用于使心臟神經支配成像的配體的制作方法

專利名稱：：用于使心臟神經支配成像的配體的制作方法
技術領域：
：本發明公開了用作核醫學應用(例如PET成像和SPECT成像)中的造影劑的新的化合物。本發明還提供使用所述化合物使心臟神經支配成像的方法。
背景技術：
：心力衰竭(HF)是一種每年使越來越多的人受其所累的疾病。此病被確定為許多常見心臟病(例如心肌梗死、壓力超負荷、容量超負荷、病毒性心肌炎、中毒性心肌病)共同的終末期，并以嚴重進程為特征。懷疑由這些事件引起的心肌損害加上神經激素活化和細胞因子活化是心臟房室重塑(HF初期)的原因。HF的早期診斷十分困難，因為重塑過程先于癥狀發展達數月乃至數年。現有診斷試驗(例如二維超聲心動描記術結合多普勒流量研究)只揭示了該病晚期心臟的變化。迄今為止，無法治愈HF。早期診斷是達到該病良好預后和管理的關鍵因素。筌定患者的早期HF的造影劑能夠使患有該病的患者得到及時治療并改善他們的生活方式。過去，研究人員對HF中存在的各種生物學標記進行了研究以開發出用于檢測早期HF的方法。發現作為自主神經系統組成部分的心臟交感神經系統(CSNS)是目標生物學標記之一。在心臟功能調節中起重要作用的自主神經系統由CSNS和心臟副交感神經系統(CPNS)組成。在心臟自主神經支配的兩個分支(即CSNS和CPNS)中，節后交感神經元通過神經遞質去曱腎上腺素(norepinephrine,NE)彼此溝通。這些分支彼此在心臟中在精細微調的位置而起作用。因此，刺激交感神經系統引起收縮性增強、心率和傳導加快，這是通過NE對突觸后pi腎上腺素受體的作用所介導的。刺激副交感神經另一方面導致心率和傳導減緩。這是通過乙酰膽堿對突觸后M2毒蕈堿性乙酰膽堿受體的作用所介導的。NE是節后交感神經元的神經遞質。NEI&存在神經元內的小泡中，通過Ca+2介導的胞吐作用在神經去極化時釋;^文到突觸間隙中。所釋放的大多數去甲腎上腺素通過去曱腎上腺素轉運蛋白(NET;亦稱"攝取-l(Uptake-1)"機制)被送回神經元，通過嚢泡單胺轉運蛋白(VMAT)重新包裝在貯藏小泡中。突觸間隙中剩余量的NE與突觸后卩l腎上腺素受體結合控制心臟收縮性、加快心率和心臟傳導。一般認為，正常心臟中的NE組織濃度一般是區域性交感神經密度的可靠標記，它在整個心臟中是不均勻分布的。心臟神經支配中的異常情況涉及許多心臟疾病的病理生理，包括心臟性猝死、充血性心力衰竭、糖尿病性自主神經病、心肌缺血和心律失常。心力衰竭的特征是腎上腺素能功能亢進狀態(hyperadrenergicstate),并由此引起系統NE水平升高和兒茶酚胺局部溢出。研究已證實在人類患者和動物模型的組織樣品中心臟攝取-1的密度或功能降低，這可能是在心肌組織中觀察到的系統NE量增加的原因。因此，非常需要研發評價心肌中NE攝取-1的生理變化的方法。正如美國專利申請公布號20060127309(通過引用全部結合到本文中)所公開的一樣，醫學放射性核素成像(例如核醫學)是現代醫療實踐的關^l建組成部分。該方法包括給予(通常通過注射)示蹤量的放射性物質(例如放射示蹤劑、放射治療藥和放射性藥物)，該放射性物質隨后以依賴受研究的器官或組織系統的生理功能的方式定位于體內。用檢測器對方文射性示蹤物發射(最常見為Y光子)進行體外成像，形成放射性示蹤物體內分布圖。當由適當受訓的醫師進行分析時，這些圖像可為臨床診斷和疾病治療提供十分有價值的信息。該項技術的典型應用包括檢測冠狀動脈疾病(例如鉈掃描)和檢測骨癌(例如骨掃描)。絕大多數的臨床放射性核素成像使用發射Y射線的放射性示蹤物和稱為、相機"的檢測器進行。診斷成像的最新進展，例如磁共振成像(MRI)、計算機斷層攝影術(CT)、單光子發射計算機斷層攝影術(SPECT)和正電子發射斷層攝影術(PET)對心臟病學、神經病學、腫瘤學和放射學產生重大影響。雖然這些診斷方法應用了不同的技術，并且獲得了不同類型的解剖信息和功能信息，但是該信息常常只是診斷方法的補充。一般而言，PET使用正電子發射體(例如18F、"C、"N和150、75Br、7681"和1241)標記的造影劑。SPECT使用單光子發射體(例如2，1、"Tc、1231和1311)標記的造影劑。基于葡萄糖的化合物和基于氨基酸的化合物一直被用作造影劑。基于氨基酸的化合物在分析腫瘤細胞時更為有效，因為它們被較快攝取并摻入蛋白質合成中。基于氨基酸的化合物中，成功地使用了含有"C的化合物和含有18F的化合物。適于成像的含有"C的放射性標記的氨基酸包括例如L-[1-"C]亮氨酸、L-[1-"C]酪氨酸、L-[甲基-"C]曱硫氨酸和L-[1-"C]曱硫氨酸。PET掃描包括檢測來自發射短壽正電子的放射性同位素的湮滅光子(annihilationphoton)形式的Y射線，包括但不限于采用重合法的半衰期約110分鐘的18F、半衰期約20分鐘的"C、半衰期約10分鐘的13N和半衰期約2分鐘的150。對于心臟交感神經支配的PET成像研究，碳-11("C)標記的化合物(例如[HC]間羥基麻黃堿(meta-hydroxyephedrine,HED》經常用于自行擁有回旋加速器和放射化學設備的大型PET中心。最近，發現核醫學市場沒有回旋加速器的獨立PET成像中心大量增加。對于癌性腫瘤的PET成像，這些衛星類型的機構通常使用2-["F]氟-2-脫氧-D-葡萄糖(FDG)。另一方面，SPECT使用較長壽的同位素，包括但不限于半衰期約6小時的99mTc和半衰期約74小時的2Q1T1。然而，現有SPECT系統的清晰度低于PET系統現可獲得的清晰度。9已經開發出靶向心臟自主神經支配各分支的放射性示蹤物。然而，開發出的用于交感神經元的示蹤物數目遠遠超過開發出的用于副交感神經元的數目。這有兩個原因。第一，NET是非選擇性的，可以容易將NE的結構類似物轉運到交感神經膨體(sympatheticvaricosity),另一方面，膽堿攝取載體是高度選擇性的。第二，與存在于心房和傳導結薄壁的副交感神經元相比，在左心室壁上存在一群致密的交感神經。因此就使得交感神經元的成像較為容易。下列結構是用于研究心臟交感神經元的放射性標記的兒茶酚胺類和兒茶酚胺類似物及胍類的實例。用于研究心臟交感神經元的放射性標記的兒茶酚胺類和兒茶酚胺類似物及胍類兒茶酚胺類多巴胺(DA)6-["F]氟多巴胺(FDA)去曱腎上腺素(NE)6-[18F]氟去曱腎上腺素(FNE)["C]腎上腺素(EPI)兒茶酚胺類似物4-和6-[18F]氟間羥胺(FMR)間羥胺(MR)間羥基麻黃堿(HED)["C]去氧腎上腺素(PHEN)卩23l]-間碘千胍(MIBG)。2Sl]-l-脒基-4-苯基哌。秦(CAAP)已經使用[11(3]多巴胺(rC]DA)和6_[18F]氟多巴胺(6-["F]FDA)分別使狗和狒狒成像。6-[18F]FDA顯示快速攝取和清除以及清晰的心臟圖像。已使用[UC]去曱腎上腺素(["C]NE)獲得犬心臟的平面圖像，并且使獼猴左心室心肌清楚顯現。還已經使用6-["F]氟去曱腎上腺素(6-["F]FNE)使狒狒心臟成像，并顯示高攝取和潴留。已經對["C]腎上腺素(["C]EPI)的心肌動力學進行了廣泛深入研究，并按NE的類似方法進行了處理，而且還被用來評價心臟移植患者的神經元變化。兒茶酚胺類似物如l及,2S-6-。8F]-氟間羥胺(6-卩8F]FMR)、["C]羥基麻黃堿(["C]HED)和["C]去氧腎上腺素(["C]PHEN)也被非常有效用來研究交感神經系統。[1231]-間碘芐胍(MIBG)是廣泛深入研究的另一種兒茶酚胺類似物，當研究心臟交感神經纖維時，顯示出神經元攝取以及心肌細胞攝取。應用所有核醫學診所所擁有的成像裝置，用MIBG的研究可供臨床工作者制作心臟內神經纖維的區域分布圖。MIBG還用于診斷成像和擬交感神經腫瘤(adrenergictumor)(例如成神經細胞瘤和成嗜鉻細胞瘤)的放射療法。[123I]MIBG被用來描述神經損害，而[UC]HED被用來表明多種心臟狀況(包括移植心臟、心肌病、急性心月幾梗死和心源性糖尿病性神經病(cardiacdiabeticneuropathy))的神經元異常情況。然而，MIBG是SPECT示蹤物，因此無法提供定量信息。最后，[125I]-CAAP是最早的1251-放射性標記的1-脒基-4-苯基-哌嗪。大鼠組織分布研究中，[125I]-CAAP與[^I]-MIBG的對比研究表明放射性示蹤物在心臟組織中等價攝取。推測心肌組織中化合物的攝取和潴留是由于識別兩種底物中的胍類官能團的相同作用機制所致。NET攝取-1是可能的作用模式。因此，如下開發若干發射正電子的放射性示蹤物。MIBG和正電子發射類似物-間碘千胍(MIBG)[^F]-對氟千胍(PFBG)4-["F]-氟-3-碘千胍(FIBG)[76Br]-間溴節胍(MBBG)三種芳胍類PET示蹤物中只開發出的一種表明攝取和作用方式在體內類似于MIBG的4-["F]氟-3-碘芐胍(["F]FIBG)。上述所有示蹤物提供有價值的信息，但也有其局限性。這些包括代謝不穩定性(NE、FNE、DA、FDA、PHEN、EPI和CAAP)或藥理活性去甲腎上腺素釋放(FMR)。MIBG也有固有的缺點。它具有相當多的由被動擴散和攝取-2(膜轉運)機制介導的神經元外攝取。而且作為SPECT造影劑(如CAAP)，MIBG無法提供定量信息，并具有其它相關局限性。因此需要具有下列特征的示蹤物a)穩定性，b)不引起NE釋放(從而降低副作用)，c)提供定量信息，和/或d)對VMAT有高親和力。發明概述本發明提供用作核醫學應用(例如PET成像和SPECT成像)中的造影劑的新的化合物。本發明還提供使用所述化合物使心臟神經12支配成像的方法。在本發明的一些實施方案中，基于PET的放射性示蹤物的穩定性提高、NE釋放減少(從而降低副作用)、定量信息增加和/或對VMAT有高親和力。在某些實施方案中，這些示蹤物是基于在以下不同位置上用"F衍生化的化合物芳基、烷基、a酮基、千型醚(benzylicether)、卩烷基醚、丫丙基烷基醚和卩丙基烷基醚，其結構如下。在一個替代實施方案中，將曱基a加到胺上，和/或脫去兒茶酚官能團或將兒茶酚官能團掩蔽以使這些分子更穩定。本發明的一個實施方案提供如下通用結構I所示的基于PET的放射性示蹤物其中m二0、l或2;n=0、1、2，A為O或不存在。R、R"R2和R3獨立選自H、OR4、F、Cl、CF3、Br、I、烷基(C,-C4)、芳基、雜芳基、C(=0)R4、C02R4、N(R4)2、CN、C(=NH)NHR5、C(=0)NHR5、NHC(=0)NR5、NHNR5、S02OR5和成像部分Im。Q由可存在于Y和Z之間并至R2的橋連基組成。Q橋連基可獨立選自CH2、CH、CR5、N、NH、NR5、O和S，并按這樣一種組合以致形成化學上穩定的結構。取代基W、X、Y和Z可獨立選自H、OR4、NR4、F、Cl、Br、I、Im、芳基和雜芳基。R4和Rs可為H、烷基、芳基或雜芳基取代基。在一個替代實施方案中，烷基、芳基或雜芳基取代基可被如下文定義的各種官能團取代。在某些實施方案中，本發明提供具有下列結構II的基于PET的放射性示蹤物13其中連接基團B、D、E、F和G獨立選自化學鍵、烷基(d-Cs;優選C2)、芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、芳氧基、烷氧基烷基、硫代烷基和雜環基。R6至R，2獨立選自H、OFU、F、Cl、CF3、Br、I、烷基(C廣Q)、芳基、雜芳基、C(=0)R4、C02R4、N(R4)2、CN、C(=NH)NHR5、C(=0)NHR5、NHC(=0)NR5、NHNR5、S02OR5和成像部分Im。R4和Rs可為H、烷基、芳基或雜芳基取代基。而且，Im選自18F、76Br、124I、mI、99mTc、153Gd、川In和9。Y。在某些實施方案中，本發明提供具有下列結構cc的基于PET的放射性示蹤化合物XR其中n=0、1、2、3，A為O或不存在。R、R,、112和113獨立選自H、OR4、F、Cl、Br、I、CF3、烷基(C廣Q)、芳基、雜芳基、C(=0)R4、C02R4、N(R4)2、CN、C(=NR4)OR5、NR4(C(=NR5)NHR6、C(=NR4)NHR5、C(K))NHR4、NR4C(=0)NR5、NR4NR5、S020R4和Im。取代基W、X、Y和Z可獨立選自H、OR4、N(R4)2、F、Cl、Br、I、CF3、Im、芳基和雜芳基。R4、Rs和Rs為H、烷基、芳基或雜芳基取代基。而且，成像部分Im可選自18F、76Br、124I、131I、99mTc、153G"XmIn。另外，在一個進一步的實施方案中，本發明還提供具有下列結構(3的PET放射性示蹤化合物其中11=0、1、2、3,A:O或不存在。R、R。R2和R3獨立選自H、OR4、F、Cl、Br、I、CF3、烷基(C廣CO、芳基、雜芳基、C(=0)R4、C02R4、N(R4)2、CN、C(=NR4)OR5、NR4(C(=NR5)NHR6、C(=NR4)NHR5、C(O)NHR4、NR4C(=0)NR5、NR4NR5、S020R4和Im。取代基W和X可獨立選自H、OR4、N(R4)2、F、Cl、Br、I、CF3、Im、芳基和雜芳基。Y和Z可選自CH、CH2、O、N、NR和CH=CH。橋連基Q不存在或選自CH、CR4、CH2、N、NR4、麗、S和O。R4、Rs和Re為H、烷基、芳基或雜芳基取代基。在某些實施方案中，本發明提供具有下列結構5C的基于PET的放射性示蹤物其中R至R2獨立選自H、OR3、F、Cl、Br、I、CH2F、OCH2CH2F、烷基(CrQ)、芳基、雜芳基、C(=0)R3、C02R3和Im。Im為成像部分且選自18F、76Br、1241和1311。R3可為H、烷基、芳基或雜芳基取代基。在某些實施方案中，本發明提供具有下列結構S的基于PET的放射性示蹤物其中連接基團B、D、E、F和G獨立選自化學鍵、烷基(C廣Cs;優選C2)、芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基15和烷氧基烷基。Rs至R44獨立選自H、0R3、F、Cl、Br、I、CH2F、OCH2CH2F、烷基(CrQ)、芳基、雜芳基、C(=0)R3、C02R3和Im。R3、R4、Rs和R6可獨立選自H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷基氨基、烷氧基和芳氧基。成像部分Im可選自18F、76Br、124I、131I、99mTc、"3Gd和111111。—個優選的實施方案描述了如下列結構e所示的基于PET的放射性示蹤化合物N-[3-溴-4-(3-["F]氟丙氧基)-千基]-胍鹽酸鹽另一個實施方案描述了使心臟神經支配成像的方法，該方法包括以下步驟給予患者有效量的一種或多種上文中公開的化合物；檢測由所述化合物發射的Y輻射；由此形成圖像。本發明涉及這些結果及下文所述的其它重要結果。附圖簡述圖1是按照本發明一個實施方案的非人類靈長類的第一系列的代表性心臟短軸和長軸圖像。圖2是按照本發明另一個實施方案的非人類靈長類的第二系列的心臟短軸和長軸圖像。實施方案詳述定義除非另有說明，否則作為可單獨用于本文或者作為另一基團的組成部分的術語"低級烷基"包括含有l-8個碳的直鏈和支鏈烴基，作為可單獨用于本文或者作為另一基團的組成部分的術語"烷基"和"烷(alk)"包括在正鏈中含有1-20個碳、優選1-10個碳、更優選l-8個碳的直鏈和支鏈烴基，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、16叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二曱基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，其各種支鏈異構體等以及包括1_4個例如以下取代基的這類基團卣素(例如F、Br、C1或I或CF3)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、羥基、羥基烷基、酰基、烷酰基、雜芳基、雜芳氧基、環雜烷基(cycloheteroalkyl)、芳基雜芳基、芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、烷基氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巰基、卣代烷基、三卣代烷基和/或烷疏基。除非另有說明，否則作為可單獨用于本文或者作為另一基團的組成部分的術語"環烷基"包括含有1-3個環的飽和或部分不飽和(含有1或2個雙鍵)的環狀烴基，其任一環可任選為螺取代環烷基，包括含有共3-20個形成環的碳、優選3-10個形成環的碳的單環烷基、二環烷基和三環烷基，且可與1或2個如芳基中所述的芳環稠合，它括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基和環込《^ODa十二烷基、環己烯基、其任一基團可任選被l-4個例如以下的取代基取代卣素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳基烷基、環烷基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、氧代、酰基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巰基和/或烷硫基和/或任何烷基取代基。本文所用術語"雜環基(heterocyclo/heterocyclyl)"、"雜環(heterocycle/heterocyclicring)"表示4-7元穩定的未取代或取代的單環環系，該環系可以是飽和或不々包和的，且由石友原子與1-4個選自氮、氧或硫的雜原子組成，其中氮和好u雜原子可任選^皮氧化，氮雜原子可任選被季銨化。雜環可與任何導致產生穩定結構的雜原子或碳原子連接。這類雜環基的實例包括但不限于哌咬基、派溱基、氧代哌噪基、氧代哌咬基、氧代吡咯烷基、氧代氮雜草基、氮雜草基、吡咯基、吡咯烷基、呋喃基、蓬吩基、吡唑基、吡唑烷基、咪哇基、咪哇啉基、咪唑烷基、p比咬基、吡嗪基、嘧咬基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異嚼唑基、異嚼唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異p塞唑基、p塞二唑基、四氫他喃基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜(thiamorpholinylsulfoxide)、辟b嗎啉基砜、噁二唑基和以下文獻4皮露的其它雜環Katritzky，A.R.和Rees，C.W.主編,Com^e/zem7,ve7/eferac_yc//cCTze/w's"..7TzeSfrwcfMre,7eaWora,iS少"f/ze^t/saso///^eroc_yc//cCo，oww(iy1984，PergamonPress,NewYork,NY;Katritzky,A.R.,Rees,C.W.，Scriven,E.F.主纟扁，Compre/zeww.ve7/eferoc_yc//cCTzem&^y爿ieWewo/f/ze丄"erart^e7卵2-7卯51996，ElsevierScience,Inc.,Tarrytown，NY以及其中的參考文獻。本文單獨使用或者作為另一基團的組成部分的術語"烷酰基"是指烷基與羰基連接。本文單獨使用或者作為另一基團的組成部分的術語"鹵素(halogen/halo)"是指氯、溴、氟和碘，有時優選氯或氟或溴。除非另有說明，否則作為可單獨用于本文或者作為另一基團的組成部分的術語"芳基"是指環部分中含有6-10個碳原子的單環和二環芳族基團(例如苯基或包括1-萘基和2-萘基在內的萘基)，且可任選包括1-3個與碳環或雜環(例如芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環)稠合的另外的環。例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>且可通過有效碳原子，任選被l、2或3個選自以下的基團取代氫、鹵素、卣代烷基、烷基、卣代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環烷基-烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基烯基、氨基羰基芳基、芳硫基、芳基亞磺酰基、芳基偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、氰基、巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亞磺酰基、芳基亞磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基和芳基磺酰氨基羰基(arylsulfonaminocarbonyl)和/或本文所示的任何烷基取代基。除非另有說明，否則可單獨用于本文或者作為另一基團的組成部分的術語"雜芳基"是指5元或6元包括1、2、3或4個雜原子(例如氮、氧或石危)的芳環。該環可與芳基、環烷基、雜芳基或雜環基稠合，并包括可能的N-氧化物，參見Katritzky，A.R.和Rees，C.W.主纟扁，Compre/2e"w.ve//ie/eroc_yc//cCTzem&^y:T7ze5Vrwcft^e，ieac"o"s,^"Ae^t/saso/Compow"cfe1984，PergamonPress，NewYork，NY;Katritzky，A,R.，Rees,C.W.,Scriven，E.F.主編，7卯2-7卯51996，ElsevierScience,Inc.,Tarrytown,NY以及其中的參考文獻。此外，本文定義的"雜芳基"可任選被一個或多個取代基取代，例如包括在上文"取代烷基"和"取代芳基"定義中的取代基。雜芳基的實例包括下列結構19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>除非另有說明，否則作為可單獨用于本文或者作為另一基團的組成部分的術語"低級烷氧基"、"烷氧基，，、"芳氧基，，或"芳烷氧基"包括上述烷基、芳烷基或芳基中的任一種與氧原子連接。除非另有說明，否則作為可單獨用于本文或者作為另一基團的組成部分的術語"低級烷硫基，，、"烷硫基"、"芳硫基"或"芳烷硫基"包括上述烷基、芳烷基或芳基中的任一種與硫原子連接。本文所用術語"多卣代烷基"是指如上文定義的包括2-9個、優選2-5個卣素取代基(例如F或Cl，優選F)的"烷基"基團，例如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。本文所用術語"多面代烷氧基"是指如上文定義的包括2-9個、優選2-5個卣素取代基(例如F或Cl，優選F)的"烷氧基"或"烷基氧基"，例如CF3CH20、CF30或CF3CF2CH20。本文所用術語"Rn"應理解為涉及被使用和描述的，且可使用不止一次的特定結構。已經開發出用于神經系統作圖的基于PET的放射性示蹤物以期克服現有》文射性示蹤物的局限性。在本發明的一些實施方案中，開發出的基于PET的放射性示蹤物穩定性提高、NE釋放降低(從而降低副作用)、定量信息增加和/或對VMAT有高親和力。在某些實施方案中，這些示蹤物基于在以下各個位置上用"F衍生化的化合物芳基、烷基、a酮基、千型醚、p烷基醚、y丙基烷基醚和P丙基烷基醚，其結構見下文。在一個替代實施方案中，將曱基a加到胺上，和/或脫去兒茶酚官能團或將兒茶酚官能團掩蔽以使這些分子更穩定。用于心臟交感神經系統作圖的基于PET的放射性示蹤物包括下列通用結構I和通用結構II:in通用結構I和通用結構II所示化合物的實例包括下列化合物和，J21本發明的一個實施方案提供如上文通用結構I所示的基于PET的放射性示蹤物，其中m-0、l或2;n=0、1、2，A為O或不存在。R、R。R2和R3獨立選自H、OR4、F、Cl、CF3、Br、I、烷基(d-C4)、芳基、雜芳基、C(O)R4、C02R4、N(R4)2、CN、C(=NH)NHR5、C(=0)NHR5、NHC(=0)NR5、NHNR5、S02OR5和成像部分Im。Q包含可存在于Y和Z之間至R2的橋連基。Q橋連基可獨立選自CH2、CH、CR5、N、NH、NR5、O和S，并按這樣一種組合以致形成化學上穩定的結構。取代基W、X、Y和Z可獨立選自H、OR4、NR4、F、CI、Br、I、Im、芳基和雜芳基。R4和Rs可為H、烷基、芳基或雜芳基取代基。在一個替代實施方案中，烷基、芳基或雜芳基取代基可被選自但不限于以下的各種官能團取代鹵素(F、Cl、Br、1)、OH、NH2、COOH、Im、COOR13、CON(R13)2、SR13、OR13、NHC(=NH)NH2、NHC(=0)NH2、NHC(=0)N(R13)2、C(=NH)NH2、C(=NR13)N(R13)2和N(R13)2，其中Rn可為氫、烷基、芳基或烷基芳基。另一個實施方案提供如上文通用結構II所示的基于PET的放射性示蹤物，其中連接基團B、D、E、F和G獨立選自化學鍵、烷基(d-Cs;優選(32)、芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基、烷氧基烷基和雜環基。R6至Ru可獨立選自H、OFU、F、Cl、CF3、Br、I、烷基(C廣C4)、芳基、雜芳基、C(=0)R4、C02R4、N(R4)2、CN、C(=NH)NHR5、C(=0)NHR5、NHC(=0)NR5、NHNR5、S020R5和Im。R4和R5可為H、烷基、芳基或雜芳基取代基，Im是可選自以下的成像部分18F、76Br、124I、131I、99mTc、153Gd、mIn和90Y。而且，只要在R6-Rn)中的任一個等于Im的情況下，將成像部分連接到苯環上的連接基團B、D、E、F或G便含有至少一個原子。結構a和實例<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>另一個實施方案提供如上述結構a和非限制性實例所示的基于PET的放射性示蹤物，其最簡單的形式可視為結構I和結構II的混合。結構a中，n=0、1、2、3,A為O或不存在。R、1^、R2和R3獨立選自H、OR4、F、Cl、Br、I、CF3、烷基(C廣C0、芳基、雜芳基、C(=0)R4、C02R4、N(R4)2、CN、C(=NR4)OR5、NR4(C(=NR5)NHR6、C(=NR4)NHR5、C(喝NHR4、NR4C(=0)NR5、順服5、S02OR^Im。取代基W、X、Y和Z可獨立選自H、OR4、N(R4)2、F、Cl、Br、I、CF3、Im、芳基和雜芳基。R4、Rs和R6為H、烷基、芳基或雜芳基取代基。在一個替代實施方案中，R4、Rs或&中的任兩個可形成環狀結構，選自-CH2-CH2-、-CHrCHrCH2、-CH=CH-、-X=CH-、和-X-CH=CH-，其中X為O、NH、N-或NR7，其中尺7為烷基、芳基或雜芳基取代基。在另一個替代實施方案中，R4-R7中的烷基、芳基或雜芳基取代基可被選自但不限于以下的各種官能團取代卣素(F、Cl、Br、1)、OH、NH2、COOH、Im、COOR8、CON(R8)2、SR8、OR8、NHC(=NH)NH2、NHC(=0)NH2、NHC(=0)N(R8)2、C(=NH)NH2、C(-NR8)N(Rs)2和N(Rs)2,其中Rg可為氫、烷基、芳基或烷基芳基。成像部分Im選自18F、76Br、124I、131I、99mTc、153G"lmIn,且可存在于W-Z或R-R7中。結構p和實例、zA^ArR;s、n"1^1h結構pA=不存在n=0Y=-CH=CH-Z=NR7Q=$存在Im=18F〖048]在又一個實施方案中，基于PET的放射性示蹤物見上述結構卩和非限制性實例所示。在結構卩中，n=0、1、2、3，A^O或不存在。R、R!、112和113獨立選自H、OR4、F、Cl、Br、I、CF3、烷基(C廣Ct)、芳基、雜芳基、C(=0)R4、C02R4、N(R4)2、CN、C(=NR4)OR5、NR4(C(=NR5)NHR6、C(=NR4)NHR5、C(O)NHR4、NR4C(=。)NR5、NR4NR5、S020R4和Im。取代基W和X可獨立選自H、OR4、N(R4)2、F、Cl、Br、I、CF3、Im、芳基和雜芳基。Y和Z可選自CH、CH2、O、N、NR7和CHK:H。橋連基Q不存在或選自CH、CR4、CH2、N、NR4、NH、S和O。R4、Rs和R6為H、烷基、芳基或雜芳基取代基。在一個替代實施方案中，R4、115或中的任兩個可形成環狀結構，選自-CH2-CH2畫、-CH2-CH2-CHr、-CH=CH-、-X-CH-和-X-CHK:H-，其中X為O、NH、N二或NR7,其中R7為烷基、芳基或雜芳基取代基。在又一個替代實施方案中，R4-R7中的烷基、芳基或雜芳基取代基可被選自但不限于以下的各種官能團取代卣素(F、Cl、Br、1)、OH、NH2、COOH、Im、COOR8、CON(R8)2、SR8、OR8、NHC(=NH)NH2、NHC(=0)NH2、NHC(=0)N(R8)2、C(=NH)NH2、C(=NR8)N(R8)*N(R8)2，其中Rs可為氬、烷基、芳基或烷基芳基。成像部分Im選自18F、76Br、124I、131I、99mTc、"Gd或川In,并可存在于W-Z或R-R7中。結構X:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在一個甚至更優選的實施方案中，基于PET的放射性示蹤物見上述結構X所示。結構x中的R至R2獨立選自H、0R3、F、Cl、Br、I、CH2F、OCH2CH2F、烷基(d-CO、芳基、雜芳基、C(=0)R3、C02R3和Im。Im為成像部分且選自18F、76Br、1241、和1311。113可為H、烷基、芳基或雜芳基取代基。在一個替代實施方案中，R-R3中的烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基或雜芳基取代基可被選自但不限于以下的各種官能團取代卣素(F、Cl、Br、1)、0H、NH2、C00H、Im、COOR4、CON(R4)2、SR4、OR4、NHC(=NH)NH2、NHC(=0)NH2、NHC(=0)N(R4)2、C(=NH)NH2、C(=NR4)N(R4)2和N(R4)2,其中R4可為氫、烷基、芳基或烷基芳基。結構S:R■10結構s另一個實施方案描述了如上所示結構S的基于PET的放射性示蹤物，其中連接基團B、D、E、F和G獨立選自化學鍵、烷基(C廣Cs;優選C2)、芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基和烷氧基烷基。Rs至R!4獨立選自H、OR3、F、Cl、Br、I、CH2F、OCH2CH2F、烷基(C廣C4)、芳基、雜芳基、C(=0)R3、C02R3和Im。R3、R4、Rs和R6可獨立選自H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷基氨基、烷氧基和芳氧基。在一個替代實施方案中，R4、R5、R6、Ru或R14中的任兩個可形成環狀結構，選自化學鍵、-CHr、49R:25-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-、國X-CH-和-X-CH:CH-，其中X為O、NH、N:或NR7，其中R7為烷基、芳基或雜芳基取代基。在又一個替代實施方案中，R3-R7中的烷基、芳基或雜芳基取代基可被選自但不限于以下的各種官能團取代鹵素(F、Cl、Br、1)、OH、NH2、COOH、Im、COOR15、CON(R15)2、SR15、OR15、NHC(=NH)NH2、NHC(=0)NH2、NHC(=0)N(R15)2、C(=NH)NH2、C(=NR15)N(R15)2和N(R15)2，其中Ris可為氫、烷基、芳基或烷基芳基。成像部分Im可選自18F、76Br、124I、131I、99mTc、"3Gd和，n,且可存在于W-Z或中。而且，只要在Rs-R,2中的任一個等于Im的情況下，使成像部分連接到苯環上的連接基團B、D、E、F或G便含有至少一個原子。結構￡:MH2—個優選的實施方案描述了如上述結構s中所示的基于PET的放射性示蹤物N-[3-溴-4-(3-["F]氟丙氧基)-芐基]-胍鹽酸鹽。結構e可衍生自結構a,其中R,、R3、X和W為氫，n為零，R為胍(NHC(=NH)NH2),Y為溴，Z為OCH2CH2CH218F。作^t勞曰f物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>另一個實施方案包括4吏心臟神經支配成4象的方法，該方法包括以下步驟給予患者有效量的一種或多種如上文所示的新的化合物；才企測由所述化合物發射的Y輻射；由此形成圖像。該方法應用技術人員可利用的PET灌注掃描或SPECT成像技術，或者可以采用的其它方法。本發明還提供用于醫學成像的組合物，所述組合物包含一種或多種上文所示化合物以及一種或多種賦形劑。本文上述化合物可通過技術人員可利用的方法合成，下面將部分通過非限制性實施例進行進一步說明。實施例下面的實施例供說明以及進一步舉例說明某些本發明優選的實施方案，但不得解釋是對其范圍的限制。通用實驗部分。&NMR譜用BrukerAvanceDRX600MHz分光計或BrukerAvance300MHz分光計記錄。化學位移用四曱基硅烷與由作為內標的不完全氘化所致共振的殘余溶劑的ppm報告(CDC13:S7.25ppm,CD3CN:51.94ppm,DMSO-c/6:S2.50ppm)。數據如下報告化學位移、峰裂數(5=單峰，d=雙峰，t=三重峰，q=四重峰，qUin=五重峰，b或br=寬峰，m=多重峰)、耦合常數和積分。13CNMR譜用BrukerAvanceDRX150MHz或用具有完全質子去偶的BrukerAvance75MHz分光計記錄。化學位移以四曱基硅烷與作為內標的溶劑的ppm報告(CDCl3:S77,0ppm,CD3CN:5118.1ppm，DMSO-4:539.5ppm)。19FNMR譜用BrukerAvanceDRX565MHz分光計記錄。化學位移以相對于外標的ppm報告(CCl3F;S=0.00ppm)。低分辨質諳用AgilentTechnologies1100系列LC/MSESI-MS(正模式)進行。高分辨質譜用IonspecUltimaFTMS;ESI-MS(正模式)或用AgilentMSD-TOF;ESI-MS(正模式)進行。熔點用Thomas-Hoover熔點儀測定，未經校正。除非另有說明，否則所有反應都在無水氮氣的惰性氣氛下進行。標出的溫度是指反應浴的溫度，而記錄的實驗室環境溫度為2722°C。無水二曱基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、乙腈(MeCN)、吡咬、三乙胺(TEA)和二異丙基乙胺(DIEA)獲自Aldrich,為SureSeal瓶裝。無水乙醇獲自QuantumChemicalCorp。Merck硅膠，等級9385，篩目230-400，60A用于快速色譜法。乙酸乙酯(EtOAc)、氯仿(CHCl3)、曱醇(MeOH)、HPLC級乙腈(MeCN)、二氯曱烷(DCM)、乙醚、丙酮、氫氧化鈉(NaOH)和鹽酸(HCl)獲自Baker。l-三苯甲基-lH-咪唑-2-胺按照已公開的方法制備(美國專利6,130,231，通過引用全部予以結合)。l-溴-2-氟乙烷購自AlfaAesar。3-曱氧基-4-氟苯曱腈購自TCI。表達人去甲腎上腺素轉運蛋白的MDCK細胞膜和[SH]地昔帕明(desipramine)購自Perkin陽Elmer。[18F]NaF獲自PETNETPharmaceuticalServices(CummingsPark,Wobum,MA),在MPl陰離子交換樹脂(BioRad)沖主體內。其它試劑獲自LancasterSynthesis,Inc.,Sigma-AldrichChemicalCo或FlukaChemicalCorp。實施例1iV-(4-氟-3-(三氟甲基)節基)-li7-咪唑-2-胺的合成A部分一iV-(4-氟-3-(三氟甲基)爺基)-l-三苯曱基(trityl)-liy-咪唑-2-胺的制備將4-氟-3-(三氟曱基)苯曱醛(227mg，1.18mmol)和1-三苯曱基-1H-咪唑-2-胺(462.3mg，1.42mmol)的甲苯(40ml)溶液力口熱回流6小時，同時用Dean-Stark儀器除去水分。使混合物冷卻至室溫，用三乙酰氧基硼氪化鈉(l.OOg，4.70mmol)處理后，攪拌過夜。反應物通過加入水(150ml)猝滅，分離各層。水層用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。28合并的有機層經干燥(MgS04)后濃縮，所得殘余物用快速色譜法純化(40:60EtOAc/己烷)，得到標題化合物(266mg，45%,淺黃色固體)。HNMR(CDC13,300MHz):S7.38-7.30(m，9H),7.24-7.14(m,卿,7.14~6,93(m,3H)，6.71(d'3.0Hz，1H),6.45(d,3.0Hz，1H),4.28(d，6.0Hz,2H),3.26(t,J=6,0Hz,1H);13C菌R(CDC13,75MHz):5158,69(d,J-253-5),149.54,141.52，135.56,132.82(d,8.2Hz),129.93，128.16，128.07，125.86，122.44,118.19-U7.60(m),117.30,116.48(d乂-20.25Hz),73.91，46.54.MS(ESI):243.2(Trt碳陽離子，100)。B部分一7V-(4-氟-3-(三氟甲基)千基)-l/T-咪唑-2-胺的制備將A部分的產物(150mg,0.30mmol)的5:95三異丙基石圭烷/TFA(2.0ml)溶液在60。C下加熱2小時后濃縮。將殘余物溶于DCM(20ml)后，用5。/。Na2CO3(10ml)洗滌。有機層經干燥(Na2S04)后濃縮。所得粗產物用快速色譜法純化(MeOH/DCM，10/90^15/85),得到標題化合物(49.7mg，64%，淺灰色油狀物)。H顧R(CDCI3,柳MHz):S7.51(d,>/=6.0Hz,1H),7.50~7.46(m，1H),7.10(t，/=9.6Hz，]H),6.57(s,2H),5.31(bs，3H),4.41(s,2H);13CNMR(CDC13,150MHz):S159.21(d，/==254.4),149.86，135.27，132.82(d，/=8.2Hz),126.04(d,■/=3.9Hz),122.69(q，270.8Hz)，119.02-118.36(m),117.55，117,35(d，/=20.7Hz),46,99;19F畫R(CDC13,565MHz):8-61.39(d,/=12，4Hz),-116.39(t，/=6.2Hz),MS(ESI):260.2(M+H,100);對于CnHic^Ns(M+H)的HRMS計算值260.0805;實測值260.0807。實施例2氯化l-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-2-羥乙基)胍錄的合成OHH29將(+/-)-真辦胺鹽酸鹽(500mg,2.89mmol)和iV，-雙(叔丁氧基羰基)-lH-吡唑-l-曱脒(U3g,3.60mmol)的DMF(10ml)溶液在環境溫度下攪拌l小時。使反應混合物濃縮后，將殘余物溶于EtOAc(60ml)。該溶液用1NKHS04(2x30ml)和5%Na2C03(30ml)洗滌。有機層經干燥(Na2S04)后濃縮，用快速色譜法純化(EtOAc/己烷30〃0->50/50),得到標題化合物(836mg,73%，無色固體)。'HNMR(CDCh,600MHz):511.45(bs,1H),8.76(s,1H),7.15(<!，>/=8.4Hz,2H),6.77(d，/=8,4Hz,2H),6.52(bs，1H)，4.81-4.78(m,1H),3.66~3.50(m,2H),1.51(s,9H)'1.49(s，9H);13CNMR(CDC13>150MHz):8162抓157,52,156,04,153.19'133.52,127.34，115.65，83.83，80.07,73,95,49.49，28.41,28.26.MS(ESI):396.4(M十H,100),340.3(M+H-氾u,15).B部分一l-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-2-羥乙基)-2，3-雙(叔丁氧基羰基)胍的制備將A部分的產物(311mg,0.79mmol)、K2CO3(163mg,1.18mmol)、Kl(1.2mg，0.0070mmol)和2-溴氟乙烷(590.79mmol)與DMSO(2.0ml)的混合物在50。C下攪拌3小時后，在室溫下過夜。加入水(15ml)后，混合物用EtOAc(2x15ml)萃取。合并的有機層用飽和NaCl(10ml)洗滌，干燥(Na2S04)后濃縮。粗制殘余物用快速色i普法純化(EtOAc/己烷)，得到標題化合物(177mg，51%，無色固體)。A邢分一l-(2-羥基-2-(4-羥基苯基)乙基)-2，3-雙(叔丁氧基g)胍的制備'HNMR(DMSO-^300MHz):511.47(s,1H)，8.70(s,1H),7.35-7.31(m,2H),6.95—6.89(m,2H),4.85-4.82(m,2H)，4.694,66(m,1H),4.28~4.25(m,H)，4.194.16(m,1H),3.68-3.61(m,2H),1,51(s,18H);l3C麗R(DMSCX75MHz):8162.91,158.21,157.73,153.21，135.18,127.42,114.85,83.8，82.13(￡!，/=169,5Hz),79.96，74.26，67,42(d,7=20.2Hz),49.82,28,44,28-25.MS(ESI):464.1(M+Na,6)，442.1(M+H,100)，386.1(M+H-氾u,8).C部分一氯化l-(2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-2-羥乙基)胍輸的制備將B部分的產物(15.0mg，0.034mmol)溶于二噁烷(l.Oml)和37%HC1水溶液(4.0ml)的溶液中，使之在環境溫度下靜置40分鐘。4吏混合物濃縮后，所得殘余物用HPLC純化，采用PhenomenexLimaC18(2)柱(250x21.2mm，10100A)，使用含有0.1%曱酸的0-18%ACN的0.72°/。/分鐘梯度，流速20ml/分鐘。將純的流分凍干，得到吸濕性甲酸鹽。將該產物用0.5NHC1再次凍干，得到標題化合物(4.5mg,48%,無水無色固體)。MHz):57.31-7,27(m,2H),6.95-6.92(m,2H),4.744.73(m,2H),4.69~4.66(m,1H)，4,254.17(m，2H),3.34~3.28(m'2H);"C顧R(1:1CD3CN/D20,150MHz):5159.01，158.42,134.89,128.56'115.70，83.62(d,■/=164.4Hz)，72.24，68.44(d,7=〗8.9Hz)，49.31.MS(ESI):224.3(M+H-H20,100);對于CnH17FN302(M+H)的HRMS計算值242.1299;實測值242.1297。將實施例2的B部分的產物(88.4mg，0.20mmol)溶于TFA(1.9ml)、三異丙基硅烷(0.05ml)和水(0.05ml)的溶液中。將反應溶液在55。C下加熱10分鐘后濃縮。粗制混合物采用實施例2的B部分的'HNMR(1:1CD3CN/D20,600實施例3氯化l-(4-(2-氟乙氧基)苯乙基)胍輸的合成31步驟用HPLC純化。將產物流分凍干，得到吸濕性固體。用0.5NHC1重新凍干，得到標題化合物(12.4mg，24%,無水無色固體)。(m,2H),6.90-6.87(m,2H),4.754,65(m，2H),4.22-4.15(m,2H),3.31(t,/=7,2Hz,2H),2,76(t,J=7.2Hz,2H);13CNMR(1:1CD3CN/D20,150MHz):5158,08,157,75，132.00,131.09,115.82,83.65(d,/=164.6Hz),68.44((!,/=18.8Hz),43.57,34,36.對于QHnFN30(M+H)的HRMS計算值226.1350;實測值:226,1352。實施例4氯化4-(4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑烷-2-亞銨的合成合成實施例3的產物還得到標題化合物(14.2mg，27%，無色固體)。(m，2H),6,98—6.94(m,2H),5.03(dd，</，7.8,9.6Hz，1H),4.784.66(m,2H),4.25~4.18(m，2H),4.00(t,/=9.6Hz,1H),3.41(dd,/=7.2,9.6Hz,1H);13CNMR(1:1CD3CN/D20,150MHz):S160.52,159.38,133.73,128.78,116.04,83.59(d,/-164.7Hz),68.47(d，/=18,8Hz),58,84'52,07.對于CnH,sFN30(M+H)的HRMS計算值224.1194;實測值:224.1197。實施例5(巧-氯化l-(4-(2-氟乙氧基)苯乙烯基)胍輸的合成HNMR〔1:1CD3CN/D20，600MHz):S7.18—7.14(HNMR(1:1CD3CN/D20,600MHz):57.29—7.2632合成實施例3的產物還得到標題化合物(1.2mg,2.5%,無色固體)。(m，2H),6.93—6.87(m，3H),6.23(d,/=14.4Hz,1H)，4.764.65(m'2H),4,2".5(m,2H);13CNMR(1:1CD3CN/D20,150MHz):8158.70,155.21,129.52'128.20,120.92,117.08,116.04,83.58(d,/=164,4Hz),68.46(d,/=18.9Hz).MS(ESI):224.3(M+H,100).實施例65-(2-氨基-l-羥丙基)-2-(2-氟乙氧基)苯-l，3-二酚鹽酸鹽的合成向100ml圓底燒瓶中依次加入3，4,5-三羥基苯曱酸曱酯(7.00g，88.0mmol)和25ml二曱亞砜。依次加入碳酸鉀(7.88g,57.0mmol)、碘化鉀(31.6mg，0.19mmol)和1-溴-2-氟乙烷(5.79g，45.6mmol)后再加入25ml二曱亞砜。將反應混合物攪拌18小時后，通過加入水(100ml)將其稀釋。將混合物倒入分液漏斗后，用DCM(3x40ml)萃取。有機層然后用水(4x120ml)和鹽水洗滌，經石危酸鎂干燥。然后使有機層濃縮，得到油狀物。粗制油狀物用硅膠快速色譜法純化(DCM/乙醚39:1),得到1.9g(22。/o)標題化合物(R廣0.17,19:1DCM/乙醚中)。&NMR(600MHz,CDC13):S7.25(s,2H),5.96(s,2H),4.7(雙三重峰，2H,/=48，1.2Hz)，4.37(雙三重峰，2H,/=24，1.2Hz)，3.87(s，3H)。13CNMR(150固z，CDC13):S166.8,149,136.8,126,4,109.8，82.16(d,/=334Hz),72.637.5),52.3。MS(ESI):231.4(M+H，100);HRMS:HNMR(1:1CD3CN/D20，600MHz):S7.34-7.28A部分一4-(2-氟乙氧基)3，5-二羥基苯曱酸曱酯的制備對于(^01^^05(^4+H)計算值231.06633;實測值231.0664。B部分一4-(2-氟乙氧基)3，5-雙(曱氧基曱基氧基)苯曱酸曱酯的制備向配備有回流冷凝器的經火焰干燥的100ml圓底燒瓶中裝入碘化鈉(3.00g,20mmo1)，向其中加入1，2-二曱氧基乙烷(20ml)。然后將曱氧基甲基氯(2.09g，1.97ml，26.0mmol)滴加到該混合物中。形成無色沉淀物。將該混合物攪拌5分鐘后，將溶于二曱氧基乙烷(20ml)的A部分的產物(1.5g,6.51mmol)加到其中。將二異丙基乙胺(3.36g,4.53ml，26.04mmol)加到上述混合物中，將燒弁瓦浸入80。C的油浴中。將所得混合物在此溫度下攪拌15小時后，使之冷卻至室溫。加入水(20ml)后，混合物用二氯曱烷(2x40ml)萃取。合并的有機層然后用鹽水洗滌后，經硫酸鎂干燥。真空濃縮有機層，得到淺紅色油狀物，將其進行硅膠快速色譜法純化(己烷/乙醚4:1-7:3)，得到0.9g(44%)產物，為粘性油狀物。HNMR(600MHz，CDCl3):S7.5(s,2H)，5.25(s,4H),4.7(雙三重峰，2H,/=49,1.2Hz)，4.3(三雙重峰，2H，《/=24，1.2Hz),3.88(s,3H)，3.5(s,6H)。13CNMR(150MHz，CDC13):5166.3,150.6,142.9，125.8，112.1,95.4,82.61(d,339Hz),72.3((!，</=40.5Hz)，56.4，52.2。HRMS:對于C14H19F07(M+H)計算值319.1187;實測值319.1185。C部分—4-(2-氟乙氧基)-3，5-雙(曱氧基甲基氧基)-苯曱醛的制備34向經火焰干燥的50ml圓底燒瓶中加入Red-Al(3.29ml;65%(重量)的曱苯溶液)。將曱苯(10ml)加到燒瓶中，將該溶液在冰浴中冷卻至0。C。滴力口嗎啉(1.01g,1.01ml，11.6mmol)以控制氣體放出。在加完混合物后攪拌直到停止放出氣體(~15-20分鐘)。在-50。C下通過套管將該溶液加到B部分的產物(0.6g，1.88mmol)的曱苯(20ml)溶液中。燒瓶中形成沉淀物。使混合物升溫至-30。C后，在此溫度下攪拌3小時。將水(15ml)滴加到燒瓶中以猝滅反應物后，該溶液用乙醚(2x30ml)萃取。有機層用鹽水洗滌后，經硫酸^:干燥。真空濃縮，得到粗制油狀物，將其用硅膠快速色譜法純化(己烷/乙醚3:2-1:1),得到420mg(77%)標題化合物，為油狀物。HNMR(600MHz,CDC13):S9.8(s,1H),7.37(s,1H)，5.24(s,4H),4.7(雙三重峰,2H,/=49，1.2Hz)，4.3(三雙重峰，2H，/=24,1.2Hz)，3.51(s,6H)。13CNMR(150MHz，CDC13):S190.7，151.4,144.2,132.3,111.9,104.2,95.5，82.61(d，《/=169Hz),72.3(d,J=20.1Hz)，56,4。HRMS:對于C13H17F06(M+H)計算值218.1081;實測^f直289.1082。D部分一l-(4-(2-氟乙氧基)-3，5-雙(甲氧基甲氧基)-苯基)-2-硝基丙-l-醇的制備向經火焰干燥的15ml圓底燒瓶中裝入C部分的產物(270mg，0.93mmol),并向其中加入硝基乙烷(5ml)，使該溶液冷卻至0。C。將四曱基胍(4滴，用巴斯德移液管(Pasteurpipette)測量)加到上述混合物中，將該內容物攪拌90分鐘。將混合物倒入裝有水(5ml)的分液漏斗后，用乙酸乙酯(2x15ml)萃取。有機層用鹽水洗滌后，經硫酸鎂干燥。真空濃縮，得到粗制油狀物，將其用硅膠快速色譜法純化(己烷35/乙醚3:2)，得到130mg(18。/。)標題化合物，為3:1(A:B)非對映體混合物的油狀物。B對的Oi/質子和A對中的C/M02質子均^皮其它信號嚴重覆蓋，造成模糊，因此不予以報告。A對NMR(600MHz，CDC13):56.85(s，2H)，5.2(s,4H),4.92(雙雙重峰，1H,/=4.2,9Hz),4.7(三雙重峰，2H,J=49，1.2Hz)，4.25(三雙重峰，2H,/=24,1.2Hz),3.5(s,6H),2.5(d,1H,/=4.2Hz),1.35(d,3H，/=6.6Hz)。13CNMR(150MHz,CDC13):S151.4,139.4,134.3，109.6,95.6,88.2,82.64(d,/=169Hz),76，73.5,72.3(d,/=21Hz),56.3,15.3。B對'HNMR(600MHz，CDC13):S6.85(s,4H),5.2(s,8H),4.7(三雙重峰，2H，J=49,1.2Hz),4.25(三雙重峰,2H，/=24，1.2Hz),3.5(s,6H),2.6(d,1H,/=3.6Hz),1.5(d,3H，《/=7.2Hz)。13CNMR(150MHz,CDC13):S151.2,138.9，134.6，108.8,95.6，87.2,82.64((!，■/=169Hz)，76，73.5，72.3(d，《/=21Hz),56.3,12.2。HRMS:對于C15H22FN08(M+Na)計算值386.1221;實測^f直386.1220。E部分一三氟乙酸l-(4-(2-氟乙氧基)-3，5-雙(甲氧基曱氧基)苯基)-l-羥基丙-2-銨的制備將D部分的產物(53mg,0.145mmol)裝到經火焰干燥的10ml燒瓶中后，加入曱醇(lml)。將燒瓶抽真空兩次后，用氮氣吹掃。一次性加入Pd-C(10mg,10%(重量))，燒瓶裝上氫氣氣嚢。攪拌l小時后，將曱酸銨(91mg,1.45mmol)加到反應物中后，加入曱醇(lml)。4吏混合物加熱回流1小時后冷卻至室溫。4吏反應混合物經Celite墊過濾后真空濃縮，得到無色固體。將該粗制固體溶于水后，進行制備型HPLC純化(PhenomenexLunaC18(2)柱10|i,21.2x250mm;梯36度30分鐘內0-90%B,20ml/分鐘；流動相A=0.1%TFA/水，B=0.10/oTFA/90。/。水)，得到10mg(20。/。)標題化合物，為粘稠油狀物，并且是無法通過NMR分辨的非對映體混合物。NMR(600MHz,CD3OD):56.9(s,2H)，5.2(s，4H),4.7(三雙重峰,2H，/=49,1.2Hz),4.25(三雙重峰，2H,/=24,1.2Hz),3.5(s，6H),3.35(m，1H),1.0(d,3H,/=6.6Hz)。3CNMR(150MHz,CD3OD):5152.5,140,6,138.2,110,8，96.9,84.1(d,167Hz)，76，73.8(d,/=21Hz)，56.8，54.6，15.8。HRMS:對于dsH24FN06(M+H)計算值334.1660;實測值336.1662。F部分一5-(2-#^-1-羥丙基)-2-(2-氟乙氧基)-苯-l，3-二酚鹽酸鹽的制備向經火焰干燥的5ml燒瓶中依次加入E部分的產物(6mg,0.018mmol)和曱醇(lml)。向該溶液中加入2-3滴濃HC1后，將該溶液加熱回流30分鐘。真空除去所有溶劑，得到3mg(68%)標題化合物，為粘稠油狀物，且為通過NMR無法分辨的非對映體混合物。]HNMR(600MHz,CD3OD):56.49(s,2H)，4.7(三雙重峰，2H,49,1.2Hz)，4.31(d,1H，8.4Hz),4.25(三雙重峰，2H,/=24,1.2Hz),3.45(m，1H)，1.5(m，3H)。HRMS:對于CnH16FN04(M+H)計算值246.1136;實測值246.1134。實施例7氯化3-曱氧基-4-氟千基胍镥的合成NHA部分一3-甲氧基-4-氟節胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>向經火焰干燥的50ml圓底燒瓶裝入氫化鋁鋰(0.63g,16.6mmol)，并向其中加入四氫吹喃(25ml)。4吏該溶液冷卻至0。C后，一次性加入3-曱氧基-4-氟苯甲腈(1.0g，6.62mmo1)。1小時后撤掉冰浴,將所得混合物攪拌16小時后，使之冷卻至0°C,通過依次滴加0.63ml水、0.63ml15%NaOH和1.89ml水猝滅。將混合物攪拌20分鐘后過濾。將濾液真空濃縮，得到890mg(86%)標題化合物，為油狀物。NMR表明不需要進一步純化。S7.1(m，2H),6.85(m,1H),3.84(s,3H),3.7(s，2H)."C麗R(75MHz>DMSO-份8150.0(d,7=240Hz),I46.6(d,/-10.5Hz),141.(d，J=3.75Hz)，118.75(d,/=6.75Hz)，115.1(d，■/-18Hz)，112,5'55.75，45.2.HRMS:對于C8H10FNO(M+H)計算值156.0819;實測值:156.0818。B部分一3-曱氧基-4-氟節基-雙(叔丁^JJ!S)-胍的制備向10ml經火焰干燥的燒瓶中加入A部分的產物(O.lg，0.644mmol),并將其溶于MeCN。將A^V-雙(叔丁氧基羰基)-lH-吡唑-1-曱脒(0.2g,0.64mmol)加到上述溶液中，將其攪拌30分鐘后，真空濃縮，得到油狀物。該油狀物用硅膠快速色譜法純化(二氯曱烷)，得到0.22g(86°/。)標題化合物，為無色固體。NMR(600MHz,DMSO畫^):511.46(s,1H)，8.65(t，1H，/=5.4Hz),7.22(雙雙重峰，1H，/=8.4，2.4Hz),7.15(三雙重峰，1H，8.4,3Hz),6.85(m,1H),4.45(d2H,/=6Hz),3.82(s,3H),1.47(s，9H)，1.38(s,9H)。13CNMR(150MHz，DMSOO:S162.8,155.1,151.8,149.8，146.7(d，《/=10.6Hz),134.9，119.5,115,4(d,/=18Hz)，113.7,82.8,78.1，55.7,43.1,27.8,27.5。HRMS:對于C19H28FN305(M+H)計算值398.2085;實測值H麗R(300MHz，DMSO-似38398.2084。C部分一氯化3-甲氧基-4-氟芐基胍輸的制備將B部分的產物(0.06g,0.151mmol)裝到5ml經火焰干燥的燒瓶中，向其中加入二噁烷(2ml)。將濃鹽酸(0.5ml)加到混合物中后，將該溶液在室溫下攪拌24小時。將反應混合物真空濃縮后，再溶于2mlMeCN/水(l:l)混合物中，凍干，得到35mg(100%)的產物，為鹽酸鹽。'HNMR(300MHz，DMSOO:58.26(t，1H,/=6Hz),7.2(m，2H)'6.88(m，1H),4,34(d,2H，J-6.6Hz〉,3.84(s,3H).l3C麗R(75MHz,DMSO-A):S157，152.4，149.1,147(d,=10.5Hz),133.9,119.4(d，■/=6.75Hz)，115.7(d'/-18Hz)，113.2，55.9,43.5.HRMS:對于C9H12FN30(M+H)計算值198.1037;實測值198.1037。實施例8氯化3-溴-4-(2-氟乙氧基)千基胍鏡的合成A部分_3-溴-4-(2-氟乙氧基)苯甲腈的制備向經火焰干燥的50ml圓底燒瓶中依次加入3-溴-4-羥基苯曱腈(l.Og，5.05匪ol)和5ml二曱亞砜。加入碘化鉀(4.2mg，0.025mmol)和碳酸鉀(1.05g,7.58mmol)。將燒瓶浸入85。C油浴中，加入l-溴-2-氟乙烷(0.769g,0.45ml,6.06mmol)。將反應物在此溫度下攪拌1小時后，使之冷卻至室溫，用水(10ml)稀釋。所得溶液用二氯曱烷(2x20ml)萃取。有機層然后用水(3x20ml)和鹽水洗滌，經硫酸鎂39干燥。將該溶液過濾后真空濃縮，得到油狀物，將其用硅膠快速色譜法純化(采用二氯曱烷)。得到產物(1.13g,92%),為無色固體。]HNMR(600MHz,CDC13):57.83(s,1H)，7.57(雙雙重峰，1H,/=8.4,1.8Hz),6.94(d,1H,/=8.4Hz),4.8(雙三重峰,2H，/=49，1.2Hz),4.35(雙三重峰，2H，■/=24,1.2Hz)。13CNMR(150MHz,CDC13):S158.5,136.9,132.9,117.5，113,106,81.5(d力171Hz),68.5(d,J=21Hz)。HRMS:對于C9H7BrFNO(M+H)計算值243.9767;實測值243.9767。B部分一曱酸3-溴-4-(2-氟乙氧基)芐基銨的制備4fNiCl2'6H20(180mg，0.758mmol)在真空爐中于150°C干燥16小時以制備無水NiCl2。然后將該干燥的NiCl2裝到經火焰干燥的15ml配備有回流冷凝器的兩頸圓底燒瓶中。將無水乙醇(2ml)加到燒瓶中后，依次加入A部分的產物(184mg,0.758mmol)和硼氫化鈉(86mg，2.27mmol)。當加入硼氫化鈉時觀察到放出氣體。卯分鐘后，再加入硼氫化鈉(43mg，1.14mmol)，并再將反應混合物攪拌IO分鐘。將反應混合物通過0.2[i注射器過濾器過濾，用水(2.0ml)稀釋后，用乙酸乙酯(3x8ml)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌后，經硫酸鎂干燥。將有機層經真空濃縮后得到的粗產物通過制備型HPLC進行純化((PhenomenexLunaC18(2)柱10|i,21.2x250mm;流動相A=0.1%甲酸/水，B二0.1。/。甲S^/卯。/。7jc，20ml/分鐘)，得到38mg(20°/。)的產物，為曱酸鹽。iHNMR(600MHz,DMSO-^):S8.4(s,2H),7.6(s,1H),7.3(m,1H)，7.1(m，1H),4.8(三雙重峰,2H，/=48,1.2Hz),4.3(三雙重峰，2H，J-24，1.2Hz),3,7(m,2H)。HRMS:對于C9H9BrFO(M+H-NH3)計算值230.9820;實測值230,9821。C部分一3-溴-4-(2-氟乙氧基)芐基-雙(叔丁氧基羰基)胍的制備40NBoc向經火焰干燥的10ml圓底燒瓶中裝入B部分的產物(30mg，0.102mmol),并將其溶于MeCN(1.5ml)。然后依次加入二異丙基乙胺(26.4mg,0.204mmol)和N,N-雙(叔丁氧基羰基)-lH-吡唑-l-曱脒(31.7mg，0.102mmol)。將反應混合物攪拌1小時后濃縮，用硅膠快速色語法純化(采用二氯曱烷為洗脫液)。得到產物(29mg，58%),為粘性固體。'HNMR(600固z,DMSO-^):511.4(s,1H),8.65(t,1H，/=6,5.4Hz),7.58(s,1H),7.28(雙雙重峰，1H，/=8.4,1.8Hz),7.1(d，1H),4.75(三雙重峰,2H,J=48，5.4，1.2Hz),4.45(d,2H，/=6Hz),4.3(三雙重峰，2H，J-24，1.2Hz)，1.47(s,9H)，1.39(s，9H)。13CNMR(150MHz,CDC13):S162,8，155.1，153.5，151.1,132.3，128.1,113.9,110.7,82.8,81.88(d，《/=166Hz),78.1,68.25(d,/=3.9Hz)，42.3，27.8，27.5。HRMS:對于C20H29BrFN3O5(M+H)計算值490.1347;實測值490.1349。D部分一氯化3-溴-4-(2-氟乙氧基)芐基胍徵的制備將C部分的產物(23mg，0.046mmol)裝到經火焰干燥的10ml圓底燒瓶中并溶于二嚼烷(l.Oml)。加入濃鹽酸(l.Oml),將反應物在環境溫度下攪拌16小時。將反應混合物真空濃縮后，再溶于2mlMeCN/水(l:l)中，凍干，得到15mg(88%)的產物，為鹽酸鹽。'HNMR(600MHz，DMSO-^):S8.12(t，1H,/=6Hz)，7.56(d，1H,/=2.4Hz),7.29(雙雙重峰，1H,/=8.7,2.4Hz)，7.15(d,1H，/=8.4Hz),4.75(雙三重峰，2H，/=47,4，4.2Hz)，4.32(雙三重峰，30,3.6Hz)，4.31(d，2H，/=6.6Hz)。13CNMR(150畫z，CDC13):5158.8，153.7,131.9,131.3，127.9,113.9,110.9,81.8(d,/=166Hz),68.3(d,J=18.9Hz)，42.6。HRMS:對于C1()H13BrFN30(M+H)計算值290.0298;實測值41290.0298。實施例9三氟乙酸3-(2-氟乙氧基)卡基胍徵的合成A部分一3-(2-氟乙氧基)苯曱腈的制備依次向經火焰干燥的50ml圓底燒瓶中加入3-氰基苯酚(1.0g，8.39mmol)和10ml二甲亞砜。加入碘化鉀(7.0mg，0.042薩ol)和碳酸鉀(1.74g,12.6mmo1)。將燒瓶浸入85。C油浴中，加入l-溴-2-氟乙烷(1.17g，0.686ml，9.23mmol)。將反應物在此溫度下攪拌30分鐘，冷卻至室溫，過濾，濾液用水(IOOml)稀釋。所得溶液用二氯曱烷(3x30ml)萃取。有機層然后用水(5x20ml)和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥。將該溶液過濾后真空濃縮，得到1.31g(94°/。)油狀物，為產物。)HNMR(600固z,CDC13):S7.37(m,1H)，7.26(m,1H)，7.15(m,2H),4.75(雙三重峰，2H,/=4.2,46.8Hz)，4.22(雙三重峰，2H,4.2，27.6Hz)。13CNMR(75固z，CDC13):5158.4,130.4，125,119.8,117.9，117.5，113.3,81(d,/=171Hz),67.4(d，/=10.1Hz)。將氫化鋁鋰(0.67g,17.9mmol)裝到經火焰干燥的50ml圓底燒瓶中，使燒瓶冷卻至0。C。將四氫呋喃(14ml)加到燒瓶中后，加入A部分的產物(1.18g，7.14mmo1)。撤掉冰浴，將混合物攪拌1.5小時，冷卻至o。C,通過加入水(0.68ml)和15。/oNaOH(0.68ml)后猝滅，B部分一3-(2-氟乙氧基)千胺的制備接著加入水(2.04ml)。將該混合物攪拌20分鐘，過濾，使濾液濃縮，得到1.22g(100。/。)的產物，為油狀物。通過NMR表明該油狀物是純的。'HNMR(300固z，CDC13):S7.25(m,1H),6.9(m，2H),6,8(m,1H),4.75(雙三重峰，2H，J=4.2，47Hz)，4.25(雙三重峰，2H,J=4.2，28Hz),3.8(s,2H)。13CNMR(75MHz,CDC13):S158.6，145.1,129.5，119.9,113.3,112.8，81.9((!，/=169Hz),67(d，《/=21Hz)，46.3。C部分一3-(2-氟乙氧基)芐基雙(叔丁氧基羰基)胍的制備15ml圓底燒瓶經火焰干燥并裝入B部分的產物(O.lg,0.59mmol)，將B部分溶于MeCN(3.5ml)。加入iV,iV-雙(叔丁氧基羰基)-lH-吡唑-l-曱脒(0.183g，0.591mmol)，將該溶液攪拌90分鐘后真空濃縮成油狀物。該粗制油狀物用硅膠快速色譜法純化(采用二氯曱烷作為洗脫液)，得到199mg(92°/。)產物，為油狀物。！HNMR(300MHz，CDC13):S11.5(brt,1H),8.4(brt,1H),7.24(d,2H,/=9Hz),6.88(d，2H,/=9Hz),4.73(雙三重峰，2H,/=6,48Hz),4.54(d，2H,/=6Hz),4.2(雙三重峰，2H，J=3,27Hz),1.5(s,9H),1.46(s，9H)。,3CNMR(75MHz,CDC13):S163.6,157.9，155.9，153.1，130，129.2，114.9，83.1,81.1((!,/=169Hz)，79.3，67.1(d，《/=20Hz),44.4,28.3,28。D部分_三氟乙酸3-(2-氟乙氧基)節基胍輸的制備將C部分的產物(95mg，0.231mmol)裝到經火焰干燥的15ml燒瓶中并溶于二噁烷(0.5ml)。依次加入4MHC1的二嗯烷溶液(2.5ml)和濃鹽酸(0.5ml)。將反應混合物攪拌16小時后真空濃縮，得到油狀物。該油狀物用制備型HPLC純化(PhenomenexLunaC18(2)柱10|i,21.2x250mm;梯度按20ml/分鐘，0%B5分鐘，然后20分鐘內0-30%B;流動相A-0.1。/。TFA/水，B:0.1。/。TFA/90。/。水)，得到34mg43(52°/0)標題化合物。&NMR(600MHz,CDC1計3滴DMSO-^):58.0(t，1H，/=6Hz),7.1(t，1H,/=7.8Hz),6.85(m,2H)，6.76(1H,雙雙重峰，/=8.4,1.8Hz)，4.67(雙三重峰，2H,/=4.2，47.4Hz),4,31(d,2H，/=6Hz)，4.16(雙三重峰，2H,/=4.2,28.8Hz)。HRMS:對于C10H14FN3O(M十H)計算值212.1193;實測值212.1191。實施例10三氟乙酸3-氯-4-(2-氟乙氧基)苯乙基胍镥的合成向25ml圓底燒瓶中加入3-氯-4-甲氧基苯乙胺鹽酸鹽，并將其溶于氬溴酸(6.8ml)。將該溶液加熱至11(TC達5小時后濃縮，溶于水(5ml)。水溶液用制備型HPLC純化(PhenomenexLunaC18(2)柱10jx,21.2x250mm;梯度按20ml/分鐘，0。/。B達10分鐘，然后30分鐘內0-30%B;流動相A=0.1%TFA/K，B=0.1%TFA/90。/o水)，得到289mg(51。/。)標題化合物。'HNMR(600MHz,DMSO-c/6):310.1(s,1H)，7.8(br，3H)，7.23(s,1H)，7.01(1H，d，《/=8.4Hz),6.92(d,1H，/=8.4Hz)。B部分一N-(叔丁氧基羰基)-3-氯-4-羥基苯乙胺的制備向經火焰干燥的15ml圓底燒瓶中加入A部分的產物(97mg,0.34mrno1)，然后加入二甲基曱酰胺和二氯曱烷的混合物(4ml;A部分一三氟乙酸3-氯-4-羥基苯乙基銨的制備441:1)使之溶解。接著再加入二異丙基乙胺(87.9mg，0.118ml,0.68mmol)和二碳酸二叔丁酯(89mg,0.408mmol),將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物真空濃縮后，粗制油狀物進行硅膠快速色語法處理(二氯曱烷)，得到72mg(78。/。)產物。lH麗R(600固z,DMSO-A):S9.85(s,IH)，7.12(s，IH),6.93(d，1H,/=8.4Hz),6.86(m,1H),6.79(brt，1H),3，075(q,2H，■/=6.6Hz),2.57(t，2H,J=7.2Hz),1.35(s,9H).C部分一三氟乙酸3-氯-4-(2-氟乙氧基)苯乙基銨的制備將氫氧化鈉粉(14.2mg，0.356mmol)裝入15ml圓底燒瓶中。依次加入B部分的產物(69mg,0.254mmol)和二曱亞砜(2.5ml)。將所得混合物攪拌5分鐘后，加入l-對曱苯磺酰氧基-2-氟乙烷(按照以下參考文獻制備乂MedOzem.19S0,21985-"0)，將燒瓶浸入75。C預熱油浴中。將反應物攪拌60分鐘后，使之冷卻至室溫，用二氯曱烷(10ml)稀釋。有機層用水(5x6ml)和鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥后，真空濃縮，得到120mg油狀物。將該油狀物加到三氟乙酸的二氯曱烷溶液(3.0ml，1:1)中，將所得溶液在環境溫度下攪拌60分鐘。將反應混合物真空濃縮后，進行制備型HPLC處理(PhenomenexLunaC18(2)柱10[x，21.2x250mm;梯度按20ml/分鐘，20分鐘內10-40%B;流動相A:0.1。/。TFA/水，B=0.1°/。TFA/90。/。水)，得到52mg(兩個步驟62%)標題化合物。！HNMR(600MHz，DMSO-^):S7.8(br，2H)，7.36(d,1H,/=1.8Hz),7.19(雙雙重峰，1H,/=2.4,8.4Hz),7.13(d,1H，/=8.4Hz),4.75(雙三重峰，2H，《/=4.2,41.4Hz)，4.32(雙三重峰，2H,/=3.6,32Hz)，3.0(brt,2H),2.8(t,2H，/=7.8Hz)。13CNMR(150MHz，DMSO畫^):S152.3,130.9,130.1,128.5,121.4，114.2，81.9(d，《/=166Hz),68.2((!，/=18.9Hz)。HRMS:對于C1QH13FC1N0(M+H)計算值45218.0742;實測值218,0743。D部分一三氟乙酸3-氯-4-(2-氟乙氧基)苯乙基胍輸的制備向經火焰干燥的5ml燒瓶中加入C部分的產物(47mg，0.142mmol)。向其中依次加入MeCN(1.4ml)和二異丙基乙胺(37mg,50nl，0.248mmol)及iV,A^雙(叔丁氧基羰基)-lH-吡唑-l-甲脒(44mg，0.142mmol)。將該溶液攪拌90分鐘后，將其真空濃縮成油狀物。將該油狀物通過硅膠塞，用己烷/DCM(l:l-l:2)洗脫。使洗脫液濃縮，得到64mg(98%)油狀物。將該油狀物再溶于三氟乙酸(lml)，加熱至55。C達5分鐘后濃縮，用制備型HPLC純化(PhenomenexLunaCl8(2)柱10n,21.2x250mm;梯度按20ml/分鐘，20分鐘內10-40%B;流動相A=0.1%TFA/水和B=0.1%TFA/90。/。水)，得到37mg(最后步驟54%)標題化合物。'HNMR(600MHz，DMS0-4):57.56(brt，1H)，7.38(d,1H，/=2.4Hz)，7.185(雙雙重峰，1H,/=2.4，8.4Hz),7.15(d,1H，/=8.4Hz),4.75(雙三重峰，2H，■/=4.2,48Hz),4.3(雙三重峰，2H,/=3.6,30Hz)，3.6(br,2H)，3.33(ABq，2H，/=6.6Hz),2,72(t,2H,/=7.8Hz)。13CNMR(150MHz,DMSO-^):5156.6,152.1,132.,130.2，128.5,121.2,117.9,114，81.9(d，《/=165.9Hz)，68.21(d,/=18.75Hz),41.8,33.1。HRMS:對于CH15C1FN30(M+H)計算值260.0960;實測值260.0962。實施例11三氟乙酸l-(4-氟-3-羥基苯基)-1-羥基-]^-甲基丙-2-銨的合成A部分一l-(4-氟-3-曱氧基苯基)-2-硝基丙-l-醇的制備46向經火焰干燥的100ml圓底燒瓶中加入3-曱氧基-4-氟苯曱醛(367mg，2.38mmol)，并將其溶于曱醇(23ml)。使反應溶液冷卻至0。C后，依次加入硝基乙烷(357mg,4.76mmol)和5MNaOH(0.476ml，2.38mmol)。將該溶液在O'C下攪拌80分鐘后，加入乙酸(2%溶液，32ml),再攪拌30分鐘。使反應混合物濃縮后，加入水(10ml)。該溶液用二氯曱烷(4x20ml)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥后濃縮，得到油狀物，將其用硅膠快速色語法純化(采用二氯曱烷為洗脫液)。得到產物(391mg，72%)，為1.88:1比率(A:B)的非對映體的無色油狀物。A對'HNMR(600MHz,CDCl3):57.07(m，1H)，7.0(m,1H)，6.8(m，1H)，5.34(t,1H，/=3Hz)，4.65(四雙重峰,1H,/=3.6，6.6Hz)，3.9(s,3H),2.697(d，1H，3.6Hz)，1.5(d，3H，/=6.6Hz)。13CNMR(75MHz,CDC13):5153.3,150.1,147.44(d，/=10.8Hz),134.1,117.7(d,J=7Hz),115.7(d，/=18.6Hz),110.6,86.8，72.8,55.8，11.7。B對'HNMR(600MHz,CDC13):S7.07(m，1H),7.0(m,IH)，6.8(m，IH)，4.9(雙雙重峰，1H，3.6，9Hz)，4.72(m，1H),3.9(s，3H)，2,57(d，1H,/=4.2Hz)，1.33(d,3H,5.4Hz)。13CNMR(75畫z，CDC13):5153.8,150.5,147.76(d，J-10.8Hz)，134.1,119(d,/=7Hz),115.8(d，7=18.6Hz),111,87.7,75.3,55.8,15.9。HRMS:對于C10H12FNO4(M+Na)計算值252.0642;實測值252.0643。B部分一1-(4-氟-3-曱氧基苯基)-2-氨基丙-l-醇的制備將A部分的產物(301mg，1.31mmol)在50ml經火焰干燥的圓底燒瓶中溶于四氫呋喃和曱醇的混合物(13ml，1:1)中。向該溶液中依次加入Pd-C(10%(重量)，69.7mg，0.065mmol)和甲酸銨(413mg，6.55mmo1)。將反應溶液在環境溫度下攪拌20小時后，再加入413mg曱酸銨和70mgPd-C催化劑。再將反應混合物攪拌3小時后，將其通47過Celite⑧墊過濾，濾液經真空濃縮，得到油狀物。該油狀物進行硅膠快速色譜法處理(DCM/MeOH/氨水8.9:1:0.1),得到115mg(44%)產物，為2:1(A:B)非對映體混合物的油狀物。A對！HNMR(600MHz，DMS0-4):57.0(m，2H)，6.84(m，1H),4,1(d,1H,J=6.6Hz),3.82(s，3H)，2.79(dddd，1H，/=6.6Hz)，0.79(d,3H，6.6Hz)。13CNMR(150MHz,CDC13):S151.2,149.6，146.4，140.7，118.65,114.75，112，77.8,55.8,52.6，19.3。B對！HNMR(600MHz,DMSO-4):57.0(m,2H),6.84(m，1H),4.28(d,1H,/=6.6Hz)，3.82(s,3H),2.87(dddd,1H，/=6.6Hz),0.85(d，3H，J^6.6Hz)。13CNMR(150MHz，CDC13):5151.2，149.6,146.4,140.3,118.65，114.75,112,77.0,55.8，52.1,18.1。HRMS:對于doH!4FN02(M+H)計算值200.1081;實測值200.1078。C部分一l-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(甲基絲)丙-l-醇的制備在配備回流冷凝器的50ml圓底燒瓶(經過火焰干燥)中，將B部分的產物(lOlmg,0.507mmol)溶于曱酸乙酯(10ml)。將該溶液在60。C下加熱16小時，真空濃縮，所得粗制油狀物用硅膠快速色譜法純化(二氯曱烷/曱醇/氨8.9:1:0.1)，得到101mg中間體醛。在0。C下,將該醛(50mg，0.22mmol)溶于四氬呋喃(5.0ml)，并滴加到氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(1.27mll.OM溶液)中。將反應物在0。C下攪拌30分鐘后，撤掉冰浴，將該溶液在環境溫度下攪拌30分鐘并回流30分鐘。然后通過依次加入59|il水、59(il15%NaOH和0.2ml水猝滅反應物。將懸浮液攪拌20分鐘，過濾后濃縮成油狀物。該油狀物用硅膠快速色譜法進行純化(二氯曱烷/曱醇/氨8.9:1:0.1),得到38mg(81%)產物，為2.5:1(A:B)非對映體的混合物。A對'HNMR(300MHz,DMSO-^):57.11(m,2H),6.85(m,1H)，4.21(d,1H,/=9Hz)，3.83(s,3H),2.57(m:1H),2.29(s,3H),0.71(d,3H,/=6Hz)。13CNMR(75MHz,DMSO-^):485152.1，148.8，146.47,140.37(d，J=3Hz)，119.17(d,J=6.75Hz),114.87,112.2,75.6,60.5,55.8,33.3,15.1。B對&NMR(300MHz,DMSO畫A):57.11(m，2H),6.85(m,1H),4.57(d,1H，/=6Hz),3.83(s,3H),2.62(m,1H),2.29(s，3H),0,79(d，3H,/=6Hz)。13CNMR(75MHz,OMSO-d6):5151.7,148.5,146.47,140.6(d，■/=3Hz),118.29(d，《/=6.75Hz),114.87，111.68,72.7,60.0,55.8，33.3,13.95。HRMS:對于C"H6FN02(M+H)計算值214.1237;實測值214.1239。D部分一三氟乙酸l-(4-氟-3-羥基苯基)-l-羥基-N-曱基丙-2-銨的制備向經火焰干燥的15ml圓底燒瓶中加入C部分的產物(30mg，0.141mmol)并將其溶于二氯曱烷(2.0ml)。使內容物冷卻至-78。C后，滴加三溴化硼(0.353ml,l.OM的DCM溶液)。將反應混合物攪拌5小時后，將其倒入裝有冷水(2ml)的燒杯中，并再攪拌1小時。然后將該混合物倒入分液漏斗，分離各層。有機層用飽和碳酸氫鈉洗滌后，用2MNaOH(3x5ml)萃取。然后用5NHC1使合并的NaOH溶液酸化至pH3后，用二氯曱烷(3x10ml)萃取。水層經凍干，得到固體，將其用MeCN/水混合物(10ml，1:1)研磨。對該混合物進行制備型HPLC純化((PhenomenexLunaC18(2)柱10(i,21.2x250mm;梯度按20ml/分鐘，100/。B達10分鐘，20分鐘內10-30%B;流動相A=0.1%TFA/水，B=0.1%TFA/90。/。水)，得到20mg(45%)標題化合物，為2:1(A:B)非對映體的混合物。A對！HNMR(600MHz，DMS0-4):59.99(s，1H),8.52(br,1H),7.13(m,1H)，6.9(m,1H),6.77(m，1H),6.3(d，1H,/=3.6Hz)，4.4(d，1H,J=6Hz),3.3(br,1H),2.5(s，3H)，0.95(d,3H,J=6.6Hz)。3CNMR(150MHz,DMSO"6):S149.9，144.75((!，■/=12.3Hz),137.5,117.8,116.2，115.5,72.6，58,48,29,11.9。B對'HNMR(600MHz，DMSO-^):59.90(s,IH)，8.38(br,IH)，7.13(m,IH)，6.9(m,1H),6.77(m,IH)，6.1(d，1H，/=3.6Hz),4.9(brt,1H),3.21(brt,IH)，2.59(s,3H),0.91(d,3H，6.6Hz)。13CNMR(150顧z，DMS0畫4):S149.3,144.5(d，/=12.3Hz)，137.3,116.4,116.2,115.5,69，58,48,30.4,9.1。HRMS:對于C10H14FNO2(M+H)計算值200.1081;實測值200.1081。實施例12去曱腎上腺素轉運蛋白結合測定法按適當的稀釋度將待測抑制劑溶于溫育緩沖液(50mMTris-HCl,10%蔗糖，pH7.4)。將抑制劑溶液一式三份加到微量測定板各孔(40)il/孔)中。每孔的試驗成分(和合適的對照孔)用總體積為0.2ml的表達人去曱腎上腺素轉運蛋白(Bmax=3.7pmol去曱腎上腺素轉運蛋白/mg蛋白質)的MDCK細胞膜制備物(22.4(ig的膜)和卩H]地昔帕明(2nM，64.8Ci/mmol)的混合物處理。將所得混合物在水上保溫2小時。將96孔GF/C濾板用包被緩沖液(0.5%聚乙烯吡咯烷和0.1%吐溫20)在室溫下預浸泡2小時。預浸泡過的濾板用溫育緩沖液(6x0.2ml)洗滌。將NET反應物轉移到包被濾板上，過濾。濾板用冰冷的洗滌緩沖液(50mMTris-HCl，0.9%NaCl，pH7.4)洗滌(6x0.2ml)。使該板干燥過夜，與25閃爍液短時溫育，用MicroBeta讀板儀讀數。表1.實施例1-11的NET親和力<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>實施例13-15通過曱笨境酸["F2-氟乙酯進行"F氟化的通用方法A部分一曱M酸["F2-氟乙酯的制備使用自動化液體處理系統，將裝有1,000mCi[18F]NaF的MP1陰離子交換柱體用0.20。/。K2CO3水溶液(1.0ml)洗脫到25ml錐底硅烷化燒瓶中。通過使用經加熱的He(g)輕緩氣流并采用真空使該溶液蒸發。燒瓶的內容物用0.5mlMeCN重配，通過加熱的He(g)并采真空除去MeCN，以排除殘留的H20(共沸蒸發)。使用單獨的5ml錐底WheatonTM小瓶以制備4，7,13，16，21,24-六氧雜-1，10-二氮雜二環[8.8.8]二十六烷(22.5mg)(稱為Kryptofix,以下簡稱1^22)和二對曱苯磺酸亞乙酯(3.0mg)的MeCN(1.0ml)溶液。將小弁瓦的組分轉移到25ml裝有["F]KF的燒瓶中，將燒瓶置于微波爐腔(microwavecavity)(型號520ResonanceInstruments,Skokie,Illinois)內，在100瓦功率i殳置下進4亍微波輻射3分鐘。將微波反應小瓶的內容物通過陰離子交換樹脂過濾除去殘余的氟離子，收集到錐底5mLWheatonTM反應小瓶中。B部分一通過曱苯磺酸["F]2-氟乙酯進行["F]氟化將A部分的產物轉移到錐底5mlWheatonTM反應小瓶中，小瓶裝有溶于無水DMSO(300pl)的實施例8、實施例9或實施例10的產物(4.0mg)。將小瓶的內容物在85。C下加熱30分鐘后，冷卻至環境溫度。該溶液用TFA(1.5ml)處理，并在環境溫度下攪拌30分鐘。將該溶液轉移到干凈的25ml梨形燒瓶中，用H20(18.5ml)稀釋。將梨形燒瓶的內容物通過SepPakC18柱體后，柱體用H20(5.0ml)漂洗。用MeCN(3.0ml)將所需產物從柱體洗脫到錐底5mlWheatonTM小瓶中。產物溶液用HPLC純化，采用PhenomenexLUNAC18(2)柱(250x10mm,5孩i米粒徑，100埃孔徑)，使用含有0.1%曱酸的0-100%ACN的5.0%/分鐘梯度，流速2.0ml/分鐘。在13-14分鐘內產物從柱中洗51脫出，收集到梨形燒瓶中。真空下略加熱使溶劑蒸發。燒瓶的內容物用10°/。乙醇水溶液重配用于生物學實驗。最終產物的產量約為50mCi(未進行衰變校正)。放射化學試劑純度和衰變校正的放射化學試劑收率數據見表2。放射合成和純化時間約為150分鐘。表2.放射化學試劑收率和純度<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>R取代苯胺可以用雙(2-氯乙基)胺在高溫下烷基化，得到具有在苯環上有所需取代模式的苯基旅嗓。該轉化的收率一般是中等至低的(收率<50%)，然而各種苯基哌溱類化合物是市售的。哌嗪部分用iV,'-雙(叔丁氧基羰基-lH-吡唑)l-曱脒烷基化來引入胍部分。胍官能團用HC1脫去保護，得到不含氟乙氧基部分的最終化合物。對于其中R定義為氟乙氧基部分的化合物，羥基前體用曱苯磺酸氟乙酯烷基化得到所需的取代模式。一般通過合適離去基團(例如曱M酸基、曱磺酸基、三氟甲磺to、硝基、三甲基銨或鹵化物)的親核置換來制備18F化合物。或者環狀硫酸基或環氧基也可用作離去基團。這些化合物一般由高度活化的無水K18F制備，通過加入穴狀配體(例如krytofix[2.2.2])使之"更熱，，。一般通過反相色語法(Sep-Pak)除去鹽以進行純化。R、R,和R2獨立選自H、OR3、F、Cl、Br、I、CH2F、OCH2CH2F、烷基(d-C4)、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、C(=0)R3、C02R3、Im、OCH2CH2Im和XIm。Im為成像部分，且可選自18F、76Br、124I和1311。113可選自同R-R2的基團。烷基、芳基或雜芳基取代基進而可被以下基團取代烷基(C廣C4)、Im、-(CH2)nIm、C02H、鹵素(F、Cl、Br、1)、OH、麗2、COOH、Im、COOR、CONR2、SR、OR或NR2，其中R可為氫、烷基、芳基或烷基芳基。在生理條件下，本發明的胍/脒官能團可纟皮質子化；還包括化合物相應的鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、烷基/芳基磺酸鹽)。實施例164畫(4-氟苯基)旅,-1-曱脒(carboximidamide)的合成向4-(氟苯基)哌嗪(100mg，0.56mmol)和二異丙基乙胺(106pl，0.61mmol)的ACN(2ml)溶液中加入1H-吡唑-l-曱脒鹽酸鹽(89mg，0.61mmol)。將反應物在室溫下攪拌過夜。形成沉淀物，收集并經過濾后，用ACN洗滌，得到4-(4-氟苯基)哌溱-1-曱脒(119mg,收率97%，白色固體)。HNMR(300MHz，DMSO-必)67,77(brs,3H)'7.10-6,97(m,4H)，3.60(dd,4H,_7=5.3,4.7Hz),3.14(dd,4H>J-5.4,4.7Hz);"C雨R(75,5畫z;DMSO-柳5157,9(154.8)，156.3，147.2，118.0，115.5(115.2),48.3'44.7;19FNMR(282.4MHz，DMSO-d6):5-124.70-24.78(m,IF);對于CuH^FN4的HRMS計算值223.13535，實測值223.1353。實施例174-(3-(氟曱基)苯基)哌溱-l-甲脒的合成4-(3-羥基甲基-苯基)-艱噢小甲酸叔丁酯的合成在0。C下，向4-(3-曱酰基-苯基)-哌溱-l-曱酸叔丁酯(2.0g,5.98mmol)的THF(14ml)溶液中加入LAH(6.0ml,1M的THF溶液)。將反應混合物在0。C下攪拌30分鐘后，通過1120(239^1)、15%NaOH(水溶液，239W)和H20(718pl)猝滅。加入完成后，將混合物攪拌20分鐘，然后經硅藻土墊過濾。真空除去濾液中的溶劑，得到4-(3-羥曱基-苯基)-哌。秦-l-曱酸叔丁酯(1.47g，收率84%,褐色固體)，無需進一步純化便可用于下一反應。，HNMR(300MHz,DMSO-d6):37.17(t,1H，《/-8,0Hz)，6.91(brs,1H)，6.82-6.76(m，2H),5,06(t,1H，Hz),4.44(d,2H，J-5.6Hz)'3.45(dd，4H,</=5.5，4.9Hz),3.08(dd，4H，J-5.3,5.1Hz).1.42(s,9H).4-(3-氟甲基-苯基)-派#"1-曱酸叔丁酯的合成在0。C下，向4-(3-羥曱基-苯基)-哌溱-1-曱酸叔丁酯(200mg，0.68mmo1)、三乙胺(143pl，1.03mmol)和四曱基乙二胺(IOpl，0.07mmol)的曱苯(2ml)溶液中滴加曱磺酰氯(79pl，1.03mmol)。加入完成后，將反應混合物在0°C下攪拌40分鐘。將EtOAc(5ml)加到反應混合物中后，分離出有才幾層，用鹽水洗滌，經Na2S04干燥，濃縮，54得到4-(3-(曱磺酰氧基曱基-苯基)-派。秦-l-曱酸叔丁酯，為褐色油狀物。在Wheaton小瓶中，將TBAF(268mg，1.03mmol)加到粗制4-(3-(曱磺酰氧基曱基-苯基)-旅，秦-l-曱酸叔丁酯的ACN(2.3ml)溶液中。加入完成后，將反應混合物加熱至13(TC達IO分鐘后，用水(l.Oml)猝滅。反應混合物用EtOAc(3x5.0ml)萃取，有機層用鹽水洗滌，經Na2S04干燥后濃縮，得到4-(3-(氟曱基)苯基)口底。秦-l-曱酸叔丁酯與少量雜質(201.3mg，粗產物收率100%)。！HNMR(300MHz,DMSO-A):S7.29-7.24(m，1H),6.99-6.94(m,2H),6,86-6.84(m,1H),5.34(d,7=48Hz,2H),3.47-3.44(m,4H),3.13-3.10(m,4H)，1.42(s,9H)。將4-(3-(氟曱基)苯基)哌嗪-1-曱酸叔丁酯(201.3mg，mmol)溶于4.0MHC1和二噁烷的溶液(2ml)中并在室溫下攪拌。45分鐘后，使反應混合物濃縮并再溶于ACN(2ml)中。將二異丙基乙胺(22pl，1.51mmol)和lH-吡唑-l-曱脒(110mg,0.75mmol)加到攪拌的反應混合物中。次日，使反應混合物濃縮后，得到粗制油狀物，將其用HPLC純化，采用PhenomenexLunaC-18(2)柱(10p，250x21.2mm，梯度方法為14分鐘內0-100%B，其中B-90。/oACN/水，用0.1。/。TFA作為調節劑，A-水，用0.1。/。TFA作為調節劑)，流速為20ml/分鐘，以分離4-(3-(氟曱基)苯基)哌嗪-1-曱脒(42.7mg，4個步驟分離的收率23°/。，白色固體)。4-(3-(氟曱基)苯基)哌溱-l-曱脒的合成雨R(300MHz，DMS0-d6):57.58(brs,3H)，7.28(t,1H,/=7.8Hz),7.01(brs,1H)，6.98(brs，1H),6,87(d，1H，>7,3Hz),5,35(d,2H，■/=47.9Hz),3,58(dd,4H，5.4,4.9Hz)，3,26(dd,4H，《/=5.4,4.8Hz);13CNMR(75.5MHz,DMSO-d6):5156.1，150.3,137.1(136.8),129.2，118,8(118.7)，115.9,114.9(114.8)，84.6(83,4)，47,2,44,7;對于d2H口FN4的HRMS計算值237.15100,實測值237.1514。向4-羥基苯基哌噪(2.0g，11.22mmol)的水(56ml)溶液中依次加入NaOH(673mg，16.83mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.7g，12.34mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。次日，將反應混合物過濾，收集4-(4-羥基苯基)-口底"秦-l-曱酸叔丁酯(3.1g,收率99%，黃褐色固體)，將其用水(50ml)洗滌，無需進一步純化便可用于下一步驟。HNMR(300MHz,DMSO-d6):S6.79(AA，BB,,2H,/幼=9.1Hz,Aa'=2.4Hz)，6.66(AA，BB,,2H,/AB=9,1Hz，/BB.=2,4Hz)，3.43(dd，4H,/=5,3，4.9Hz)，2.88(dd,4H，J-5.2,5.1Hz),1.41(s,9H);13C畫R(75.5MHz,DMSO~d6):8153.8,151.4,144.0,118.5，115.4,78，8,50.3，28.0.向4-(4-羥基苯基)-哌嗪-1-曱酸叔丁酯(1.0g,3.59mmol)的DMSO(12ml)溶液中加入碳酸鉀(745mg,5.39mmol)、碟化鉀(18mg,0.11mmol)和1畫溴-2畫氟乙烷(294pi,3.95mmol)。將反應物在50°C下攪拌過夜。次日，加入額外量的石友酸鉀(745mg,5.39mmol)、l-溴-2畫氟乙烷(134|^1,1.79匪ol)和硤化鉀(18mg，0,11腿ol)。將反應混實施例184-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基卜哌溱-l-甲脒的合成56合物在5(TC下繼續攪拌。5小時后使反應混合物冷卻至室溫，用水(IOml)猝滅后，用EtOAc(3x50ml)萃取。合并的有機層用水(IOOml)、鹽水(50ml)洗滌，經Na2S04干燥后濃縮，得到褐色固體。粗產物用硅膠色譜法純化(1:4己烷:EtOAc)，得到4-(4-(2-氟乙氧基)苯基)哌。秦-l國曱酸叔丁酯(440mg，收率38°/。，白色固體)。'HNMR(300MHz,DMSO-c/6):S6.92-6.84(m，4H),4.78(m,1H),4.62(m，1H)，4.20(m,1H),4.10(m,1H),3.45(dd,4H,/=5.2，5.0Hz)，2.96(dd,4H，5.3,5.0Hz)，1.42(s,9H);19FNMR(282.4MHz,DMSO-d6):S-222.04(m,IF);13CNMR(75.5顧z，畫SO-d6):S153.8,152.1,145.5,117.9,115.1,83.2(81.1),78,9，67.4(67.2),49.7，43.2，28.0;對于C17H25FN203的HRMS計算值325.19220，實測值325.19230。4-[4-(2-氟-乙氧基)-苯基]-哌溱-l-甲脒的合成將4-(4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(440mg，1.36mmol)的4.0MHCl/二噁烷(7ml)溶液在室溫下攪拌30分鐘。形成沉淀物，收集并經過濾后，用二瞎烷洗滌，得到所需產物，為白色粉末。粗產物用制備型HPLC純化(采用14分鐘內0-100。/。B方法(。/oB=0.1%TFA/90%ACN))。收集純的流分后凍干過夜，得到l-(4-(2-氟乙基)苯基)-哌溱(362mg,收率79%,白色TFA鹽餅)。'HNMR(300MHz,DMSO-d6):89.00(brs，1H),6.97-6.87(m，4H)'4.78(m,1H),4.62(m,1H),4.21(m,1H),4.U(m，1H);3.22(s，8H)19FNMR(282.4MHz,DMSO-d6):S-222.07(m，IF);"CNMR(75.5MHz,DMSO-d6):152.5,144.5,118.0,115.2,83,3(81.1)，67.4〔67,2)，46,7，42.8;對于C12H17FN20的HRMS計算值225.13977，實測值225.13961。向l-(4-(2-氟乙氧基)苯基)哌溱(50mg，0.15mmol)和二異丙基乙胺(59pi,0.34mmol)的ACN(1ml)溶液中加入lH-吡唑-l-曱脒57(25mg，0.17mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時，通過LC-MS進4亍監測。然后將沉淀物過濾后，用ACN洗滌，得到所需產物(33.8mg,收率58%，白色固體)。'HNMR(300MHzDMSO~d6):57.55(brs,3H),6,95-6.86(m,4H)，4.78(m，1H)，4.62(m，1H),4,21(m,1H)，4.1(m,1H),3.57(dd,4H,/=5.2，4.9Hz),3.09(dd,4H,7=5.1，5.0Hz);19FNMR(DMSO-d6):8-222.037(m,IF);13CNMR(75.5MHz,DMSO-d6):5156,0,152.2，144.9，119.2，U5'l，82.2(81.1),67,4(67.2),48.9，44.9;對于C12H17FN20的HRMS計算值267.16157，實測值267.16146。向4-氨基-2-氯苯酚(1.0g,6.97mmol)的正丁醇(2ml)溶液中加入雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(1.2g，6.97mmol)。加入完成后，將反應混合物加熱回流60小時。將固體Na2C03(740mg，6.97mmol)—次性加到熱的反應混合物中，將反應混合物在回流下繼續攪拌。7小時后，使反應混合物冷卻至室溫，經過濾收集2-氯-4-(哌嗪-l-基)苯酚。紫色固體用庚烷洗滌后，無需進一步純化便可進行下一步驟(554mg,收率37。/。)。NMR(300MHz,DMSO-4):S6.95(dd,1H，/=2.8，1.9Hz),6.91(s，1H),6.81(m,1H),3.21(m,4H)，3.16(m,4H)。(4-(3-氯-4-羥基苯基)哌嚷-l-基)-iV，iV'-雙(叔丁氧基羰基)-曱脒(tert-butyl(4-(3-chloro畫4勿droxyphenyl)piperazin-l-yl)實施例194-(3-氯-4-(2-氟乙氧基)苯基)哌溱-l-曱脒的合成4-(3-氯-4-(2-氟乙lL^)苯基)哌溱-l-曱脒的合成向2-氯-4-(哌。秦-l-基)苯酚(200mg,0.94mmol)和二異丙基乙胺(180^U,1.03mmol)的DMF(3ml)溶液中加入(lH-吡唑-l-基HV^'-雙@又丁氧基羰基)-曱脒(321mg，1.03mmol)。在室溫下攪拌1.5小時后，反應混合物用水(10ml)稀釋，并用EtOAc(3x20ml)萃取。分離出有機層后，用鹽水洗滌，經Na2S04干燥后濃縮，得到粗制油狀物。粗產物用硅膠色譜法純化(梯度20-100%EtOAc/己烷)，得到(4-(3國氯國4陽羥基苯基)哌溱-l-基)-AT,'-雙(叔丁氧基羰基)-曱脒，為油狀物，在靜置時結晶出來(186mg，收率43%)。HNMR(300MHz,DMSO-A):S9.61(s，1H),9.48(s，1H),6.91(d，1H，/=2.8Hz)，6.86(m,1H),6.79(dd，1H，/=8.9,2.8Hz)，3.50(dd，4H，/=5.2,4,3Hz),2.99(dd,4H,/=5.0,4.8Hz)，1.42(s，9H),1.37(s，9H);13CNMR(75.5MHz，DMSO-d6):S159.7,151.2,150,8，146.6，144.5,119.8,117.9，116.9,116.7,80.1，77.1,49,2，45.3，27.9(2C);對于C21H31C1N405的HRMS計算值455.20557，實測值455.20573。(4-(3-氯-4-(2-氟乙錄)苯基)哌溱-l-基)-AgV'-雙(叔丁氧基羰基)-曱脒的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>向(4-(3-氯-4-羥基苯基)哌嗪-l-基)-iVJV'-雙(叔丁氧基羰基)-曱脒(182mg，0.40mmol)的DMSO(4ml)溶液中加入碳酸鉀(83mg，0.60mmo1)、碘化鐘(3mg，0.02mmol)和1-溴-2-氟乙烷(33pl，0.44mmo1)。加入完成后，將反應混合物在50。C下攪拌。4.5小時后，使反應混合物冷卻至室溫，用水(10ml)猝滅。水層用EtOAc(4x20ml)萃取，所有合并的有機層用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經Na2S04干燥后濃縮，得到粗制油狀物。粗產物通過HPLC純化，采用PhenomenexLunaC-18(2)柱(IO250x21.2mm，梯度方法為20分鐘內40-80%B，其中B=90%ACN/水，使用0.1%曱酸作為調節劑，八=水，使用0.1%曱酸作為調節劑)，流速為20ml/分鐘，得到(4-(3-氯-4-(2-氟乙氧基)苯基)哌溱-1-基)-AA,AT'-雙(叔丁氧基羰基)-曱脒(28.8mg，基于回收原料計算的收率為12%，白色固體)。HNMR(300MHz，DMSO-d6):89.62(s,1H),7.06(d'1H，/=9.1Hz),7.04(d，1H，>/=2,9Hz)，6.89(dd，1H,■/=9.0，2.9Hz)，4.75(m,1H),4.67(m,1H),4,25(m，1H),4.20(m,1H)，3,51(dd，4H,/=6,l,4.1Hz),3.08(dd，4H,/=5.1,4,8Hz)，1.42(s,9H)'1,37(s，9H);19FNMR(282.4隨&DMSO-d6):S-222.03(m,1F);"C麗R(75,5MHz，DMSO-d6):S159.7，151.2,150.7，147.1，145.9,122.3，117.9,115,7,115.6'82.1(81.6),80.1，77.1，68.8(68.7),48.6,45.1，27,9(2C)還可7見察到少量^走轉異構群(rotomericpopulation);對于C23H34CFN405的HRMS計算值501.22745，實測值501.2272。4-(3-氯-4-(2-氟乙氧基)苯基)哌溱-l-曱脒的合成f^/^o乂y《-^Fv/^。U^,、n^將(4-(3-氯-4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-Az;AT-雙(叔丁氧基羰基)-甲脒(26mg，0.05mmol)溶于4.0MHC1的二嚼烷溶液(0.5ml)中，并在室溫下攪拌過夜。次日，佳反應混合物濃縮后，得到粗制油狀物。粗產物通過HPLC純化，采用PhenomenexLunaC-18(2)柱(10p，250x21.2mm,梯度方法為14分鐘內0-100%B，其中B=90%ACN/水，使用0.1。/。TFA作為調節劑，A-水，使用0.1。/。TFA作為調節劑)，流速為20ml/分鐘，得到4-(3-氯-4-(2-氟乙氧基)苯基)旅。秦-1-甲脒(22mg，白色固體)。HNMR(DMSO-d6):S7.53(brs,3H):7,09(d,1H,/=2.8Hz),7,07(d,1H,/=8.1Hz),6.93(dd,1H，J=9.1,2.9Hz),4.80(m，1H),4.64(m,IH)，4,28(m,1H)>4.18(m,1H),3.55(dd,4H，J=5,1,4.9Hz),3,14(dd,4H,5,6,4.4Hz);1!>FNMR(282.4MHz>DMSO-d6):S-222.03(m,IF);l3CNMR(75，5MHz,DMSO-d6):S155.9，147.2,145.5,122.3,117.9,115,8，115.5,82.7(81.6)，68.8(68.7),48.1，44.7;對于C13H18C1FN40的HRMS計算值301.12259，實測值301.1225。(4-(3-溴-4-羥基苯基)哌，秦-l-基)-7V，7V'-雙(叔丁氧基羰基)-曱脒的合成向4-氨基-2-溴苯酚(1.0g，5.32mmol)的正丁醇(5ml)溶液中加入雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(949mg，5.32mmol)。加入完成后，使反應混合物加熱回流60小時。將固體Na2C03(564mg，5.32mmol)一次性加到熱的反應混合物中，將反應混合物在回流下繼續攪拌。7小時后，使反應混合物冷卻至室溫，經過濾收集2-溴-4-(哌嗪-l-基)苯酚。紫色固體用庚烷洗滌后，無需進一步純化便可進行下一步驟。向2-溴-4-(哌。秦-l-基)苯酚(500mg，1.95mmol)和二異丙基乙胺(373^1,2.14mmol)的DMF(6ml)溶液中加入(lH-吡唑-l-基)-A/;A^雙(叔丁氧基羰基)-曱脒(664mg，2.14mmo1)。在室溫下攪拌45分鐘。反應混合物用水(20ml)稀釋后，用EtOAc(3x50ml)萃取。分離出有機層后，用鹽水洗滌，經Na2S04干燥后濃縮，得到粗制油狀物。粗產物用硅膠色譜法純化(梯度0%-100%EtOAc/己烷)，得到(4-(3-溴-4-實施例204-(3-溴-4-(2-氟乙氧基)苯基)哌溱-l-曱脒的合成61羥基苯基)哌溱-l-基)-A/;iV'-雙(叔丁氧基羰基)-曱脒(171mg,收率40%，白色泡沫狀物)。(s,1H)，7.05(brs,1H)，6.84(brs，2H〉，3.49(dd,4H，《/=5.0,4.4Hz),2.99(dd，4H，/=4.5,4.3Hz)，1,44-1.37(m,18H);13C(75.5MHz，DMSO陽d6):S159.5,151.2，150.8,147.7,144.7,120.8，117,5,116.6,109.5,80.1,77.1,49.3,45.3,27.9(2C);還可觀察到少量旋轉異構群；對于C21H31BrN40"々HRMS計算值499.15506，實測值499.15446。(4-(3-溴-4-(2-氟乙緣)苯基)哌,-l-基)-7V,7V'-雙(叔丁氧基羰基)-曱脒的合成向(4-(3-溴-4-羥基苯基)哌嗪-l-基)-7V;iV'-雙(叔丁氧基羰基)-曱脒(110mg，0.22mmol)的DMSO(2.2ml)溶液中加入碳酸鉀(46mg，0.33醒ol)、缺化鉀(2mg，0.01mmol)和1畫溴-2-氟乙烷(18pl，0.24mmol)。加入完成后，將反應混合物在50。C下攪拌。6小時后，使反應混合物冷卻至室溫，用水(5ml)猝滅。水層用EtOAc(4x20ml)萃取，所有合并的有機層用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經Na2S04干燥后濃縮，得到粗制油狀物。粗產物通過HPLC純化，采用PhenomenexLunaC-18(2)柱(IOjx，250x21.2mm,梯度方法為20分鐘內40-80%B，其中B=90%ACN/水，使用0.1%曱酸作為調節劑，A"K,使用0.1%曱酸作為調節劑)，流速為20ml/分鐘，得到(4-(3-溴-4-(2-氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-A^V'-雙(叔丁氧基羰基)-曱脒(19mg，收率15%，白色固體)。HNMR(300MHz,DMSO-d6):59.64,(brs，1H),9.60lHNMR(300MHz，DMSO-d6):S9.56(s,1H),7.05(d，1H'/=2,5Hz)，6.91-6.82(m,2H)，4.83(m,1H),4.67(m,1H),4.26(m,IH)，4.17(m,IH)，3,79(dd,4H,■/=4.7,4.6Hz),3.08(dd，4H,/=4.5，4.6Hz),1.49(s，18H);19FNMR(282.4MHz,DMSO-d6):8-222.03(m，IF);13C應R(150MHz,CDC13):S152.6，150.9,150,2,145.6,122.9，117.6，115.8,113.8,85.0，82.5(81.3)，69.6(69,4)，50.3,49.3,27,8;對于C23H34BrFN405的HRMS計算值501.22745，實測值501.2272。4-(3-溴-4-(2-氟乙氧基)苯基)哌溱-l-曱脒的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將(4-(3-溴-4-(2-氟乙氧基)苯基)派，秦-l-基)-A/;iV'-雙(叔丁氧基羰基)-曱脒(26mg,0.044mmol)溶于4.0MHC1的二嗯烷溶液(0.6ml)中，并在室溫下攪拌過夜。次日，使反應混合物濃縮后，通過HPLC純化，采用PhenomenexLunaC-18(2)柱(10p,250x21.2mm,梯度方法為20分鐘內40-80°/。B,其中B-卯。/。ACN/水，4吏用0.1%曱酸作為調節劑，A-水，使用0.1%曱酸作為調節劑)，流速為20ml/分鐘，得到4-(3-溴-4-(2-氟乙氧基)苯基)旅溱-1-甲脒(7.4mg,收率44°/。，白色固體)。'HNMR(300MHz,DMSO-4):58.45(brs，3H)，7.22(d,1H,/=2.8Hz)，7.00(m，2H),4.80(m，1H),4.64(m,1H),4.28(m,1H),4.18(m，1H)，3.52(dd,4H,5.4，4.6Hz),3.12(dd，4H,/=5.3,4.9Hz);19FNMR(282.4固z，DMSO-d6):S-222.03(m,IF);13CNMR(75.5MHz,DMSO-4):5156.7,148.2,145.9,120.8,116.5,115.2,111.9,82.7(81.6)，68.9(68.8)，48.3，44.4;對于C13H18BrFN40的HRMS計算值301.12259，實測l直301.1225。實施例214-(4-((2-氟乙氧基)曱基)苯基)哌溱-l-曱脒的合成々c《4-(4-(羥甲基)苯基)哌溱-l-曱酸叔丁酯的合成HCi^~^HO向冷卻((TC)的4-(4-曱酰基苯基)旅。秦-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.44mmol)與乙醚(17ml)和THF(3ml)的溶液中一次性加入固體硼氬化鋰(38mg,1.72mmo1)。將反應將混合物在0。C下攪拌1小時后，用1NHC1猝滅以達到pH=7。將所得有機層通過硅藻土墊過濾后濃縮，得到4-(4-(羥曱基)苯基)哌溱-1-曱酸叔丁酯(1g，橙色固體)。NMR(300MHz,CDC13):S7.30(d,2H，J-8.6Hz),6.93(d,2H,/=8.6Hz),4.61(d，2H,■/=5.0Hz),3.59(dd，4H，■/=5.3,5.1Hz),3.14(dd，4H,5.2，5.0Hz)，1.49(m，9H);l3CNMR(150MHz，CDC13):5154.94,15U1,U2.92,128,59，116.84,80.14，65.24,49,66,43.48，2S，64;還可觀察到少量旋轉異構群；對于C16H24N203的HRMS計算值293,185969,實測值:293.18590。4-(4-((2-氟乙氧基)曱基)苯基)哌"秦-l-曱酸叔丁酯的合成向4-(4-(羥曱基)苯基)哌嗪-1-曱酸叔丁酯(100mg，0.34mmol)的THF(1ml)溶液中加入三苯基膦(135mg,0.51mmol)、2-氟乙醇(24pl，0.41mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(99^，0.51mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。次日，反應混合物用水(5ml)稀釋后，用EtOAc(2x10ml)萃取。合并的有機層用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，經Na2S04干燥后濃縮，得到粗制油狀物。粗產物用硅膠色i普法純化(梯度0。/。-100。/oEtOAc/己烷)，得到4-(4-((2-氟乙氧基)曱基)苯基)p泉嗪-l-曱酸^又丁酯(26mg，收率22%，無色油狀物)。64WNMR(300MHz,CDC13)S7.27(d，2H'/=9,0Hz),6.89(d,2H,>/=9.0Hz),4.65(m,1H)，4.52(s,2H)，4.49(tn，1H),3.74(ni,1H)，3.64(m,1H)'3.58(dd，4H,/=6,0,3.0Hz),3,13(dd，4H,/=6.0,3.0Hz)，1,49(s,9H);19FNMR(282.4MHz,CDC3):5-223.01(m,IF);3CNMR(75.5MHz,CDCI3);S154.7,150,9，129,4,129.2,116.5，84.3(82.0)，79.9，73.0,68,8(68.7),49.3，44,0,28.4;對于C18H27FN205的HRMS計算值339.20785,實測值339.20790。l-(4-((2-氟乙氧基)甲基)-苯基)哌溱鹽酸鹽的合成\_(/\=/將4-(4-((2-氟乙氧基)曱基)苯基)哌嗪-1-曱酸叔丁酯(100mg，0.29mmol)溶于4.0MHCl的二嗨烷溶液(lml)中，并在室溫下攪拌。1小時后，經過濾收集l-(4-((2-氟乙氧基)甲基)-苯基)派溱鹽酸鹽(74mg，收率91%，白色固體)。&NMR(300MHz,DMSO-d6):510.45(brs，IH)，9.71(brs，1H),7.26(d,2H,/=8.7Hz〕，7.05(d,2H,/=8，7Hz),4.61(m,1H),4,45(m，1H),4.43(s,2H)，3.67機IH)，3.57(m,IH)，3,45(dd，4H,5.5，4.9Hz),3.22(m，4H);19FNMR(282.4MHz,CE)C13):8-221.40(m，IF);13CNMR(75.5MHz,DMSO):8148.5,130.7,128.9,116.4,84.0(82.0),71.7,68.7(68.6)，46.0,42.2;對于C13H19FN20的HRMS計算值239.15542，實測值239.15540。4-(4-((2-氟乙氧基)曱基)苯基)哌溱-l-曱脒的合成一WNW-——J、^//NH=/U\)H,FJF_V向l-(4-((2-氟乙氧基)曱基)-苯基)派"秦鹽酸鹽(50mg，0.12mmol)和二異丙基乙胺(67pl，0.38讓ol)的DMF(1ml)溶液中加入1H-吡唑-l-曱脒鹽酸鹽(29mg，0.20rnrno1)。將反應物在室溫下攪拌24小65時。次日，使反應混合物濃縮，得到粗制油狀物，將其通過HPLC純化，采用PhenomenexLunaC-18(2)柱(10p，250x21.2mm，梯度方法為20分鐘內15-55%B,其中B=90%ACN/水，使用0.1%甲酸作為調節劑，A-水，使用0.1%甲酸作為調節劑)，流速為20ml/分鐘，得到4-(4-((2-氟乙氧基)曱基)苯基)哌嗪-1-曱脒(20mg，基于回收原料計算的收率為41%,白色固體)。4NMR(300MHz,DMSOk16):S7.58(brs,4H),7.211(d,2H,J-8.5Hz),6.96(d,2H,/=8.6Hz)，4.61(m,1H),4.45(m,1H),4.41(s,2H)，3.67(m，1H),3.58(dd，4H，K2,3.9Hz),3.22(m,5H);19FNMR(282.4MHz,DMSO-d6):S-221.39(m,IF);"CNMR(75.5MHz,DMSO-d6):S156.1，149.8，128.9，115.4,84,1(81.9),71,8'68.6(68,4),47.5,44.7;對于C14H21FN40的HRMS計算值281.177216，實測值281.17720。實施例224-(4-(3-氟丙基)苯基)哌喚-l-甲脒的合成4-(4-硪苯基)哌溱-1-曱酸叔丁酯的合成I"/>~NNH——-W\)~N"Boc向4-碘苯基口底。秦鹽酸鹽(1.0g，3.08醒ol)的水(15ml)溶液中依次加入氬氧化鈉(246mg，6.16mmol)和二碳酸二a又丁酯(740mg,3.39mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。次日，將反應混合物過濾，收集4-(4-碘苯基)哌嗪-l-曱酸叔丁酯(Ug，收率92%，黃褐色固體)，將其用水(50ml)洗滌，無需進一步純化便可用于下一步驟。NMR(600MHz，CDC3):57.53(d,2H,/=9.0Hz)，6.68(d,2H,/=9.0Hz)，3.57(dd,4H,J-5.2,5.0Hz),3.11(dd,4H,■/=4.9,4.9Hz)，1.49(s，9H);1JCNMR(150MHz,CDCl3):8154.9,15U,138.1,118.8，82.3,80.2，67.3，49,2，28.7;對于C15H21IN205的HRMS計算值389.07205，實測值389.07165。4-(4-(3-羥基丙-l-炔基)苯基)哌噪-l-甲酸叔丁酯的合成\==/\=/向4-(4-碘苯基)旅溱-l-曱酸叔丁酯(200mg,0.515mmol)、三苯基膦(1.4mg，0.005mmol)和氯化鈀(0,5mg，0.003麵ol)與DEA(2ml)的漿液中加入DMF(400jil)和碘化亞銅(lmg,0.005mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。次日，使反應混合物濃縮后，用硅膠色譜法純化(梯度方法為0%-100%EtOAc/己烷)，得到4-(4-(3-羥基丙-1-炔基)苯基)哌嗪-1-曱酸叔丁酯(92mg，基于回收原料計算的收率為75%,黃色固體)。力NMR(300MHz,CDC13):57.34(d，2H'/=8.8Hz)，6.82(d>2H，/。8.把z),4.48(d,2H,/=5.6Hz),3.57(dd,4H,/=5.5"4,9Hz),3,18(dd,4H，/=5,4,5.0Hz),1.87(t,1H，/=5,7Hz)，1.49(s,9H);l3CNMR(75MHz，CDCl3):S154.7，150.9'132,8，115.5，113.1,85.9,80.0,51.7,48.4,44.8,28,4;對于C18H24N203的HRMS計算值317.18597,實測值317.1861。4-(4-(3-羥丙基)苯基)哌溱-l-曱酸叔丁酯的合成""""\jRr>。—-HOJ~"^、向4-(4-(3-羥基丙-l-炔基)苯基)哌溱-l-甲酸叔丁酯(3.2g,10.11mmol)的EtOH(253ml)溶液中加入EtOAc(200)和Pd/C(10%mol/碳，3.2g)。將反應混合物在50psiH2氣壓下振蕩過夜。次日，反67應混合物經硅藻土墊過濾除去催化劑，使濾液濃縮，得到粗制油狀物。粗產物用硅膠色譜法純化(梯度方法為0%-100%EtOAc/己烷)，得到4-(4-(3-羥丙基)苯基)哌嗪-1-曱酸叔丁酯(2.3g，收率71%,灰白色固體)。&麗R(300MHz,CDC13):S7,11(d,2H,>/=8.7Hz)，6.89(d，2H，8.7Hz)，3.67(brt,2H,/=6.4Hz),3.5S(dd,4H，</=5.2'5.1Hz),3.09(dd,4H,J-5,2,5.0Hz),2.65(dd，2H，/=8.0,7,4Hz),1.87〔m,2H),1.49(s，9H);13CNMR(150MHz,CDCh):5154.9,149.7,133.9，129.3,117.1,80.1,62.4,49,9，44.1,34.5,31.3，28.6;對于C18H28N203的HRMS計算值321.21727,實測值321.2174。4-(4-(3-氟丙基)苯基)哌溱-l-甲酸叔丁酯的合成H。/~~^_^N/"""VjBoc--F、/~^~V~NfV"Boc在-78。C下，向deoxofluor(152ji1，0.69mmol)的DCM(1.0ml)溶液中加入溶于DCM(1.0ml)中的4-(4-(3-羥丙基)苯基)旅溱-l-曱酸叔丁酯(200mg,0.625mmol)。在0。C下攪拌1小時后，反應混合物用飽和NaHC03猝滅，用DCM(2x5ml)萃取。所有合并的有機層用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，經Na2S04干燥，過濾后濃縮，得到粗制油狀物。粗產物用硅膠色i普法純化(梯度為0%-100%的EtOAc/己烷)，得到4-(4-(3-氟丙基)苯基)哌嗪-l-曱酸叔丁酯(78mg，根據回收原料計算的收率為46°/0)。，H菌R(300MHz'CDC1》57.12(d,2H，《/=8.7Hz),6,89(d,2&J-8.6Hz),4.53(t，1H,>/=6.0Hz),4.38(t,1H,/=6.0Hz),3.59(dd，4H,■/=5,3，5.1Hz)，3.10(dd,4H,/-5.2，5.0Hz),2，68(dd,2H,8'I，7.2Hz),2.07-1.90(m，2H)，1.49(s,9K);1FNMR(282MHz,CDC13):S-220.02(m，IF);l3C顧R(75MHz,CDC13):5154.9'149.8，133.2，129,4，117.1，84.5(82.3),80.1，49,9,43.9,32.5(32.2)>30.6(30.5),28.65;對于C18H27FN202的HRMS計算值323.212933，實測值323.21320。68l-(4-(3-氟丙基)苯基)哌溱的合成將4-(4-(3-氟丙基)苯基)哌溱-1-曱酸叔丁酯(78mg,0.24mmol)溶于4.0MHC1的二螺烷溶液(3ml)中，并在室溫下攪拌1小時后，收集1-(4-(3=氟丙基)苯基)哌嗓鹽酸鹽，經過濾后為白色固體(63mg)。9.58(brs，2H)，9,38(brs,IH),7.15(d，2H,/=8.7Hz)，7.00(d,2H,J-8.6Hz)，4,49(t,1H，6,0Hz),4,34(、1H,■/=6'0Hz),3.40(dd,4H,5.5，4.7Hz)，3.22(brs,4H),2,59(dd,2H,■/=8.1,6,3Hz),1.98-1.80(m,2H);19FNMR(282,4MHz,CDC13):S-217.98(m，IF);13CNMR(75.5MHz,CDC13):5147.3'133.6,128.9'116.71,83.6(82,5),46.2,42.2,31.5(31,4),29.7(29.6);對于C13H19FN2的HRMS計算值223.160503，實測值223.16060。向1-(4-(3-氟丙基)苯基)哌嗪鹽酸鹽(50mg,0.22mmol)和二異丙基乙胺(82pl，0.47mmol)的DMF(1ml)溶液中加入IH隱吡唑-I陽曱脒鹽酸鹽(36mg，0.25mmol)。在室溫下攪拌9小時后，反應混合物通過HPLC純化，釆用PhenomenexLunaC-18(2)柱(10|i，250x21.2mm,梯度方法為40分鐘內15-55%B,其中B=90%ACN/水，使用0.1。/。TFA作為調節劑，A-水，使用0.P/。TFA作為調節劑)，流速為20ml/分鐘，得到4-(4-(3-氟丙基)苯基)哌嗪-l-曱脒(36mg,收率42%,白色固體)。HNMR(300MHz'CDC13):5HNMR(300MHz，DMSO-d6):57.53(brs，3H),7.09(d,2H:■7=8.6Hz)，6.92(d,2H，7=8.6Hz),4,50(t，1H,/=6.0Hz),4.34(t,1H,/=6.0Hz),3.57(dd，4H'■/=5.3，4.8Hz)，3.17(dd,4H,J=5.2,4,9Hz)，2.58(dd,2H,■/=8.1,6.4Hz),1.98-1.80(m,2H);19F畫R(282.4MHz,DMSO-d6):S-217.97(m，1F);13CNMR(150MHz,DMSO-d6):8156.1,148.5,132.1，128.8,116.2,83.6(82.5)，47.8,44,8,31.7(31.6)，29.7(29.6);對于C14H21FNJ々HRMS計算值265.18230，實測值265.18240。實施例23和實施例24N-[3-溴-4-(3-氟-丙氧基)-千基-胍鹽酸鹽和N-[3-溴-4-(3-["F氟丙氧基)-節基]-胍鹽酸鹽的合成A部分一3-溴-4-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-苯曱醛的合成向溶于DMF(35.5ml)的3-溴-4-羥基-苯曱醛(7.14g,35.52mmol)的溶液中加入咪唑(5.80g,85.24mmol)和TBDMS-C1(6.42g，42.62mmol)。將反應混合物攪拌4小時，然后用水(50ml)稀釋。水層用EtOAc(3x50ml)萃取。有機層經Na2S04干燥后濃縮，得到粗制油狀物。用硅膠色譜法純化，得到3-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯曱醛(5.13g，收率46%，黃色油狀物)。(CDCh,300MHz):S9.83(s，1H),8.06(d，J-3.0IH),7.71(dd,/=3.0,9.0Hz，1H),6.97(d，9.0Hz，1H),U7(s，9H)，0,28(s，6H);13CNMR(CDC13，75MHz):S189.8，158.3，135.5，131.5，130.5，120.2,116,6,25.8,18.6,-4.0.B部分一[3-溴-4-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-苯基-曱醇的合成HNMR70向冷卻的((TC)溶于MeOH(16.5ml)的3-溴-4-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-苯曱醛(5,13g,16.33mmol)的溶液中分批加入Na2BH4(0.309g,8.17mmo1)。一旦加入所有還原劑，便將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘后，用水(15ml)猝滅。真空除去MeOH，將DCM(20ml)加到剩余的粗制反應混合物中。水層用DCM(3x20ml)萃取。合并的有機物經Mg2S04干燥后濃縮，得到粗制油狀物。用硅膠色譜法純化，得到[3-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-曱醇(4.22g,收率82%,無色油狀物)。(dd，/==3.0'9,0Hz,IH)>6.86(d,9.0Hz，1H)，4,61(s,2H),1,05(s，9H),0.26(s,6H);l3CNMR(CDCl3，75MHz):5152.4,135.3,132.5,127.3,120.5,U5,6,64,6,26.0,18.6，-4.0.C部分一1，3-雙(叔丁氧基-羰基)-[3-溴-4-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-芐基-胍的合成向溶于THF(98.4ml)的[3-溴-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-甲醇(3.11g，9.84mmol)溶液中加入PPh3(3.87g，14.76mmol)、1,3-雙(叔丁氧基-羰基)胍(3.83g，11.81)和DIAD(2.86ml,14.76mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘后真空濃縮。所得黃色油狀粗產物用硅膠色譜法純化(4:1己烷:EtOAc)，得到1，3-雙(叔丁氧基-羰基)-[3-溴-4-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-芐基]-胍(5.14g，收率94%)。HNMR(CDCh，300MHz):57.55(m,1H)，7'17NBoc人Boc711HNMR(CDCI3,300MHz):S9.48(brs，2H)，7.48(m，/H),7.12(dd,3.0,9.0Hz,/H)，6.80(d,9.0Hz,IH)，5.07(s，2H),].55(s,9H)'.34(s,9H),1.03(s,9H),0,24(s，6H);"C麗R(CDC13,75MHz):5155.0,151.8,133.3,133.0,127.7，120.2，115.0,84.6,46,8,28.5，28.1,26.0,18.6,-4.0.D部分一1，3-雙(叔丁氧基-羰基)-[3-溴-4-羥基-節基]-胍的合成"BocTBSO',向溶于THF(92.2ml)的AA(5.14g，9.22mmol)溶液中滴力口TBAF(18.56ml的IMTHF溶液，18.46mmol)溶液。加入完成后，使反應混合物在室溫下繼續攪拌20分鐘。將反應混合物真空濃縮，得到粗制油狀物，將該粗產物用硅膠色譜法純化(4:1己烷:EtOAc),得到白色固體(3.52g,收率88%)。!HNMR(CDC13，300MHz):S9.48(brs，2H),7.45(m,IH)，7.15(dd，/=3.0,9.0Hz,1H),6.92(d,/=9.0Hz,IH)，5.08(s，2H)，1.52(s,9H)1.42(s，9H)。E部分一l，3-雙(叔丁氧基-羰基)-[3-溴-4-(3-氟-丙氧基)-芐基-胍的合成NBoc義N"NH2Boc已r向溶于DMF(7ml)的苯酚(300mg，0.677mmol)溶液中加入1-溴-3-氟丙烷(123.16mg,0.880mmol)和K2C03(140.3mg,1.02mmol)。將反應混合物加熱至50。C達2.5小時后，用水(IOml)猝滅。水層用EtOAc(20ml)萃取。有機層經Na2S04干燥，過濾后濃縮，得到黃色油狀物。粗產物用硅膠色譜法純化，得到1,3-雙(叔丁氧基-羰基_[3_溴_4_(3-氟-丙氧基)-千基]-胍(208.5mg，收率61%)。72力NMR(CDC13，600MHz):59.43(brs,2H)，7.54(m,IH)，7,54(d，/=7.8Hz,IH)，6.84(d,<A=&4Hz,1H),5,09(s,2H),4,74(m,IH)，4,67(m,1H)4.14(m,1H),2,26-2.18〔m，2H)，1.51(s,9H)1.42(s，9H);3C1>^MR(CDC13,150MHz):8155.0，154.4，133.2,128.1,113.2,111.9,81.4(80.3),65.0(64.9)，46.8,30.7(30,5)，28,5,28.0;19FNMR(CDC13,282MHz):5-222.68(m,IF).F部分-實施例23—N-[3-溴-4-(3-氟-丙氧基)-節基-胍鹽酸鹽的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>將1,3-雙(叔丁氧基-羰基-[3-溴-4-(3-氟-丙氧基)-芐基]-胍(250.6mg，50mmol)的4NHCl/二噁烷溶液(6ml)加熱至50。C達2小時。反應混合物用水(4ml)和ACN(1ml)稀釋后凍干，得到N-[3-溴一4-(3-氟-丙氧基)-節基]-胍鹽酸鹽(169.1mg，收率99%，白色固體)。iHNMR(DMSO-d6,600MHz):S8.03(brt,1H)，7.55(m，1H)，7.31-7.27(m,2H),7.15(d,J-9Hz，1H),4.72(t,/=6Hz,1H)，4.56(t,6Hz,1H),4.30(m,2H)，4.15(t,6Hz，2H)，2.19-2.06(m，2H).G部分一實施例24—N-3-溴-4-(3-[18^氟丙氧基)-芐基]-胍鹽酸鹽的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>向溶于乙腈(0.7ml)的苯酚(3mg，6.77umol)溶液中加入曱笨璜酸3-["F]氟丙酯(350iiCi)和K2C03(1.40mg)。將反應混合物加熱至80。C達45分鐘后，冷卻至室溫。在部分真空下用熱氮氣流使溶劑蒸發。加入4NHCl/二噁烷溶液(1.0ml)，將所得混合物加熱至50。C達15分鐘。反應混合物用沉積在反相(C-18)柱體上的水(15ml)稀釋。通<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>過將柱子用蒸餾水洗滌除去鹽后，化合物用純乙腈(2.0ml)洗脫。將等分量的化合物通過反相HPLC純化，得到大約10mCi的N-[3-溴-4-(3-["F]氟丙氧基)-千基]-胍鹽酸鹽樣品。實施例25—動物制備在本研究中按照本行業動物管理和使用委員會的規定使用雄性SpragueDawley大鼠(300-500g,Taconic)、雄性NewZealand兔(3-4kg,Covance)和雄性非人類靈長類(NHP,獼猴2-4kg)。在組織生物分布和成像研究中，將大鼠用戊巴比妥鈉(50mg/kg,腹膜內)麻醉，在左股靜脈中插入PE50管用于藥物注射。預先用乙酰丙溱(acepromazine)(075mg/kg肌內)使兔鎮靜后，用氯胺酮(ketamine)(40mg/kg，肌內)和賽拉。秦(xylazine)(8mg/kg,肌內)麻醉。在耳前邊緣靜脈插入套管用于藥物注射。用乙酰丙嗪(0.3mg/kg，肌內)和氯胺酮(IOmg/kg,肌內)使NHP麻醉，經口插管并用異氟烷(isoflurane)(0.4-1.5%)維持。在腿隱靜脈中插入套管用于藥物注射。需要時給予額外劑量的麻醉劑。在大鼠和兔體內的組織生物分布在麻醉和靜脈插管后，通過靜脈導管給每只動物推注18F標記的藥物。注射后使大鼠和兔安樂死，收集血液、心臟、肺、肝、脾、腎、股骨和肌肉樣品。稱取所有樣品的重量，并對放射性進行計數(WallacWizard1480，PerkinElmerLifeandAnalyticalSciences,Shelton，CT)。通過減去注射器和靜脈導管的殘留活性，計算出每只動物體內所給予的凈活性量。每種藥物的組織攝取確定為％注射劑量/克組織(。/。ID/g)。動物的心臟PET成像用麻醉的大鼠、兔和NHP進行心臟PET成像。將每只動物麻醉，插入靜脈導管用于造影劑注射。然后將動物置于microPET74相機(Focus220，CTIMolecularImaging,Inc.Knoxville,TN)中用于心臟成像。經靜脈內注射標記的造影劑，對動物成像長達120分鐘。圖像重建與分析數據采集后，采用濾波反投影算法(filteredbackprojectionalgorithm)和衰變才交正(microPETManager和ASIPro,CTIMolecularImaging,Inc.Knoxville,TN),在256x256像素的底片中用95個橫切片進行重建。像素尺寸為0.47mm，切片厚度為0.80mm。將圖像對心臟軸重新定位，然后從5分鐘到125分鐘期間內，每10分鐘形成連續的X線斷層心臟圖像幀。圖1和圖2得自本發明心臟掃描的圖像。所有上述說明書中所提及的出版物和專利都通過引用結合到本文中。雖然本發明結合具體的優選實施方案進行了描述，但是應當了解的是，要求保護的本發明并不應過多地受限于這類具體的實施方案。實際上，對相關領域技術人員而言是顯而易見的是，對所述用于實施本發明方式的各種修改都落入所附權利要求書的范圍內。7權利要求1.一種化合物，所述化合物具有下列結構δ其中連接基團B、D、E、F和G獨立選自化學鍵、烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、芳氧基、烷氧基烷基、硫代烷基和雜環基；R8至R14獨立選自H、OR3、F、Cl、Br、I、CH2F、OCH2CH2F、烷基(C1-C4)、芳基、雜芳基、C(＝O)R3、CO2R3和成像部分Im；和R3、R4、R5和R6獨立選自H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷基氨基、烷氧基和芳氧基。2.權利要求l的化合物，其中所述化合物包括至少一個Im和所述連接基團B、D、E、F或G中的至少一個，其中至少一個Im與所述連接基團B、D、E、F或G中的至少一個連接。3.權利要求1的化合物，其中烷基、芳基或雜芳基取代基中的一個或多個被選自以下的官能團取代F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、Im、COOR、CONR2、SR、OR、NHC(=NH)NH2、NHC(=0)NH2、NHC(=0)NR2、C(=NH)NH2、C(=NR)NR2和NR2;其中R和R2選自氬、烷基、芳基或烷基芳基。4.權利要求1的化合物，其中R4、R5、Re、E^或Rw中的任兩個可形成環狀結構，選自化學鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CHrCH2-、-CH=CH-、-X-CH-和-X畫CH:CH-，其中X選自O、NH、N二和NR7，和R7選自烷基、芳基和雜芳基取代基。5.權利要求1的化合物，其中Rs-Ru中的一個或多個是成像部分，且使所述成像部分與苯環連接的所述連接基團B、D、E、F或G之一含有至少一個原子。6.權利要求l的化合物，其中所述成像部分Im選自18F、76Br、124I、131I、99mTc、153GWV7.權利要求l的化合物，其中R3-R6中的一個或多個烷基、芳基或雜芳基取代基可被選自以下的各種官能團取代F、Cl、Br、I、OH、麗2、COOH、Im、COOR15、CON(R15)2、SR15、OR15、NHC(=NH)NH2、NHC(=0)NH2、NHC(=0)N(R15)2、C(=NH)NH2、C(=NR15)N(R15)2和N(R15)2,其中R,5選自氫、烷基、芳基和烷基芳基。8.—種化合物，所述化合物具有下列結構II:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中連接基團B、D、E、F和G獨立選自化學鍵、烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基、烷氧基烷基和雜環基；和R6至R^獨立選自H、OR4、F、Cl、CF3、Br、I、烷基(C-C4)、芳基、雜芳基、C(=0)R4、C02R4、N(R4)2、CN、C(=NH)NHR5、C(=0)NHR5、NHC(=0)NR5、NHNR5、S02OR>Im，其中R4和Rs選自H、烷基、芳基和雜芳基取代基。9.權利要求8的化合物，其中一個或多個R6-R!o是成像部分，且使所述成像部分與苯環連接的所述連接成分B、D、E、F或O之一含有至少一個原子。10.權利要求8的化合物，其中所述成像部分選自18F、76Br、mI、131I、99mTc、153Gd、min和90y。11.一種化合物，所述化合物具有下列結構5c:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R、R^和R2獨立選自H、OR3、F、Cl、Br、I、CH2F、OCH2CH2F、烷基(CrCO、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、C(=0)R3、C02R3、Im和OCH2CH2Im;和其中R3選自H、烷基、芳基和雜芳基取代基。12.權利要求ll的化合物，其中Im選自18F、76Br、1241和131I。13.權利要求ll的化合物，其中烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基之一被選自以下的官能團取代F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、Im、COOR4、CON(R4)2、SR4、OR4、NHC(=NH)NH2、NHC(=0)NH2、NHC(=0)N(R4)2、C(=NH)NH2、C(=NR4)N(R4)2和N(R4)2,其中R4選自氫、烷基、芳基和烷基芳基取代基。14.一種化合物，所述化合物具有下列結構a:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>w其中11=0、1、2或3;R、R!、R2和R3獨立選自H、OR4、F、Cl、Br、I、CF3、烷基(C廣Q)、芳基、雜芳基、C(,R4、C02R4、N(R4)"CN、C(=NR4)OR5、NR4(C(=NR5)NHR6、C(=NR4)NHR5、C(O)NHR4、NR4C(K))NR"NR4NR5、S020R4和Im,其中Rt、Rs和R6選自H、烷基、芳基和雜芳基取代基；W、X、Y和Z可獨立選自H、OR4、N(R4)2、F、Cl、Br、I、CF3、Im、芳基和雜芳基；和A為O或不存在。15.權利要求14的化合物，其中R4、Rs或R6中的任兩個形成環狀結構，選自-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2、-CH=CH-、-X-CH-和-X-CH=CH-，其中X選自O、NH、N-和NR，其中R7選自烷基、芳基和雜芳基取代基。16.權利要求15的化合物，其中一個或多個R4-R7可被選自以下的各種官能團取代F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、Im、COOR8、CON(R8)2、SR8、OR8、NHC(=NH)NH2、NHC(=0)NH2、NHC(=0)N(R8)2、C(-NH)NH2、C(=NR8)N(R8)*N(R8)2,其中Rs選自氫、烷基、芳基和烷基芳基取代基。17.權利要求14的化合物，其中Im選自18F、76Br、124I、131I、99mTc、"3Gd和川In。18.—種化合物，所述化合物具有下列結構a:其中X、W、R和R3是氫；R^NHC(=NH)NH2;連接基團A和直接由亞乙基橋連接；Y是Br;Z是OCH2CH2lm;和Im是"F。19.權利要求14的化合物，其還包含在Y和Z之間的連接基團Q;其中Q選自CH、CH2、N、麗和O。20.—種化合物，所述化合物具有下列結構21.—種化合物，所述化合物具有下列結構IT、NH222.—種化合物，所述化合物具有下列結構NHC,、AAJkM<NH2H。F,■■■23.—種化合物，所述化合物具有下列結構:NH24,一種化合物，所述化合物具有下列結構NH25.—種使心臟神經支配成像的方法，該方法包括以下步驟:給予患者有效量的權利要求20的化合物；檢測由所述化合物發射的y輻射；和由此形成圖像。全文摘要本發明公開了用作核醫學應用(PET成像)中的造影劑以使心臟神經支配成像的新的化合物。與現有的放射性示蹤物相比，這些基于PET的放射性示蹤物的穩定性提高、NE釋放減少(從而降低副作用)、定量數據增加和/或對VMAT有高親和力。本發明還提供使用所述化合物使心臟神經支配成像的方法。在某些情況下，通過在以下不同位置上用¹⁸F使某些化合物衍生化來開發所述化合物芳基、烷基、α酮基、芐型醚、β烷基醚、γ丙基烷基醚和β丙基烷基醚。又或者，將甲基α加到胺上，和/或脫去兒茶酚官能團或者將兒茶酚官能團掩蔽以使這些化合物更穩定。文檔編號A61K51/04GK101687780SQ200780051773公開日2010年3月31日申請日期2007年12月21日優先權日2006年12月26日發明者A·普羅希特,D·S·凱斯比爾,H·S·拉德克,M·T·阿澤雷,M·于,S·P·羅賓遜,T·D·哈里斯申請人:蘭休斯醫療成像公司