出度。表2、本發明以表面活性劑為基質的固體分散制備工藝對頭孢克洛溶出度的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>權利要求1.一種提高治療咽炎、咽扁桃體炎和口腔感染性疾病的藥品質量的以頭孢克洛為主要藥物成分的口含制劑，其特征在于所述的口含制劑由包含有頭孢克洛及其鹽類衍生物的藥物成分與基質組成。2.根據權利要求1所述的口含制劑，所述的頭孢克洛口含制劑的崩解時限為10_100分鐘。3.根據權利要求2所述的口含制劑，所述的頭孢克洛口含制劑的崩解時限為20—60分鐘。4.根據權利要求1所述的頭孢克洛的口含制劑，其特征在于所述的口含制劑類型包括口含片、滴丸、糖果。5.權利要求4所述的含有頭孢克洛的口含制劑中的口含片的制備方法，其特征在于所述的口含片是由含有頭孢克洛的藥物成分與基質經加熱成為熔融混溶或半熔融混溶狀態，然后經冷卻凝固，進而制成所述的口含片。6.權利要求4所述的含有頭孢克洛的口含制劑中的滴丸的制備方法，其特征在于按照比例將頭孢克洛與基質混合，采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入滴丸機上以適當的速度，滴入40—-15"C的冷凝劑中成形。7.權利要求4所述的含有頭孢克洛的口含制劑中的糖果的制備方法，其特征在于所述的糖果是先將基質經加熱成為熔融混溶狀態，然后經冷卻成半固體狀，然后加入含有頭孢克洛的藥物成分，攪拌混勻，使成塑性軟塊，分割，擠壓成形。8.權利要求5或6或7的制備方法，其中所述基質是包括聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、P環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、糖粉中的一種或幾種成分。9.根據權利要求5、6、7所述的制備方法，其特征在于所述的基質包含一種或一種以上的藥用緩釋劑以及著色劑、矯味劑、香料和其它藥用輔料。10.權利要求l的口含制劑在制備能提高治療咽炎、咽扁桃體炎和口腔感染性疾病藥品質量的藥物中的應用。全文摘要本發明涉及一種含有頭孢克洛的口含制劑及其制備方法和用途。本發明的目的是提供一種以頭孢克洛為藥物成分的口含制劑，它通過口含在口腔內的唾液中溶解，進入口腔周圍、咽部及咽扁桃體部位，發揮其抗菌作用。本發明以頭孢克洛及其衍生物為原料，可制成口含片、糖果、滴丸等劑型。本發明產品具有起效快、療效好、給藥方便等特點，可直接提高病變部位的抗菌素藥物濃度、增強其抗菌能力，更適宜于廣大患者使用。文檔編號A61K9/20GK101268999SQ200810007620公開日2008年9月24日申請日期2008年3月3日優先權日2007年3月21日發明者劉鳳鳴申請人:北京億利高科生物工程技術研究所有限公司