一種復方調脂藥物的制作方法

專利名稱：：一種復方調脂藥物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種具有調脂作用的藥物，尤其是提供一種治療高脂血癥或者動脈粥樣硬化癥的藥物。屬于醫藥領域。
背景技術：
：高脂血癥是引起動脈粥樣硬化的罪魁禍首，是心腦血管疾病的主要病理生理學基礎，防治動脈粥樣硬化是防治心腦血管疾病的重要措施，用于防治動脈硬化的藥物即為調脂藥。目前常用的調脂藥物通過調整血槳脂質或脂蛋白的紊亂，治療高脂血癥及產生抗動脈硬化作用，其中最為新型有效的藥物是3-羥-3-甲戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，即"他汀類"藥物。他汀類藥物在一般劑量短期使用時無嚴重不良反應，少數表現輕度胃腸道反應、頭痛或皮疹；但是長期應用(4周以上)，多見肝臟損傷，肌痛并伴有肌酸磷酸激酶升高，白內障，特別是橫紋肌溶解并發生腎衰竭，具有較高的致死率；而對于高脂血癥病人來說，短期用藥是不可想象的，一般均是長期用藥，此外，他汀類藥物的價格，是所有調脂藥里最貴的，因此，尋找一種藥物效應與藥動學特點與他汀類相似、但用藥劑量更小、不良反應更少、便于長期用藥的調脂藥勢在必行。
發明內容針對上述現有技術缺陷，本發明主要目的是提供一種減少HMG-CoA還原酶抑制劑用藥量進而降低其毒副作用、而且提高藥效的復方調脂藥物。為此，本發明技術方案如下本發明提供一種具有調脂作用的藥物，包含調脂活性成分和增效劑，其特征在于所述的調脂活性成分為HMG-CoA還原酶抑制劑，所述的增效劑為甘蔗提取物。上述所述的具有調脂作用的藥物，其中，所述的調脂活性成分和增效劑之間，優選按重量份計算，所述的調脂活性成分為1份，所述的增效劑為1/20—25份，更優選1/10—19份。本發明上述所述的具有調脂作用的藥物，其中，如果需要，還可以含有藥學上可接受的輔料，例如根據劑型或者制劑需要，含有合適的填充劑、潤滑劑或者稀釋劑等。作為本發明一實施方式，本發明所述的具有調脂作用的藥物，其中，每單位制劑中，所述的調脂活性成分為l一80mg，所述的增效劑為l一300mg。例如，所述的藥物為復方制劑劑，其中含HMG-CoA還原酶抑制劑l一80mg，甘蔗提取物為l一300mg。本發明上述所述的具有調脂作用的藥物，其中，所述的HMG-CoA還原酶抑制劑為他汀類藥物，例如為洛伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀等他汀類藥物本發明上述所述的具有調脂作用的藥物，其中，所述的甘蔗提取物，含有多廿垸醇、多酚類抗氧化物、低聚木糖或植物甾醇等成份，是由甘蔗原料通過本領域常規的提取、分離、純化方法制備得到的甘蔗提取物；其中，優選所述的甘蔗提取物含不低于90%的多廿垸醇。尤其是，本發明上述所述的復方調脂藥物，其中所述的甘蔗提取物是通過包含如下之一或者多個步驟的方法制得(1)提取多廿垸醇；(2)提取多酚類抗氧化物；(3)提取植物甾醇；(4)提取低聚木糖。其中，所述的提取多廿垸醇，可通過本領域中常規的從高級蠟或油脂(包括蔗蠟)提取分離多廿垸醇工藝，例如溶劑提取法和超臨界流體萃取法。1)溶劑提取法，例如可選用丙酮、正丁酮、甲醇、乙醇、己垸、庚垸、氯仿及苯等常用有機溶劑。2)超臨界流體提取法，可獲得多廿垸醇產品(其中含二十八垸醇約50%)，而且無溶劑殘留于產品中，收率比溶劑法高。此外，還可選用化學酯交換工藝、還原法和分子蒸餾技術等方法提取多廿垸醇等高碳脂肪醇。對于多廿垸醇的分析方法，可采用毛細管柱氣相色譜法，在HP-5柱上，二十八垸醇、三十垸醇與其他種類高碳脂肪醇和內標物TPB之間有較好的分離效果。其中，所述的多酚類抗氧化物的提取方法，可通過常規的提取分離方法從清凈蔗梢汁提取多酚類物質。例如可選用如下方法1)溶劑萃取法；2)離子沉淀法；3)吸附柱分離法；4)超臨界二氧化碳萃取法。其中，所述的植物固醇的提取，可通過本領域常規的提取植物固醇的方法從甘蔗中提取得到。作為舉例，可通過如下方法獲得植物固醇。1)從甘蔗濾泥蔗脂提取植物固醇甘蔗干濾泥用溶劑萃取出粗蠟，當用丙酮或其它適宜溶劑精制蔗蠟時，丙酮不溶物為蔗蠟，另一部分為丙酮可溶解物為蔗脂，固液分離得丙酮抽提的類脂物溶液，蒸出丙酮后(回收再用)便為蔗脂。粗蠟中約有20%30%為蔗脂，蔗脂為油類或膏狀，含甘油脂類、固醇類、脂肪酸等化合物，將蔗脂加堿皂化后，收集未皂化部分，得到植物固醇，蔗脂內的植物固醇約20%為豆固醇(Stigmasterol)，約80%為《-谷固醇(^-Sitosterol)。2)從甘蔗皮中提取^-谷甾醇取甘蔗皮洗凈，在水中浸泡23天以除去蔗糖。干燥后切成34mm的小塊，稱取200g，分別以乙醇700ml、500ml回流提取兩次，每次回流8h，將乙醇提取液薄膜濃縮至糖漿狀，加入10%鹽酸100ml并在沸水浴中水解1.5h，水解物分別用乙酸乙酯50ml，25ml提取三次，減壓蒸去乙酸乙酯。殘余物以40g硅膠H進行低壓柱層析。用bp609(TC石油醚沖去極性小的雜質，再以石油醚-乙酸乙酯(10:l)洗脫并以薄層層析監測洗脫液，蒸去洗脫液，用乙醇將收集的/5-谷甾醇進行精制。3)從甘蔗渣中提取/3-谷甾醇將甘蔗渣洗凈，甩水浸泡三天(換水三次)除去蔗糖后干燥，剪切成lcm左右的碎塊。稱取甘蔗渣200g，用95%乙醇800ml回流加熱提取8h,傾出乙醇提取液后，再加95%乙醇700ml回流加熱提取8h，傾出乙醇提取液并與上述乙醇提取液合并，減壓蒸去乙醇.殘余物用10%鹽酸100ml于沸水中水解2h，冷卻后分別用乙酸乙酯50ml、25ml、25ml將水解液提取三次，合并乙酸乙酯提取液，用水洗滌后用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮蒸去乙酸乙酯得糖漿狀殘余物，將殘余物用40g硅膠H進行低壓柱層析，以石油醚-乙酸乙酯(9:l)洗脫，得^-谷甾醇。其中，所述的低聚木糖的提取，可采用聚多糖降解的辦法。例如可采用酶水解法。作為舉例，可由蔗渣通過如下環節采用酶解法制備低聚木糖原料(蔗渣)、水一木聚糖提取一精制一精制木聚糖液一酶降解一粗產品一精制濃縮一普通產品一進一步提純一高純產品。具體地說1)蔗渣預處理。甘蔗渣的預處理方法有(1)物理法包括球磨、壓縮球磨、爆破粉碎、冷凍粉碎，7-射線、聲波、電子射線等，均可使纖維素粉化、軟化、提高纖維素的酶解轉化率。(2)化學法化學預處理方法有無機酸、堿和有機溶劑等方法。其機理主要是溶劑使纖維素、半纖維素和木質素吸脹并破壞其結晶性，使蔗渣溶解、降解，從而增加可消化性。(3)物理-化學法主要綜合物理法和化學法的長處，彌補其不足。例如化學添加劑和汽爆方法的結合、化學添加劑和超臨界反應的結合等等。(4)生物法常用于降解木質素的是白腐病真菌、褐腐病真菌、軟腐病真菌和某些細菌。2)木聚糖的提取。以甘蔗渣為原料可通過常規的提取方法提取出木聚糖，例如可通過高溫蒸煮法提取木聚糖、堿法提取木聚糖或者酸法提取木聚糖，或者不同方法的結合，例如在高溫蒸煮法的基礎上進行酸預處理后濕法蒸煮的方法，提高提取效率。3)木聚糖的水解制備低聚木糖。可選用常規的水解方法，優選采用酶解法，例如利用內切木聚糖酶水解木聚糖底物得到的以木二糖、木三糖為主要成分的混合物。4)低聚木糖的純化。可以通過常規的純化方法得到高純的低聚木糖，例如采用離子交換樹脂和膜過濾進行分離純化，用活性碳、硅藻土進行脫色處理，可得到高純的低聚木糖產品。本發明所述的調脂活性成分HMG-CoA還原酶抑制劑，例如他汀類藥物洛伐他汀等，具有強效調脂作用，而所述的增效劑甘蔗提取物中含有的二十八垸醇具有較強的降血脂作用，而多烯類和植物固醇也具有一定的降血脂作用，此外，調節心血管功能、整合代謝過程、防治動脈粥樣硬化癥等作用相輔相陳，互為補充，使得二者聯合應用，發揮協同和增效的效果。更主要的是，長期使用HMG-CoA還原酶抑制劑，例如他汀類藥物洛伐他汀等他汀類藥物，可引起廣泛不良反應。本發明的HMG-CoA還原酶抑制劑，例如洛伐他汀等他汀類藥物，與甘蔗提取物組成的復方藥物，可相互抵消不良反應。洛伐他汀等他汀類藥物服用后一般均會引起肝功能變化，表現為轉氨酶升高，而甘蔗提取物中的主要成份二十八烷醇具有直接肝臟保護作用，多酚類和植物甾醇又能消除自由基，具有間接肝臟保護作用，從而可以綜合防止藥害的發生。此外，通過與增效劑甘蔗提取物聯合用藥，HMG-CoA還原酶抑制劑，例如洛伐他汀等他汀類藥物的用藥量調低，使其橫紋肌溶解的嚴重不良反應減輕，發生率降低，做到更加安全有效，是治療高脂血癥或動脈粥樣硬化癥的新型藥物。具體實施例方式以下通過具體實施例來進一步解釋或者說明本
發明內容，但其不應被理解為對本發明權利要求保護范圍構成限制。實施例一甘蔗提取物制備取甘蔗蠟，預先熔化，在均一相中用占蠟重量的10至20%濃氫氧化鈉、氫氧化鈣或氫氧化鉀溶液皂化3至10小時，然后用有機溶媒(例如正已烷、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、二氯甲垸、1,2—二氯乙烷、苯、甲苯或者它們的混合物)在固一液提取系統中選擇性地提取醇混合物，共提取15至20小時，然后在上述溶劑或它們的混合物中重結晶，得到甘蔗提取物，為一種類白色或淺黃色粉末狀結晶，即為24至34個碳原子的多廿垸醇，占總提取物重量90%以上，其中二十八烷醇含量最高，為60%~70%;二十四烷醇約2%，二十六烷醇約4.52%~10%，二十七垸醇約5%，二十九烷醇約2%，三十烷醇10%~15%，三十二烷醇約3%~8%，三十四烷醇約2%。實例二汀蔗膠囊1、規格10mg2、處方.-匹伐他汀1.0g甘蔗提取物(含多廿垸醇90%以上)9.0g乳糖60.0g碳酸氫鈉12.0g交聯羧甲基纖維素鈉1.5g2%羥丙甲纖維素30%乙醇溶液適量二氧化硅1.5g硬脂酸鎂0.4g制成1000粒3、制備過程(1)粘合劑的配制稱取羥丙甲纖維素在純化水中溶解，加入適量乙醇，稀釋成2%羥丙甲纖維素30%乙醇溶液，備用；(2)輔料處理將乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、碳酸氫鈉分別過100目篩后，稱取處方量備用；(3)混勻匹伐他汀、多廿垸醇過120目篩后，稱取處方量，與上述內加輔料以等量遞加法混勻；(4)制軟材用2%羥丙甲纖維素30%乙醇溶液制軟材；(5)制粒20目篩制粒；(6)烘干6(TC條件下烘干；(7)整粒18目篩整粒；(8)加入二氧化硅、硬脂酸鎂混勻；(9)中間品檢測；(10)膠囊灌裝；(11)全檢；(12)包裝、保存。4、服用方法一次一粒，一日一次。實例三汀蔗片劑1、規格10mg2、片芯處方匹伐他汀1.0g甘蔗提取物(含多廿烷醇90%以上)10.0g乳糖73.6g交聯羧甲基纖維素鈉3.2g碳酸氫鈉8.5g二氧化硅1.6g滑石粉1.6g硬脂酸鎂0.5g2%羥丙甲纖維素適量50%乙醇溶液適量制成1000片3、制備過程(1)粘合劑的配制稱取羥丙甲纖維素在純化水中溶解，加入適量乙醇，稀釋成2%羥丙甲纖維素50%乙醇溶液，備用；(2)輔料處理將乳糖、1/2交聯羧甲基纖維素鈉、碳酸氫鈉分別過100目篩后，稱取處方量備用；(3)混勻匹伐他汀、多廿烷醇過200目篩后，稱取處方量，與上述內加輔料以等量遞加法混勻；(4)制軟材用2%羥丙甲纖維素50%乙醇溶液制軟材；(5)制粒20目篩制粒(6)60'C鼓風干燥；(7)整粒18目篩整粒；(8)加入處方量硬脂酸鎂和l/2交聯羧甲基纖維素，混合均勻；(9)中間品檢測；(10)選用4)6mm淺凹沖模，調節壓力，壓片；(11)全檢；(12)包裝、保存。4、服用方法一次一粒，一日一次。實施例四汀蔗復方制劑的藥效動力學研究1、實驗準備1.1基礎飼料配方(％)面粉53、米粉1918、玉米粉718、麥麩310、酵母415、干酪素110、全脂奶粉415、黃豆粉310、骨粉112、魚肝油112、鹽110。1.2高脂詞料配方(％)基礎飼料79、膽固醇l、蛋黃粉IO、豬油IO。1.3甘蔗提取物主要按照多烷醇制備方法中超臨界流體萃取法獲得，主要成份是1-二十八垸醇、1-三十二烷醇、l-三十垸醇、1-二十四垸醇、1-三十四垸醇、1-二十六垸醇、1-二十七垸醇及l-二十九烷醇，多廿垸醇以各醇含量之和計算應為標示量的90.0%-110.0%。按照洛伐他汀:甘蔗提取物為4:1配成汀蔗復方制劑1號，按照辛伐他汀:甘蔗提取物為1:1配成汀蔗復方制劑2號，按照匹伐他汀:甘蔗提取物為1:9配成汀蔗復方制劑3號。2、實驗動物分組與實驗流程選取SD雄性大鼠60只，體重200230g，研究汀蔗復方制劑調節血脂的作用。將動物隨機分成6組，分別為汀蔗復方制劑1號低、中、高劑量組(相當于洛伐他汀劑量5mg/kg，10mg/kg，15mg/kg)，汀蔗復方制劑2號低、中、高劑量組(相當于辛伐他汀劑量2.5mg/kg，5mg/kg，10mg/kg)，汀蔗復方制劑3號低、中、高劑量組(相當于匹伐他汀劑量0.5mg/kg，1mg/kg，2mg/kg)，陽性洛伐他汀對照組(15mg/kg)，基礎飼料組(正常對照)及高脂詞料病理模型組，各組均灌胃給予蒸餾水或相應藥物，實驗期間除正常生理鹽水組以普通飼料喂養外，其他各組均以高脂詞料喂養。給藥21天后，各組動物摘眼球取血，分離血清，測定血脂水平(TC、TG、HDL-C、LDL-C)。3、數據處理用SPSS12進行方差分析統計。4、結果見表1和2。表1汀蔗復方制劑對大鼠血清總膽固醇、甘油三酯含量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>與空白對照組相比，AAAP<0.001;與模型對照組相比***P<0.001表2汀蔗復方制劑對大鼠血清低密度脂蛋白膽固醇、高密度指蛋白膽固醇含量的影響劑量LDL-CHDL-C/mg/kg/mmol/L/mmol/L一0.30±0.190.89±0.18一2.55±0.20AAA0.70±0.09A150.67±0.21***1.18±0.21*0.73±0.26***1.15±0.16*0.56±0.24***1.36±0.20*100.47±0.22***1.66±0.22*150.70±0.11***1.08±0.15*2.50,44±0.16***1.39±0.12*0.39±0.09***1.70±0.23*100.65±0.15***1.22±0.10*0.50.49±0.08***1.36±0.25*10.32±0.10***1.81±0.17*2n=10,mean士SD與空白對照組相比，AP<0.05，AAAP<0.001;與空白對照組相比*P<0.05,***P<0.001由表1和表2可見，汀蔗復方制劑給藥組與模型對照組相比，低、中、高劑量組和陽性對照組均降低血清TC、TG、LDL-C水平，提高血清HDL-C的效果，有非常顯著統計學差異。血清HDL-C能夠加速血漿中膽固醇和甘油三酯向肝臟轉運，從而降低血液中膽固醇和甘油三酯含量。汀蔗復方制劑調節血脂的作用具有明顯劑量依賴性，以高劑量組效果最為明顯，作用強度均超過陽性對照組，從而使HDL-C/LDL-C的比值比單用洛伐他汀時大為增高，相對而言，在增效劑甘蔗提取物的協同增效作用下，調脂活性成分HMG-CoA還原酶抑制12空白對照組模型對照組洛伐他汀組汀蔗1號小劑量組汀蔗1號中劑量組汀蔗1號高劑量組汀蔗2號小劑量組汀蔗2號中劑量組汀蔗2號高劑量組汀蔗3號小劑量組汀蔗3號中劑量組汀蔗3號高劑量劑，例如他汀類藥物用藥量調低，從而降低HMG-CoA還原酶抑制劑，例如他汀類藥物的毒副作用。已經根據優選實施例對本發明作了描述。應當理解的是前面的描述和實施例僅僅為了舉例說明本發明而已。在不偏離本發明的精神和范圍的前提下，本領域技術人員可以設計出本發明的多種替換方案和改進方案，其均應被理解為在本發明的保護范圍之內。權利要求1、一種具有調脂作用的藥物，包含調脂活性成分和增效劑，其特征在于所述的調脂活性成分為HMG-CoA還原酶抑制劑，所述的增效劑為甘蔗提取物。2、根據權利要求l所述的具有調脂作用的藥物，其中按重量份計算，所述的調脂活性成分為1份，所述的增效劑為0.0525份。3、根據權利要求2所述的具有調脂作用的藥物，其中按重量份計算，所述的調脂活性成分為l份，所述的增效劑為0.119份。4、根據權利要求1一3所述的具有調脂作用的藥物，其中，如果需要，還可以含有藥學上可接受的輔料。5、根據權利要求1一3所述的具有調脂作用的藥物，其中，每單位制劑中，所述的調脂活性成分為180mg，所述的增效劑為1300mg。6、根據權利要求1一5所述的具有調脂作用的藥物，其中，HMG-CoA還原酶抑制劑為他汀類藥物。7、根據權利要求1一6所述的具有調脂作用的藥物，其中，HMG-CoA還原酶抑制劑為選自洛伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀等他汀類藥物。8、根據權利要求1一7所述的具有調脂作用的藥物，其中所述的甘蔗提取物含有多廿烷醇、多酚類、低聚木糖或植物固醇等成份，其中，優選所述的甘蔗提取物含不低于90%的多廿烷醇。9、根據權利要求1一8所述的具有調脂作用的藥物，其中所述的甘蔗提取物是通過包含如下一個或者多個步驟的方法制得(1)提取多廿垸醇；(2)提取多酚類抗氧化物；(3)提取植物甾醇；(4)提取低聚木糖。10、權利要求1一9所述具有調脂作用的藥物的應用，其特征在于制備用于治療高脂血癥或動脈粥樣硬化癥的藥物。全文摘要本發明涉及一種具有調脂作用的藥物，尤其是提供一種治療高脂血癥或者動脈粥樣硬化癥的藥物，其包含調脂活性成分和增效劑，其特征在于所述的調脂活性成分為HMG-CoA還原酶抑制劑，所述的增效劑為甘蔗提取物。本發明復方調脂藥物可以減少HMG-CoA還原酶抑制劑用藥量進而降低其毒副作用、而且提高藥效。文檔編號A61K45/00GK101491675SQ20081000430公開日2009年7月29日申請日期2008年1月21日優先權日2008年1月21日發明者楊迎暴,王法平申請人:王法平