專利名稱：：治療糖尿病的方法
技術領域：
：本發明l是供用于治療患有至少一種心血管疾病的4唐尿病，降4氐糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者體內HbAlc血漿水平的方法，該方法包括向這些患者給予雷諾,。
背景技術：
：糖尿病是一種以高血糖癥；脂質、碳水化合物和蛋白代謝改變；以及來自血管病的綜合癥風險增加為特征的疾病。糖尿病是一種越來越大眾化的健康問題，因為這種疾病與年齡的增長和肥胖有關。糖尿病具有兩種主要類型l)I型，也稱為胰島素依賴型糖尿病(IDDM),和2)II型，也稱為胰島素非依賴型或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。這兩種類型的糖尿病都是由于循環胰島素的量不足和外周組織對月夷島素的響應降^f氐所引起的。I型糖尿病是由于身體不能產生胰島素所致，胰島素是"開啟(unlock)"身體細胞的激素，允許葡萄糖進入并為它們提供能量。I型糖尿病的綜合癥包括心臟病和中風；碎見網膜病(目艮病)；腎病(腎異常)；神經病(神經損傷)；以及良好皮膚、腳和口腔健康的護理。II型糖尿病是由于身體不能產生足夠的胰島素或者細胞不能利用身體自然生成的胰島素所致。其中身體不能最佳地利用胰島素的癥狀稱之為胰島素抗性。II型糖尿病經常伴隨高血壓出現，這或許引起心臟病。在患有n型^f唐尿病的患者中，壓力、感染和藥物治療(例如皮質激素類)也能夠導致嚴重的血糖水平升高。患有II型糖尿病的患者中，伴隨著脫水，嚴重血糖升高能夠導致血液摩爾滲透壓濃度(高滲狀態)增加。這種病癥還能導致昏迷。胰島素通過刺激肌肉和脂肪組織吸收和代謝葡萄糖而降低血液中的葡萄糖濃度。胰島素刺激葡萄糖在肝臟中作為肝糖、以及在脂肪組織中作為甘油三酸酯進行儲存。胰島素也促進肌肉中利用葡萄糖作為能量。因此，血液中胰島素水平不足，或者對胰島素的敏感性降低，將會在血液中產生過高的葡萄糖和甘油三酸酯水平。未治療的糖尿病早期癥狀與血糖水平升高和尿液中葡萄糖損失有關。在尿液中高含量的葡萄糖能夠導致尿排量增加并導致脫水。脫水會導致口渴和耗水量增加。不能利用葡萄糖能量，盡管食欲增加，實際上會導致體重減輕。一些未治療的糖尿病患者還抱怨疲勞、惡心和嘔吐。患有if唐尿病的患者易于出現膀月光、皮膚和陰道區域感染。血糖水平的波動能夠導致視力模糊。極端升高的葡萄糖7jC平可導至丈嗜睡癥和昏迷(津唐尿病性昏迷)。葡萄糖水平處于正常和糖尿病之間的人群具有受損的葡萄糖耐受性(葡萄糖耐量降低，IGT)。這種癥狀也稱為糖尿病前期或胰島素抗性綜合癥。具有IGT的人群并未患上糖尿病，而是血糖水平高于正常水平但還未達到診斷為糖尿病的足夠高的水平。他們的身體合成越來越多的胰島素，但是因為組織不能響應胰島素，其身體就不能恰當地利用糖分。近來的研究表明，IGT自身就可以是心臟病發生的風險因子。據估計，患有糖尿病前期的人群相比于具有正常血糖的人群，患上心血管疾病的風險是其1.5倍。患有糖尿病的人群心血管疾病的風險增加24倍。葡萄糖和甘油三酸酯的高血液水平導致毛細管基膜增厚，這就會導致血管管腔愈來愈窄。這種血管病變(vasculopathogies)問題就會產生病癥，如致眼盲的4唐尿病浮見網力莫病、冠心病、毛細血管間腎小5求石更4b(intercapillaryglomemlosclerois)、^申纟至病,口^木^貴病禾口壞疽。過高的葡萄糖血漿水平的毒性作用包括細胞和組織的糖基化。糖基化產物在組織中累積并可能最終形成交聯蛋白，這種交聯蛋白稱為晚期糖基化終末產物。非酶促糖基化作用直接導致血管基質膨脹和糖尿病血管綜合癥是可能的。例如，膠原質糖基化導致過度交耳關作用，而產生動脈粥才羊石更化血管。而且，通過巨噬細月包吸收^f唐基化蛋白，會刺激這些細胞分泌前炎性細胞因子。這種細胞因子分別活化或誘導間葉細胞和內皮細胞中的退化和增殖級聯反應。血紅蛋白的糖基化提供一種檢測血糖狀態(glycemicstate)的綜合指數的便利方法。糖基化蛋白的水平反映了一定時期內的葡萄糖水平，并且是稱之為血紅蛋白Al(HbAlc)分析的分析基礎。HbAlc反映前120天期間io4唐水平的加^又平均值；在前30天中血漿葡萄糖在HbAlc分析中對最終結果貢獻了約50%。對Alc(也稱為HbAlc，糖化血紅蛋白，或糖基化血紅蛋白)的測試，指示最近幾個月內對糖尿病的控制程度如何。Alc越接近6%,糖尿病就控制得越好。Alc血糖每增長30mg/dl,Alc就增力。10/。，并且綜合癥的風P會i曾力口。對于高血糖癥毒性作用的另一解釋包括山梨醇的形成。胞內葡萄斗唐通過酶醛#唐還原酶還原成其7于應的#唐醇，山梨醇；山梨醇的生產速率由周圍葡萄糖濃度決定。因此，組織如晶狀體、視網膜、動脈壁和外周神經的許旺細胞(Schwanncell),都具有高濃度的山梨醇。高血沖唐癥也會損傷神經組織的功能，因為葡萄沖唐會與月幾醇竟爭而導致細胞濃度的降低，而因此改變神經功能和產生神經病。甘油三酸酯水平增加也是力夷島素缺乏所致。高甘油三酸酯水平也與心血管疾病有關。因此，控制血糖和甘油三酸酯水平是期望的治療目標。許多口服抗高血糖藥物是已知的。增加胰腺的胰島素產量的醫療藥物包括石黃酰脲類(包括氯磺丙脲[Orinase⑧]、曱苯石黃丁脲[Tolinase⑧]、格列本脲[Micronase⑧]、才各列甲。秦[Glucotro1⑧]、和才各列美脲[Amary1⑧])和氯茴苯酸類(包括瑞格列奈(reparglinide)[Prandin⑧]和那格列奈[Starlix])。降低肝臟產生葡萄糖量的醫療藥物包括雙胍類(包括二曱雙胍[Glucophage⑧])。增加細胞對胰島素壽丈感性的醫療藥物包括p塞唑》克二酮類(thazolidinediones)(包4舌曲才各列酉同[Resulin⑧]、吡才各列酮[Actos⑧]和羅才各列S同[Avandia⑧])。降低來自腸的石友水化合物的吸收的醫療藥物包括a-葡糖苦酶抑制劑(包括阿卡波糖[Precose⑧]和米才各列醇[GIyset⑧])。Actos⑧和Avandia⑧能夠改變^唐尿病中的月旦固醇才莫式。通過這些藥物治療會增加HDL(或有益膽固醇)。Precose⑧對腸起作用；其療效是輔助在其他位置起作用的糖尿病藥物，如磺酰脲類。ACE抑制劑能夠用于控制高血壓、治療心力衰竭、并防止患有高血壓或糖尿病的人群腎臟受損。ACE抑制劑或ACE抑制劑與利尿劑如二氫氯噻(hydrochlorothazide)的組合產品，已經市場4匕。然而，這些治療方法中沒有一種是理想的。血壓控制能夠降低心血管疾病(例如，心肌才更塞和中風)約33%50%,且能夠降低孩支血管疾病(眼、腎和神經疾病)約33%。疾控中心已經發現，對于收縮壓每降低10毫米汞柱(mmHg)，有關#唐尿病的4壬何綜合癥的風險將會降<氐12%。改進月旦固醇和脂質(例如，HDL、LDL和甘油三酸酯)的控制，能夠降低心血管綜合癥20%50%。8總膽固醇應該低于200mg/dl。高密度脂蛋白(HDL或"有益"膽固醇)的目標水平對于男性為高于45mg/dl,對于女性為高于55mg/dl,而低密度脂蛋白(LDL或"有害"膽固醇)應該保持低于100mg/dl。對于男性和女性目標甘油三酸酯水平都應低于150mg/dl。患有糖尿病的患者在糖尿病10年病史后約50%會出現一定程度的糖尿病視網膜病，而80%糖尿病患者15年病史后會患有視網膜病。國家^f唐尿病、消^匕病及腎病研究所(NIDDK)進4亍的研究(DCCT研究)中，已經證明保持血糖水平盡可能地接近正常水平會減緩由糖尿病所導致的眼、腎和神經疾病的發作和進展。在糖尿病預防項目(DPP)臨床試馬全中，研究了2型糖尿病。DPP研究發現，在3年的研究中，飲食和運動顯著降低IGT人群發展成糖尿病的幾率。給予二曱雙胍(Glucophage⑧)，盡管并不顯著，也能降低風險。DCCT研究證明了HbAlc和平均血糖之間的相關性。DPP研究^t明，HbAlc與負面結果風險強烈相關。在來自美國心臟協會預防會議VI:糖尿病和心血管疾病的一系列報告中，據報道，約三分之二的糖尿病人群最終死于心臟病或血管疾病。研究也表明，與糖尿病相關的心血管疾病風險的增加能夠通過控制單個風險因子如葡萄糖水平、肥胖、高膽固醇和高血壓而降低。對于患有糖尿病的人來說，降低綜合癥如心血管疾病、一見網膜病、腎病和神經病的風險是很重要的。對于糖尿病患者來說，降低總膽固醇和甘油三酸酯水平以降低心血管綜合癥也是很重要的。對于患有IGT的人(糖尿病前期)降低這些可能的綜合癥風險也是很重要的。因此，如果HbAlc和血糖水平能夠得以控制，綜合癥如心血管疾病、視網膜病、腎病和神經病的風險就能夠降低或延遲其發作。如果總膽固醇和甘油三酸酯水平能夠降低，那么心血管綜合癥就能夠降低。美國專利第4,567,264號^^開了雷諾口秦，(±)-N-(2,6-二甲苯基)_4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-l-哌，秦乙酰胺，和其藥用鹽，以及它們在治療心血管疾病包^"舌心4聿失常、變異型心絞痛和運動誘發心絞痛、和心肌梗塞中的用途，該專利說明書以其全文結合于此作為參考。以其二鹽酸鹽形式，雷諾。秦由以下結構式表示該專利也公開了雷諾嗪二鹽酸鹽的靜脈注射(IV)制劑，其還含有丙二醇、聚乙二醇400、吐溫80和0.9%的鹽水。美國專利第5,506,229號公開了雷諾溱及其藥用鹽和酯在治療經受物理或4b學損傷(包4舌心麻痹、擊夾氧或心月幾或骨骼月幾或腦組織再灌注損傷)的組織以及在移植中的用途。口服和非腸道制劑也被7>開，包括受控釋》文制劑。具體而言，美國專利第5,506,229號的實施例7D描述了含有雷諾。秦微球和以控釋聚合物涂層的微晶纖維素的"交嚢形式的控釋制劑。該專利還公開了IV雷i若。秦制劑，在其低限，每毫升含約5wt。/。葡萄糖的IV溶液中含有5mg雷諾。秦。而在其高限，公開了每毫升含約4wt。/。葡萄糖的IV溶液中含有200mg雷諾。秦。目前優選的雷諾嗪和其藥用鹽和酯的給予路徑是口服。典型的口服劑量形式是壓縮片劑、用粉末混合物或顆粒填充的硬凝膠膠嚢、或用溶液或懸浮液填充的軟凝膠膠嚢(軟凝膠)。美國專利5,472,707公開了一種采用超冷液體雷諾漆作為填充溶液用于硬凝膠膠嚢或軟膠嚢的高劑量口服制劑，該專利說明書以其全文結合于此作為參考。美國專利第6,503,911號公開了緩釋制劑，其克服了制劑經過胃中酸性環境和經過腸中4交強石威性環境過程中才是供令人滿意的雷諾。秦血漿水平的問題，并已經證明在提供治療心絞痛和其他心血管疾病所必要的血漿水平方面是非常有效的，該專利說明書以其全文結合于此作為參考。美國專利第6,852,724號7>開了治療心血管疾病，包4舌心#:失常、變異心絞痛和運動i秀發心絞痛以及心"幾梗塞的方法，該專利i兌明書以其全文引入作為參考。美國專利申請公開號2006/0177502公開了口服緩釋劑量形式，其中雷i若。秦以35%50%,優選40%45%雷諾。秦存在，該專利it明書以其全文引入作為參考。在一個實施方式中，本發明的雷諾口秦緩釋制劑包含pH依賴性粘合劑；pH非依賴性粘合劑；和一種或多種藥用賦形劑。合適的pH依賴性粘合劑包括但不限于，曱基丙烯酸共聚物，例如用強石威如氫氧化鈉、氬氧化鉀或氫氧化銨部分中和的Eudragit(EudragitL100-55、Eudragit⑧L100-55布支月交乳(pseudolatex)等)，其用量足以中和曱基丙烯酸共聚物約120%的程度，例如約36%。合適的pH非依賴性粘合劑包括但不限于，羥丙基曱基纖維素(HPMC),例如Methoce1⑧E10MPremiumCR級iiHPMC或MethocelE4MPremiumHPMC。合適的藥用U武形劑包括「石更脂酸《美和孩i晶纖維素(AvicelpH101)。在患者正經歷或近來已經經歷急性心血管疾病事件的緊急或危急情況下，需要最初就迅速地穩定患者。一旦患者被穩定，需要在長時間內通過提供治療而維持患者穩定性。在患有心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病冠狀動脈病患者中，需要降^氐HbAlc水平，同時治療心血管疾病。需要一種治療患有急性心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病冠狀動脈病患者的方法，包括以在人體內提供雷諾。秦治療有效血漿濃度的靜脈注射(IV)制劑給予雷諾溱而治療急性心血管疾病，同時降低患者HbAlc水平。還需要一種治療患有心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病冠狀動脈病患者的方法，包括以在人體內提供雷諾。秦治療有效血漿濃度的口服制劑給予雷諾溱而治療心血管疾病，同時降低患者的HbAlc7K平。在采用雷諾。秦的心絞痛臨床試驗期間，令人驚訝地發現，用雷諾，秦治療糖尿病心絞痛患者不僅治療心絞痛有效，而且也降低了血紅蛋白Al(HbAlc)水平，并在長時間內，降低了甘油三酸酯水平。還發現雷諾嗪降低了非糖尿病患者的甘油三酸酯水平。還發現雷諾。秦降低了葡萄糖血漿水平，并在一段長時間內，降低總膽固醇水平，同時提高HDL膽固醇水平。因此，雷諾嗪通過降低血液中潛在毒性代謝物的水平和/或與糖尿病相關的綜合癥而提供一種治療糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病病癥的方法。雷諾。秦也能夠減少具有心血管問題和糖尿病或糖尿病前期的患者所必要的藥物治療數量。1
發明內容本發明的一個目的是提供一種降低患有至少一種心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者體內HbAlc血漿水平同時最小化不良副作用的有效方法。因此，在第一方面，本發明涉及一種降低患有至少一種心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者體內HbAlc血漿水平的方法，包括-纟會予治療有效量的結構式I的化合物結構式I其中R1、R2、R3、R"和RS每一個獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、氰基、三氟甲基、卣素、低級烷硫基(alkylthio)、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基或N-可選取代的烷基酰胺基(alkylamido),條件是當W是曱基時，R"不是曱基；或R2和R3—起形成-0CH20-;R6、R7、R8、尺9和R^每一個獨立地是氫、低級酰基、氨基羰基甲基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、三氟曱基、卣素、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基或二低級烷基氨基；或R6和R7—起形;或R7和R8—起形成-0-CH20-;R11和R"每一個獨立地是氬或低級烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯，或其異構體。結構式I的4匕合物更i羊細地^^開于美國專利No.U.S.4,567,264中，其全部公開內容結合于此作為參考。本發明一種優選的化合物是雷諾口秦，其命名為N-(2，6-二曱苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-l-哌,乙酰胺，作為外消旋混合物，或其異構體，或其藥用鹽。本發明的第二方面，是降低患有至少一種心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者體內HbAlc血漿水平的方法，其中所述心血管疾病是心纟支痛。本發明的第三方面，是降^氐患有至少一種心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者體內HbAlc血漿水平的方法，其中所述心血管疾病是慢性心絞痛。本發明的第四方面，是降低患有至少一種心血管疾病的糖尿病、外唐尿病前期或非糖尿病患者體內HbAlc血漿水平的方法，該方法包括給予治療有效量的雷諾。秦。本發明的第五方面，是降低患有至少一種心血管疾病的^t尿病、沖唐尿病前期或非糖尿病患者體內HbAlc血漿水平的方法，該方法包括向需要其的哺乳動物給予治療有效量的結構式I的化合物結構式I其中R1、R2、R3、114和RS每一個獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、氰基、三氟曱基、由素、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基或N-可選取代的烷基酰胺基，條件是當R/是曱基時，R"不是甲基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、K"和R"每一個獨立地是氫、低級酰基、氨基羰基甲基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、三氟曱基、卣素、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基或二低級烷基氨基；或R6和R7—起形;或R7和R8—起形成-0-CH20-;R"和R"每一個獨立地是氫或低級烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯，或其異構體，其中結構式I的化合物以立即釋》文制劑給予。本發明的第六方面，是降低患有至少一種心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者體內HbAlc血漿水平的方法，該方法包括向需要其的哺乳動物給予治療有效量的結構式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R1、R2、R3、R"和RS每一個獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、氰基、三氟甲基、卣素、低級烷硫基、低級烷基亞^黃酰基、低級烷基磺酰基或N-可選取代的烷基酰胺基，條件是當W是甲基時，R"不是曱基；或R2和R3—起形成-OCH20-;R6、R7、R8、W和R"每一個獨立地是氫、低級酰基、氨基羰基甲基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、卣素、低級烷碌l基、<氏級烷基亞-黃酰基、^氏級烷基《黃酰基或二^f氏級烷基氨基；或R6和R7—起形成-CH^CH-CH-CH-;或R7和R8—起形成-0-CH20-;R"和R^每一個獨立地是氫或低級烷基；以及W是氧或硫；或其藥用鹽或酯，或其異構體，其中結構式I的化合物以緩釋制劑給予。本發明的第七方面，是降4氐患有至少一種心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者體內HbAlc血漿水平的方法，該方法包括向需要其的哺乳動物給予治療有效量的結構式I的化合物，其中結構式I的化合物以具有立即釋放和緩釋兩方面的制劑給予。本發明的第八方面，是降^f氐患有至少一種心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非并唐尿病患者體內HbAlc血漿水平的方法，該方法包括向需要其的哺乳動物給予治療有效量的含結構式I化合物的緩釋制劑，其中該緩釋制劑在24h的時間內提供5507500ng堿/mL的雷諾。秦血漿水平。本發明的第九方面，是降低患有至少一種心血管疾病的糖尿病、4唐尿病前期或非#唐尿病患者體內HbAlc血漿水平的方法，該方法包括向哺乳動物纟合予結構式I的化合物，其中劑量為約250mg每日兩;欠(bid)約2000mg每日兩)欠。本發明的第十方面，是降低患有至少一種心血管疾病的糖尿病、沖唐尿病前期或非沖唐尿病患者體內HbAlc血漿水平的方法，該方法包括給予約250mg每日兩次約2000mg每日兩次的雷諾，秦。本發明的第十一方面，是降低糖尿病負面后果的方法，其包括給予雷諾嗪。本發明的第十二方面，是延遲或減緩糖尿病發展的方法，其包括給予雷諾。秦。17本發明的第十三方面，是延遲胰島素治療開始的方法，其包括給予雷諾。秦。本發明的第十四方面，是降^f氐患者體內HbAlc水平而不會導致低血糖癥的方法，其包括給予雷諾。秦。本發明的第十五方面，延遲或減緩患有至少一種心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者體內惡化高血糖癥發展的方法，其包括給予雷諾。秦。本發明的第十六方面是降低或減緩患有至少一種心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者體內高血糖癥發展的方法，其包括給予雷諾。秦。圖1.CV死亡/MI/嚴重的復發'l"生擊夬血(recurrentischemia)。圖2.雷諾。秦對HbAlc水平的影響。圖3.CARISA主要端點在谷^直處的運動持續時間(ExerciseDurationatTrough)。該圖顯示了#唐尿病和非#唐尿病患者在(*合予)安慰劑、750mg雷諾々秦每日兩次或1000mg雷i若。秦每日兩次后/人基線(按秒計)產生的變化。圖4.CARISA:在峰值處的運動才寺續時間(ExerciseDurationatPeak)。該圖顯示了糖尿病和非^唐尿病患者在(給予)安慰劑、750mg雷i若。秦每日兩次或1000mg雷"i若n秦每日兩次后/人基線(4安秒計)產生的變化。圖5.CARISA:至心絞痛發作的運動時間。該圖顯示了^f唐尿病和非糖尿病患者在(給予)安慰劑、750mg雷諾嗪每日兩次或1000mg雷諾。秦每日兩次后在谷值處和峰值處從基線(按秒計)上產生的變4匕。圖6.CARISA:HbAlc從基線產生的變化(所有糖尿病患者)。該圖顯示了糖尿病患者在基線處和在最后研究值處在(給予)安慰劑、750mg雷諾。秦每日兩次或1000mg雷諾漆每日兩次后HbAlc的百分凄t。圖7.CARISA:HbAlc(胰島素依賴型糖尿病患者vs非胰島素依賴型糖尿病患者)從基線產生的變化。該圖顯示了胰島素依賴型糖尿病患者和非胰島素依賴型糖尿病患者在基線處和在最后研究值處在(給予)安慰劑、750mg雷諾。秦每日兩次或1000mg雷諾。秦每日兩次后的HbAlc百分凄t。圖8.HbAlc(。/。)的變化。圖8A顯示了對該試驗進行隨機化之前或在開始時相對于隨訪凄t月(16)i貪斷患有^f唐尿病的患者體內HbAlc的百分數變化。圖8A示出<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>圖8B顯示了對該試驗進行隨機化開始時(在該試驗開始之前還未診斷為糖尿病)相對于隨訪數月(16)糖尿病前期或非糖尿病患者體內HbAlc的百分數變化。圖8B表明M4M8M16安慰劑N=1428N=1113N=260雷諾溱N=1401N=1113N=266p畫值<0細=0.002=0.02具體實施例方式本發明提供一種降低患有至少一種心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者體內HbAlc血漿水平的方法，包括給予結構式I的〗匕合物。本文中所定義的糖尿病，是一種疾病狀態，其特4正是高血糖癥；脂質、碳水化合物和蛋白質代謝改變；以及來自血管疾病的綜合癥的風險增加。本文中所定義的^唐尿病前期，包4舌葡萄^f唐水平處于正常和具有誶唐耐量降^氐(IGT)的壽唐尿病之間的人群。這種病癥也稱為糖尿病前期或胰島素抗性綜合癥。患有IGT的人群并沒有患上糖尿病，而是血糖水平高于正常值^f旦是還未足夠高至^皮i貪斷為糖尿病。他們的身體產生越來越多的胰島素，但是因為組織并不響應胰島素，他們的身體不能恰當地利用糖分。jMt控制(glycemiccontrol)^^fe4t7JC平的調節血紅蛋白在其氨基端纈氨酸殘基上發生糖基化而形成血紅蛋白葡糖基纈氨酸加成物(HbAlc)。高血糖癥的這種毒性作用可能是由于這種非酶促糖基化產物的累積所致。葡萄糖和血紅蛋白的共價反應，也提供了一種確定血糖狀態的綜合指數的便利方法。例如，改性血紅蛋白的半衰期等于紅血J求的半衰期(約120天)。因為糖20基化蛋白的量與葡萄糖濃度和蛋白暴露于葡萄糖的時間成比例，在循環系統中的HbAlc的濃度反映了取沖羊前一革殳長時間(412周)的血糖狀態。因此，HbAlc從5%升高至10%暗示著平均血糖濃度的長時期加4咅。關于結構式I的化合物，以下詞匯和短語一^:旨在具有以下所列出的意義，除非在4吏用其的上下文中有其他說明。"氨基羰基曱基"是指具有以下結構的基團O其中A表示連4妻點。"卣(halo)"或"卣素(halogen)"是指氟、氯、溴或石典。"低級酰基，，是指具有以下結構的基團o其中R是如本文中所定義的低級烷基，而A表示連接點，且包括如乙酰基、丙酰基(propanoyl)、正丁酰基等基團。"低級烷基"是指未支化的14個碳的飽和烴鏈，如曱基、乙基、正丙基和正丁基。基'基''低級烷氧基，，是指基團-OR，其中R是本文中所定義的低級烷'低級烷硫基"是指基團-SR,其中R是本文中所定義的低級烷'低級烷基亞磺酰基"是指以下結構式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R是本文中所定義的^氐級烷基，而A表示連4妾點'低級烷基磺酰基"是指以下結構式的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R是本文中所定義的^f氐級烷基，而A表示連接點'N-可選取代的烷基酰胺基"是指具有以下結構的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R獨立地是氫或低級烷基，而R'是本文中所定義的低級烷基，A表示連接點。術語"結構式I的化合物"旨在涵蓋本發明所/^開的化合物以及這種化合物的藥用鹽、藥用酯和前藥。"異構體"是指具有相同原子質量和原子數、但一種或多種物理或化學性質不同的化合物。結構式I的化合物的所有異構體，包括R-和S-對映體，都在本發明的范圍內。在許多情況下，本發明的化合物由于存在氨基和/或羧基或其類似基團而能夠形成酸和/或堿鹽。術語"藥用鹽"是指這種鹽，其保留了生物有效性和結構式I化合物的性質，并且其在生物學或其他方面并非不合需要的。藥用堿加成鹽能夠由無機和有機石威制備。衍生于無才幾石咸的鹽，4又<義以舉例的方式包4舌，鈉、《甲、4里、4妄、4丐和4美鹽。書亍生于有枳^咸的鹽，包括4旦不限于，伯、仲和^又胺的鹽，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代烷基胺、二(取代烷基)胺、三(取代烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代烯基胺、二(取代烯基)胺、三(耳又代烯基)胺、環烷基胺、二(環烷基)胺、三(環烷基)胺、取代環烷基胺、二耳又代環烷基胺、三if又代環烷基胺、環烯基胺、二(環烯基)胺、三(環烯基)胺、耳又代環蹄基胺、二取代環烯基胺、三取代環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環基胺、二雜環基胺、三雜環基胺、混合二胺和三胺，其中在胺上至少兩個取^戈基是不同的且選自烷基、取代烷基、烯基、取代歸基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基、雜環基等構成的組。還包括這樣的胺，其中兩個或三個耳又代基，與氨基氮一起，形成雜環或雜芳基基團。23合適的胺的具體實例，僅以舉例的方式包括異丙胺、三曱胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二曱基氨基乙醇、緩血S交胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡石咸、普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽石咸、甜菜石咸、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡萄糖胺、可可堿、。票呤、哌。秦、哌啶、嗎啉、N-乙基艱咬等。藥用酸加成鹽可以由無^L和有^L酸制備。書于生于無才幾酸的鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生于有機酸的鹽包括乙酉臾、丙酸、羥基乙S臾、丙酮S臾、草g臾、蘋果酉交、丙二酉臾、琥珀酉交、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對曱苯石黃酸、水楊S臾等。如本文中所用的"藥用載體"包括任何及所有的溶劑、分散介質、涂層、抗細菌和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑等。這種用于藥用活性物質的介質和試劑的應用在本領域是眾所周知的。除去與活性成分不相容的<壬<可4專統介質或試劑之外，其在治療纟且合物中的^f吏用都被考慮在內。補充活性成分也能夠引入到組合物中。術語"治療有效量"是指當向需要這種治療的哺乳動物給予時足以實現如下定義的治療的結構式I的化合物的量。治療有效量根據所治療的主體和病癥、主體的體重和年齡、疾病病癥的嚴重禾呈度、,會予的方式等而變化，其能夠由本領域的普通^支術人員容易地確定。術語"治療"是指在哺乳動物中疾病的任何治療，包括(i)預防疾病，即，《吏該疾病的臨床癥狀不發展；(ii)抑制疾病，即，抑制臨床癥狀的發展；和/或(iii)纟爰解疾病，即，4吏臨床癥^犬消退。"患者，，是哺乳動物，優選人類。"生理可接受pH"是指靜脈注射溶液的pH,其對于向人類患者進行遞送是相容的。優選生理可接受的pH范圍為約4約8.5,優選為約47。不受任何理論的限制，使用pH為約46的靜脈注射溶液被認為是生理可接受的，因為體內的較大血量有效緩沖這些靜脈注射溶液。"冠心病"或"心血管疾病"是指由于任何一種或多于一種的例如心力衰竭(包4舌充血性心力衰竭、急性心力衰竭)、局部在夾血、復發性在夾血、心月幾梗塞、心4聿失常、心絞痛(包4舌運動i秀發心絞痛、變異型心絞痛、穩定心絞痛、不穩定心絞痛)、急性冠脈綜合癥、斗唐尿病和間It性3皮4于等產生的心血管疾病。這種疾病一犬態的治療7>開于包4舌美國專利第6,503,911和6,528,511號、美國專利申i青序列號No.2003/0220344禾口No.2004/0063717的各個美國專利禾口專利申請中，其全部公開內容結合于此作為參考。"急性冠心病事件"是指涉及一種或多種已經表現其病癥或者已經惡化至'j緊急情況下患者通常但并非必然尋求醫療千預的程度的冠心病的4壬4可病癥。"急性冠l永綜合癥(acutecoronarysybdrome)"或"ACS"是指一定范圍的急性心肌缺血狀態。其涵蓋不穩定心絞痛和非ST-段升高心肌梗塞(UA/NSTEMI)和ST段升高心肌梗塞(STEMI)。STEMI是指由血栓引起的完全閉塞。在一個優選的實施方式中，ACS是指患有非-ST升高急性冠脈綜合癥(NSTEACS)的那些患者。NSTEACS是指由血栓引起的部分閉塞。NSTEACS進一步定義為平靜時發生的胸部不適或心纟交痛等同癥習犬(anginalequivalent),持續^10min,并且與心月幾缺血一致，以及平靜時在可包括指示事件(indexepisode)的48h〉隹入(admittance)內存在擊夾血癥習犬(>5min),并具有以下中-高危指示中的至少之一升高的心肌肌鈣蛋白(高于局部MI極值)或CK-MB(>ULN)ST-下沉(depression)(水平或下滑)^O.lmV糖尿病(需胰島素或口服治療)風險得分23，其中一分對應于以下變量中的每一個，總分計算為算術和o年齡^65歲；o已知CAD(前MI，CABG,PCI或血管狹窄250%);o三個或更多心臟風險因子(DM、月旦固醇升高、高血壓、家族病史)；o在前24h平靜下多于一次的缺血性不適事件；o在癥狀發作前7天內持續使用阿司匹林；〇ST孚殳下沉20.05mV;以及o升高的心月幾月幾鈣蛋白或CK-MB。這些風險指示也稱之為TIMI(在心肌缺血中的血栓溶解)風險因子，進一步在文獻Chase,etal.,AnnalsofEmergencyMedicine,48(3):252匿259(2006);Sada腿dan，etal.，JAmCollCardiol，44(4):799畫803(2004);和Co服ay,etal.,Heart,92:1333-1334(2006)中討論，其中每一篇文獻以其全文結合于此作為參考。"不穩定心絞痛"或"UA"是指穩定心絞痛和急性心肌梗塞之間的臨床綜合癥。該定義涵蓋了許多表現各種病史的患者并反映在不同時間發揮作用且具有不同結果的復雜病理生理機制。三種主要表現已得到描述-平靜時心絞痛、新發作心絞痛和加重心絞痛。"ECG"是指心電圖。"心血管干預"或"冠脈干預"是指治療冠心病的任何侵入性方法，包括但不限于"經皮冠脈干預"或PCI。應考慮到，PCI涵蓋許多用于治療患有心臟病的患者的方法。PCI的實例包招^旦不限于，PTCA(經皮冠狀動脈腔內成形術)、支架、起搏器和其他冠脈器件的移植、CABG(冠狀動脈旁^各移植手術)等。"可選的"和"可選地"是指隨后描述的事件或情況可以發生或可以不發生，而該描述包括其中事件或情況發生的實例以及其中不發生的實例。例如，"可選的藥物賦形劑"是指所描述的制劑可以包括或可以不包括除了那些具體陳述存在之外的藥物賦形劑，而所描述的制劑包括其中可選貝武形劑存在的實例以及其中它們不存在的實例。"緊急情況"是指其中由醫務人員最初見到的患者所處的急性情境。緊急情境可包括但不限于，醫療設施如醫院或門診、醫療設施如醫院或門診中的急救室，以及涉及警察和/或醫務人員如消防員、救護車服務員或其他經醫療訓練人員的緊急情境。"穩定化的"或"穩定的"是指其中患者不被認為處于立即發病危險中的爿犬況。27"立即釋放"("IR")是指迅速體內溶解并預期完全溶解且吸收在胃中或上胃腸道中的制劑或劑量單位。傳統上，這種制劑在給予30min內釋i文至少90%的活4生成分。"緩釋"("SR")是指本文中所用的在約6h或更長時間內緩慢并連續地溶解和吸收在胃和胃腸道中的制劑或劑量單位。優選的緩釋制劑是呈現如下所述適用于不多于兩次日給予其中每劑量兩片以下的雷i若。秦血漿濃度的那些。"靜脈(IV)輸注"或"靜脈給予"是指本文中所用的通過靜脈路徑提供給患者的溶液或劑量單位。這種IV輸注可向患者提供直至高達約96h的時間/人而穩、定患者心血管癥狀。IVllT注遞送的方法和定時都在主治醫療訓練人員的4支能范圍內。"腎功能不全，，是指當患者腎臟不再具有足夠的腎功能而維持正常的健康狀態的情況。腎功能不全包括急性和慢性腎衰竭，包括纟冬末期腎病(ESRD)。4^發明的方法如前所提及，在一方面，本發明提供了一種治療患有急性心血管疾病事件的lt尿病、^f唐尿病前期或非糖尿病患者的方法。在該方面的另一實施方式中，患有急性心血管疾病事件的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者展示出一種或多種與非ST-升高急性冠脈綜合#有關白勺病#。自身表現出急性冠心病事件的患者包括，但不限于，那些正在治療一種或多種以下疾病的患者心絞痛(包4舌穩、定心絞痛、不穩、定心絞痛(UA)、運動誘發心絞痛、變異型心絞痛)、心律失常、間歇性跛行、心肌梗塞(包括非-STE心肌梗塞(NSTEMI))、心力衰竭(包括充血(或慢性)心力衰竭、急性心力衰竭)、或復發性缺血。本發明這方面的方法優選通過向該患者纟會予含有所選濃度雷諾，秦的IV溶液而實現。迄今為止，本領域提供含有雷諾嗪的IV溶液，其包含低濃度雷諾嗪(參見，例如，Kluge等的美國專利No.4,567,264,其中該專利的實施例11描述了采用1.4mg雷諾漆/mL的IV注射液，其中含有大量的丙二醇(20g/100mL)和聚乙二醇(20g/100mL))。丙二醇與聚乙二醇一樣為粘性液體(參見，例如，MerckIndex,12thEd.，1996)。由于采用這種IV溶液導致粘度增加而j吏得向患有急性心血管疾病事件的患者迅速遞送雷諾、秦更加麻煩，并需要大量的丙二醇和聚乙二醇進行共給予。可替換地，本領域纟是供的含有雷諾。秦的IV溶液，相對于本發明中所用的IV溶液中采用的雷諾嗪濃度，含有較高或非常高濃度的雷諾。秦(5mg/mL或200mg/mL)。參見，例如Dow等的美國專利No.5,506,229。在患者患有腎功能不全或處于患腎功能不全危險中的急性心血管疾病事件中，使用這種濃度的雷諾溱能夠導致更高的雷i若p秦血漿水平。因此，由于主治醫師在開始治療之前即4吏有時間也僅有極少時間評價該患者的腎功能，使用這種濃度對于治療表現急性心血管疾病事件的患者是治療禁忌。在本發明的方法中，IV>容液具有所選量的雷+若，秦，含有約1.53.0mg/mL溶液，優選約1.82.2mg/mL，甚至更加優選，約2mg/mL。相比于文獻Kluge，etal.，上文中，IV溶液不含^f壬4可丙二醇或任4可聚乙二醇。相反本發明的組合物含有雷i若。秦、無菌水和葡萄凈唐一水合物(dextrosemonohydrate)或IU匕鈉。同才羊;也，本發明的組合物比文獻Klugeetal.描述的那些組合物粘度小，允許更有效地用IV溶液迅速滴定患者。29本發明的IV;容液不同于可注射制劑，因為可注射制劑通常含有可能不需要的l武形劑，而對于本發明的IV制劑而言或纟午是療法禁忌。例如，可注射制劑能夠含有抗痙攣藥物如葡糖酸。同樣，本發明的IV溶液不含有這種抗痙攣藥物且尤其是葡糖酸。本發明的IV卩容液用于穩、定患有急性心血管疾病事件的并唐尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者。具體而言，所述患者立即給予這種雷諾。秦IV溶液一定時間而直至患者穩定。這種穩定化作用一4殳在約12~約96h之內出現。在一個優選實施方式中，患有急性心血管疾病事件的患者通過以下步艱《治療開始向所述患者給予IV溶液，其中所述IV溶液含有所選濃度為約1.5至約3.0mg/mL,優選約1.8至約2.2mg/mL,甚至更4尤選約2mg/mL的雷諾口秦；向患者滴定IV給予IV雷諾。秦溶液，包括i)足夠量的IV溶液而實現在約lh時間內遞送給患者約200mg的雷諾。秦；ii)接著足夠量的IV溶液而實現每小時約80mg的雷i若。秦；或如果所述患者患有腎功能不全，則足夠量的IV溶液而實現每小時約40mg的雷諾口秦5和維持滴定以上b)直至患者穩定，其一般在約12h至約96h之內出現。在一個實施方式中，開始雷諾。秦靜脈注射制劑的輸注而獲得約2500ng石咸/mL的目標峰值雷諾溱血漿濃度(其中ng石咸/mL是指ng雷i若n秦;桴離石威/mL)。30對于經受被認為是治療相關的不良事件的患者，雷諾嗪輸注的下調(降低)屬于本領域的技術人員所認知的范圍，并且基于IV溶液中雷諾。秦的濃度，易于實現。除了以上描述的那些，不良事件還包括但不限于，深入持久的QTc延長，不歸咎于其他可逆因子如j氐血4甲；目玄暈；惡心/嘔口土；復一見；麻木(parasthesia);意識4晉^L;和直立性低血壓。在一個實施方式中，雷諾。秦靜脈注射溶液的劑量可以調整到更4氐劑量，例如^f旦不限于約60mg/h,約40mg/h,或約30mg/h。在另一實施方式中，對于經歷祐:i人為是治療相關的不良事件的患者，雷諾。秦的靜脈遞送可以暫時中斷13h，然后以相同或更^氐劑量重新開始。在優選的實施方式中，一旦,皮穩定下來，泮唐尿病、灃唐尿病前期或非糖尿病患者即被給予雷諾。秦口服緩釋制劑。具體而言，本發明特別適用于通過用雷諾、秦治療患者而治療患有后續急性冠心病事件的高危冠心病患者。高危冠"永疾病患者是先前患有至少一種急性冠心病事件的人。在一個優選的實施方式中，高危患者具有3或更高的TIMI風險纟尋分。在一個實施方式中，雷諾喚的口服劑量在雷諾喚靜脈輸注結束前約lh給予。在該實施方式的一個方面，在,人l爭"永注射過渡到口服劑量的時間內，對于約80mg/h的雷諾漆靜脈注射劑量，給予的口月l劑量為1000mg每日一次或兩次(2x500mg)。在該實施方式的另一方面，在從靜脈注射過渡到口服劑量的時間內，對于約60mg/h的雷諾漆靜脈注射劑量，給予的口服劑量為750mg每日一次或兩次(2x375mg)。在該實施方式還有的另一方面，在,人,爭月永注射過渡到口服劑量的時間內，對于約40mg/h的雷諾,靜脈注射劑量，給予的口月良劑量為500mg(lx500mg)。在該實施方式還有的另一方面，在從靜脈注射過渡到口服劑量的時間內，對于約30mg/h的雷諾。秦"l爭月永注射劑量，纟合予的口月艮劑量為375mg(1x375mg)。31對于經歷被認為是治療相關的不良事件的患者，下調口服劑量也是在本領域那些4支術人員所認知的范圍內。例如，對于新近出現嚴重腎功能不全的患者，可調節雷諾嗪的口服劑量。其他不良事件包括^旦不限于，深入持久的QTc長，不歸咎于其他可逆因子如〗氐血鉀；眩暈；惡心/嘔吐；復視；麻木；意識錯亂；和直立性低血壓。在一個實施方式中，如果不是已經采用這個劑量或更低劑量時，雷諾。秦的口服劑量可以下調為500mg每日一次或兩次。在一個實施方式中，雷諾噢的口服劑量可以調節到另一更低的劑量，例如但不限于750mg每日一次或兩次，500mg每日一次或兩次，或375mg每日一次或兩次。在一個實施方式中，可以向用中度CYP3A抑制劑如地爾碌c卓〉180mg/天，氟康唑等，和P-gp抑制劑如維拉帕米、環孢霉素等治療的患者，以每日一次或兩次給予375mg的起始口服劑量。在一個實施方式中，給予1000mg的口月良劑量而獲得約2500ng堿/mL±1000ng石威/mL的平均峰^f直雷諾"秦血漿濃度。在一個實施方式中，本發明涉及用于降低患者體內與心血管干預相關的局部缺血的方法，該方法包括在干預之前靜脈給予雷諾。秦靜脈注射制劑至少約4h，并優選約6h。在本實施方式的另一方面，本發明進一步包括在干預之后繼續靜脈給予雷諾。秦至少約4h且優選約6h。在優選的實施方式中，在干預之前患者4妻收*爭力永注射雷諾。秦至少約4h或至少約6h，然后在干預之后接收靜脈注射雷諾。秦至少約4h而至少約6h。在本發明的這些實施方式中，靜脈給予的雷諾嗪是如本文中所描述的靜3永注射制劑。并非限制本發明的范圍，本發明的制劑能夠用于治療各種疾病如心血管疾病，例3口動月永石更4匕、高血壓、心#:失常(例如，擊夾血性心律失常、由于心肌梗塞所致心律失常、心肌頓抑、心肌功能障礙、PTCA后或血栓溶解后的心律失常等)、心絞痛、心臟肥厚、心肌梗塞、心力衰竭(例如，充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心臟肥厚等)、PTCA、PTCI(經皮冠狀動脈腔內干預)后再狹窄、和休克(例如，失血性休克、內毒素休克等)；腎臟疾病，例如糖尿病、糖尿病腎病、缺血性急性腎功能不全等；與局部缺血或缺血性再灌注有關的器官障礙，例如與功能障礙有關的心肌缺血性再灌注、急性腎功能不全、或由手術治療如CABG(冠狀動脈旁^各移一直)、血管手術、器官移才直、非心臟手術或PTCA引起的障>礙；腦血管疾病，例如缺血性中風、出血性中風等；腦缺血性障礙，例如與腦4更塞有關的障礙、腦溢血后導致的障礙如后遺癥、或腦7jc腫；以及在移植中所用的供體組織中誘導的局部缺血，其中供體組織包括但不限于，腎移植物、皮膚移植物、心臟移植物、肺移植物、角膜移植物和肝移植物。本發明的制劑也能夠用作CABG手術、血管手術、PTCA、PTCI、器官移才直或非心臟手術過程中心月幾^f呆護的藥物。優選本發明的制劑能夠用于CABG手術、血管手術、PTCA、器官移植或非心臟手術之前、期間或之后的心肌保護。優選本發明的制劑能夠用于正發作心臟(急性冠狀動脈綜合征，如心肌梗塞或不穩定心絞痛)或腦缺血事件(例如，中風)的患者體內的心肌保護。優選本發明的制劑能夠用于診斷患有冠心病(例如，前心肌梗塞或不穩定心絞痛)的患者或處于心肌梗塞高危(年齡超過65且具有兩個或多個冠心病風險因子)患者體內的慢性心肌保護。4^發明的組合物靜脈3射斜W在一方面，本發明提供一種含有所選濃度雷諾,的靜脈注射(IV)〉容液。具體而言，該IV〉容液優選含有約1.5至約3.0mg雷i若。秦/mL藥用水溶液，更優選約1.8至約2.2mg,甚至更優選約2mg。為了4吏雷諾。秦快速靜月氷流入患者體內，IV溶液優選不含粘性組分(僅以舉例的方式包括丙二醇或聚乙二醇(例如，聚乙二醇400))。應該理解到，本質上不改變粘性的少量粘性組分可以包含在本發明的靜脈注射制劑中。在一個特別優選的實施方式中，IV溶液的粘度優選在20°C時低于10cSt(厘沲)，更優選在20。C時低于5cSt，甚至更加優選在20°C時低于2cSt。在一個實施方式中，IV纟容液含有約1.5約3.0mg雷諾。秦/mLIV溶液；和約4.8約5.Owto/o葡萄^f唐或約0.8約1.0wt。/o氯化鈉。在一個實施方式中，IV溶液含有約1.8約2.2mg雷諾。秦/mLIV溶液；和約4.8~約5.0wt。/。葡萄^f唐或約0.8~約1.0wt。/o氯化鈉。在一個實施方式中，本發明的IV溶液含有約2mg雷i若n秦/mLIV溶液；和約4.8約5.0wt。/。葡萄^f唐或約0.9wt。/o氯化鈉。本文中所描述的IV溶液能夠由一次性使用的20mL容器所含的原液制備，其中所述容器含有濃度為約25mg/mL的雷諾溱無菌水〉容液；約36mg/mL葡萄^f唐一水合物或約0.9wt。/o的氯化鈉；且pH為約4。令人驚訝的是，在原液中采用如此高濃度的雷諾噢和葡萄糖一水合物或雷諾喚和氯化鈉而提供的組合物是穩定的且具有足夠的保存期，優選大于6個月。制備原液的示例性方法描述于實施例1和2中。在典型i殳置中，兩個本文中描述的20mL容器注入到裝有460mL無菌鹽水(0.9重量百分比(wt%)氯化鈉)或葡萄壽唐水〉容液(含5wt。/。葡萄糖一水合物的水)的IV容器中而提供維持生理可接受pH的約2mg/mL雷諾。秦的IV溶液。本文中所用的容器包括但不限于，藥并瓦、注射器、弁瓦、IV袋等。在另一實施方式中，如上所述l爭月永注射制劑，4吏用前用無菌稀釋劑稀釋。在一個實施方式中，無菌稀釋劑是5%的葡萄糖或0.9wt%的鹽水溶液。在一個實施方式中，靜"永注射制劑進一步稀釋到無菌稀釋劑袋中。在一個實施方式中，雷諾。秦制劑是口服制劑。在一個實施方式中，雷諾。秦的口服制劑是片劑。在一個實施方式中，雷諾嗪片劑高達500mg。在另一個實施方式中，雷諾。秦片劑高達1000mg。在一個優選實施方式中，雷諾。秦片劑為375mg，和/或500mg。雷諾。秦口月良制劑在美國專利No.6,303,607和美國公開號No.2003/0220344中進行了全面討i侖，這兩篇文獻以其全文結合于此作為參考。本發明的口服緩釋雷諾。秦劑量制劑在24h時間內給予一次、兩次或三次，從而維持患者體內血漿雷諾。秦水平高于閾值治療水平并4氐于最大耐受7jc平，其^尤選為約5507500ng石咸/mL。在一個優選的實施方式中，雷諾。秦的血漿水平為約15003500ng堿/mL。為了實現優選的血漿雷諾。秦水平，優選本文中所描述的口服雷諾，秦劑量形式日給予一次或兩次。如果該劑量形式日給予2次，則優選口服雷諾。秦劑量形式以約12h的間隔給予。除了以4要照控制血漿雷諾口秦水平的方式配制和給予本發明的口服緩釋劑量形式外，最小化血漿雷諾溱水平峰谷之間的差值也是重要的。峰值血漿雷諾溱水平典型地在開始攝入劑量形式后約30分鐘至8小時或更多的時間達到，而谷值血漿雷諾,水平在大約揭_入下一預定劑量形式的時間達到。優選本發明的緩釋劑量形式以<吏峰值雷諾嗪水平不大于谷值雷諾溱水平8倍，優選不大于谷值雷諾。秦水平4倍，優選不大于谷值雷諾，秦水平3倍，且最優選不大于谷值雷諾。秦水平2倍的方式給予。本發明的緩釋雷諾嗪制劑提供的治療優點是最小化雷諾嗪血漿濃度的變化，同時允許至多每日給予2次。制劑可以單獨給予，或如果需要迅速實現治療有效的雷諾嚷血漿濃度則(至少初始時)與立即釋放制劑組合給予、或通過可溶IV制劑和口服劑量形式給予。并^一限制本發明范圍，本發明的制劑能夠用于治療各種疾病，如心血管疾病，例如動月永石更^f匕、高血壓、心#:失常(例如，擊夾血性心律失常、由于心肌沖更塞所致心律失常、心肌頓抑、心月幾功能障礙、PTCA后或血栓溶解后的心律失常等)、心絞痛、心臟肥厚、心肌梗36塞、心力衰竭(例如，充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心臟月巴厚等)、PTCA、PTCI(經皮冠狀動脈腔內干預)后的再狹窄、和休克(例如，失血性休克、內毒素休克等)；腎臟疾病，例如，糖尿病、糖耐量降低或糖尿病前期、糖尿病腎病、缺血性急性腎功能不全等；與局部缺血或缺血性再灌注有關的器官障礙，例如與障礙有關的心月幾缺血性再灌注、急性腎功能不全、或由手術治療如CABG(冠狀動脈旁^^移植)手術、血管手術、器官移植、非心臟手術或PTCA引起的障礙；腦血管疾病，例如缺血性中風、出血性中風等；腦缺血性障礙，例如與腦纟更塞有關的障礙、腦溢血后導致的障石尋如后遺癥、或腦水肺；以及在移植中所用的供體組織中誘導的局部缺血，其中供體組織包括^旦不限于，腎移才直物、皮力夫移才直物、心臟移才直物、肺移植物、角膜移植物和肝移植物。本發明的制劑也能夠用作CABG手術、血管手術、PTCA、PTCI、器官移才直或非心臟手術期間心月/U呆護的藥物。優選本發明制劑能夠用于CABG手術、血管手術、PTCA、器官移植或非心臟手術之前、期間或之后的心肌保護。優選本發明的制劑能夠用于正發作心臟(急性冠狀動脈綜合征，如心肌梗塞或不穩定心絞痛)或腦缺血事件(例如，中風)的患者體內的心肌保護。優選本發明的制劑能夠用于it斷患有冠心病(例如，前心月幾梗塞或不穩定心絞痛)的患者或處于心肌梗塞高危(年齡超過65且具有兩個或多個冠心病風險因子)患者體內的慢性心肌保護。藥4勿纟且合4勿禾。纟會予本發明的化合物通常以藥物組合物形式給予。因此本發明提供的藥物組合物含有作為活性成分的一種或多種本發明的化合物或其異構體或其藥用鹽或酯，和一種或多種藥用賦形劑、載體(包括惰性固體稀釋劑和填料)、稀釋劑(包括無菌水溶液和各種有機溶劑)、〉參透增強劑、增溶劑和佐劑。本發明的化合物可以單獨纟會予或與其他藥劑組合給予。這種組合物以醫藥領域內眾所周知的方式纟合予(參見，侈寸^口,Remington'sPharmaceuticalSciences,MacePublishingCo.,Philadelphia,PA17thEd.(1985)and"ModernPharmaceutics",MarcelDekker，Inc.3rdEd.(G.S.Banker&CT.Rhodes,Eds.)。一種優選的給予模式是非腸道(parental)給予，尤其是通過注射給予。本發明的新型組合物可以引入其中用于通過注射給予的形式，包括^jc或油懸浮液、或乳'液，具有香油、玉米油、棉#予油或花生油，以及酏劑、甘露醇、葡萄糖或無菌水溶液，和類似藥物J某介物。鹽水中的水溶液也是傳統上注射所使用的，j旦在本發明的上下文中優選程度次之。乙醇、乙二醇、丙二醇、液體聚乙二醇等(和其合適的〉'昆合物)、環糊^青書t生物和才直物油也是可以采用的。例力口能夠通過使用涂層如卯磷脂、如果是分散體的情況通過維持所需顆粒大小、以及通過使用表面活性劑而維持合適的流度。通過各種抗細菌和抗真菌劑如尼泊金、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞錄u代水楊酸鈉等預防孩i生物的作用。無菌可注射;容液通過以所需量將本發明化合物與以上所列舉的各種其他成分(如果需要)引入合適溶劑中接著過濾和滅菌而進行制備。一般而言，分散體通過將各種滅菌活性成分引入到含有基本分散介質和以上列舉的所需其他成分的無菌媒介物中而進行制備。在無菌粉末用于制備無菌可注射溶液的情況下，優選的制備方法是真空千燥和凍干纟支術，其由其先前無菌過濾溶液產生活性成分加上任何附加所需成分的粉末。口服給予是用于給予結構式I化合物的另一種途徑。給予可以經由片劑、月交嚢或腸衣涂層片劑(腸卩容衣片劑)等進4亍。在制備包含至少一種結構式I的化合物的藥物組合物時，活性成分通常通過賦形劑進行稀釋和/或包封于載體內而使該制劑能夠制成膠嚢、藥38時，其可以是固體、半固體或液體物質(如上)，其用作活性成分的々某介物、載體或介質。因此，組合物可以是片劑、丸劑、粉末、錠劑、藥嚢、扁嚢劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、壽唐漿、氣;容月交(作為固體或在液體介質中)、例如含高達10wt。/。活性化合物的軟膏、軟和硬凝膠膠嚢、無菌可注射溶液和無菌包裝粉末的形式。合適的賦形劑的一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃芪膠、凝膠、硅酸鉤、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿和曱基纖維素。制劑能夠另外含有潤滑劑如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；潤濕劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑如曱基-和丙基羥基-苯甲酸酯；甜p未劑；和芳香劑。本發明的組合物能夠經過配制而通過采用本領域已知的方法向患者給予后提供活性成分的快速、持續或延遲釋放。用于口服給予的受控釋放藥物遞送系統包括滲透泵系統和含有聚合物涂層儲庫或藥物聚合物基質制劑的溶解系統。受控釋放系統的實例在美國專矛J3,845，770'，4,326,525.，4,902,514;5,616,345和WO0013687中給出。用于本發明方法中的另一制劑采用透皮遞送器件("貼")。這種透皮貼可用于提供本發明化合物以受控量進行連續或不連續輸注。用于遞送藥劑的透皮貼的構建和4吏用在本領域是眾所周知的。參見，侈'H口，美國專矛J5,023,252、4,992,445牙口5，001，139。這種貼可以構建用于對藥劑進行連續、搏動或按需遞送。組合物優選按單位劑量形式配制。術語"單位劑量形式"是指適合作為用于人主體和其他哺乳動物的單位劑量的物理離散單位，每一單位含計算產生所需療效的預定量的活性物質，聯合合適的藥物賦形劑(例如，片劑、膠嚢、安瓿劑)。結構式I的化合物在很寬的劑量范圍內是有效的，一4殳以藥物有效量鄉合予。優選對于口月l制劑每劑量單位含10mg2g結構式I的化合物，更優選101500mg，更優選101000mg,更優選10700mg,而X于于非腸道纟會予，優選10700mg結構式I化合物，更優選約50200mg。然而，應該理解到，結構式I化合物實際給予量將由醫師根據相關環境，包括要治療的病癥、所選的纟合予途徑、所纟合予的實際化合物及其相關活性、個別患者的年齡、體重和響應性、患者癥狀的嚴重度等進行決定。對于制備固體組合物如片劑，將主要活性成分與藥物賦形劑混合而形成含有本發明化合物的均勻混合物的固體預制組合物。當稱這些預制組合物均勻時，意指活性成分均勻地分散于整個組合物中4吏得組合物可以容易地再分為等效單位劑量形式如片劑、丸劑和膠嚢。本發明的片劑或丸劑可以進行涂層或另外復合使得提供的劑量形式可提供延長作用的優點，或保護不受胃酸性條件的影響。例如，片劑或丸劑可含有內部劑量和外部劑量組分，后者是前者的外封形式。兩種組分可通過用于4氐抗胃內崩解并允許內部組分完好地進入十二指腸或延遲釋》文的腸衣層(腸溶層，Entericlayer)分開。各種材料都能夠用于這種腸衣層或涂層，這種材料包括多種聚合物酸以及聚合物酸與如蟲月交、十六醇和醋S交纖維素的才才津牛的混合物。在一個實施方式中，本發明優選的組合物經過配制而在給予患者后提供活性成分的快速、持續或延遲釋放，尤其是緩釋制劑。本發明最優選的化合物是雷諾嗪，其命名為(土)-N-(2，6-二曱苯基)-4-[2-羥基-3-(2曱氧基苯氧基)丙基]-l-哌。秦-乙酰胺，或其異構體，或其藥物有效鹽。除非另外指出，在說明書和實施例中所用的雷諾。秦血漿濃度是指雷諾噪游離石成。本發明的優選緩釋制劑優選是壓縮片劑形式，含有化合物和部分中和的pH依賴性粘合劑的緊密混合物，部分中和的pH依賴性粘合劑控制胃中(典型地為約2)和胃腸中(典型i也為約5.5)的pH范圍內含水介質中的溶解速率。緩釋制劑的一個實例公開于美國專利6,303,607;6,479,496;6，369，062.，和6,525,057中，其全部公開內容結合于此作為參考。為了提供化合物的緩釋，選擇一種或多種pH依賴性粘合劑以控制化合物的溶解分布，而使制劑通過胃腸道時緩慢并連續地釋放藥物。(一種或多種)pH依賴性粘合劑的溶解控制能力在緩釋制劑中是特別重要的，因為含有每日兩次給予的足量化合物的緩釋制劑如果化合物釋放太迅速("劑量傾釋")或許會導致不良副作用。因此，適用于本發明中的pH依賴性粘合劑是抑制片劑在胃中(pH低于約4.5)滯留期間迅速釋放藥物，而在下胃腸道(其中pH一般大于約4.5)促進從劑量形式中釋放治療量的化合物的那些。許多在制藥領域中作為"腸溶"粘合劑和涂層劑的已知物質都具有所需的pH溶解性質。這些包括酞酸衍生物如乙烯基聚合物和共聚物的酞酸衍生物、鞋烷基纖維素、烷基纖維素，醋酸纖維素、醋酸羥烷基纖維素、纖維素醚、醋酸烷基纖維素、及其偏酯(partialesters),和低級烷基丙烯酸和丙烯酸低級烷基酯的聚合物和共聚物，及其偏酯。能夠與該化合物結合使用而制成緩釋制劑的優選pH依賴性粘合劑材料是甲基丙烯酸共聚物。曱基丙晞酸共聚物是曱基丙烯酸與中性丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯如丙烯酸乙酯或曱基丙埽酸甲酯的共聚物。最優選的共聚物是曱基丙烯酸共聚物，C型，USP(其是甲基丙晞酸單元為46.0%50.6%的曱基丙烯酸和丙蹄酸乙酯的共聚物)。這種共聚物可以乂人R6hmPharma^乍為EudragitL100-55(4分末)或1300-55(30%的水分散液)商購獲得。其他pH依賴性粘合劑物質，可以單獨使用或以緩釋制劑劑量形式組合使用，包括羥丙基41纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、聚乙烯醋酸酯酞酸酯、聚乙烯吡咯烷酮酞酸酯等。一種或多種pH依賴性粘合劑可以用于口服劑量形式的緩釋制劑中。應該注意到，pH依賴性粘合劑和粘度增強劑如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚(甲基)丙烯酸酯等，自身不提供由所確定的pH依賴性粘合劑提供的所需溶解控制。pH依賴性粘合劑可以以約1約10wt。/。的量存在于本發明的制劑中，優選以約1約3wt。/。的量，而最優選約2.0wt0/0。如下表l中所示，本發明優選的化合物，雷諾。秦，在pH大于約6.5的水溶液中相對不可溶，而4氐于約pH6時溶解度開始顯著增加。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>在低于胃中典型pH4.5的pH時，在制劑中增力。pH依賴性粘合劑含量會降低緩釋形式的化合物從制劑中的釋放速率。通過粘合劑形成的腸衣(entericcoating)溶解性較低而增加了高于pH4.5(其中化合物溶解度較低)的相對釋放速率。pH依賴性粘合劑的正確選擇允許化合物在高于pH4.5時從制劑中更快的釋放速率，同時，大大地影響低pH的釋放速率。粘合劑的部分中和有利于粘合劑轉化成膠狀膜，其圍繞單個顆粒而形成。因此，pH依賴性粘合劑的類型和凄欠量以及部分中和組合物的量經選4奪而并青密i也控制化合物從制劑中的溶解速率。本發明的劑量形式應該具有足量的pH依賴性粘合劑以產生緩釋制劑，化合物從該緩釋制劑中的釋放速率經過控制使得在低pH值下(低于約4.5)溶解速率顯著降低。在曱基丙烯酸共聚物，C型，USP(EudragitL100-55)的情況下，pH依賴性粘合劑的合適量為5%~15%。pH依賴性粘合劑典型地含有約1%約20%甲基丙烯酸羧基被中和的粘合劑。然而，優選中和的程度為約3%6%。緩釋制劑也可以含有藥物賦形劑，其緊密地與化合物和pH依賴性粘合劑摻混。藥用賦形劑可以包括，例如，pH依賴性粘合劑或成膜劑如羥丙基曱基纖維素、羥丙烯基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚(曱基)丙烯酸酯(例如，甲基丙烯酸曱酯/丙烯酸乙酯共聚物，以商標EudragitNE由R6hmPharma銷售)、淀4分、明膠、蔗糖羧曱基纖維素等。其他有用的藥物賦形劑包括稀釋劑如乳糖、甘露醇、干淀粉、微晶纖維素等；表面活性劑如聚氧乙烯失水山梨醇酯、失水山梨醇酯等；和著色劑和芳香劑。潤滑劑(如滑石和石更脂酸4美)和其4也成片助劑也可選存在。本發明的緩釋制劑中活性化合物的含量為高于約50wt。/。至約95wt。/。或更大，更優選為約70wt。/。至約90wt%，且最優選約70wt%至約80wt%;pH依賴性粘合劑含量為5%至40%,優選5%至25%，更優選5%至15%;劑量形式的其余組分包括pH非依賴性粘合劑、i真泮+和其j也可選j3武形劑。本發明一種特別優選的緩釋制劑如下表2中所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>本發明的緩釋制劑如下制備化合物和pH依賴性粘合劑和任何可選的賦形劑緊密混合(干混)。然后干混的混合物在噴霧到摻混粉末中的強堿水溶液的存在下進行造粒。顆粒經過干燥，篩分，與可選的潤滑劑(如滑石或硬脂酸鎂)混合，而壓成片劑。優選的強石咸水溶液是堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或鉀，優選氫氧化鈉，在水中(可選地含有高達25%水互溶溶劑如^f氐級醇)的溶液。出于識別、掩蔽p未道的目的以及為了改進吞咽容易度，所得的片劑可以用可選的成膜劑涂層。成膜劑典型的存在量為片劑重量的2%4%。合適的成膜劑在本領域內是眾所周知的，包括羥丙基甲基纖維素、陽離子甲基丙烯酸酯共聚物(二甲基氨基乙基曱基丙烯酸酉旨/曱基-丁基曱基丙烯酸酯共聚物-EudragitE-R6hm.Pharma)等。這些成膜劑可以可選地含有著色劑、增塑劑和其他補充成分。壓縮。片劑大小將主要取決于片劑中化合物的量。片劑將包含3001100mg的化合物游離堿。優選片劑將包含化合物游離堿的量為400600mg，650850mg,和9001100mg。為了影響溶解速率，要控制含化合物粉末的濕混時間。優選總粉末混合時間，即粉末暴露于氫氧化鈉溶液的時間，將為110min，優選25min。造粒之后，顆粒/人造粒一幾移出并》文于流4匕床干燥器中在60。C下干火喿。據發現，當化合物以其游離堿使用，而非以制藥學更常見的二鹽酸鹽或另一種鹽或酯形式使用時，這些方法產生的緩釋制劑，在給予之后提供化合物較低峰值血漿水平而仍有效的血漿濃度達12h以上。游離堿的使用提供了至少一個優點片劑中化合物比例能夠增加，因為游離石咸的分子量但J又為二鹽酸鹽的85%。接照這種方式，有效量的化合物的遞送能夠實現同時限制劑量單位的物理尺寸。功用和測i式該方法在治療^唐尿病中有歲文。活性測試按照以下實施例的描述并通過本領域那些技術人員明了的方法進4亍。以下實施例用于舉例說明本發明。這些實施例旨在不以任何方式限制本發明范圍，而是提供用于顯示如何制備和使用本發明的化合物。在實施例中，所有溫度都以才聶氏度計。實施例14舉例說明含結構式I化合物的典型藥物制劑的制備。實施例1填充20-mL1型火石藥弁瓦(flintvial)雷i若。秦注射劑用于遞送20mL(以1、5或25mg/mL雷i若口秦濃度)。組成:雷諾口秦1.0，5,0:i25.0mg/inl/葡萄糖一水合物55.0,52.0，36.0mg/mL鹽酸q.s.pH至4.0士0.2氫氧4匕鈉q.s.pH至4.0±0.2注射用q.s.容器/封閉系統藥并瓦1型藥并瓦(Flint),20-cc,20-mm并瓦口塞子橡膠塞，20-mm,West4432/50，灰色丁基才象月交(graybutyl),特氟隆涂層密封鋁封，20-mm，翁3蓋外封生產方法雷諾。秦靜脈注射制劑經由以下的無菌填充方法進行生產。在合適的容器中，所需量的葡萄糖一水合物以約78%的最終批料重量溶解于注射用水(WFI)中。隨著連續攪拌，所需量的雷諾噢加入到葡萄糖溶液中。為了便于雷諾口秦溶解，溶液pH用O.IN或l.ONHCl46溶液調節到目標值3.88-3.92。另外，可以利用1NNaOH進一步調節溶液至目標pH值3.883.92。在雷諾。秦溶解后，批料用WFI調節至最終重量。一旦確認已滿足工藝過程規格，雷諾嗪配制本體溶液通過兩層0.2nm無菌過濾器進行無菌過濾而滅菌。隨后，無菌雷諾，秦配制本體溶液無菌填充到無菌3皮璃藥弁瓦中并用無菌塞子無菌塞住。塞蓋的藥瓶然后用千凈翻蓋鋁外封密封。然后小藥瓶進行最后檢測。實施例2填充20-mL1型火石藥并瓦雷i若。秦注射劑用于遞送20mL(25mg/mL濃度)。組成雷諾口秦25.0mg/mL葡萄糖一7jc合物36.0mg/mL鹽酸調節pH至3.34.7注射用7jcq.s.容器/封閉系統藥瓶l型管，未處理，20-mL,20-mm瓶口塞子橡膠塞，20-mm,West4432/50，灰色丁基橡膠，密封鋁封，20-mm,藍色翻蓋外封生產方法將注射用水(WFI)以約90%的最終批料重量注入于合適的容器中。向該混合容器中加入約90%~95%所需量的5NHC1。隨著連續攪拌，緩慢加入所需量的雷諾嗪，接著向雷諾嗪溶液中加入葡萄糖一水合物。為了溶解雷諾。秦，溶液pH用5NHC1溶液調節到目標值3.94丄批料隨后用WFI調節到最終重量。一旦確認已滿足工藝過程規格，雷諾，秦配制本體溶液通過兩層冗余0.22pm滅菌過濾器進4于無菌過濾而滅菌。隨后，無菌雷諾，秦配制本體溶液無菌填充到20mL無菌/去熱源(depyrogenated)藥并瓦中并用無菌/去熱源塞子無菌塞住。塞蓋的藥瓶用干凈翻蓋鋁外封密封。密封的藥瓶通過經馬全i正纟冬端滅菌周期以121.1。C進4亍纟冬端滅菌30min。纟冬端滅菌工藝后，藥瓶進行4企測。為了保護藥品避光，藥瓶單個包裝于硬紙盒中。實施例3患有糖尿病或表現為非ST升高急性冠狀動樂>綜合癥(NSTEACS)的代謝綜合癥的患者背景對由確證患有非ST升高急性冠狀動脈綜合癥(NSTEACS)的患者臨床試驗獲得的數據進行評價以確定那些也患有糖尿病和/或代謝綜合癥的患者的患病率和結果。患者用雷諾嗪治療，其與改進的血糖參數相關。參見美國專利申請序列號，10/443,314,公開為2004/0063717,以其全文結合于此作為參考。方法MERLIN-TIMI36隨才幾化的6560個表現NSTEACS的患者用安慰劑或抗局部缺血藥雷諾漆進行治療，其也與改進血糖參數相關。中位臨床隨訪(medianclinicalfollow-up)為12月。^Ki射綜合癥定義為具有以下任意3種1)腰圍>102cm(男性)和>88cm(女性)，2)甘油三酸酯(TG)》150mg/dL或藥物治療TG升高，3)高密度脂蛋白(HDL)<40mg/dL(男性)和〈50mg/dL(女性)，或藥物治療P爭4氐HDL,4)4t縮血壓(SBP)>130mmHg或舒張血壓(DBP)>85mmHg或藥物治療高血壓，和5)空腹葡萄糖>100mg/dL。結果經過隨機化，所有患者中2191(33.4%)診斷患有糖尿病(DM)而2628(40.1%)的患者患有^j射綜合癥。患有DM和^i射綜合癥的患者更易于是女性，并患有已知的冠"永疾病和具有表^L更高TIMI風險得分，但是比較不易于具有NSTEMI診斷指數(DM44.8%v.代謝綜合癥51.2%v.無診斷62.8%,p<0.001)。血管再生率在所有組群(40.4%v.39.7%v.37.4%,p=0.11)中類似。在DM處于最高風險的患者、其次是患有代謝綜合癥的患者、然后是二者都處于最4氐風險的患者中，嚴重的復發性缺血、心月幾梗塞和心血管死亡的風險逐步上升(圖1)。結論代謝綜合癥和糖尿病在表現NSTEACS的患者中是常見的，而且患有心血管疾病風險增加。49實施例4制備含有以下成分的緩釋片劑:成分重量范圍(％)優選的雷諾。秦形式(mg)雷諾嗪75500微晶纖維素(填料)10.670,7甲基丙晞酸共聚物10.066.7氫氧化鈉0.42.7羥丙基曱基纖維素2.013.3硬脂酸4美2.013.3化合物和pH依賴性粘合劑和任何可選的賦形劑緊密混合(干混)。然后干混的混合物在噴霧到摻混粉末中的強堿水溶液的存在下進行造粒。顆粒經過干燥、篩分，與可選的潤滑劑(如滑石或硬:脂酸鎂)混合，而壓成片劑。優選的強堿水溶液是堿金屬氫氧化物如氬氧化鈉或鉀，優選氫氧化鈉，在水中(可選地含有高達25%7&互溶溶劑如低級醇)的溶液。出于識別、掩蔽味道的目的以及為了改進吞咽容易度，所得的片劑可以用可選的成膜劑涂層。成膜劑典型的存在量為片劑重量的2%4%。合適的成膜劑在本領域內是眾所周知的，包括羥丙基甲基纖維素、陽離子甲基丙烯酸酯共聚物(二甲基氨基乙基曱基丙烯酸西旨/甲基-丁基曱基丙烯酸酯共聚物-EudragitE-R6hm.Pharma)等。這些成力莫劑可以可選i也含有著色劑、增塑劑和其^^卜充成分。壓制的片劑優選具有足夠的硬度以承受8Kp壓縮。片劑大小將主要取決于片劑中化合物的量。片劑將包含3001100mg的化合物游離石咸。優選片劑將包含化合物游離石咸的量為400600mg，650850mg，和9001100mg。為了影響溶解速率，控制含化合物粉末的濕混時間。優選總粉末混合時間，即4分末暴露于氫氧J匕鈉溶液的時間，將為110min，優選25min。造并立之后，顆粒乂人造粒才幾移出并方文于流化床千燥器中在約60°C下干少喿。實施例5血紅蛋白Alc分析HbAlc水平才艮據Phillipov的改進方法進4亍分一斤(ComponentsoftotalmeasurementerrorforhemoglobinAlcdetermination.Phillipov,G.，etal.Clin.Chem.(2001),47(10):1851)。(參見圖2)實施例6甘油三酸酯水平測試化合物，溶解于DMSO中并在0.5%甲基纖維素(tylose)中懸浮，通過咽管經口給予敘利亞黃金倉鼠。為了測定CETP活性，血樣(約250pi)在開始實—驗之前通過后眼窩(retro-orbital)穿刺獲取。化合物隨后采用咽管經口給予。將不含化合物的等體積溶劑纟合予對照動物。隨后，4吏動物禁食。然后在各個時間，^匕合物纟會予后長達24h,通過后眼窩靜脈叢穿刺取血樣。血才羊通過在4。C培養過^艾而凝結。才羊品以6000X.g離心10min。膽固醇和甘油三酸酯在所得血清中的濃度采用商業可獲得的酶測試改進方法(cholesterolenzymatic14366Merck，triglycerides14364Merck)進行測定。51實施例7為了研究化合物的抗糖尿病作用，通過采用靜脈注射STZ(60mg/kg，對照可以是《合定的鹽水々某介物)化學毀壞減J^可誘導"夷島素依賴型糖尿病。注射體積等于0.1mL/100g體重。注射遞送到幼小(190-220克)力#性SpragueDawley大鼠的前4#導管頸靜月永中(參見以下的方法)。同時，皮下移檔—孩吏型滲透泵(參見以下的方法)而以恒定速率在研究的進程中遞送藥物。根據研究的長度，第二微型泵可能需要進行移植。為了確i正糖尿病狀態，/人動物尾部(剪4皁尾巴端部)采耳又血樣并檢測其血糖。血糖水平超過13mM的動物被認為患有糖尿病，并隨才幾分成4組。兩組接受每日皮下胰島素注射而實現部分血糖控制(空腹血糖水平約為未控制糖尿病動物的50%)。部分控制的糖尿病組之一用測試化合物治療。另外，兩組非并唐尿病組包括在內，一組接受測試化合物，而另一組不接受。兩組非糖尿病組的大鼠都未4妻受"夷島素。以每周為基礎計，500)aL血樣在異氟烷麻醉的動物中通過后眼窩出血取樣，進行以下測試血糖、血清未酯化游離脂肪酸、血清甘油三酸酯、HbAlc、血清胰島素、總膽固醇、HDL月旦固醇、和測試化合物的血清濃度。并且每周測試體重。一旦達到穩定的HbAlc,則終止研究。當確定時，動物按照無菌技術在頸動脈中插入導管。在麻醉和清醒大鼠中測定血壓。第二天，實施口服糖耐量測試。口服糖耐量測試涉及通過管飼法給予lg葡萄^f唐/kg。52通過先前用于測定血壓的頸靜脈導管在葡萄糖挑戰之前和之后10min、20min、30min詳口60min4欠集動月永血才羊(0.3mL)，并分離血漿用于葡萄糖和胰島素分析。STZ-糖尿病的誘導和孩i型滲透泵的移植在異氟烷的麻醉下，用溫水接著用乙醇清洗大鼠尾部。采用無菌針和注射器和過濾滅菌溶液，在麻醉下進行尾靜脈注射STZ或鹽水。l爭l永注射后，該區域加壓阻止流血，而動物;改置于具有無菌草墊的干凈籠子中。除了STZ或鹽水注射外，在麻醉開始時，在大鼠頸部區域皮下植入孩i型泵。如果研究進行超過4周，就實施第二次移才直。基本上，頸部小區域剪毛，并用》與溶液大面積洗凈，采用解剖刀在真皮層切下一個小的l-cm的切口，泵無菌插入第一端口到Sub-Q空間。然后用12個手術4丁4安需封閉切口。頸動脈導管移才直用于血壓測量和口服糖耐量測試的實施按照采用無菌技術和儀器的條件，麻醉大鼠仰面放置，而頭朝外牙牛醫生，潤滑油膏》文入雙眼。沿著頸部中線切入而暴露出左頸總動脈。采用鈍剝離在頸部外露的背部段上于皮下袋中形成導管通道。采用半曲4甘(half-curvedforceps)分離動月永且專欠塑#+管在動月永后部的下方穿過以暫時阻止血液流到分離區域。頸外動脈前部然后用一片4-0絲線扎結，并通過在絲線物質端錨定一對止血器而在動脈上產生輕微的收緊作用。然后，頸外動脈半橫斷而插入0.033或0.040mmO.D.導管并向大動樂;M,入，(約23cm深)。導管系于合適位置，固定于胸月幾以防止導管移出，而頸外動月永的前部永久扎結并觀察任何血液滲漏。夕卜面，導管系在頸部的后面，并在扎結周圍系一段絲線，留出兩端約2英寸長，用于/人皮下收回。扎結導管在皮月夫下縮回以防止一皮大鼠4立出。只于于血壓測定，導管連4妄到壓力傳感53器和數據獲取系統。對于糖耐量測試，導管連接到針和注射器而進4亍血樣收集。實施例8為了研究化合物的抗糖尿病作用，通過采用靜脈注射STZ(60mg/kg，對照為給定的鹽水々某介物)化學毀壞膽J^而誘導胰島素依賴型糖尿病。注射體積等于0.1mL/100g體重。注射遞送到幼小(280-300克)；維性SpragueDawley大鼠的前插導管頸靜月永，2個導管手術植入頸靜脈和頸外動脈。為了確證糖尿病狀態，從插管采取血樣并4全測其血#唐。血4唐水平超過13mM的動物祐:認為患有辟唐尿病。先前移一直的導管每日用肝素化鹽水沖刷而維持開》丈。凈唐尿病i秀導后一周時，采用本發明的化合物對大鼠進行藥物代謝動力學研究。在皮下回收動物的導管并進行開力文測試。注射塞連接到19規格IV設備(19-gaugeIVset),其中填充有0.1%肝素化鹽水，針末端插入到導管中。一種或多種測試化合物經由頸靜脈導管通過推注或穩定輸注，或通過口服管伺(分別為lml/kg和2ml/kg)給予。在IO個時間點，采用56只動物，乂人頸動月永線中4由出300|iL血'液并充入300pL鹽水^/#血液體積。乂人300gm動物中在10個時間點抽耳又的300pL血液占總血液體積的10%。如果才由耳又24h才羊品，則導管在皮膚水平打結而將動物放歸其籠中。然后通過在麻醉下驅血(exanguination)而在24h處死這些動4勿而4欠集最后的血才羊。長口果沒有24-h血樣，通過麻醉下驅血而在最后血才羊收集時處死動物。實施例9患有jf唐尿病的心絞痛患者中運動-f亍為和血紅蛋白AlcCARISA(雷諾。秦在穩定心絞痛中的組合評價)研究將應用地爾硫卓、阿替洛爾或氨氯地平的823個具有癥狀的慢性心絞痛患者，4十對雷i若。秦75Omg每日兩次、1OOOmg每日兩次或安慰劑4姿照平行、雙盲、12周研究進行隨機化。改進的布魯斯踏車試驗在基線、以及2、6和12周治療后在谷值和峰值血漿水平處實施。在本研究中所用的雷i若。秦制劑如實施例4中所示。雷諾喚相似地延長了糖尿病(D)和非糖尿病(ND)患者在谷值(圖3)和峰值(圖4)的運動持續時間(ED)。750mg劑量的雷諾。秦在谷值藥物濃度下對于患有糖尿病的心絞痛患者延長運動持續時間29s，而^J"于非4唐尿病心絞痛患者延長22s。lOOOmg劑量的雷諾，秦在谷值藥物濃度下對于患有4唐尿病的心絞痛患者延長運動持續時間34s，而^"于非辟唐尿病心纟交痛患者延長21s。通過雷i若，溱，至發生心絞痛的時間可增加(圖5)而心絞痛頻率降低。使用雷諾,的改進對于Dvs.ND患者沒有顯著差異(糖尿病治療相互作用p-值>0.26)。不良事件類似在應用安慰劑、雷諾口秦750mg和lOOOmg后D中分另'J25%、25%和34%具有至少一個不良事^f牛，在ND患者中則為27。/。、33%詳口32%。雷諾漆750mg和lOOOmg每日兩次，相比于安慰劑，在12周分別與0.48個百分點和0.70個百分點的HbAlc平均絕對降^f氐相關(pO.01)(圖6)。這種降低在那些使用胰島素的患者中更大(分別為0.8和1.1個百分點)(圖7)。該研究中的糖尿病患者的葡萄糖和甘油三酸酯^f直如表2中所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>所有4直為平均值iSEM實施例10在MARISA和CARISA中的碳水化合物和脂質參數雷諾。秦(RAN)在患有'f曼性心絞痛的患者中單獨-使用(MARISA,N=191)時和當加到采用阿^^洛爾、地爾碌b卓或氨氯地平的背景抗心絞痛療法(CARISA，N=823)時都增加踏車運動能力。心絞痛頻率和硝酸甘油消耗量通過雷諾。秦得到降低。在CARISA和MARISA研究中所用的雷諾。秦制劑如實施例4中所示。最常報道的不良事件(頭暈和惡心)一般是輕微的且少于10%的患者出現。雷諾。秦在糖尿病中的潛在用途是有意義的，因為約四分之一的心絞痛患者患有3f唐尿病。在^唐尿病和非一唐尿病患者中雷"i若、秦的效能和耐受性在MARISA和CARISA是相似的。在4唐尿病患者中在CARISA(N=l31)中，雷i若。秦750mg和lOOOmg每日兩次相比于安慰、劑，在12周，分別與0.48個百分點和0.70個百分點的HbAlc平均絕對降低相關(p<0.01)。這種相對于安慰劑的降低，在那些使用胰島素的患者中，關于750mg和lOOOmg每曰兩次(p<0.02和p<0.01),分另'J為更大(N=31;0.84和1.05百分點)。糖尿病患者在CARISA中，無論是否進行胰島素治療，雷諾。秦都不影響空腹葡萄糖；關于安慰劑和雷諾n秦各才艮道了一例<氐血4唐事件。經過1224個月開i文標記(open-label)治療，在糖尿病患者中HbAlc從基線降低了1.1個百分點。在CARISA中糖尿病患者雷諾噪治療的第1個12周期間，平均總膽固醇和LDL膽固醇分別升高了高達16和llmg/dL;然而，因為HDL膽固醇平均升高高達5mg/dL，HDL/LDL比率變化孩i乎其孩i:。在組合MARISA/CARISA并唐尿病人群中，在3年的開力文標記治療中，總膽固醇和LDL膽固醇從基線降低，而HDL膽固醇繼續升高。實施例11雷i若n秦在MERLIN-TIMI36隨才幾只f照i式馬全(randomizedcontrolledtrial)中乂于高血jf唐癥的影響背景作為在急性冠脈綜合癥(ACS)中隨才幾化、雙盲、安慰劑對照的試驗的部分，雷諾。秦對高血糖癥影響的前景評價。方法針只于雷i若、秦或安慰劑，MERLIN-TIMI36隨才幾化患有非ST升高ACS的患者而比較HbAlc(%)和高血糖癥惡化的發作時間(HbAlc增加〉1%)。HbAlc凄t:悟以最小平方平均^直(least-squaremeans)報道。分類為"糖尿病"的患者在隨機化之前或之時已經診斷為糖尿病。分類為"非糖尿病"的患者在隨機化之前或之時沒有被診斷為糖尿病。一些特征為"非糖尿病"患者在試驗期間可以診斷為"糖尿病"；然而，這些患者仍然列在圖8B中的"非糖尿病"類目中。57結果在4306個進行系列測試的患者中，相比于安慰劑，在4個月時雷諾漆顯著降低了HbAlc(5.9%vs.6.2%,從基線的變化-0.30vs.-0.04p=0.001)。在用雷i若。秦治療的DM患者中，HbAlc從7.2降至6.8(△-0.64，p<0.001,參見圖8A)。同樣地，用雷諾。秦相對于安慰劑治療時(59%vs.49%,p<0.001),在4個月時DM患者顯著;也更易于實現HbAlc〈7。/。。另外，用雷諾口秦治療的一唐尿病患者中隨訪1年高血糖癥惡化可能性更低(14.2%vs.20.6%;HR0.63;95%CI0.51,0.77,p<0.001)。顯而易見，在沒有患DM的患者中在隨機化或基線處(空腹葡萄糖<100mg/dL和HbAlc<6%),新空腹葡萄糖〉110mg/dL或HbAlc>6%的發生頻率也一皮雷諾。秦降低(31.8%vs.41.2%;HR0.68;95%CI0.53,0.88;p=0.003;參見圖8B)。在DM患者中才艮道的低血糖在治療組之間類似(3%vs3%)。結論雷i若。秦顯著i也改進了DM患者中HbAlc并降^氐了先前沒有i正實高血糖癥的患者中新近增加HbAlc的發生頻率。58權利要求1.一種降低患有至少一種心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者體內HbAlc血漿水平的方法，包括給予治療有效量的結構式I的化合物，或其藥用鹽或酯，或其異構體結構式I其中R1、R2、R3、R4和R5每一個獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、氰基、三氟甲基、鹵素、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基或N-可選取代的烷基酰胺基，條件是當R1是甲基時，R4不是甲基；或R2和R3一起形成-OCH2O-；R6、R7、R8、R9和R10每一個獨立地是氫、低級酰基、氨基羰基甲基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、鹵素、低級烷硫基、低級烷基亞磺酰基、低級烷基磺酰基或二低級烷基氨基；或R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；或R7和R8一起形成-O-CH2O-；R11和R12每一個獨立地是氫或低級烷基；以及W是氧或硫。2.才艮據權利要求1所述的方法，其中所述結構式I的化合物是雷諾嗪，其命名為N-(2，6-二曱苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-l-哌。秦乙酰胺，作為外消旋混合物，或其異構體，或其藥用鹽。3.—種用于治療患有至少一種心血管疾病的4唐尿病、壽唐尿病前期或非^f唐尿病患者的方法，包括-a)選擇患有急性的或非急性的至少一種心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者；以及b)向所述患者給予有效量的雷諾。秦。4.根據權利要求3所述的方法，其中所述患者表現急性心血管疾病事件。5.根據權利要求3所述的方法，其中所述心血管疾病是心絞痛。6.根據權利要求5所述的方法，其中所述心血管疾病是慢性心絞痛。7.根據權利要求4所述的方法，其中所述雷諾。秦靜脈內給予所述患者。8.根據權利要求7所述的方法，其中所述靜脈內給予長達約96小時。9.根據權利要求3所述的方法，其中所述雷諾。秦口服給予所述患者。10.根據權利要求9所述的方法，其中所述雷諾溱作為立即釋放制劑給予。11.根據權利要求9所述的方法，其中所述雷諾。秦作為緩釋制劑給予。12..根據權利要求9所述的方法，其中所述雷諾嗪以具有立即釋放和緩釋兩個方面的制劑給予。13.根據權利要求11所述的方法，其中所述緩釋制劑在24小時時間內提供550至7500ng石咸/mL的雷諾嗪血漿水平。14.根據權利要求11所述的方法，其中所述緩釋制劑含有按重量計至少50%的雷諾。秦、pH依賴性粘合劑、和pH非依賴性粘合劑。15.根據權利要求14所述的方法，其中所述緩釋制劑含有按重量計至少50%的雷諾。秦、按重量計約5%至約12.5%的甲基丙烯酸共聚物、按重量計約1%至約3%的羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、氬氧化鈉、和硬脂酸鎂。16.—種用于降低患有至少一種心血管疾病的患者體內HbAlc血漿水平的方法，包括向需要其的患者給予有效量的雷諾嗪。17.—種用于延遲或減緩患有至少一種心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者體內惡化高血糖癥發展的方法，包括向需要其的患者給予有效量的雷諾嗪。18.—種用于延遲或減緩患有至少一種心血管疾病的糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者體內高血糖癥發展的方法，包括向需要其的患者給予有效量的雷諾嗪。全文摘要本發明提供用于降低糖尿病、糖尿病前期或患有至少一種心血管疾病的非糖尿病患者體內HbA1c血漿水平，并減慢或延遲糖尿病、糖尿病前期或非糖尿病患者體內高血糖癥發展或惡化的方法。文檔編號A61P3/10GK101678017SQ200780053142公開日2010年3月24日申請日期2007年5月31日優先權日2007年5月31日發明者安德魯·沃爾夫,馬庫斯·耶林申請人:Cv醫藥有限公司