專利名稱：：一種制備具有減少了苦味的阿奇霉素組合物的方法
技術領域：
：本發明涉及用于制備具有減少了苦味的阿奇霉素組合物的方法。本發明還涉及含有苦味藥劑的、掩蓋了味道的藥物組合物，該組合物可以被咀嚼或喝下而不產生苦味或余味。
背景技術：
：阿奇霉素主治功能為對G-球菌、G-桿菌及厭氧菌有較強的抗菌作用。對卡他布氏球菌、淋病奈瑟球菌、沙門菌、志賀菌、肺炎桿菌、彎曲桿菌、嗜肺軍團菌、產氣夾膜梭菌及厭氧球菌的抗菌作用也較紅霉素強。對出血敗血性巴斯德菌、耶爾森菌、肺炎支原體、鸚鵡熱衣原體、梅素螺旋體、包柔螺旋體及組織內阿米巴等也有明顯作用。阿奇霉素對某些細菌還有明顯的殺菌作用，如在4小時內能快速殺滅99.9%的流感嗜血桿菌等。阿奇霉素具有療效好，毒副作用低，加上其優良的藥代動力學特點，因此，近年來廣泛的被臨床所使用，而且用量逐年呈上升趨勢。阿奇霉素味極苦，難溶于水，如何掩蓋阿奇霉素的苦味和提高其藥效是阿奇霉素口服制劑的研究方向。常規的做法是，利用甜味劑和食用香精來掩蓋味道，如中國專利200410030577.3描述的阿奇霉素口腔崩解片及其制備方法和臨床上主要使用的阿奇霉素分散片就是采用這種方法，這種做法有時能掩蓋住輕微的苦味藥物，但是有強烈苦味的藥物例如阿奇霉素的苦味往往沒有效果。另外一些方法是通過高分子化合物對苦味藥劑進行微粉或微囊包封起來以達到掩味效果，如中國專利200510061861.l描述的一種阿奇霉素干混懸劑及其制備方法，但是由于包衣過程復雜繁瑣，工藝步驟多，不便于操作和推廣。另外，對于具有強烈苦味的活性藥劑阿奇霉素常常不足以完全掩蓋住其苦味。隨后開發的阿奇霉素包衣片，如阿奇霉素腸溶制劑，雖然能很好的將藥物苦味和服藥者的味蕾直接隔離，解決了阿奇霉素的苦味給服藥者帶來的不舒適感。但是，由于藥物被隔離層和腸溶層包裹后，其缺點之一跟普通片或膠囊一樣，崩解時間過長，因此帶來的是藥物生物利用度低，藥效慢，這類具有堅硬的包衣外表也不適合兒童、老人和有吞咽困難的病人服藥，因此無法滿足目前的臨床要求。中國專利93109317.1公開的用于制備具有減少苦味的阿扎利得組合物的方法，描述了另外一種掩味技術，通過加入堿土金屬和堿土金屬氫氧化物的堿性化合物，雖能夠進一步的提高阿奇霉素的掩味效果，但仍然不能將阿奇霉素的苦味完全蓋住。
發明內容本發明的目的是提供一種減少阿奇霉素苦味的方法。本發明的另一個目的是，提供一種掩蓋了阿奇霉素苦味的口服制劑。本發明涉及被減少了苦味的阿奇霉素組合物，它包含有帶苦味的藥劑、掩蓋味道組分及藥學上可接受的藥用輔料。在上述本發明的組合物中，帶有苦味的藥劑是阿奇霉素或其可藥用的鹽；掩蓋藥物味道組分是包衣材料；藥學上可接受的藥用輔料可以有稀釋劑或藥物載體、矯味劑、芳香劑等。其中包衣材料可以是丙烯酸樹脂類、丙烯酸酯共聚物、纖維素酯類、纖維素類及其纖維素衍生物、聚乙烯醇、海藻酸或海藻酸鈉中的一種或幾種組合使用。在本發明的實施方案中，特別優選的是本發明的組合物中掩蓋味道組分是丙烯酸樹脂或海藻酸鹽，進一步優選丙烯酸樹脂是丙烯酸樹脂n號、丙烯酸樹脂ni號、丙烯酸樹脂iv號單獨或組合使用；海藻酸鹽是海藻酸鈉。上面所述的掩蓋味道的組分，在本方明實施方案中除了特別優選丙烯酸樹脂有丙烯酸樹脂n號、丙烯酸樹脂m號、丙烯酸樹脂iv號單獨或組合使用；海藻酸鹽有海藻酸鈉外。還有丙烯酸酯共聚物是甲基丙烯酸甲酯(薩A)、甲基丙烯酸(MAA)與丙烯酸丁酯(BA)或甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸丁酯(BMA)、甲基丙烯酸二甲氨乙酯(DMA)組成的三元共聚物；纖維素及其纖維素衍生物有甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素；纖維素酯有醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酯。所述的本發明的掩蓋味道組分，作為非水溶性組分通常是加入適宜的酸或堿在共溶劑中使其成溶液，典型的堿一般是(但不限于)可藥用的碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氨水、二乙胺、三乙胺、氨基酸(堿性)；酸一般是(但不限于)鹽酸、硫酸、檸檬酸、琥珀酸、乳酸、草酸、苯甲酸、富馬酸、馬來酸、氨基酸(酸式)。另外，本發明還包含有制備大幅度減少了苦味的阿奇霉素組合物的方法，該方法為將阿奇霉素或其可藥用的鹽、掩蓋味道組分及藥學上可接受的藥用輔料配制成澄明溶液、混懸液或濕塊化后，得到的混合品；將上述配制的混合品經低溫冷凍，再進行真空干燥棄水，得到干燥的組合物。制備本發明的組合物工藝方法十分簡單，只要將阿奇霉素或其可藥用鹽、掩蓋味道組分及藥學上可接受的藥用輔料共溶成溶液、混懸液或濕塊化后，經真空冷凍棄水后就可得。更準確的說是將阿奇霉素或其可藥用鹽、掩蓋味道組分及可接受的藥用輔料呈分子狀態或均勻混合共存于同一溶液、混懸液或濕塊化的混合品中，經低溫冷凍成固體，使其分子間或各組份相互固定，在冷凍干燥后，利用掩蓋味道組分具有強的成膜特性，在阿奇霉素或其可藥用的鹽周圍形成一層膜，從而達到理想狀態的包裹，這樣就可得到沒有苦味的阿奇霉素組合物。為了進一步改善病人的順應性，我們在本發明的組合物中加入適量的甜味劑和/或芳香劑來增加口感的甜度和令人愉快的香味，試驗結果我們驚奇的發現該組合物不但沒有了阿奇霉素原有的苦味，而且組合物清甜芳香。本發明的組合物，所用的阿奇霉素和掩蓋藥物苦味的組分重量比大約為1:0.012.5，優選1:0.031.5。上述的組合物用于本發明制備所需的口服制劑，如阿奇霉素干混懸劑、凍干口腔崩解片、輔料壓制口腔崩解片、咀嚼片、分散片、顆粒劑等劑型。在制備過程中還可以加入可接受的藥用輔料，但不限于下面這些輔料稀釋劑或填充劑有甘露醇、乳糖、微晶纖維素、赤蘚糖醇、糊精、蔗糖、山梨醇、甘氨酸、淀粉等；矯味劑有三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精鈉、甜菊糖、蔗糖、安塞蜜等；芳香劑有桔子香精、蘋果香精、甜橙香精、波羅香精、巧克力香精等食用香精；崩解劑有交聯聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉等；還可加入粘合劑、助溶劑、潤滑劑等。本發明的制劑是普通的口服方式給藥，即可以將藥物直接放入口中服用，也可以將藥物用水稀釋后送服。在服用過程中，藥劑在口腔中呈高度分散的狀態，在水中也可呈現穩定的膠體狀態，服用時不會讓人有砂礫感。因此本發明的制劑不僅適合成年人，而且特別適合兒童、老年人和有吞咽的病人服用。下列本發明制劑的實施例和對照制劑的比較例用于示例說明，不應解釋為對本發明的限定，在本發明的范圍內可以有許多變動。具體實施方式-實施例一表l:阿奇霉素組合物的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備方法稱取處方量的丙烯酸樹脂IV號，加入適量純化水中，攪拌使其濕潤，緩慢加入處方量的乳酸，繼續攪拌使其溶解成澄明溶液，備用；.將處方量阿奇霉素加入上述溶液中，充分攪拌使阿奇霉素完全溶解，溶液為澄明溶液，然后依次加入其它輔料，持續攪拌使其濕塊化，得到混合品；將上述混合品置于低溫下冷凍，再經真空干燥棄水，得到干燥的組合物。干混懸劑的制造將上述得到的組合物經粉碎、過篩后，分別與甘露醇30g、蔗糖100g、甜橙香精lg充分混合均勻，制成干混懸劑。實施例二表2:阿奇霉素組合物的制備.<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備方法稱取處方量的海藻酸鈉，加入適量純化水中，攪拌使其溶解成澄明溶液，備用;將處方量阿奇霉素加入上述溶液中，充分攪拌使阿奇霉素完全摻入溶液中，然后依次加入其它輔料，持續攪拌使其濕塊化，得到混合品；將上述混合品置于低溫下冷凍，再經真空干燥棄水，得到干燥的組合物。分散片的制造將上述得到的組合物經粉碎、過篩后，分別與微晶纖維素150g、低取代羥丙基纖維素30g混合均勻，加入適量純化水造粒，干顆粒加入硬脂酸鎂0.8g，混合后壓制成片。實施例三表3:阿奇霉素凍干口腔崩解片的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備方法稱取處方量的丙烯酸樹脂IV號，加入適量純化水中，攪拌使其濕潤，加入處^量的檸檬酸，繼續攪拌使其溶解成澄明溶液，備用；將處方量阿奇霉素加入上述溶液中，充分攪拌使阿奇霉素完全溶解，溶液為澄明溶液然后依次加入其它輔料，補充純化水至全量，持續攪拌使其混合均勻；將上述溶液定量分裝至PVC板的泡眼中，低溫預凍后，經真空冷凍干燥棄水，得到統干口腔崩解片，包裝即得。實施例四表4:阿奇霉素組合物的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備方法稱取處方量的丙烯酸樹脂n號、m號和精氨酸，加入適量純化水中和過夜，使其成澄明溶液，備用；將阿奇霉素加入上述溶液，充分攪拌使阿奇霉素原料完全摻入溶液中，然后逐次加入其它輔料，持續攪拌使其完全濕化，得到濕塊化的混合品；將上述配制的混合品置于低溫下冷凍，再經真空干燥棄水，得到干燥的組合物。顆粒的制造將上述得到的組合物經粉碎、過篩后，分別與微晶纖維素150g、淀粉235g、甜橙香精lg、混合均勻，加入適量聚乙烯吡咯垸酮溶液造粒，干顆粒經整粒，分級，包裝，制得顆粒。實施例五表5:阿奇霉素組合物的配方組分配方量阿奇霉素50g甘露醇90g三氯蔗糖9g巧克力香精2g丙烯酸樹脂IV號65g乳酸15g制備方法稱取處方量的丙烯酸樹脂IV號，加入適量純化水中，攪拌使其濕潤，緩慢加入處方量的乳酸，繼續攪拌使其溶解成澄明溶液，備用；將處方量阿奇霉素加入上述溶液中，充分攪拌使阿奇霉素完全溶解，溶液為澄明溶液，補充適量純化水，然后依次加入其它輔料，持續攪拌使其完全溶解，得到混合品；將上述混合品置于低溫下冷凍，再經真空干燥棄水，得到干燥的組合物。輔料壓制口腔崩解片的制造將上述得到的組合物經粉碎、過篩后，分別與微晶纖維素100g、淀粉150g、交聯聚乙烯吡咯烷酮45g混合均勻，噴灑50%乙醇溶液造粒，干顆粒加入2g硬脂酸鎂，充分混合均勻，壓制成片。實施例六表6:阿奇霉素組合物的配方組分配方量阿奇霉素50g甘露醇200g三氯蔗糖20g巧克力香精7g丙烯酸樹脂IV號70g富馬酸12g制備方法稱取處方量的丙烯酸樹脂IV號，加入適量純化水中，攪拌使其濕潤，加入處方量的富馬酸，繼續攪拌使其溶化成澄明稠狀液體，備用；將處方量阿奇霉素加入上述液體，充分攪拌使阿奇霉素完全混懸于液體中，然后依次8加入其它輔料，持續攪拌使其成濕塊化，得到混合品；將上述混合品置于低溫下冷凍，再經真空干燥棄水，得到干燥的組合物。顆粒的制造將上述得到的組合物經粉碎、過篩后，分別與微品纖維素150g、淀粉190g、蔗糖40g混合均勻，加入適量聚乙烯吡咯垸酮溶液造粒，干顆粒經整粒，分級，包裝制得顆粒。實施例七表7:阿奇霉素組合物的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制備方法稱取處方量的海藻酸鈉，加入適量純化水中，攪拌使其溶解成澄明溶液，備用;將處方量阿奇霉素加入上述溶液中，充分攪拌使阿奇霉素完全摻入溶液中，然后依次加入其它輔料，持續攪拌使其濕塊化，得到混合品；將上述混合品置于低溫下冷凍，再經真空干燥棄水，得到干燥的組合物。干混懸的制造將上述得到的組合物經粉碎、過篩后，分別與甘露醇250g、庶糖120、蘋果香精1.2g混合均勻，制成干混懸劑。比較例13:使用表1中比較例13所示成份，分別制成口服制劑。比較例1與實施例1一樣制成干混懸劑。比較例2與實施例3—樣制成分散片。比較例3與實施例5—樣制成口腔崩解片。表8:對照制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實驗設計:將本發明制劑的實施例一五和對照制劑的比較例13與對照制劑比較例in的各種成品通過五男五女(其中12歲以下小孩為兩男兩女，成人為兩男四女)進行口感測試分別將1片/1包放入口中含30秒鐘，吐出，清水漱口，描述服用時的口感，結果于表6。判定結果大幅度減少了苦味且回味香甜V;較苦XX表9:試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權利要求1.一種用于制備具有減少了苦味的阿奇霉素組合物的方法，該方法包括(a)將阿奇霉素或其可藥用的鹽、掩蓋味道組分及藥學上可接受的藥用輔料配制成澄明溶液、混懸液或濕塊化后，得到的混合品；(b)將上述配制的混合品經低溫冷凍，再進行真空干燥棄水，得到干燥的組合物或成品。2.根據權利要求1所述的方法，該方法制備的組合物中包括有掩蓋味道組分。3.根據權利要求1、2所述的方法，其中掩蓋味道組分可以是丙烯酸樹脂、丙烯酸酯共聚物、纖維素酯、纖維素及其纖維素衍生物、聚乙烯醇、海藻酸或海藻酸鹽中的一種或幾種組合使用。4.根據權利要求1至3所述的方法，掩蓋味道組分優選的是丙烯酸樹脂或海藻酸鹽。5.根據權利要求1至4所述的方法，掩蓋味道組分進一步優選丙烯酸樹脂是丙烯酸樹脂n號、丙烯酸樹脂ni號、丙烯酸樹脂IV號單獨或組合使用；海藻酸鹽是海藻酸鈉。6.根據權利要求1所述的方法，該方法制備的組合物中掩蓋味道組分和阿奇霉素的重量比為1:0.012.5。7.根據權利要求1所述的方法，該方法制備的組合物中進一步優選的是掩蓋味道組分和阿奇霉素的重量比為l:0.031.5。全文摘要本發明涉及一種用于制備具有減少了苦味的阿奇霉素組合物的方法，該方法包括(a)將阿奇霉素或其可藥用的鹽、包衣材料及藥學上可接受的藥用輔料配制成澄明溶液、混懸液或濕塊化后，得到混合品；(b)將上述配制的混合品經低溫冷凍，再進行真空干燥棄水，得到干燥的組合物或成品。文檔編號A61K31/7042GK101491535SQ20081000329公開日2009年7月29日申請日期2008年1月26日優先權日2008年1月26日發明者紅劉,楊貴方,王小樹申請人:海南高升醫藥科技開發有限公司