一種頭孢替唑鈉粉針及其合成方法

專利名稱：：一種頭孢替唑鈉粉針及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及到一種頭孢藥物及其合成方法，更具體的說為一種頭孢替唑鈉粉針及其合成方法。頭孢替唑鈉(CeftezoleSodium,分子量462.47，分子式C13HN8Na04S3)，化學(xué)名稱為(6R，7R)-3-〔[(1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基)-7-((lH-四唑-l-基)乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下該物質(zhì)為白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭，有引濕性。頭孢替唑鈉是第一代注射用頭孢類抗生素，為半合成的頭孢菌素衍生物，其作用機(jī)理是通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌活性。對革蘭陽性菌，尤其是球菌，包括產(chǎn)青霉素酶和不產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎球菌、B組溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、表皮葡萄球菌，以及白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌皆比較敏感。對某些革蘭陰性菌呈中度敏感，如大腸桿菌、克雷白菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、奇異變形桿菌等。要用于敗血癥、肺炎、支氣管炎、支氣管擴(kuò)張癥(感染時(shí))、慢性呼吸系統(tǒng)疾病的繼發(fā)性感染、肺膿腫、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎的治療。頭孢替唑鈉最先由日本藤澤公司開發(fā)，1978年轉(zhuǎn)讓給中外制藥并以商品名"Falomesin"上市。同時(shí)，赫斯特公司的頭孢替哇鈉也以商品名"Celoslin"首先在日本上市。此藥在物我國應(yīng)用較晚，2002年哈藥和天津新豐有原料藥及制劑生產(chǎn)，近年來，使用量年增長率為399%。
背景技術(shù)：
：目前其制備均為以7—氨基頭孢烯酸(7-ACA)為原料，通過一系列反應(yīng)進(jìn)行合成，但都存在一些缺陷，如步驟繁瑣、收率低、采用試劑昂貴等。JP56053684A中將7—ACA的氨基取代物為原料，先同巰基頭孢咪唑生成硫醚，然后再同巰基噻二唑進(jìn)行硫醚烴基的取代反應(yīng)生成頭孢替唑。該方法加入巰基頭孢咪唑成硫醚的反應(yīng)，增加了反應(yīng)步驟，提高了生產(chǎn)成本。1專利申請CN200610009611公開了一種制備頭孢替唑三位中間體的方法，他用7-ACA先同巰基噻二唑在一種溶媒絡(luò)合物中進(jìn)行反應(yīng)，所述溶媒絡(luò)合物為乙腈、甲酸等同三氟化硼的絡(luò)合物。該方法使用了昂貴高污染的三氟化硼，提高了生產(chǎn)成本，也加大了三廢處理的難度。朱寶泉主編的新編藥物合成手冊(2002年版，p377-379)中報(bào)道了一種頭孢替唑合成方法，該方法以7-ACA為原料，先在DCC催化下同四氮唑乙酸反應(yīng)，生成7位氨基取代物，然后再同巰基噻二唑反應(yīng)生成頭孢替唑。該方法比較簡單，但收率非常低，總收率18.3%<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>化合物I頭孢替唑N~N目前上市的頭孢替唑鈉無菌粉針均存在穩(wěn)定性差，溫度和光的不穩(wěn)定性，如因溫度原因出現(xiàn)混濁，可加溫使其澄清后使用。溶解后最好立即使用，如需保存，為防止發(fā)生沉淀，應(yīng)在陰涼處(15'C以下)保存，但必須在72小時(shí)內(nèi)使用等缺點(diǎn)?！端帉W(xué)學(xué)報(bào)》2002年37(4)p275-279中公開了一種頭孢替唑鈉結(jié)晶方法，其中提到重結(jié)晶得到的頭孢替唑鈉均為其一水合物，且同時(shí)存在I型和II型兩種晶體結(jié)構(gòu)，I型晶體水分子結(jié)合松散，在35117'C下失去，II型水分子結(jié)合緊密，在l10160'C下失去。該文章同時(shí)提到其中I型晶體所占比重越高，其穩(wěn)定性越好。其中I型晶體但如何控制條件使生成單一晶型頭孢替唑鈉還有待于研究。綜上所述，現(xiàn)有頭孢替唑鈉無菌粉針存在穩(wěn)定性差，溫度和光的不穩(wěn)定性等缺點(diǎn)。這對該藥物的臨床應(yīng)用具有很大的限制性。另外，目前頭孢替唑鈉的制備方法收率很低，較高的成本造成了該藥物制劑的價(jià)格昂貴，加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且其合成中使用了污染性強(qiáng)的化學(xué)試劑，對環(huán)境的破壞較大。有鑒于此，經(jīng)過本發(fā)明人長期的試驗(yàn)，提出本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的之一在于提供一種頭孢替唑鈉粉針，該粉針具有穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明另一目的在于提供一種頭孢替唑鈉的合成方法，該方法簡單易行，收率高。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為-一種頭孢替唑鈉粉針，所述頭孢替唑鈉粉針按下述方法制備(1)配液頭孢替唑晶體加入碳酸氫鈉水溶液中，室溫?cái)嚢枞芙猓?2)脫色加入活性碳，攪拌脫色，然后鈦棒過濾脫碳，濾液用0.22ym微孔濾膜過濾，(3)結(jié)晶攪拌下向?yàn)V液中加入無菌處理的異丙醇和乙醇混合溶液，溶液先以30'C/小時(shí)降溫至l(TC，再以12(TC/小時(shí)降溫至(TC，然后保持?jǐn)嚢杷俣?00-160轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶3小時(shí)，再過濾，用無菌異丙醇和乙醇混合溶液洗漆濾餅，35。C減壓干燥4小時(shí)，分裝，加塞，軋蓋。針對現(xiàn)有技術(shù)中頭孢替唑鈉粉針穩(wěn)定性較差的缺點(diǎn)，發(fā)明人經(jīng)過摸索，發(fā)現(xiàn)頭孢替唑鈉在異丙醇、乙醇和水的混合溶液中重結(jié)晶得到的頭孢替唑鈉晶體經(jīng)過TGA分析，證實(shí)大部分為穩(wěn)定性更好的I型晶體。通常方法重結(jié)晶冷凍時(shí)往往各種晶型同時(shí)析出，本發(fā)明經(jīng)過試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)先按3(TC/小時(shí)降溫至10°C，再加快冷凍速度，使得原本較多的I型晶體迅速析出，而II型晶體由于含量非常小而來不及進(jìn)一步析出，即以12(TC/分鐘降溫至0'C，這樣可以進(jìn)一步提高I型晶體含量。本發(fā)明再通過控制析出時(shí)的攪拌速度為100-160轉(zhuǎn)/分鐘，發(fā)現(xiàn)又將I型晶體進(jìn)一步豐富。原理可能為一定的攪拌速度影響了分子間的作用，從而利于I型晶體的析出。本發(fā)明說明書后面也列舉了本發(fā)明所述頭孢替唑鈉粉針同市售頭孢替唑鈉粉針穩(wěn)定性對比試驗(yàn)數(shù)據(jù)以為證實(shí)。根據(jù)前面所述的頭孢替唑鈉粉針，步驟(1)配液中所述碳酸氫鈉水溶液為摩爾量為頭孢替唑1倍量的碳酸氫鈉和10.4倍頭孢替唑的注射用純水所配制；步驟(2)脫色中所述活性碳加入量為溶液體積的0.3%，所述攪拌為30分鐘；步驟(3)結(jié)晶中所述混合溶液中異丙醇和乙醇體積比為1:1，攪拌下加入量為頭孢替唑的9.36倍，所述攪拌速度為130轉(zhuǎn)/分鐘。該優(yōu)選方案得到的頭孢替唑鈉經(jīng)過TGA分析，幾乎為純的I型晶體，該方案為本發(fā)明的優(yōu)選方案。一種如前所述頭孢替唑鈉的合成方法，所述合成方法為(l)化合物I的合成將四氮唑乙酸和N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺、溶于二甲亞砜中，再將配制好的7-氨基頭孢烯酸、三乙胺和乙酸乙酯溶液滴加到反應(yīng)液中，反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液加水處理，水層用除氯仿以外的有機(jī)溶劑萃取，再用酸調(diào)節(jié)pH〈2，然后再用除氯仿以外的有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)層，處理后得到化合物I，、CH2OCOCH3COOH化合物I其中所述四氮唑乙酸、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺和7-氨基頭孢烯酸比例為1.41.7:11.3:1,目前現(xiàn)有技術(shù)中三者比例為2.34:1.55:1，四氮唑乙酸過量嚴(yán)重，不但增加了成本，多余的四氮唑乙酸還會(huì)引起其他副反應(yīng)發(fā)生，本發(fā)明中將投料量進(jìn)行了反復(fù)摸索，發(fā)現(xiàn)在三者比例1.41.7:11.3:l的范圍最為適合；所述反應(yīng)為-105。C反應(yīng)1小時(shí)，然后01(TC反應(yīng)1小時(shí)，再室溫反應(yīng)24小時(shí)，現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)條件往往同一溫度下反應(yīng)較長時(shí)間，通常為7個(gè)小時(shí)以上，本發(fā)明根據(jù)反應(yīng)原理，制定了更加適合的反應(yīng)溫度曲線，梯度升溫，縮短了反應(yīng)時(shí)間；通過這些改進(jìn)將本步反應(yīng)收率提高到72.8%。(2)頭孢替唑的合成將步驟(1)所得的化合物I溶于10%碳酸氫鈉水溶液中，將該溶液和1,3，4-噻二唑-2-硫醇加入pH為6.4的磷酸緩沖液中，6(TC下反應(yīng)6小時(shí)，然后用乙醚洗滌反應(yīng)液至澄清，水層用10X鹽酸調(diào)pH〈2.0，再用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，處理后得到頭孢替唑，所述化合物I同1,3,4-噻二唑-2-硫醇比例為1:1.11.3，現(xiàn)有技術(shù)中1，3，4-噻二唑-2-硫醇用量較大，本發(fā)明經(jīng)過試驗(yàn)將其用量降低至同主料比為1.11.3:1，降低了因輔料過量嚴(yán)重引起的副反應(yīng)發(fā)生幾率，經(jīng)過改進(jìn)，本步收率提高至86.8%;(3)重結(jié)晶將步驟(2)所得頭孢替唑粗品用丙酮加熱溶解，然后析晶，得到頭孢替唑晶體，由于鈉鹽的制備對條件較為苛刻，且鈉鹽重結(jié)晶較為麻煩，本發(fā)明在得到頭孢替唑粗品后，先進(jìn)行重結(jié)晶，再進(jìn)行鈉鹽的制備，克服了上述困難。本發(fā)明在重結(jié)晶中對多種溶劑進(jìn)行篩選，最終選擇了丙酮，大幅度的提高了產(chǎn)品質(zhì)，且收率高達(dá)90.4%;(4)頭孢替唑鈉的合成將步驟(3)得到的頭孢替唑晶體加入碳酸氫鈉水溶液中，室溫?cái)嚢枞芙?，加入活性碳，攪拌脫色，然后鈦棒過濾脫碳，濾液用0.22um微孔濾膜過濾，攪拌下向?yàn)V液中加入無菌處理的異丙醇和乙醇混合溶液，溶液先以30'C/小時(shí)降溫至IO'C,再以120。C/小時(shí)降溫至(TC，然后保持?jǐn)嚢杷俣?00-160轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶3小時(shí)，再過濾，用無菌異丙醇和乙醇混合溶液洗滌濾餅，35。C減壓干燥4小時(shí)，得頭孢替唑鈉晶體。根據(jù)前面所述的頭孢替唑鈉合成方法，所述合成方法中步驟(1)所述將7-氨基頭孢烯酸、三乙胺和乙酸乙酯溶液滴加到反應(yīng)液中為在-105'C下滴加，滴加時(shí)間為12小時(shí)；所述反應(yīng)為在-5CTC反應(yīng)1小時(shí)，然后05。C反應(yīng)1小時(shí)，再室溫反應(yīng)3小時(shí)；所述四氮唑乙酸、N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺和7-氨基頭孢烯酸比例為1.51.6:l1.1:1;所述除氯仿以外的溶劑為乙酸乙酯、乙醚。根據(jù)前面所述的頭孢替唑鈉合成方法，所述合成方法中步驟(1)所述四氮唑乙酸、N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺和7-氨基頭孢烯酸比例為1.5:1.06:1;所述除氯仿以外的溶劑為乙酸乙酯。根據(jù)前面所述的頭孢替唑鈉合成方法，所述合成方法中，步驟(2)所述化合物I同1，3，4-噻二唑-2-硫醇比例為1:1.2。根據(jù)前面所述的頭孢替唑鈉合成方法，所述合成方法中步驟(3)所述析晶為放置自然冷卻析晶2小時(shí)；所述丙酮用量為頭孢替唑粗品的6倍。根據(jù)前面所述的頭孢替唑鈉合成方法，所述合成方法中步驟(4)所述碳酸氫鈉水溶液為摩爾量為頭孢替唑1倍量的碳酸氫鈉和10.4倍頭孢替唑的注射用純水所配制；所述活性碳加入量為溶液體積的0.3%，所述攪拌為30分鐘；所述混合溶液中異丙醇和乙醇體積比為1:1，攪拌下加入量為頭孢替唑的9.36倍，所述攪拌速度為130轉(zhuǎn)/分鐘。根據(jù)前面所述的頭孢替唑鈉合成方法，其具體為(1)化合物I的合成將四氮唑乙酸和N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺、溶于二甲亞砜中，再將配制好的7-氨基頭孢烯酸、三乙胺和乙酸乙酯溶液在12小時(shí)內(nèi)，-105'C下滴加到反應(yīng)液中，滴畢在-105'C反應(yīng)1小時(shí)，然后01(TC反應(yīng)1小時(shí)，再室溫反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液加水處理，水層用乙酸乙酯或乙醚萃取，再用鹽酸調(diào)節(jié)pH〈2，然后再用乙酸乙酯或乙醚萃取，合并有機(jī)層，處理后得到化合物I;、CH2OCOCH3COOH化合物I(2)頭孢替唑的合成將步驟(1)所得的化合物I溶于10%碳酸氫鈉水溶液中，將該溶液和1，3，4-噻二唑-2-硫醇加入pH為6.4的磷酸緩沖液中，60'C下反應(yīng)6小時(shí)，然后用乙醚洗滌反應(yīng)液至澄清，水層用10X鹽酸調(diào)pH〈2.0，再用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，處理后得到頭孢替唑；(3)重結(jié)晶將步驟(2)所得頭孢替唑粗品用6倍丙酮加熱溶解，然后放置自然冷卻析晶2小時(shí)，得到頭孢替唑晶體；(4)將步驟(3)得到的頭孢替唑晶體加入碳酸氫鈉水溶液中，室溫?cái)嚢枞芙猓尤肴芤后w積0.3%的活性碳，攪拌30分鐘脫色，然后鈦棒過濾脫碳，濾液用0.22ym微孔濾膜過濾，攪拌下向?yàn)V液中加入無菌處理的異丙醇和乙醇混合溶液，溶液先以3(TC/小時(shí)降溫至l(TC，再以120'C/小時(shí)降溫至0°C,然后保持?jǐn)嚢杷俣?00-160轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶3小時(shí)，然后過濾，用無菌異丙醇和乙醇混合溶液洗滌濾餅，35'C減壓干燥4小時(shí)，得到頭孢替唑鈉，所述碳酸氫鈉用量為頭孢替唑的l倍，所述水溶液濃度為1.8%。根據(jù)前面所述的頭孢替唑鈉合成方法，其更具體為(l)化合物I的合成將1.5份四氮唑乙酸和1.06份N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺、溶于25倍二甲亞砜中，再將配制好的由l份7-氨基頭孢烯酸、3份三乙胺和15倍乙酸乙酯溶液在1.5小時(shí)內(nèi)，-5(TC下滴加到反應(yīng)液中，滴畢在-50'C反應(yīng)1小時(shí)，然后05。C反應(yīng)1小時(shí)，再室溫反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液加水處理，水層用乙酸乙酯或乙醚萃取，再用鹽酸調(diào)節(jié)pH〈2，然后再用乙酸乙酯或乙醚萃取，合并有機(jī)層，處理后得到化合物I;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>化合物I(2)頭孢替唑的合成將步驟(1)所得的化合物I溶于2.1倍10%碳酸氫鈉水溶液中，將該溶液和1.2倍1，3，4-噻二唑-2-硫醇加入pH為6.4的磷酸緩沖液中，6(TC下反應(yīng)6小時(shí)，然后用乙醚洗滌反應(yīng)液至澄清，水層用10X鹽酸調(diào)pH〈2.0，再用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，處理后得到頭孢替唑；(3)重結(jié)晶將步驟(2)所得頭孢替唑粗品用6倍丙酮加熱溶解，然后放置自然冷卻析晶2小時(shí)，得到頭孢替唑晶體；(4)將步驟(3)得到的頭孢替唑晶體加入碳酸氫鈉水溶液中，室溫?cái)嚢枞芙?，加入溶液體積0.3%的活性碳，攪拌30分鐘脫色，然后鈦棒過濾脫碳，濾液用0.22um微孔濾膜過濾，攪拌下向?yàn)V液中加入9.36倍量無菌處理的1:l的異丙醇和乙醇混合溶液，溶液先以3(TC/小時(shí)降溫至l(TC，再以12(TC/小時(shí)降溫至0。C，然后保持?jǐn)嚢杷俣?00-160轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶3小時(shí)，然后過濾，用無菌異丙醇和乙醇混合溶液洗滌濾餅，35。C減壓干燥4小時(shí)，得到頭孢替唑鈉，所述碳酸氫鈉用量為頭孢替唑的1倍，所述水溶液濃度為1.8%。本發(fā)明經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)，最終選定的合成方法具有如下優(yōu)點(diǎn)(1)產(chǎn)品純度高，穩(wěn)定性好。(2)反應(yīng)收率高，總收率高達(dá)55.5%。(3)反應(yīng)簡單易行，便于工業(yè)化生產(chǎn)。'(4)反應(yīng)所采用溶劑均為常用試劑，三廢處理容易。下表為反應(yīng)步驟(1)反應(yīng)條件篩選對比:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>具體實(shí)施方式實(shí)施例l:7-(1H-l-四唑基)乙酰胺-頭孢院酸(I)的合成將1412g(U.03mo1)四氮唑乙酸和1609g(8.75mol)N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、50L二甲基亞砜加入到IOOL反應(yīng)釜中，攪拌使完全溶解。將2000g(7.35mol)7-氨基一頭孢烷酸、2227g(22.05mol)三乙胺、30L乙酸乙酯混合溶解，溶解后滴加入以上四氮唑乙酸溶液中，控制反應(yīng)溫度在-5(TC之間，1.5h加完。滴加完畢后，在-50'C反應(yīng)lh，05'C反應(yīng)lh，室溫反應(yīng)3h。濾去沉淀物，向?yàn)V液中加入70L水，分取水層。水層用乙酸乙酯10L分2次洗滌。用10°/。鹽酸調(diào)pH<2，析出大量沉淀。加入45L乙酸乙酯，分兩次萃取。合并萃取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌,加少許無水硫酸鈉脫水干燥，4(TC減壓濃縮至干，得化合物(III)的粗品2043g，收率72.8%。實(shí)施例2:7-(1H-1-四唑基)乙酰氨基-3-[2-(1,3,4-噻二唑基)]硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢替唑)的合成將2043g(5.35mol)化合物(III)以適量10。/。NaHC03溶液溶解(約4300ml)，然后將此溶液和755g(6.40mol)1，3，4-噻二唑-2-硫醇(IV)加入到pH值6.4的磷酸緩沖液80L中，加熱至6(TC，攪拌反應(yīng)6h。然后用乙醚洗滌至溶液變澄清。水層用10y。鹽酸酸化至pH〈2.0，析出大量沉淀。用70L乙酸乙酯分2次萃取，合并萃取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，析晶，抽濾，得粗品2028克。實(shí)施例3:7-(1H-1-四唑基)乙酰氨基-3-[2-(1,3，4-噻二唑基)]硫甲基_3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢替唑)的精制將2028g頭孢替唑粗品用6倍丙酮加熱至60'C，使完全溶解。然后放冷析晶2小時(shí)，抽濾，少許乙醇洗滌，40'C減壓干燥4小時(shí)，得1834克產(chǎn)品，收率94.8%。實(shí)施例4:頭孢替唑鈉(VI)無菌粉的制備將所用反應(yīng)釜、過濾器、用具進(jìn)行無菌處理。將1923g(4.37mol)頭孢替唑、368g(4.37mol)碳酸氫鈉和20L純化水加入到50L反應(yīng)釜中，室溫?cái)嚢枋雇耆芙?，然后加?0g活性炭，攪拌吸附30分鐘。鈦棒過濾脫炭，0.22Mm微孔濾膜兩級(jí)過濾，轉(zhuǎn)移至萬級(jí)局部百潔凈區(qū)內(nèi)的50L結(jié)晶罐中，向其中加入已無菌處理的l:l的異丙醇-.無水乙醇混合液18L，邊加邊攪拌，溶液先以3(TC/小時(shí)降溫至10'C，再以120TV小時(shí)降溫至Or，然后保持?jǐn)嚢杷俣?30轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶3小時(shí)，抽濾，無菌異丙醇洗滌，35'C減壓干燥4小時(shí)。稱重1872克，收率92.7%。實(shí)施例5:7-(1H-1-四唑基)乙酰胺-頭孢垸酸(I)的合成將1317g(10.29mol)四氮唑乙酸和1514g(7.35mol)N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、50L二甲基亞砜加入到IOOL反應(yīng)釜中，攪拌使完全溶解。將2000g(7.35mol)7-氨基一頭孢浣酸、2227g(22.05mol)三乙胺、30L乙酸乙酯混合溶解，溶解后滴加入以上四氮唑乙酸溶液中，控制反應(yīng)溫度在-10-5。C之間，lh加完。滴加完畢后，在-l(TC反應(yīng)lh,(TC反應(yīng)lh，室溫反應(yīng)4h。濾去沉淀物，向?yàn)V液中加入70L水，分取水層。水層用乙酸乙酯10L分2次洗滌。用10y。鹽酸調(diào)pH〈2，析出大量沉淀。加入45L乙酸乙酯，分兩次萃取。合并萃取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，加少許無水硫酸鈉脫水干燥，4(TC減壓濃縮至干，得化合物(in)的粗品2023g，收率72.1%。實(shí)施例6:7-(1H-l-四唑基)乙酰胺-頭孢烷酸(I)的合成將1600g(12.5mo1)四氮唑乙酸和1968g(9.55mol)N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、50L二甲基亞砜加入到IOOL反應(yīng)釜中，攪拌使完全溶解。將2000g(7.35mo1)7-氨基一頭孢烷酸、2227g(22.05mol)三乙胺、30L乙酸乙酯混合溶解，溶解后滴加入以上四氮唑乙酸溶液中，控制反應(yīng)溫度在05'C之間，2h加完。滴加完畢后，在5'C反應(yīng)lh，l(TC反應(yīng)lh，室溫反應(yīng)2h。濾去沉淀物，向?yàn)V液中加入70L水，分取水層。水層用乙醚20L分2次洗滌。用l(E鹽酸調(diào)pH〈2，析出大量沉淀。加入60L乙醚，分兩次萃取。合并萃取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，加少許無水硫酸鈉脫水干燥，40。C減壓濃縮至干，得化合物(III)的粗品2034g,收率72.5%。實(shí)施例7:7-(1H-l-四唑基)乙酰氨基-3-[2-(1,3,4-噻二唑基)]硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢替唑)的合成將2043g(5.35mol)化合物(III)以適量10。/。NaHC03溶液溶解(約4300ml)，然后將此溶液和694g(5.88mol)1，3，4-噻二唑-2-硫醇(IV)加入到pH值6.4的磷酸緩沖液80L中，加熱至6CTC，攪拌反應(yīng)6h。然后用乙醚洗滌至溶液變澄清。水層用10。/。鹽酸酸化至ptK2.0，析出大量沉淀。用70L乙酸乙酯分2次萃取，合并萃取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，析晶，抽濾，得粗品2004克。實(shí)施例8:7-(1H-l-四唑基)乙酰氨基-3-[2-(1,3,4-噻二唑基)]硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢替唑)的合成將2043g(5.35mol)化合物(III)以適量10。/。NaHC03溶液溶解(約4300ml)，然后將此溶液和821g(6.95mol)1，3，4-噻二唑-2-硫醇(IV)加入到pH值6.4的磷酸緩沖液80L中，加熱至6(TC，攪拌反應(yīng)6h。然后用乙醚洗滌至溶液變澄清。水層用10y。鹽酸酸化至pH〈2.0，析出大量沉淀。用70L乙酸乙酯分2次萃取，合并萃取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，析晶，抽濾，得粗品2012克。實(shí)施例9:7-(1H-1-四唑基)乙酰氨基-3-[2-(1，3,4-噻二唑基)]硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(頭孢替唑)的精制將2028g頭孢替唑粗品用6倍丙酮加熱至5(TC，使完全溶解。然后放冷析晶2小時(shí)，抽濾，少許乙醇洗滌，4(TC減壓干燥4小時(shí)，得1839克產(chǎn)品，收率90.7%。實(shí)施例10:頭孢替唑鈉(VI)無菌粉的制備將所用反應(yīng)釜、過濾器、用具進(jìn)行無菌處理。將1000g(2.27mol)頭孢替唑、191g(2.27mol)碳酸氫鈉和10.4L純化水加入到30L反應(yīng)釜中，室溫?cái)嚢枋雇耆芙猓缓蠹尤?1.2g活性炭，攪拌吸附30分鐘。鈦棒過濾脫炭，0.22Wn微孔濾膜兩級(jí)過濾，轉(zhuǎn)移至萬級(jí)局部百潔凈區(qū)內(nèi)的50L結(jié)晶罐中，向其中加入已無菌處理的1:l的異丙醇無水乙醇混合液9.36L，邊加邊攪拌，溶液先以3(TC/小時(shí)降溫至10°C，再以12(TC/小時(shí)降溫至0'C，然后保持?jǐn)嚢杷俣?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶3小時(shí)，抽濾，無菌異丙醇洗滌，35'C減壓干燥4小時(shí)。稱重965克，收率91.9%。實(shí)施例ll:頭孢替唑鈉(VI)無菌粉的制備將所用反應(yīng)釜、過濾器、用具進(jìn)行無菌處理。將2000g(4.54mol)頭孢替唑、382g(4.54mol)碳酸氫鈉和20.8L純化水加入到50L反應(yīng)釜中，室溫?cái)嚢枋雇耆芙?，然后加?2.4g活性炭，攪拌吸附30分鐘。鈦棒過濾脫炭，0.22陶微孔濾膜兩級(jí)過濾，轉(zhuǎn)移至萬級(jí)局部百潔凈區(qū)內(nèi)的50L結(jié)晶罐中，向其中加入己無菌處理的1:1的異丙醇無水乙醇混合液18.72L，邊加邊攪拌，溶液先以30'C/小時(shí)降溫至10'C，再以12(TC/小時(shí)降溫至0。C，然后保持?jǐn)嚢杷俣?60轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶3小時(shí)，抽濾，無菌異丙醇洗滌，35。C減壓干燥4小時(shí)。稱重1945克，收率92.6%。本發(fā)明所述方法制備的頭孢替唑鈉含量高，質(zhì)量穩(wěn)定，現(xiàn)將其質(zhì)量研究作為試驗(yàn)例列舉如下試驗(yàn)例l:質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究本發(fā)明所述的原料及中間體地控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>本發(fā)明所述的頭孢替唑鈉無菌粉為白色至微黃色結(jié)晶性粉末，無臭。將本發(fā)明所述的頭孢替唑鈉無菌粉在25'C、朋80%環(huán)境中放置24小時(shí)，引濕性均大于2%，具有引濕性。將本發(fā)明所述的頭孢替唑鈉無菌粉在多種溶媒中的溶解度試驗(yàn)，結(jié)果表明本品在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇和乙醚中幾乎不溶。測定本發(fā)明所述的頭孢替唑鈉無菌粉在水中的吸收系數(shù)，三批原料的的吸收系數(shù)分別為287、290及291，均在藥典規(guī)定的吸收系數(shù)270300范圍內(nèi)。本發(fā)明所述的頭孢替唑鈉無菌粉在水中的比旋度平均為-7.0°。鑒別本發(fā)明所述的頭孢替唑鈉，其水溶液在272nm的波長處有最大吸收。試驗(yàn)例2:長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)(1)加速試驗(yàn)結(jié)果表明本品在溫度40°C±2'C、濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)與O月份比較，有關(guān)物質(zhì)稍有升高，含量略有下降。其他指標(biāo)無明顯變化，符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。(2)長期試驗(yàn)表明本品在25°C土2。C、濕度60%±10%條件下放置12個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)略有升高，含量略有下降，其它各項(xiàng)指標(biāo)與O月份比較無明顯變化，說明本品質(zhì)量比較穩(wěn)定；依照所測得的各項(xiàng)結(jié)果，可暫定有效期為2年。該項(xiàng)工作正在繼續(xù)進(jìn)行。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>對照品為市售頭孢替唑鈉粉針權(quán)利要求1、一種頭孢替唑鈉粉針，其特征在于，所述頭孢替唑鈉粉針按下述方法制備(1)配液頭孢替唑晶體加入碳酸氫鈉水溶液中，室溫?cái)嚢枞芙猓?2)脫色加入活性碳，攪拌脫色，然后鈦棒過濾脫碳，濾液用0.22μm微孔濾膜過濾，(3)結(jié)晶攪拌下向?yàn)V液中加入無菌處理的異丙醇和乙醇混合溶液，溶液先以30℃/小時(shí)降溫至10℃，再以120℃/小時(shí)降溫至0℃，然后保持?jǐn)嚢杷俣?00-160轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶3小時(shí)，再過濾，用無菌異丙醇和乙醇混合溶液洗滌濾餅，35℃減壓干燥4小時(shí)，分裝，加塞，軋蓋。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢替唑鈉粉針，其特征在于，步驟(1)配液中所述碳酸氫鈉水溶液為摩爾量為頭孢替唑1倍量的碳酸氫鈉和10.4倍頭孢替唑的注射用純水所配制；步驟(2)脫色中所述活性碳加入量為溶液體積的0.3%，所述攪拌為30分鐘；步驟(3)結(jié)晶中所述混合溶液中異丙醇和乙醇體積比為1:1，攪拌下加入量為頭孢替唑的9.36倍，所述攪拌速度為130轉(zhuǎn)/分鐘。3、一種權(quán)利要求l所述頭孢替唑鈉的合成方法，其特征在于，所述合成方法為(1)化合物I的合成將四氮唑乙酸和N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺、溶于二甲亞砜中，再將配制好的7-氨基頭孢烯酸、三乙胺和乙酸乙酯溶液滴加到反應(yīng)液中，反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液加水處理，水層用除氯仿以外的有機(jī)溶劑萃取，再用酸調(diào)節(jié)pH〈2，然后再用除氯仿以外的有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)層，處理后得到化合物I，-CH2OCOCH3COOH化合物I其中所述四氮唑乙酸、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺和7-氨基頭孢烯酸比例為1.41.7:11.3:1，所述反應(yīng)為-105。C反應(yīng)1小時(shí)，然后010'C反應(yīng)1小時(shí)，再室溫反應(yīng)24小時(shí)；(2)頭孢替唑的合成將步驟(1)所得的化合物1溶于10%碳酸氫鈉水溶液中，將該溶液和1,3,4-噻二唑-2-硫醇加入pH為6.4的磷酸緩沖液中，6(TC下反應(yīng)6小時(shí)，然后用乙醚洗滌反應(yīng)液至澄清，水層用10X鹽酸調(diào)pH〈2.0，再用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，處理后得到頭孢替唑，所述化合物I同1，3,4-噻二唑-2-硫醇比例為1:1.11.3;(3)重結(jié)晶將步驟(2)所得頭孢替唑粗品用丙酮加熱溶解，然后析晶，得到頭孢替唑晶體；(4)頭孢替唑鈉的合成將步驟(3)得到的頭孢替唑晶體加入碳酸氫鈉水溶液中，室溫?cái)嚢枞芙?，加入活性碳，攪拌脫色，然后鈦棒過濾脫碳，濾液用0.22um微孔濾膜過濾，攪拌下向?yàn)V液中加入無菌處理的異丙醇和乙醇混合溶液，溶液先以30TV小時(shí)降溫至10°C，再以12(TC/小時(shí)降溫至0°C，然后保持?jǐn)嚢杷俣菼OO-160轉(zhuǎn)/分鐘攪拌析晶3小時(shí)，再過濾，用無菌異丙醇和乙醇混合溶液洗滌濾餅，35'C減壓干燥4小時(shí)，得頭孢替唑鈉晶體。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢替唑鈉合成方法，其特征在于，所述合成方法中步驟(1)所述將7-氨基頭孢烯酸、三乙胺和乙酸乙酯溶液滴加到反應(yīng)液中為在-105°<:下滴加，滴加時(shí)間為12小時(shí)；所述反應(yīng)為在-5(TC反應(yīng)1小時(shí)，然后05'C反應(yīng)1小時(shí)，再室溫反應(yīng)3小時(shí)；所述四氮唑乙酸、N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺和7-氨基頭孢烯酸比例為1.51.6:11.1:1;所述除氯仿以外的溶劑為乙酸乙酯、乙醚。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢替唑鈉合成方法，其特征在于，所述合成方法中步驟(1)所述四氮唑乙酸、N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺和7-氨基頭孢烯酸比例為1.5:1.06:1;所述除氯仿以外的溶劑為乙酸乙酯。6、根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢替唑鈉合成方法，其特征在于，所述合成方法中，步驟(2)所述化合物I同1，3，4-噻二唑-2-硫醇比例為1:1.2。7、根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢替唑鈉合成方法，其特征在于，所述合成方法中步驟(3)所述析晶為放置自然冷卻析晶2小時(shí)；所述丙酮用量為頭孢替唑粗品的6倍。8、根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢替唑鈉合成方法，其特征在于，所述合成方法中步驟(4)所述碳酸氫鈉水溶液為摩爾量為頭孢替唑1倍量的碳酸氫鈉和10.4倍頭孢替唑的注射用純水所配制；所述活性碳加入量為溶液體積的0.3%，所述攪拌為30分鐘；所述混合溶液中異丙醇和乙醇體積比為1:1，攪拌下加入量為頭孢替唑的)9.36倍，所述攪拌速度為130轉(zhuǎn)/分鐘。全文摘要本發(fā)明提供一種頭孢替唑鈉粉針及其合成方法，所述粉針由更為穩(wěn)定的頭孢替唑鈉晶體組成。所述方法將比例為1.4～1.7∶1～1.3∶1的四氮唑乙酸、N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺和7-氨基頭孢烯酸在二甲亞砜中進(jìn)行反應(yīng)，然后將反應(yīng)中間體同1.1～1.3倍的噻二唑硫醇反應(yīng)制得頭孢替唑，用丙酮重結(jié)晶后在碳酸氫鈉水溶液中制備頭孢替唑鈉。本方法簡單易行，總收率高達(dá)55.5％文檔編號(hào)A61K31/546GK101229129SQ20081000118公開日2008年7月30日申請日期2008年1月18日優(yōu)先權(quán)日2008年1月18日發(fā)明者劉保起,松孫,李明華申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司