預防和治療含醇的液體和醇替代品引起的中毒的藥劑和方法

專利名稱：：預防和治療含醇的液體和醇替代品引起的中毒的藥劑和方法
技術領域：
：本發明涉及醫藥領域，并且涉及用于毒理學實踐的藥物，并且也涉及在包括涉及中毒風險的家庭使用酒精飲料情況下用作預防劑的藥物。一直增加的與自愿使用酒精飲料和含酒精的飲料(無論是故意服用還是偶然服用)相關的中毒數量以及濫用醇替代品正成為嚴重的醫療和社會問題。根據官方數據，僅在俄羅斯聯邦內每年就有數千人由于這種類型的中毒而死亡。通常，醫學上登記的中毒病例一直由使用某些毒物和乙醇造成，飲料由于其不充分的純化質量，或整體上不打算被用作可食用物，常常含有這些毒物。已知非乙醇酒精添加劑在飲料的成分中使用時增加乙醇毒性，所述飲料通常被允許消費。印觀.
背景技術：
：為了清楚的理解下文，本文對本發明的領域中使用的術語進行說明。醇類(或酒精類)是烴衍生物，由羥基(OH)取代氫原子形成。本文使用的術語"醇類"應被理解為任何種類的醇單原子的或多原子的、脂肪族的或脂環族的，具有任何長度的碳鏈，或任何一種可得到的異構體。術語"醇，，也可以表示這類醇，其具有不同的官能團，即氨基醇、面化醇、硫代醇和其它。本文也將討論許多醇的醚，例如溶纖劑。總體上說，根據世界衛生組織(WHO)接受的疾病國際分類(ICD)，第IO次修改版(ICD-IO)，在本發明中認為的中毒是指XIX類，T-51、T隱52組。典型的毒物(在本發明中將討論由其產生的中毒)，具體地是下列物質1.一元醇類(鏈烷醇類)甲基醇(甲醇、原醇、木醇)CH30H;根據ICD-IO,其毒性作用被歸類為T-51.1組；乙基醇(乙醇、酒精)C2HsOH;在本發明中，乙醇不被認為是自身依賴性毒物，但是與其它毒物聯合，其毒性作用被增加和特別地改變，并且在這種情況下，當與其它毒物聯合時由乙醇導致的中毒被證明是被本發明領域涵蓋的；根據ICD-IO,其毒性作用被歸類為T-51.0組；丙基醇(具體地是，正丙醇、異丙醇或丙-2醇，或二級丙醇；異丙醇、高酒精(perspirit))C3H70H;根據ICD-IO,其毒性作用被歸類為T-51.2組；丁基醇類(一級正丁醇或丁-l醇，或正丁基原醇；二級正丁醇，或丁-2醇，一級異丁醇、*又丁醇)<:4119011;根據ICD-IO,其毒性作用被歸類為T-51.3組；戊基醇類(共計8個異構體，其中最實用的是正戊基醇，或戊-l醇，或正丁基原醇)CsHnOH;根據ICD-IO,其毒性作用被歸類為T-51.3組。2.二元醇類(二醇類、烷二醇類)乙二醇(乙二醇漏1，2)CH20HCH20H;丙二醇(丙二醇-l，2)CH3CHOHCH20H;根據ICD隱IO，其毒性作用被歸類為T-52.3組。3.多元醇四氫糠基醇CH2CH2CH(OH)CH20(四氫呋喃酒精、四氬呋喃基醇)；CHCHCHC(OH)CH20槺醛(吹喃醛)CHCHCHC(OH)O根據ICD-IO，其毒性作用被歸類為T-51.8組。其它適于本發明的毒物的毒性作用被歸類為T-51.8和T-51.9以及T-52組(均根據ICD-IO)。上文所述毒物在工業應用最廣泛的領域如下甲醇用于涂料和清漆工業，也用于乙醇的變性。乙醇在廣泛多種的商品中用于生產酒精飲料(并且這是本文主要的意義)。異丙醇用于生產防凍劑。丙醇用作合成樹脂、精油等的溶劑。丁醇用于生產傳壓流體，在很多工業中和不同有機合成等中也用作溶劑。一級正戊醇是被稱為雜醇油的基本成分，所述雜醇油看起來像一種油性液體，是含酒精的酵母發酵產物的蒸餾終產物的混合物。四氬糠基醇用作抗結晶劑，也用于不同的有機合成中。從化學的觀點看，當使用釀酶發酵時，通過糖的酵母發酵生產乙醇是形成醇和二氧化碳的催化多步糖分解過程。為了保證酵母的生命周期，將生物學上可利用的氮和磷源加入被發酵的液體溶液(或釀造物(brew))，這必然產生乙醇之外的某些其它一級醇曱醇、丙醇、異丁醇和異戊醇，任選活性戊醇(2-甲基丁醇-l)。除了第一種以外，它們全部被統稱為雜醇油。除了醇類，在釀造物中，與乙醇一同存在所謂的揮發性混合物的組成包括醛類、酸類和醚類。實際上值得相信的事實是，在產生的酒精水溶液的蒸餾和分餾過程中，將乙醇水溶液從其它醇類和某些其它揮發性混合物完全純化是不可能的。同時，所獲得的最終乙醇水溶液的質量由其它殘留的醇類的質量(其含量越少，終產物的質量越高)和其組成決定。此外，終產物不可避免地包括在發酵過程中同時形成的一定量的醛類。必需考慮，很多酒精飲料根本不在發酵后進行蒸餾(例如哞酒)。因此，應該考慮，在很多情況下，通過對某個體生物施用某些同時存在的以其它醇類、其酪類和醚類的形式存在的毒性混合物和其它毒性混合物和其代謝物，服用酒精飲料伴隨由乙醇本身和其代謝產物引起的中毒。術語"醇替代品"(AS)被理解為允許消費的酒精飲料的不適當的替代物。有條件地，該術語可以包含兩類飲料第一類包括以適于飲用的乙醇為基礎的飲料(這種飲料沒有經歷足以得到標準質量的純化操作)，或以工業乙醇為基礎的液體(被稱為"真的"替代品)；第二類包括不含乙醇的或含特別制備的乙醇和其它烴類(包括醇類和/或其衍生物)的混合物的液體。第一類特別包括下列物質水解酒精和亞硫酸鹽酒精(由木材的水解產生的乙醇)；變性醇(與甲醇和醛類混合的工業醇)粗制的醇(經發酵的含有乙醇和雜醇油丙醇、丁醇、戊醇和其它醇類和其異構體的生物質的蒸餾產品)；古龍香水、洗劑、其它香料和化妝品液體(含有精油和/或不同成分的添加劑的乙醇溶液)；以劣質乙醇為基礎制備的摻雜的酒精飲料。拋光用液體(工業乙醇與丁醇、戊醇、氯仿、丙酮等的混合物)；不同的液體(膠類、漆等)。第二類特別包括下列物質酒精類(包括乙醇)；醛類，酮類；醇醚類；上文具體說明的化合物的衍生物；以上文具體說明的化合物為基礎制備的工業液體。AS引起的中毒的特征是，在生物中的原始毒藥的生物學轉化產物通常被證實具有比母體化合物更強的毒性。具體地說，曱醇、乙二醇和其醚、四氫糠基醇和其它被認為是這類原始毒性較低的物質。具有這些性質的物質常常被稱為易產生毒性的(toxifiable)，而所述過程本身被稱為"毒物中毒，，，這意味著在代謝過程中形成比天然毒物更毒的物質可行性，并且在這種情況下其量影響中毒的性質和嚴重性。根據可替代的術語學，該天然毒物的生物學轉化過程被稱作"致死性合成"。在本發明中，術語毒物表示至少一種選自下組的物質醇(不是乙醇或酒精)；醇衍生物；醇替代品、中毒(或中毒)是由化學內環境穩定異常引起的病理學狀態，所述化學內環境穩定異常由生物的不同生化結構與外生源或內生源的毒性物質的相互作用導致。術語"中毒"表示完全的中毒過程，其從其非常原始的癥狀開始發展，直到疾病的全面的臨床模式，其內容取決于主要受體的毒性的生理學功能，即與這個毒物(毒藥)選擇性相互作用的某些生化結構。與內源性中毒不同，外源性中毒通常被稱為中毒，與毒性物質根據其自身代謝在生物內的積累(自體中毒)有關。中毒作為化學病因學疾病的分類以3個指導原則為基礎發病機理原則、臨床原則和疾病分類學原則。從發病機理原則的觀點看，本發明討論的中毒根據發展的原因，被歸類為偶然的和/或故意的；根據起源，作為一個原則，被歸類為家庭的，更少見地被歸類為工業的；根據毒物進入生物的途徑被歸類為經口施用，很少見地被歸類為吸入，還更少見地-透皮遞送；根據毒物的起源被歸類為外源性中毒。根據中毒的發展、過程和終止的一般模式，本發明中討論的毒物中毒可以是如下中毒急性的，即在毒性物質單次施用給生物后，臨床中毒模式是以快速和強烈的過程發生的，終止時康復或死亡；亞急性的，即在毒物單次(或在一段短時間內幾次)施用給生物后，中毒的臨床發展以減速的方式進行，導致更大或更小的對健康的持續性損傷；慢性的，這類中毒特征是通常以小的亞毒性劑量，反復的，具有系統性特征，或間歇的施用毒物給生物，其自然地伴隨其持續的效果和持久的對健康的損傷的癥狀學，并且后者增加和周期地惡化；亞慢性的，這種類型的中毒與慢性中毒不同之處是其毒物施用期間的持續時間較短，這通常以周或月來衡量。根據嚴重性的程度，本文討論的中毒可以分類如下輕度的、中等嚴重的、嚴重的或致死的。在本發明中，術語"中毒"被理解為由任何上文所述的毒物引起的任何上文具體說明的可實現的中毒。討論的中毒病因學因素是醇類和/或其衍生物，或其它以毒性濃度在生物內積累的毒物，其能夠導致化學內環境穩定的異常，即破壞解毒的天然系統的平衡，所述系統意欲將生物從多種起源的毒性物質凈化出來。醇類和醇替代品(AS)引起的中毒的發病機制按下列兩個主要方面進行分析毒物代謝動力學方面(搜尋問題的答案，在生物內毒物發生了什么)；毒物作用動力學方面(在毒物的作用下生物發生了什么)。在毒物代謝動力學方法的框架中，闡明下列性質毒物的理化性質，其決定它們在生物內的行為分子量、在水和脂肪中的溶解度、被離子化的能力；與蛋白和某些毒性的受體形成價鍵的能力；對進入生物的途徑的說明，在分子、細胞和器官水平上的分布；在生化系統中的生物學轉化；從生物排泄的模式。在毒物作用動力學方法的框架中，研究下列性質中毒的產生毒性的效果，與不同生化結構的生理學功能的異常相關，起毒性受體的作用，這由討論的毒物的特異癥狀表明。體細胞發育的效果，出現在一般生物的系統中，其對化學創傷的適應性反應(垂體-腎上腺系統的刺激功能，血循環集中的休克反應等)。ii在這種情況下，應該考慮，作為化學疾病的任何類型的中毒總是以確定的生理學系統為基礎而發生的，但是隨其活性的結果的不同而不同，這獲得了其不適當的致病性質。在中毒的發病機制中，有以下幾個選擇的主要因素1.濃集系數，即毒性物質在生物的生物學介質中的分子濃度(正常地，ng/ml)，其是指導性因素，因為它與血液中在毒物的毒性濃度下的臨床癥狀的出現有關，并且與其在致死濃度值(CL)下進一步發展直到潛在的致死結果有關。2.時間因素-確定毒物毒性劑量在生物內的滯留時間，其進入和釋放的速度。這個因素顯示毒物作用時間和其毒性作用之間的關系。確定濃度和時間因素的動力學，可以區分中毒的產生毒性階段和體細胞發育階段，以及在產生毒性階段中的毒物吸收和消除時間。3.空間因素-確定進入、釋放的途徑，以及毒物分布的空間，其在很多方面與供給器官和組織的血液相關。4.年齡因素-反應在人生命中不同的年齡特異性階段中生物對毒物的敏感性的程度，其從兒童期到極高齡明顯地變化，其時對毒性作用的4氐抗減弱10倍和更多。5.治療因素，確定生物對實施的解毒治療的反應，這可以產生發展主要中毒癥狀的濃度閾值的幾倍增加，并且充分縮短產生毒性階段的時間。研究中毒的致病機理以下列觀點為基礎毒性受體作為毒物識別和作用的特定位置。為了實現生物學作用，任何化學物質被認為具有至少2種特定的特征與受體的親和力和固有的物理化學活性。術語"親和力"被理解為物質與受體相互作用的程度，該程度由與"物質-受體"復合物的解離速度成反比的度量來衡量。物質毒性的程度由其能與重要的靶細胞結合和調整相位的分子最小數量定義。此處重要的不僅是使有毒的受體的數目，而且也是其對整個生物的生命活性的重要性程度。也重要的是形成"毒物-受體，，復合物的速度、其穩定性和逆轉解離的能力，其可以成為比受體被毒物飽和的程度更顯著的因素。毒性作用不必具有嚴格的選擇性，它可以在整體上對細胞發生。這個原則在很多毒物的作用中被實現，其中通常的特性是它們不是電解質。術語"非電解作用"表示所有的效果，其由理化性質直接定義，例如令人興奮的或令人上癮的物質，其是本文描述的毒物(醇類)的特征。本文考慮的組中的物質的最具代表性的特征是存在膜-毒素引起的特定的膜-毒性-作用。后者的特征是將磷脂酶活性證明為基礎液體-晶體膜結構的瓦解和破裂(并且進一步發生細胞喪失)的結果。在很多研究成就中發現，在鏈烷醇和醇替代品引起的中毒下，其自身膜-毒性-作用或其代謝物的直接機理是脂類的過氧化(POL)。脂類過氧化細胞內膜的過程獲得了伴有大量細胞喪失的連鎖反應的特征，所述細胞喪失是耗盡生物天然抗氧化系統(AOS)的結果。解毒(解毒)，作為化學抵抗的最顯著機理之一，是在生物內生化和生物物理學反應的復合體，其涉及化學內環境穩定維持，這是由天然解毒(外生源和內生源的毒性物質的中和作用)的若干系統合作發揮功能確保的，所述系統包括血液免疫系統(血液蛋白和血細胞)；肝解毒系統(微粒體的，涉及P-450酶，和非微粒體的，在用于疏水和親水物質的生物學轉化的特定的酶的組成中)。對于本文的毒物來說，這類酶是醇脫氫酶和肝縮醛脫氬酶；排泄器官系統(胃腸道、腎、肺和皮膚)。在外源性和內源性毒性物質的血液濃度不超過一定的閾值水平的情況下，天然解毒的一般系統的正常功能合理可靠地將外源性和內源性毒性物質從生物清除。另外，在毒性受體存在毒性物質分子的積累，并且有中毒模式發展。其表現的程度取決于不同因素的組合，在大量情況下，其可以部分地或全面地與代謝物的積累相關，這被證實具有比天然物質(甲醇、乙二醇等)顯著更大的毒性，其生物學轉化沿中毒途徑進行。另一方面，毒性物質對生物的作用強度在發病前的異常下增加，所述異常存在于主要解毒系統部分，尤其是肝、腎和免疫的功能(處境毒性)，并且對于老年和年老的患者來說，毒性物質對生物的作用強度也增加。在這種情況下，在低于閾值的毒素血濃度下發展毒性作用。在所有超過毒性負載閾值水平的情況下，需要以加速的方式刺激或附加維持用于清潔的發揮天然解毒功能的系統。解毒的毒物作用動力學效果以一定的臨床癥狀學顯示，其內容取決于毒物的臨床分期和選擇性毒性。在急性中毒的產生毒性階段(期)中，該階段在血液存在毒物的毒性濃度時進行，首先引起注意的是疾病的特定癥狀，其取決于明確的毒性受體的模式和功能作用，毒性物質與所述受體相互作用。在與急性中毒不同的慢性中毒中，在長期一般軀體障礙之后，后來顯著顯示特定的產生毒性癥狀。中毒的醫學治療包括組合的實施特定的治療措施，其在2個主要方向實現1)終止任何進一步的進入，并且實施從生物加速釋放毒性物質(主動解毒的輸出方法)，以及，如果可能，通過應用特定的(具有解毒作用)藥物療法，實施毒物的快速中和作用，所述治療減小毒物的毒性(毒物代謝動力學校正)；2)藥理學保護和維持生物的所述功能，所述生物主要經歷毒性物質引起的損傷，即對癥治療和復蘇幫助(毒物作用動力學校正)。在具有明顯選擇性毒性的中毒的某些模式下，特異解毒劑(抗毒劑)的應用能夠立即影響毒性物質或其受體，減小其毒性。在急性^腎或肝功能不全的情況下)的情況下;^^展J內因性中毒(endotoxicosis)。在鏈烷醇的毒性作用中，2種成分被強調為特異性的和非特異性的。14非特異性作用與理化性質的特性有關，并且被所謂的非電解質作用(即整體分子物質通過存在的機理的作用)調節。非電解質作用表現為膜流化作用，作為結果，顯示其不正常的功能。所述鏈烷醇類-固有的滲透活性引起不同器官和組織間的液體置換，血小板聚集的抑制、發展了心律不齊的心肌膜對腎上腺素的敏化。非電解質中毒的臨床表現(其涉及所述醇類和其代謝物)的特征是類似處于中毒(或眩暈)的狀態、心肌收縮能力減弱以及細胞內代謝障礙。在實驗室和臨床條件下研究最多的是乙醇中毒的模式。已經確定了一系列其腦、肝、心和腎毒作用，向突觸性(synaptotropic)和向膜性(membranotropic)性質的毒性作用的機理。在下文中將簡要描述這些機理，以至于在它們的基礎上，通過類比，稍后表征本文考慮的毒物的毒性作用。乙醇通過氧化物還原酶，即通過在肝細胞胞質溶膠的(后者是特定的NAD-依賴性酶)，肝的微粒體乙醇氧化系統(MSES)中的醇脫氫酶(ADG),以及通過在組織中的過氧化氫酶、氧化酶和過氧化酶氧化。乙醇的氧化導致形成醛，即乙醛。乙醛^皮含有FAD的肝酶(即乙醛脫氫酶(AcDH))氧化，以形成乙酸(醋酸)，其逐漸被代謝，進一步生成C02和H20。對中樞神經系統(CNS)的乙醇毒性作用的實現由功能性介質系統的異常調節，所述異常由該作用導致，并且在膜-作用效果中表現。它的特定的對Y氨基丁酸(GABA)的影響，谷氨酸能系統改變膜離子通道的滲透性和親和力，由此改變神經遞質系統的功能。在生物學轉化乙醇中，產生大量乙醛、醋酸鹽和ADG-NADH酶的回收形式。最終，它是一系列由乙醇的引入導致的生化異常的原因。在乙醇中毒的情況下，檸檬酸循環被乙醛阻斷，不再能利用乙酰基-輔酶A,其導致形成酮類，并且改變脂肪酸合成的過程。根據這個基礎，發展代謝性酸中毒。眾所周知，大量乙醛導致呼吸鏈線粒體功能異常，由此使其能量功能紊亂。以此為基礎，形成心肌膜功能異常。根據我們的觀點，必須指出ADG能夠催化醇轉化為醛的氧化還原反應，并且不僅適用于乙醇，還適用于4艮多其他醇類，至少上文對其提及所謂的中毒現象的那些醇。另一個支持這個原因的論據是下列事實在許多醇類引起的中毒中，乙醇被用作特異解毒劑，其效果由它竟爭性抑制醇脫氫酶并且接著防止這些毒物的氧化的能力來解釋。可以歸類為這類醇的是，甲醇、碳鏈長度至多有5個原子的脂肪族醇類、二元醇，以及其具有醇基團的醚(二醇單醚)，即那些醇和其衍生物，其是根據本發明的典型毒物。因此，對于至少由所述醇類的那些導致的醇中毒(所述醇通過ADG被氧化為其醛)，觀察到所述毒物的毒性影響的相當相似的模式。細胞膜理化性質的失調、醇生物學轉化產物引起的膜損傷、增長的細胞質的酸中毒、能量過程的失調、細胞蛋白和脂質自溶過程的激活、脂質代謝異常、過氧化物過程的激活是特定的醇類作用的特征性特征。在這個基礎上，發展了最重要器官的細胞中的壞死和營養不良的(脂肪變性)變化。甲醇毒性作用一般由其代謝物(即甲醛和甲酸)調節。曱醛本身是最強的毒物，其代謝物也能破壞氧化和磷酸化的鏈，導致代謝性酸中毒，改變大量主要生化過程的正常過程。在乙二醇中毒中，相繼出現它的生物學轉化產物，例如乙醛酸(在涉及ADG的第一次酶轉化后)；這是單醛，乙醇醛(glycolealdehyde)(在涉及ADG的第二次酶轉化后)，這是二元醛，之后是草酸鹽，羥基乙酸。那個系列的所有物質破壞檸檬酸循環酶的功能。出現的醛類是有毒的，并且長時間在生物內積累，并且醛類可以以逐系統的方式破壞重要的生物功能。乙二醇單醚經歷近似相同的代謝途徑，因為ADG"攻擊，，它的醇基團，由于這種原因，單醚被轉化為相關的醛。根據這一點，從乙二醇單醚形成羥乙酸(oxyaceticacid)，其出現也導致細胞代謝性酸中毒。在共同作用下，這些化合物調節低鉀血癥和低鈣血癥的出現，破壞葡萄糖、乳酸的正常代謝和三磷酸腺苷(ATP)合成，并且破壞大量酶系統的功能。在細胞水平，將上文描述的過程認為是發展一系列致病性異常的開始內環境穩定障礙(代謝性酸中毒、水-電解質不平衡、凝血變化和其它障礙)，以及形成繼發綜合征意識抑郁、中樞和吸入閉塞呼吸異常、急性心臟血管功能不全、實質器官的損傷等。在上述基礎上，發展了很多具有致死風險的過程。這些過程包括以下情況急性呼吸窘迫(換氣和實質功能不全)；循環窘迫(以心肌收縮能力衰退、毒性心肌病、低血容量性(血量減少的)休克和其它原因為基礎)；腦障礙；實質器官(肝、腎、心肌)的損傷和功能障礙。在AS-中毒的臨床模式中，選出下列特征性癥狀毒性腦病；呼吸異常；血液循環異常；毒性肝病；毒性腎病；內環境穩定障礙(水-電解質平衡、酸-堿平衡)；胃-腸障礙。這些綜合征詳細描述在下列參考文獻中[來源1:LuzhnikoVE.A.，OstapenkoYu.N.等人。"Emergencystatusunderacutepoisonings，，M.，20011。迄今為止，在根據本發明的甲醇、乙二醇和其毒物引起的中毒中，乙醇已被用作特異解毒劑，并且作為醇脫氫酶的竟爭性抑制劑經腸和/或靜脈內施用[來源1，第155-156頁。這個治療方法具有大量缺點，因為乙醇本身能抑制酶系統和實質器官的功能，其面臨以下需求持續全面監測患者狀態、患者天然解毒系統能力、發病前因素、中毒嚴重性、中毒階段等。本發明的目的是使有效藥劑進入循環，以預防或阻斷病理學過程的發展，或減少其速度，所述病理學過程由單次的和反復的，特別是延長的和系統性使用含酒精的飲料導致，所述飲料也含有乙醇本身以外的毒物。這些毒物作為出現于酒精發酵制備過程中的天然混合物存在于飲料中。毒性混合物存在于飲料中可能也存在一些其它原因。此外，本發明集中于將有效方法和藥劑引入毒理學實踐，以對醇類和其衍生物引起的中毒進行預防和藥物治療。通過設計用于經腸或腸胃外給藥的藥劑，解決了該指定的任務，所述藥劑表示至少一種通式(l)的鄰位乙二硫醇，并且如果需要，與藥學上可接受的載體或食物的載體一同配制。所述鄰位乙二硫醇是指下列通式的物質R,(CH2)nCH(SH)CH(SH)(CH2)mR2(1)其中和R2可以獨立地選自下列基團(-H)、(-OM，)、(-COOM，)、(-S03M，)、(-0-CH2-S03M，)、(-P03M2，)、(-P02SM2，)、(-P03M")、(-P02SM")，其中符號M，表示氫或堿金屬離子，符號M"表示堿土金屬離子，其中m和n獨立地選自0至5的整數。通式(l)的化合物是現有技術已知的。其描述和合成途徑被列舉在，例如ChemicalEncyclopedia[來源2:"ChemicalEncyclopedia"，M.:SovietEncyclopediaPublishingHouse,1990，v.2,第91-92頁。所述鄰位乙二硫醇(VD)具體地是指下列化合物1.乙二硫醇(二巰丙醇、二巰基丙醇、雙石克代甘油、英國抗路易斯毒氣劑[BAL)，其具有下式OH~CHr~CH~~CH—HII(1)SHSH2.2,3-二巰基丙烷磺酸鈉("二巰丙磺鈉(Unithiol)",DMPS)，其具有下式H~CH~CH_CH2—S03NaII(2)SHSH3.2，3-二巰基琥珀酸("二巰基丁二酸"，DMSA)，其具有下式HOOC—CH-CH—COOHII(3)SHSH4.2-(2，3-二巰基丙氧基)乙烷磺酸鈉("Oxathiol")，其具有下式H—CH—CH—OCH2~CH2—S03Na1I(4)SHSH鄰位乙二硫醇類被用作抗輻射活性的藥物，當重金屬和其化合物引起中毒，特別是由砷、鉛、汞引起中毒時，也用作解毒劑[來源3:MashkovskyM.D."Medications"，M.，1993。這些是具有2個鄰位巰基的低分子化合物，由于所述巰基，它們對重金屬(包括放射性核素)表現出良好的捕捉能力。這些物質的用途在毒理學實踐的
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中是已知的。當砷、鉍、汞、銻或鋅引起中毒時，乙二硫醇(BAL)和2，3-二巰基丙烷磺酸鈉(DMPS)用作解毒劑[來源4:ShiebakV.M.,PanchenkoL.F.等人"TheFundamentalsofClinicalandAnalyticalToxicology"(參考文獻手冊)，由TomilinV.V.〃Moscow教授編輯，2002，第46頁。2,3-二巰基丙烷磺酸鈉(DMPS)、2，3-二巰基琥珀酸(DMSA)和其它鄰位乙二硫醇(VD)用作針對所謂的破壞性毒物的解毒劑，所述破壞性毒物包括重金屬鹽、砷和其化合物，以及某些磷和氯的化合物。也已知，在精神錯亂酒精中毒(alcoholkum)、急性酒精中毒、麻醉品中毒的情況下，在與其它解毒劑組合的綜合治療中，施用DMPS(2,3-二巰基丙烷磺酸鈉)[來源3。已知在作為其階段之一的解毒治療中，使用2,3-二琉基丙烷磺酸鈉，快速減輕戒斷綜合征[來源5:"Alcoholism",由G.V.Morozov，M.編輯，MedicinaPublishingHouse,1985，第314-321頁。也已知在由使用乙醇或其它精神活性物質導致的依賴性疾病的過程中，使用VD阻斷或減少病理學過程的發展(專利RU2229291)。本發明提供已知物質用于新目的的用途。
發明內容申請人首次發現，在上文列出的已知指標下，在經腸給藥后，鄰位乙二硫醇類(VD)顯示了出人意料的更強的效果，此外還出人意料地發現，在給藥后，尤其是口服給藥后，鄰位乙二硫醇提供了新的效果，其首先表現在阻斷和/或抑制病理學過程的發展，所述病理學過程是由使用含乙醇的飲料(含有毒性混合物)和/或含醇的飲料(不僅含有乙醇作為醇，而且含有醇替代品作為醇)導致。這個效果以下列出人意料發現的性質為基礎提出的鄰位乙二硫醇類(VD)物質在體內結合曱醇、乙二醇和其它一元醇類和多元醇類的直接代謝物。由于我們發現這個相互作用的特性，這個效果被非常強烈地顯示出來，所述特性是本發明的基本特征。第一個特征是，VD與特定的毒物的相互作用的產物不能在生理學條件下裂解，即它們具有化學抵抗性。換句話說，在體內這個反應不可逆地進行。第二個特征是，為了顯著的、基本的顯示所迷對生物的藥理學作用，必需使本發明提出的物質(VD)進入肝(盡可能快和完全)。為了進行該作用，非常適合的途徑是腸途徑給藥或，如果后者被阻止，并且與它同等，這種注射給藥是適當的，其使特定的物質進入門靜脈血流。尤其通過VD的門靜脈內輸注或其它門靜脈內輸注或經臍輸注，得到了這個效果。第3個特征(附加的特征)是，如果這類毒物作為醇衍生的醛與水溶性鄰位乙二硫醇反應，然后反應產物也變成水溶性的，得到通過腎與尿一同被排出的能力。這對于長度為3個原子和更多的碳鏈來說，是非常重要的，因為從丙醛開始，這些醛類的水溶性差，并且其隨鏈長增加而減小。基于這個行為，如本文提出的藥劑和方法，除了這些是解毒劑藥物治療的藥劑和方法外，已成為有效解毒的活性藥劑和方法；它們不僅加速毒物消除，而且能通過腎進行毒物的排泄。對于酮類的排泄，相同的過程是真實的。在毒物排泄過程中涉及腎有優勢地影響致病機理的濃集系數。第4個特征，也是附加的特征，如下由于其適當的理化性質，醇類容易地克服了組織血原性屏障，并且非常均一地分布于器官和組織。然后，在其中，醇類經歷生物轉化，第一階段被轉化為醛類。酪類比醇類毒性更大，具有更強的反應性。搭類與血漿蛋白的末端基團和血細胞、酶和其它要素反應，改變它們的功能(由此免疫、止血、呼吸、CNS、心肌、能量功能和很多其它功能受到影響)。換而言之，醛類的毒性受體比醇類的顯著地更多。與醇類不同，醛類被證明在克服組織血源性障礙中明顯更差等，其導致它們在那些器官和組織中積累，醇代謝在所述器官和組織中開始(即醇氧化的第一階段)。同時，在肝酶-醛脫氫酶的作用下，發生醛氧化。鑒于上文所述，在肝外的器官和組織中，任何進一步的醛氧化被阻止，這加劇了醛類的暴露(時間因素)和毒性作用。這個問題本身以特別急性方式在屬于黃種人人種的人中顯示出來，因為他們具有遺傳上預先決定的降低的醛脫氫酶活性。根據本發明的藥劑和方法的應用能夠找到該問題的新解決方案。明顯地，在使根據本發明的活性物質(VD)進入肝后，發生醛的結合。這導致在"醇-醛"可逆反應中的平衡變化。于是，根據LeChatelier原則，系統通過加強醇氧化和隨后減小其在肝中濃度，對其反應。根據相同的原則，這導致醇從其它器官和組織進一步流出以及其流入肝，以恢復濃度。如果存在于肝的VD被保持，則由流入肝的醇氧化得到的新醛的量被再次結合，并且該循環重復發生。因此，應用根據本發明的物質在所有器官和組織上降低了毒性負荷，因為這些物質促進毒物從極其重要的器官和組織快速排泄。根據中毒致病機理的觀點，盡可能快地開始實施這類藥物治療是重要的事情。根據本發明，在保持活性物質(VD)進入肝的條件下實現的本文描述的循環被申請人稱為"生物的醇-醛解毒循環"(CAAD)。也指出，CAAD也通過預防性VD給藥來實現。因此，CAAD對中毒致病機理的時間因素和空間因素產生有益影響。因此，申請人已發現了鄰位乙二硫醇類的一類新的藥理學活性，即他們能夠在體內使生物從醇類和其代謝物解毒，已知所述醇類和其代謝物是烈性毒物，例如甲醇和甲醛、丙醇、丁醇和戊醇及其醛、二元醇類和其醛和單醚，以及二元醛類，并且在此基礎上，在這些中毒中，利用它們作為特異解毒劑(第一基本特征)。根據這個新目的的用途的第二基本特征是鄰位乙二疏醇的給藥方法，根據該方法，必須確保它最終完全并快速進入肝，因為正是在這個器官內最初發生毒物代謝和其中毒。在此情況下，最佳解決方案是經腸給藥，但是在患者狀況需要時，指出了將藥物給藥至門靜脈血流或經臍給藥與經腸給藥一同進行，或用將藥物給藥至門靜脈血流或經臍給藥的方式代替經腸給藥。以此為基礎，申請人提供了用于預防和藥物治療由上文詳細說明的毒物導致的中毒的藥劑和方法。技術結果的說明以下，由組表征，列出效果，其通過被說明的藥劑和方法(即技術結果)得到，首先，其與在意欲家庭使用的乙醇溶液中含有的典型毒物的使用有關，或與濫用含酒精的飲料有關，所述飲料也含有毒性混合物，以及與本文考慮的毒物的使用有關。第l組毒物代謝動力學校正治療化學結合毒物；防止毒物與毒性的受體結合；加速毒物和/或其毒性代謝物從生物排泄；加速毒物從其占據的器官和組織(腦、肺等)排泄；預防天然毒物的中毒；增加毒物或其代謝物和根據本發明的藥劑的活性物質的反應產物的水溶解性；減小由醇替代品中的一種或多種毒物的存在導致的乙醇毒性；改善毒物排泄；預防或減小對呼吸鏈線粒體作用的毒性影響。第2組毒物作用動力學校正治療恢復實質器官的功能；恢復神經遞質系統的功能；恢復CNS功能；恢復細胞的能量功能。第3組預防預防由毒物在其可能進入生物的過程中導致的急性或亞急性中毒的出現或發展；預防在反復或有規律地使用含醇的液體或醇替代品的過程中導致的亞慢性或慢性中毒的出現或減少其發展的速度，所述液體含有亞毒性劑量的毒物；減少在毒物可能攝入的情況下的中毒的嚴重性；增加濃集毒性的閾值水平；影響濃集系數以減小毒性濃度值；影響濃集系數以至于減小腦中的毒物量；減少毒物暴露(時間因素)；減小生物對毒物的敏感性；在其發病前損傷的過程中增強肝和腎解毒功能(減少處境毒性)；減小內毒素休克出現的風險和發展的嚴重性。因為申請人已發現通式(l)化合物的新性質，本發明的再一個方面是在攝入至少一種根據本發明的毒物后，應用至少一種鄰位乙二硫醇作為預防中毒的發生或發展的藥劑。這個目的是新的，因為它不以已知的解毒、這些物質的抗氧化性質為基礎。涉及使用VD作為制備藥物的活性藥劑的目的也是新的，所述藥劑配制成劑型或非劑型，用于預防或藥物治療由根據本發明的毒物導致的中毒。這類藥物可以代表組合物，并且也包括其他活性成分。對于配制的形式，它們可以是用于攝食或腸胃外給藥的液體或固體藥物。鄰位乙二硫醇可以終止生物膜的自由基破壞的過程，具體地說，它們保護髓磷脂的臭氧層免受損傷，保護肝細胞、血管和腦結構。在上文說明的鄰位乙二硫醇類的行為的基礎上，其給藥能夠阻斷或減低對心肌組織、胰腺、血管系統、CNS和生物的其他器官和系統的損傷作用。鄰位乙二硫醇類對所述過程的這些和其他效果與施用毒物的藥理學效果有關，允許那些效果的出現，所述效果被羅列在上文，并且代表要求保護的技術方案的技術結果。根據本發明，施用毒物的毒性作用表現為對很多生物的器官和系統的影響，即這些毒性作用導致同時開始或激活相當數量的病理學過程。在考慮上文所述的鄰位乙二硫醇類的性質或行為的情況下，可以推斷后者對全部數量的這類病理學過程具有有益的影響，但是這個影響可以被顯示或實現，盡管同時，但是具有不同程度的表現。其影響對特定病理學過程的表現程度首先取決于其所處的階段。某些過程的發生可以通過根據本發明的藥物的預防性給藥被阻斷，而其他已經開始的病理學過程可以通過施用這些藥物被抑制。對特定病理學過程的表現影響，如毒物施用的毒性作用所調節的，也取決于根據本發明的藥劑的劑量、個體的軀體和其他特性、施用藥物的策略、毒性負荷和其他因素。申請人已經發現，當經口施用藥劑時，上文說明的生理學上有優勢的效果以特別強的程度被證明。這個現象似乎與活性物質進入肝的高速度和所述物質與肝酶相互作用的某些特性有關。該較不顯著的效果在通過口腔黏膜、鼻的局部給藥和吸入式給藥也可以被觀察到。上文說明的效果顯著地擴展了迄今為止已知的鄰位乙二硫醇類的性質。它們已知的解毒活性用于減少急性戒斷狀況，即用于治療由酒精中毒影響的人。對患者用2,3-二巰基丙烷磺酸鈉治療精神錯亂酒精中毒，所述患者患有原始(第三)臨床分期的酒精中毒，所述臨床分期的特征是嚴重精神性障礙的出現。已知的抗氧化活性也很好地補充了鄰位乙二硫醇類的新能力。之前申請人已經發現鄰位乙二疏醇類能夠減輕家庭水平宿醉(或酒精戒斷綜合征)狀況的嚴重性，其暗示使用乙醇的有害結果，其出現在使用乙醇后的第二天。這個效果由VD在體內對乙醛的活性導致(專利RU第2157647Cl號，2000)。目前，以在試驗中新發現的效果為基礎，可以斷言鄰位乙二硫醇類(作為活性物質)的效果通過它們的給藥顯示，其與使用AS的事實分離地發生，例如通過在攝入AS前數周(藥物治療過程)或數天，或數小時的期間內預防性給藥顯示。針對其他毒物有相同的現象。重要的是，注意申請人已經確定鄰位乙二硫醇類對由醇類和其不同起源的代謝物引起的中毒的發病機制的普通聯系的作用。因此，很有理由對鄰位乙二硫醇類的已知性質與上文說明的性質的協同作用得出結論，其允許為新目的，推薦其應用。提出的藥劑的藥物形式可以包括適于經腸給藥，特別是經口給藥、通過探針給藥、經鼻給藥、通過口腔勦膜的局部(包括經頰和舌下)給藥，或通過吸入或通過注射給藥的形式。提出的藥劑可以具有用于注射給藥的溶液形式。在這種情況下，通過將根據本發明提出的活性物質與適當的液體成分混合，并且在相關制備設備的輔助下進行其給藥，從而制備輸注溶液。藥物制劑可以表示組合物，并且可以便利的離散的給藥單位的形式提供，可以藥劑學領域熟知的任何方法配制。所有兩者(如果需要)混合的步驟，隨后的步驟是，將產品模壓成期望的形狀，如果這是需要的。適于口服給藥的藥物制劑可以表現為離散的單位的形式，例如片劑、膠嚢、扁嚢劑，它們各自含有初步處方量的活性成分；或表現為粉末或顆粒的形式；或表現為溶液、懸浮液或乳液的形式。活性成分還可以表現為大丸劑或糊劑的形式，或以其純的形式存在，即不含栽體。用于口服給藥的片劑和膠嚢，除了附加的生理學上有活性的成分，也可以含有通常被接受的添加劑，例如黏合劑、填充劑、潤滑性物質、松軟物(fluffer)、濕潤性物質。通過任選和一種或多種附加的成分以所述形式擠壓或壓模，可以制備片劑。在適當的機器中，可以通過擠壓呈自由流動形式的活性成分，例如以任選方式與黏合劑、潤滑性物質、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合的粉末或顆粒，制備壓制片劑。在適當的機器上，通過模-鑄造粉狀化合物的混合物(被惰性液體稀釋劑濕潤的混合物)，制備模制片劑。可以用根據本
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熟知的方法用殼包衣片劑。液體口服制劑可以呈例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式，或可以表現為在使用前用水或其他適當的溶劑混合的干產品的形式。這些液體制劑，除了附加引入的生理學活性成分，也可以含有通常被接受的添加劑，例如懸浮劑、非水性溶劑(其可以包括食用油)、矯味添加劑、芳香劑、著色劑或防腐劑。可以任選制備上文列舉的形式，以提供其中含有的活性物質的緩慢或控制的排泄。意欲通過口腔勦膜局部給藥，例如通過經頰或舌下給藥途徑的形式包括含有在其矯味劑基質(例如碳水化合物，例如蔗糖、阿拉伯膠或黃蓍膠)中的活性成分的錠劑，以及在基質中含有活性成分的軟錠劑，所述基質是例如明膠、甘油、碳水化合物、阿拉伯膠等。對于上文說明的活性物質的鼻內給藥，可以使用的形式是例如氣溶膠或可成粉的粉或滴劑。這些滴劑可以用水性或非水性基質制成，其也含有一種或多種分散劑、增溶劑或懸浮劑。液體氣溶膠便于從加壓的包裝得到。對于吸入給藥，根據本發明的化合物便于從用于制備氣溶膠噴霧的吹入器、吸入式加壓包裝或其他方便的裝置得到。在壓力下的包裝可以含有適當的拋射劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟曱烷、二氧化碳或其他適當的氣體。對于在壓力下的氣溶膠的情況，通過使用供應計量的量的閥提供噴霧，從而確定劑量單位。可選擇地，對于通過吸入或吹入給予根據本發明的物質，可以使用干粉末狀混合物的形式，例如活性物質和相關粉末狀基質的粉末狀混合物，所述基質是例如乳糖、淀粉、滑石。粉末狀組合物可以表現為單一劑量的形式存在，例如膠嚢、藥筒、明膠或粘著性硬膏劑包裝，從上述形式可以通過吸入器或吹入器引入所述粉末。如果需要，使用上文描述的形式，其適于提供活性成分的持續釋放。根據本發明的藥物藥劑也可以含有一種或多種其他活性成分，其添加，作為原則，用于增強由本發明提出的物質的作用，以及其可以用于獲得添加的成分和根據本發明的化合物的協同作用。加入的活性成分可以是選自以下的成分維生素、維生素前體、維生素衍生物、有機酸、有機酸衍生物、脂質、生理學上有活性的肽、氨基酸、氨基酸衍生物、酶、酶衍生物、酶前體、輔酶、輔酶衍生物、輔酶前體、碳水化合物、礦物質、金屬離子源、蛋白和其混合物。例如，加入氨基酸是有優勢的，其是神經遞質，例如甘氨酸、y-氨基丁酸(GABA)。加入金屬離子源是有優勢的，因為由甲醇、乙二醇和很多其他毒物引起的中毒破壞水-電解質平衡，導致低4丐血癥，由此引起肌肉強直收縮。在這種情況下，加入二價金屬離子源也是有優勢的，因為它們中的一些，例如鎂、鈣、錳在酶催化中發揮重要作用，其構成輔酶組合物分的一部分。鈣(作為很多過程的調節劑)的缺乏，如上文指出的，以及其代謝毒性抑制加速很多病理學過程的發展。作為在根據本發明的藥劑組合物中有優勢的添加劑也可以是脂質的來源，特別是磷脂，例如卵磷脂、糖脂，其他肝保護物，特別是維生素，例如a-生育酚、其前體、其衍生物，生理學上有活性的肽，例如神經肽，以及很多其他本
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已知的生理學上有活性的物質。可以理解，除了上文部分列舉的成分，根據本發明的藥劑可以包括其他成分、藥劑，其在這種應用領域中被認為是常規的，并且被用于本文特別討論的藥劑的形式。例如，用于口服給藥的藥物可以含有矯味劑或結構-形成劑。特別地，明顯地涉及中毒預防的根據本發明的藥劑可以配制成藥物形式或非藥物形式，例如配制成食物產品形式，特別是飲料。含有分級劑量的優選形式是含有有效劑量的根據本發明活性物質的形式，如下文所述，或含適當部分的所述劑量的形式。為了達到被推薦的目標，根據本發明，上文說明的含有有效量活性成分的藥劑可以通過口服或不同的方便的途徑以每日劑量0.1至250mg/kg(每千克患者體重)引入。一般成人的每日劑量水平通常的范圍是約5mg至約10g，通常地在更小的約50mg至約2g的范圍內，最優選的范圍是從100至1000mg每天。以離散單位的形式提供的藥劑的片劑或其他形式，為了其方便使用，可以含有在這種劑量下有效的量，或多個量，例如含有50mg至1000mg,通常為約200至500mg的單位。根據本發明的藥劑優選經口引入，采用精確的給藥量和分別地，所述物質劑量應根據應用說明書或專家推薦給予。但是，實際使用的劑量取決于很多因素，其包括性別、年齡、體重、危險因素、毒物攝取引起的狀況、個體的軀體和精神神經學特性等。在確定施用藥劑的時間和持續時間(速度)時，應注意相同種類的因素。可以推薦藥劑以過程的形式給藥，當它在可能使用含酒精的飲料前可以被開處方時，其涉及中毒的風險或危害，和/或毒物進入生物的其他可能的途徑(呼吸，吸入)，或在使用這類飲料(或通過其他方式使毒物進入生物)后一定的時間間隔內，或在使用之前和之后，或在使用含有毒物的飲料的不同的組合中。根據這一點，調節給予藥劑的時刻和使用含酒精的飲料或AS或其他毒物的施用時刻之間的時間關系的上文所列舉的和其他可能的備選者可以彼此部分組合。對于腸胃外給藥，通常使用特別制備的輸注劑。對于它的制備，將根據本發明的活性物質與適當的溶劑混合。作為該溶劑可以使用特別調節的水。下文顯示的實施例說明了本發明的本質，但是不限制要求保護的發明的范圍。實施例1,二巰丙磺鈉片劑混合25g二巰丙磺鈉(粉末狀物質)、5g乳糖、10g二氧化珪氣凝膠、30g淀粉、5g羥乙酸淀粉鈉、5g硬脂酸鎂、lg泛酸4丐、7g葉酸，潤濕所得混合物，充分攪拌，均化并且壓片，得到0.5g片劑。片劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>實施例2.用顆粒填充的速溶膠嚢，其包括:<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>根據藥理學技術中已知的技術制造顆粒。用于上文描述的目的的應用已采用實驗動物進行了檢測。申請人主動對鄰位乙二硫醇類的解毒行為(使用二巰丙磺鈉作為實例)進行了研究。實施例3.本工作的實驗部分采用初始體重為150-250g的Wistar-100品系的雄性大鼠進行。這些動物在人工光照(每天12小時)的條件下飼養，并且自由接觸標準復合飼料和水。這些動物被分為4組(3個實驗組，l個對照組)。每一組在進行實驗前都被檢測生化血液指標甘油三酯，肝臟酶類過氧化物過程強度的丙氨酸氨基轉移酶(A1AT)、或血清谷丙轉氨酶(SGPT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AsAT)指標一TBA-陽性產物(用硫代巴比土酸進行檢測)，以及生物抗氧化系統的指標尿酸，維生素E、A;SH基團。在第一實驗組(EG1)中，在沒有預防也沒有處理的情況下，使動物中毒；在一小時內對這些動物施用以明膠膠嚢的形式的安慰劑。在第二實驗組(EG2)中，在中毒前l小時，將明膠膠嚢中的二巰丙磺鈉以150mg每千克體重的量，經口給予這些動物。在第三實驗組(EG3)中，在中毒后半小時內，對所述動物施用相同量的膠嚢中的二巰丙磺鈉。為獲得曱醇導致的急性中毒，將甲醇水溶液以lml劑量經口和單次給予大鼠。動物實驗結果顯示，中毒大鼠(EG1)的血漿中脂質過氧化終產物，TBA-陽性化合物的濃度數值較同期的二巰丙磺鈉給藥組(EG2，EG3)在增加方面有明確不同。EG1大鼠的主要內源性抗氧化劑-維生素E、A、SH基團的含量明顯減少。所有三組動物的幅度圖表的比較顯示，維生素E水平的劇烈降低出現在只接受甲醇和安慰劑的動物中。同時接受二巰丙磺鈉和甲醇的動物將維生素E的平均值維持在對照組數值的水平上。在其他內源性抗氧化劑維生素A和SH基團的變化中觀察到相同的模式。也證明了，酶標記物對損傷性肝細胞的活性(A1AT，AsAT)在EG1中明顯高于接受二巰丙磺鈉的組。對EG2和EG3的生化指標的比較顯示，接受二巰丙磺鈉作為預防措施的EG2組動物，從中毒顯著更好地存活。這在觀察動物、它的行為和反應時也表現出來。在中毒后12天內檢查按照生物學倫理學準則斷頭處死的動物組織的結果顯示，在EG1動物組織中發生最大損傷。在肺組織中，清楚地看到病灶性浸潤、肺泡隔膜增厚和氣腫部位。在心肌中，觀察到心內膜血管的強烈充血、個體纖維的碎片化。在肝中，觀察到肝細胞的顆粒狀的和滴狀的營養不良、中央靜脈的強烈充血，存在二環細胞、擴散的梁(beam)結構。腎受到變化的影響最小，觀察到一些血管的充血和腦層中的適度變化。對于EG3動物，在組織中觀察到類似變化，這些變化表現更不明顯肝更完整，保留了梁結構；心肌細胞中的營養不良變化更不明顯；肺中沒有氣腫部位。接受二巰丙磺鈉作為預防措施的EG2動物的組織中變化最小。在肝中，在中央靜脈充血的情況下，肝細胞更完整，盡管也觀察到顆粒狀的營養不良。在肺中存在病灶性浸潤。在心肌組織中存在肌細胞耗損。本試驗組織學研究的結果允許對效果得出如下結論鄰位二硫醇類對甲醇引起的急性中毒表現出了治療性和預防性的性質。實施例4.本研究的實驗部分采用初始體重為150-250g的Wistar-100品系的雄性大鼠。這些動物在人工光照(每天12小時)的條件下祠養，并且自由接觸標準復合飼料和水。這些動物^皮分為4組(3個實驗組，l個對照組)。每一組在開始實驗前都被檢測生化血液指標甘油三酯，肝臟酶類過氧化物過程強度的丙氨酸氨基轉移酶(A1AT)、血清谷丙轉氨酶(SGPT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AsAT)指標一TBA-陽性產物(用硫代巴比土酸進行檢測)，堿性磷酸酶，以及生物抗氧化系統的指標尿酸，維生素E、A;SH基團。在第一實驗組(EG1)中，在沒有預防也沒有處理的情況下，使動物中毒；在一小時內對這些動物施用以明膠膠嚢形式的安慰劑。在第二實驗組(EG2)中，在中毒前l小時，將明膠膠嚢中的二巰丙磺鈉以150mg每千克體重的量，經口給予這些動物。在第三實驗組(EG3)中，在中毒后30分鐘內，也對這些動物施用膠嚢中的二巰丙磺鈉。為獲得乙二醇導致的急性中毒，將乙二醇水溶液以lml劑量經口和單次給予大鼠。動物實驗結果顯示，中毒大鼠(EG1)的血漿中脂質過氧化終產物，TBA-陽性化合物的濃度數值較同期的二巰丙磺鈉給藥組(EG2，EG3)在增加方面有明確不同。EG1大鼠的主要內源性抗氧化劑-維生素E、A、SH基團的含量明顯減少。所有三組動物的幅度圖表的比較顯示，維生素E水平的劇烈降低出現在只接受乙二醇和安慰劑的動物中。同時接受二巰丙磺鈉和乙二醇的動物將維生素E的平均值維持在對照組的數值水平上。在其他內源性抗氧化劑維生素A和SH基團的變化中也觀察到相同的模式。EG1動物的堿性磷酸酶水平升高。也證明了，酶標記物對損傷性肝細胞的活性(A1AT，AsAT)在EG1中明顯高于接受二巰丙磺鈉的組。對EG2和EG3的生化指標的比較顯示，接受二巰丙碌鈉作為預防措施的EG2動物，從中毒顯著更好地存活。對照組動物的所述指標被證明是穩定的。在中毒后12天內檢查按照生物學倫理學準則斷頭處死的動物組織的結果顯示，在EG1動物組織中存在最大損傷。在肺組織中，清楚地看到病灶性浸潤、肺泡隔膜增厚和分離的氣腫部位。在心肌中，觀察到血管的強烈充血和營養不良性變化。在肝中，觀察到肝細胞的顆粒狀的和滴狀的營養不良、中央靜脈的強烈充血、非大量擴散的梁結構。在腎、小腸和胰腺中沒有觀察到可見的變化。對于EG3動物，在組織中觀察到類似變化，但是與EG1組相比，這些變化表現更不明顯肝保持得更完整，保留了梁結構；心肌細胞中的營養不良變化更不明顯；盡管也觀察到個體肌細胞肥大，肺中沒有氣腫部位，盡管肺泡隔膜增厚。接受二巰丙磺鈉作為預防措施的EG2動物的組織中變化最小。在肝中，在中央靜脈強烈充血的情況下，肝細胞保持得更完整，盡管也觀察到顆粒狀的營養不良。在肺中存在病灶性浸潤。在心肌組織中存在肌細胞耗損。本試驗對動物組織的組織學研究結果允許對效果得出如下結論鄰位二硫醇類對乙二醇引起的急性中毒表現出了治療性和預防性的性質。權利要求1.至少一種通式(1)的鄰位乙二硫醇用于治療由含醇的液體和/或醇替代品的至少一種毒性成分引起的中毒的用途，R1(CH2)nCH(SH)CH(SH)(CH2)mR2(1)其中R1和R2可以獨立地選自下列基團(-H)、(-OM’)、(-COOM’)、(-SO3M’)、(-O-CH2-SO3M’)、(-PO3M2’)、(-PO2SM2’)、(-PO3M”)、(-PO2SM”)，其中符號M’表示氫或堿金屬離子，符號M”表示堿土金屬離子，其中m和n獨立地選自0至5的整數。2.根據權利要求l的用途，其特征是經腸和/或門靜脈內輸注或經臍輸注給予至少一種通式(l)的鄰位乙二硫醇。3.根據權利要求l的用途，其特征是當治療由含醇的液體和/或醇替代品的至少一種毒性成分引起的中毒時，至少一種通式(l)的鄰位乙二硫醇用作特異解毒劑。4.根據權利要求3的用途，其特征是經腸和/或門靜脈內輸注或經臍輸注給予至少一種通式(l)的鄰位乙二硫醇。5.根據權利要求1、2、3和4任一項的用途，其確保得到至少一種與中毒毒物作用動力學校正相關的效果，其選自恢復實質器官的功能；恢復神經遞質系統的功能；恢復中樞神經系統(CNS)的功能；恢復細胞的能量功能；和/或確保得到至少一種與中毒毒物代謝動力學校正相關的效果，其選自化學結合毒物；防止毒物與毒性的受體相互作用；加速毒物和/或其毒性代謝物從生物排泄；加速毒物從其占據的器官和組織(腦、肺等)排泄；預防天然毒物的中毒；增加毒物或其代謝物和根據本發明的藥劑的活性物質的反應產物的水溶解性；減小由醇替代品中的一種或多種毒物的存在導致的乙醇毒性；改善毒物排泄；預防或減小對發揮線粒體的呼吸鏈作用的毒性影響。6.至少一種通式(l)的鄰位乙二硫醇用于預防由含醇的液體和/或醇替代品的至少一種毒性成分引起的中毒的用途。7.根據權利要求6的用途，其特征是經腸給予至少一種權利要求1的通式(l)的鄰位乙二硫醇。8.根據權利要求6的用途，其特征是至少一種權利要求1的通式(l)的鄰位乙二硫醇用作預防由含醇的液體和/或醇替代品的至少一種毒性成分引起的中毒的特異解毒劑。9.根據權利要求8的用途，其特征是經腸給予至少一種通式(l)的鄰位乙二硫醇。10.根據權利要求6、7、8和9任一項的用途，其確保得到至少一種與中毒出現的風險相關的效果，其選自預防由毒物在其可能進入生物的過程中導致的急性或亞急性中毒的出現或發展；預防在反復或有規律地使用含醇的液體或醇替代品的過程中導致的亞慢性或慢性中毒的出現或減少其發展的速度，所述液體含有亞毒性劑量的毒物；減小在可能使用毒物的過程中的中毒的嚴重性；增加濃集毒性的閾值水平；影響濃集系數以減小濃集毒性；影響濃集系數以至于減小腦中的毒物量；減少毒物暴露(時間因素)；減小生物對毒物的敏感性；在其發病前損傷的過程中增強肝和腎解毒功能(減少處境毒性)；減小內毒素休克出現的風險和發展的嚴重性。11.預防由含醇的液體和/或醇替代品的至少一種毒性成分引起的中毒的方法，其包括經腸給予權利要求1的至少一種通式(l)的鄰位乙二硫醇。12.藥物治療由含醇的液體和/或醇替代品的至少一種毒性成分引起的中毒的方法，其包括經腸給予至少一種權利要求1的通式(l)的鄰位乙二碌L醇。13.藥物治療由含醇的液體和/或醇替代品的至少一種毒性成分引起的中毒的方法，其包括經腸和腸胃外給予至少一種權利要求1的通式(l)的鄰位乙二裙u醇。14.藥物治療由含醇的液體和/或醇替代品的至少一種毒性成分引起的中毒的方法，其包括腸胃外給予至少一種權利要求1的通式(l)的鄰位乙二石危醇。15.根據權利要求13和14任一項的藥物治療中毒的方法，其包括將至少一種權利要求1的通式(1)的鄰位乙二硫醇給藥至門靜脈和/或臍靜脈內，即包括門靜脈內輸注或經臍輸注。16.根據權利要求ll、12和13任一項的方法，其中經腸給藥通過應用口服劑型來實現。17.根據權利要求12和13任一項的方法，其中經腸給藥通過探針來實現。18.根據權利要求12至17任一項的藥物治療的方法，其中通過本領域已知的解毒措施復合體進一步實現它，所述措施即毒物代謝動力學校正和/或毒物作用動力學校正。19.預防由含醇的液體和/或醇替代品的至少一種毒性成分引起的中毒的藥劑，其包括至少一種活性成分，其特征是，作為至少一種活性成分，所述藥劑含有權利要求1的通式(l)的鄰位乙二硫醇。20.根據權利要求19的藥劑，其特征是所述藥劑被配制成適于口服給藥的形式。21.根據權利要求20的藥劑，其特征是所述藥劑配制成劑型或非劑型。22.藥物治療由含醇的液體和/或醇替代品的至少一種毒性成分引起的中毒的藥劑，其包括至少一種活性成分，其特征是，作為至少一種活性成分，所述藥劑含有權利要求1的通式(l)的鄰位乙二硫醇。23.根據權利要求22的藥劑，其特征是所述藥劑被配制成適于口服給藥的形式。24.根據權利要求22和23任一項的藥劑，其特征是所述藥劑被配制成固體藥物形式或液體藥物形式。25.根據權利要求19至24任一項的藥劑，其附加地含有至少一種選自以下的活性物質維生素、維生素前體、維生素衍生物、有機酸、有機酸衍生物、脂質、生理學上有活性的肽、氨基酸、氨基酸衍生物、酶、酶衍生物、酶前體、輔酶、輔酶衍生物、輔酶前體、>碳水化合物、礦物質、金屬離子源、蛋白和其混合物。全文摘要本發明涉及藥物，并且可用于發展藥物和方法，其用于毒理學實踐，并且被人在家里使用，以預防和減少危險疾病(例如醇替代品和酒精飲料中的毒性成分引起的中毒)的風險。本發明以鄰位乙二硫醇類形式的已知化合物的用途為基礎。它們被用于新目的，即用于發展藥劑，該藥劑的性質使其可以預防、治療由醇替代品中毒產生的病理學過程或減小速度。本發明的藥劑減少或阻斷酒精和其衍生物的藥理學效果，即對中毒發展的發病機制產生直接效果。所述藥劑在經口給藥時最有效。也公開了試驗數據項目，其證明了本發明藥劑和預防方法可以廣泛用于將來，所述方法包括在飲用低質量含酒精的飲料和醇替代品之前和之后服用所述藥劑。本發明的用途使減少由替代品引起的中毒事件的數量以減少中毒的嚴重性和在家里消費含酒精的飲料的毒性作用成為可能。文檔編號A61P25/00GK101594856SQ200780049298公開日2009年12月2日申請日期2007年11月19日優先權日2006年11月21日發明者謝爾蓋·米哈伊洛維奇·澤諾維奇申請人:謝爾蓋·米哈伊洛維奇·澤諾維奇