專利名稱：：降血脂藥物組合物和及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種制備在單一劑型中單獨包含非諾貝特或包含非諾貝特與至少一種降血脂藥物的組合的口服藥物組合物的新方法，所述劑型可方便地每天進行一次或兩次給藥。
背景技術：
：人體中，膽固醇和甘油三酯(TG)是血流中脂蛋白復合物的組成成分，經超速離心可分離形成高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)部分。膽固醇和甘油三酯在肝中合成，結合到VLDL中并釋放入血。高水平的總膽固醇(總-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(apo-B，LDL-C的膜復合物)會引起人動脈粥樣硬化，并且HDL-C及其轉運復合物載脂蛋白A水平的降低也與動脈粥樣硬化的發生有關。動脈粥樣硬化是大多數冠心病(CAD)的病因，而冠心病是現代社會發病和死亡的主要原因之一。已經表明高水平的LDL膽固醇(超過約180毫克/分升)和低水平的HDL膽固醇(低于35毫克/分升)是導致動脈粥樣硬化的重要因素。其他疾病或風險因子，如外周血管疾病、中風和高膽固醇血癥與HDL/LDL比率逆相關。推薦用非諾貝特治療高脂血癥和高膽固醇血癥。其化學命名為2-(4-(4-氯苯甲酰)苯氧基)-2-甲基丙酸異丙酯，參見美國專利4,058,552。非諾貝特是強效的脂質調節劑，在貝特類藥物中具有超過現有產品的獨特而顯著的臨床優勢。非諾貝特能使高甘油三酯血癥患者的血漿甘油三酯水平顯著降低，使高膽固醇血癥和混合型血脂障礙患者的血槳膽固醇和LDL-膽固醇水平顯著降低。非諾貝特還能通過提高尿酸的尿路排泄降低高尿酸血癥和正常個體中的血清尿酸水平。非諾貝特是一種前藥，組織吸收后血漿酯酶水解形成非諾貝酸，這是其活性代謝物或活性物質。產生藥理學活性的非諾貝酸的血漿半衰期約為20小時。非諾貝特在水性介質中的溶解性差，因而溶出曲線不完全，導致口服后在生物體內的生物利用度差。因此必須提高給藥所需的治療劑量以排除這一缺陷。對于許多降血脂活性成分尤其如此，例如貝特類藥物。事實上，由于非諾貝特的水溶性差，非諾貝特在消化道中的吸收差，因而其生物利用度不完全、不規則，常常存在個體差異。為了改善非諾貝特的溶出曲線及其生物利用度，從而降低給藥所需的劑量，可以提高其溶出使其達到接近100%的水平。以幾種不同的方式制備了非諾貝特制劑以提高其生物利用度。PCT公開WO82/01649揭示了一種非諾貝特制劑，其具有包含中間芯體的顆粒，所述芯體是蔗糖和淀粉的混合物。中間芯體上覆蓋第一層非諾貝特與賦形劑的混合物，以及第二層可食用聚合物的多孔外層。歐洲專利申請724,877揭示了一種與維生素E組分(生育酚和/或其有機酸酯)聯用的與潤濕劑共微粉化的非諾貝特粉末，用于治療或預防與脂蛋白氧化有關的疾病。美國專利4,800,079揭示了一種能使非諾貝特受控釋放的顆粒形式的醫療組合物。每個顆粒包括惰性芯體、基于非諾貝特的層以及保護層。非諾貝特以不超過30微米的結晶微粒形式存在。美國專利4,961,890揭示了一種在多層惰性基質內的結晶微粒形式(直徑小于30微米)的中間層中含有非諾貝特的控釋制劑的制備方法。歐洲專利申請904,781揭示了一種制備崩解劑在熔融非諾貝特中形成的固體分散體顆粒的方法，該方法包括將固體分散劑摻入熔融的非諾貝特中，在托盤中冷卻和固化本體混合物，然后研磨固體通過篩網以制備顆粒。歐洲專利申請330,532揭示了一種提高非諾貝特生物利用度的方法。該專利揭示了將非諾貝特與表面活性劑(例如月桂醇硫酸鈉)共微粉化以改善非諾貝特溶解度從而提高其生物利用度的作用。該專利公開，與加入表面活性劑，或者通過單獨微粉化非諾貝特，或者通過將分別微粉化的非諾貝特與表面活性劑徹底混合所獲得的生物利用度相比，將非諾貝特與固體表面活性劑共微粉化所得非諾貝特的生物利用度要高得多。歐洲專利0330532的方法提供了一種新的劑型，其中，與固體表面活性劑共微粉化的活性成分具有改善的非諾貝特溶出度，因而生物利用度提高，因而有可能減少藥物的日劑量，分別從100毫克和300毫克降低至67毫克和200毫克。雖然可獲得各種降低膽固醇的療法，但相當比率的高膽固醇血癥人群未能達到推薦的目的膽固醇水平。17%-73%經治療的患者實際上符合其目的水平，但風險最大的人(患有已知冠心病的患者)鮮有達到其目的水平的情況(FletcherB等，Ocw/a"o".，112，3184-3209(2005))。因此，繼續尋求一種有效的耐受性較好的藥物或藥物組合物，用于高膽固醇血癥患者的治療。通常，患有嚴重的原發性高膽固醇血癥的患者的血LDL膽固醇水平大于190毫克/分升(4.9mmol/L)，甘油三酯水平最高達350毫克/分升(3.9mmol/L)。對于伴有或不伴有甘油三酯升高的患有原發性嚴重的高膽固醇血癥的患者，采用飲食和單一藥物療法常常不能充分降低LDL膽固醇和甘油三酯以實現目標值。在這些患者中，需要將補充性的貝特類療法與其他降血脂療法聯用。而且，研究發現，隨著處方藥物數量的增加，患者服用這些藥物的順應性降低。通過簡化特定類型藥物的劑型，可能產生提高順應性以及藥物協同作用的潛在益處。Raza等在WO00/45817中揭示了3-羥基-3-甲基戊二酰CoA(HMG-CoA)還原酶抑制劑與作為細胞色素P450的誘導劑、抑制劑或底物的藥物的安全、無相互作用的聯合用藥。特定聯合用藥可用于治療接受免疫抑制劑化療的人體的高血脂癥。Farnier，M.和Dejager，S.在力w./CaW/o/.(2000)，85(1)，53-57中報道，在微粉化非諾貝特中加入氟伐他汀能夠在嚴重的原發性高膽固醇血癥中顯著改善致動脈粥樣化血漿脂質水平并且高度耐受。患者接受200毫克微粉化非諾貝特、20毫克氟伐他汀和200毫克微粉化非諾貝特、或40毫克氟伐他汀和200毫克非諾貝特。但非諾貝特和他汀類藥物以單獨的劑型形式給予。歐洲專利申請0475148Al揭示，含有普伐他汀的片劑與纖維酸衍生物片劑的聯合使用，以預防或治療III型高脂蛋白血癥。歐洲專利0455042Al揭示了在單一膠囊中的普伐他汀和非諾貝特的組合，用于治療血脂障礙(dyslipidimia)。但，組合物的制備是通過將普伐他汀片和非諾貝特片研磨成粉末，在單一膠囊中使用，并且這種形式的非諾貝特具有食品效果。Ippen等在WO00/37078中揭示了3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A抑制劑西立伐他汀與非諾貝特的聯合用藥及其在脂質代謝紊亂和疾病的預防和治療中的應用。含有這兩種活性劑的片劑可通過標準的濕法造粒進行制備。這種形式非諾貝特具有食品效果。近來美國食品藥品管理局批準了依澤替米貝和非諾貝特的聯合用藥方案用于治療混合型高脂血癥。這種強效的脂質調節療法利用了兩種單獨組分的不同作用機制。依澤替米貝選擇性地抑制飲食和膽汁膽固醇的腸內攝取，對LDL-C作用最顯著。非諾貝特激活過氧化物酶體增殖子-活化受體a(PPAR-a)，從而提高組織脂蛋白脂肪酶活性和VLDL中甘油三酯的降解。依澤替米貝和非諾貝特的聯合治療具有優異的安全性，對多種脂質風險因子產生強效協同作用，代表了混合型高脂血癥的臨床治療的另一種可選方式。希望開發一種藥物療法和給予該療法的方法，所述療法由對冠狀動脈疾病的患者有益和/或具有協同作用的藥物或其等同形式組合形成。這種藥物療法具有以下優點的組合所有治療劑在單一丸劑或其他劑型中，同時也能顯著降低給藥問題并且有可能提高患者順應性。在本發明中，我們開發了一種制備包含非諾貝特的藥物組合物的新方法。還發現本發明的組合物可與其他降血脂藥物組合形成組合的單一劑型，該劑型將顯著提高患者順應性，尤其是混合型高脂血癥患者的順應性。發明概述一方面，提供了一種制備包含非諾貝特的口服藥物組合物的方法，其中，所述方法包括以下步驟(i)制備包含非諾貝特、表面活性劑和親水聚合物的溶液，(ii)用一種或多種溶劑將步驟(i)的溶液進行勻漿化處理，(iii)將步驟(ii)的勻漿化溶液噴灑到一種或多種惰性載體上，(iv)干燥步驟(iii)的顆粒并與一種或多種藥學上可接受的賦形劑摻混，(V)將步驟(iv)的混合物壓制成片或填充到膠囊中。本發明方法的實施方式可包括以下一項或多項特征。例如，該方法可任選地包括至少一種其他降血脂藥物，形成非諾貝特與至少一種其他降血脂藥物在單一劑型中組合的混合物，該劑型可方便地每天進行一次或兩次給藥。另一方面，提供了一種制備包含非諾貝特和至少一種其他降血脂藥物的口服藥物組合物的方法，其中，所述方法包括以下步驟(i)制備包含非諾貝特、表面活性劑和親水聚合物的溶液，(ii)用一種或多種溶劑將步驟(i)的溶液進行勻漿化處理，(iii)將步驟(U)的勻漿化溶液噴灑到一種或多種惰性載體上，(iv)干燥步驟(iii)的顆粒并與一種或多種藥學上可接受的賦形劑摻混，(v)將步驟(iv)的物質與至少一種其他降血脂藥物以及任選地與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合，以及(vi)將步驟(v)的混合物壓制成片或填充到膠囊中。所采用的表面活性劑是陰離子表面活性劑，更具體地，表面活性劑是十二烷基硫酸鈉。惰性載體可以是一種或多種水溶性的、不溶于水的藥學上可接受的物質及其組合。制備組合的單一劑型過程中除非諾貝特之外的降血脂藥物可包括以下一種或多種膽固醇吸收抑制劑、膽固醇調節劑、血管緊張素II拮抗劑、膽汁酸螯合劑以及它們的組合。膽固醇吸收抑制劑可以是選擇性膽固醇吸收抑制劑，具體是依澤替米貝。膽固醇調節劑可以是選自以下一種或多種的他汀類藥物辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、康帕丁、洛伐他汀、達伐他汀、氟因多他汀(fluindostatin)、羅蘇伐他汀、阿托伐他汀和二氫康帕丁。血管緊張素II拮抗劑可選自以下一種或多種氯沙坦鉀、醋酸沙拉新、坎地沙坦西酯、纈沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦或替米沙坦。膽汁酸螯合劑可以是考來烯胺和考來替泊中的一種或多種。本發明藥物組合物中非諾貝特的劑量可選自每治療單位約30到300毫克的范圍。具體說，劑量可選自每治療單位40毫克、43毫克、48毫克、50毫克、54毫克、67毫克、100毫克、IO毫克、120毫克、130毫克、134毫克、145毫克、150毫克、160毫克和200毫克。降血脂藥物可與以多種方式與非諾貝特顆粒組合。例如，可摻入顆粒、小片或片劑上的外包衣中。降血脂藥物可與非諾貝特顆粒一起摻入多重壓制片(multiple-compressiontablet)或整體片(monolithictablet)中。多重壓制片可以是層狀片、壓制包衣片或是嵌入片的形式。降血脂藥物可以多重微粒(multiparticulate)的形式，例如粒子、團粒、粉末、珠或顆粒，與根據本發明方法制備的非諾貝特顆粒混合在一起。對于兩種活性劑之間不穩定的情況，非諾貝特顆粒與所述其他降血脂藥物之間可具有屏障層。屏障層可以是圍繞一種或多種活性劑的物理屏障層。在一個或這個實施方式中，屏障層是圍繞兩種活性劑中至少一種的包衣。藥學上可接受的賦形劑可以是以下一種或多種填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、著色劑和調味劑。根據一個實施方式中，所述方法制備的組合物可任選地用一種或多種成膜劑進一步包衣。另一方面，提供了在單一劑型中包含非諾貝特與至少一種其他降血脂藥物的口服藥物組合物，其中，非諾貝特具有相當于市售TRICOR145毫克片(非諾貝特145毫克的片劑，美國艾博特公司(AbbottLaboratories))的藥動學參數，符合USFDA中生物等效性的標準。另一方面，提供了在單一劑型中包含非諾貝特與至少一種其他降血脂藥物的口服藥物組合物，其中，所述其他降血脂藥物阿托伐他汀具有相當于市售LIPITOR10毫克片(阿托伐他汀鈣10毫克片劑，美國輝瑞公司(PfizerInc))的藥動學參數，符合USFDA中生物等效性的標準。另一方面提供了治療高脂血癥、血脂障礙或混合性高脂血癥的方法，該方法包括給予需要的對象包含非諾貝特的口服藥物組合物。組合物還可在單一劑型中包含一種或多種其他降血脂藥物。下面的內容中詳細描述了本發明的一種或多種實施方式。通過說明書和權利要求書，不難了解本發明的其它特征、目的和優點。發明詳述本發明制備包含非諾貝特的口服藥物組合物的方法包括將非諾貝特以及表面活性劑和親水聚合物溶解在溶液中，并將該溶解的非諾貝特噴灑到惰性載體上，以制備顆粒。這種技術提供了一旦進入胃腸區域，立即可以溶解形式被利用的活性非諾貝特。本發明制備包含非諾貝特的口服藥物組合物的方法包括以下步驟(i)制備包含非諾貝特、表面活性劑和親水聚合物的溶液，(ii)用一種或多種溶劑將步驟(i)的溶液進行勻漿化處理，(iii)將步驟(ii)的勻漿化溶液噴灑到一種或多種惰性載體上，(iv)干燥步驟(iii)的顆粒并與一種或多種藥學上可接受的賦形劑揍混，(V)將步驟(iv)的混合物壓制成片或填充到膠囊中。在一個實施方式中，該方法包括組合至少一種其他降血脂藥物以形成在單一劑型中的非諾貝特與所述至少一種其他降血脂藥物組合的混合物的額外步驟。該組合的單一劑型容易給藥，尤其對于老年患者，并且該治療方案的患者順應性提高。制備包含非諾貝特和其他降血脂藥物的口服藥物組合物的方法包括以下步驟(i)制備包含非諾貝特、表面活性劑和親水聚合物的溶液，(ii)用一種或多種溶劑將步驟(i)的溶液進行勻漿化處理，(iii)將步驟(ii)的勻漿化溶液噴灑到一種或多種惰性載體上，(iv)干燥步驟(iii)的顆粒并與一種或多種藥學上可接受的賦形劑摻混，(V)將步驟(iv)的物質與至少一種其他降血脂藥物以及任選地與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合，以及(Vi)將步驟(V)的混合物壓制成片或填充到膠囊中。除非諾貝特之外的降血脂藥物可包括以下一種或多種膽固醇吸收抑制劑、膽固醇調節劑、血管緊張素II拮抗劑、膽汁酸螯合劑等。制備非諾貝特溶液所用的溶劑包括但不限于二氯甲烷、異丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、水以及它們的混合物。更具體地，所用溶劑是水。表面活性劑有助于提高非諾貝特的溶解度，從而提高溶出速率。本發明中，術語"表面活性劑"采用其常規涵義。合適的表面活性劑可以是陰離子、陽離子、兩性離子和非離子型表面活性劑。優選地，組合物包括至少一種陰離子表面活性劑。合適的陰離子表面活性劑包括但不限于垸基磺酸鹽、烷基磷酸鹽、垸基膦酸鹽、月桂酸鉀、月桂基硫酸鈉或十二垸基硫酸鈉、垸基聚氧乙烯硫酸鹽、多庫酯鈉(docusatesodium)、二辛基磺基丁二酸鈉、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、雙磷脂酰甘油、磷脂酰肌苷、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸及其鹽、膽酸和其他膽汁酸(例如，膽酸、脫氧膽酸、甘膽酸、牛磺膽酸、甘氨脫氧膽酸)及其鹽(例如脫氧膽酸鈉等)。與非諾貝特溶液一起存在的親水聚合物能改善非諾貝特的溶解度。它可包括但不限于藥學上可接受的物質，例如淀粉、樹膠、藻酸鹽、多糖、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇、丙烯酸衍生物和纖維素衍生物，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及它們的混合物.適用于勻漿化噴灑用非諾貝特溶液的溶劑可包括以下一種或多種水；酮，例如丙酮；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇；氯化烴，例如二氯甲垸以及它們的混合物。一般，溶劑應使所用活性成分、表面活性劑和親水聚合物充分分散或者懸浮。用有機溶劑勻漿化的非諾貝特溶液可采用藥學領域已知的包衣設備進行噴灑，例如流化床包衣機(沃斯特(Wurster)包衣機或頂部噴灑機)、平底鍋包衣機和旋轉造粒機。噴嘴可位于噴灑室的頂部、側壁或底部，所述室可具有一個以上的噴嘴。惰性載體可以用空氣流化輸送，以使惰性載體從噴灑室的底部向上運動。然后，流化輸送的芯體顆粒受到從噴嘴射出的任選地含有一種或多種藥學上可接受的賦形劑的一個或多個非諾貝特溶液小液滴的撞擊。噴灑后，芯體上形成的溶劑蒸發后獲得非諾貝特顆粒。術語"惰性載體"表示任何賦形劑，通常是微粒形式的水溶性或不溶于水的藥用惰性結晶或無定形物質，在所采用的操作條件下不會發生化學反應。也可采用水溶性和不溶于水的物質的組合。水溶性載體的例子可包括但不限于纖維素衍生物、淀粉、樹膠、藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、丙烯酸衍生物、糖基聚合物或任何其他藥學上可接受的水溶性材料。不溶于水的載體的例子包括但不限于預膠化淀粉、交聚維酮、膠體二氧化硅、微晶纖維素、交聯的羧甲基纖維素鈉、淀粉、羧甲基纖維素鈣、碳酸鈣、磷酸氫鈣或任何其他藥學上可接受的不溶于水的材料。可與非諾貝特組合使用的其他降血脂藥物可任選地與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合，并根據能夠實現均勻摻混的任何藥學上可接受的技術進行制備，例如干法摻混、濕法造粒和干法造粒。在干法摻混過程中，將活性成分和賦形劑摻混在一起并進行壓制。濕法造粒包括將活性成分與賦形劑和潤濕的粘合劑的溶液或分散體混合，然后造粒形成所需尺寸的顆粒。將所得造粒材料干燥，并與其他賦形劑(例如潤滑劑和著色劑)摻混，然后與非諾貝特部分混合。顆粒也可根據本領域已知的技術進行制備，例如簡單造粒然后篩分；上藥技術(druglayering);擠壓然后一步制粒或滾圓；旋轉造粒；團粒化；微團粒化等。這些步驟可以常規方式進行。干法造粒過程包括采用任何合適的設備，例如輥壓機，如琪森尼特(chHsonator)或給進輥(cJroproller),或常規的壓片機，將活性成分與一種或多種藥學上可接受的賦形劑進行壓制。該技術可包括輥壓或擊壓，通過研磨將壓制物制成顆粒。制備的含或不含其他降血脂藥物的非諾貝特顆粒可任選地與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合，并可根據本領域已知的任何常規方法，例如研磨、篩分、擊壓、揉捏、造粒、壓片、包衣等，配制成各種口服給藥的藥物制劑，例如片劑或膠囊。這些步驟可以常規方式進行。降血脂藥物可與以多種方式與非諾貝特顆粒組合。例如，可摻入顆粒、小片或片劑上的外包衣中。降血脂藥物可與非諾貝特顆粒一起摻入多重壓制片或整體片中。多重壓制片可以是層狀片、壓制包衣片或是嵌入片的形式。降血脂藥物可以多重微粒的形式，例如粒子、團粒、粉末、珠或顆粒，與根據本發明方法制備的非諾貝特顆粒混合在一起。對于兩種活性劑之間不穩定的情況，非諾貝特顆粒與所述其他降血脂藥物之間可具有屏障層。屏障層可以是圍繞一種或多種活性劑的物理屏障層。在一個或這個實施方式中，屏障層是圍繞兩種活性劑中至少一種的包衣。組合的非諾貝特和至少一種其他降血脂藥物的片劑可以是整體片、雙層片或多層片。多層片可以是層狀片、壓制包衣片或是嵌入片的形式。層狀片是由壓制在一起、各層之間相互層疊排列的兩個或多個單獨的造粒層或造粒物區域構成的片劑。這種常規層狀片通常通過將造粒物壓制到先前壓制的造粒物之上進行制備的。該操作可重復進行，獲得兩層以上的多層片。層狀片具有至少兩層或兩個獨立區域，其中之一由非諾貝特構成，另一個由其他降血脂藥物構成。壓制包衣片是由內芯體和一個或多個外包衣構成的片劑，其中所述內芯體被所述一個或多個外包衣完全包裹。這些片劑具有壓制在一起的至少兩個獨立的造粒物區域，即內芯體區和外包衣區。這些片劑的制備包括將先前壓制的內芯體輸送到特殊的壓片機中并將一個或多個其它造粒包衣壓制在預先形成的內芯體周圍。壓制包衣片的一種變體是嵌入片，也稱為圓點片(dot)或靶心片。內芯體區域不是被外包衣完全包裹，而是該區域對應于內芯體區域的一個表面暴露在外。這些片劑可具有壓制在一起的至少兩個獨立的造粒物區域。嵌入片的制備類似于壓制包衣片的制備，只是消除了包衣表面。兩種活性劑可以多重微粒，例如粒子、團粒、預壓片、粉末、珠或顆粒等形式存在。可將非諾貝特和其他降血脂藥物的包衣或未包衣的多重微粒填充到膠囊中。或者，可將多重微粒壓制成片。本文所用術語"藥學上可接受的賦形劑"可以是以下一種或多種填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、著色劑和調味劑。合適的填充劑的例子包括但不限于玉米淀粉、乳糖、白糖、蔗糖、可壓縮糖、糖果、葡萄糖、山梨糖醇、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、纖維素粉末、葡聚糖、糊精、右旋糖、果糖、高嶺土、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、預膠化淀粉和蔗糖。粘合劑的例子包括但不限于甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、明膠、阿拉伯膠、乙基纖維素、聚乙烯醇、普魯蘭多糖(pullutan)、預膠化淀粉、瓊脂、黃芪膠、藻酸鈉和丙二醇。崩解劑的例子包括但不限于淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羥基乙酸淀粉鈉或它們的混合物。合適的潤滑劑和助流劑的例子包括但不限于膠體無水二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、氫化蓖麻油、脂肪酸蔗糖酯、微晶蠟、黃蜂蠟、白蜂蠟等。本發明著色劑可選自任何FDA批準用于口服的著色劑。本發明制備的包含非諾貝特的口服藥物組合物可具有包含成膜劑和/或藥學上可接受的賦形劑的一層或多層包衣。片劑上的包衣層可釆用現有
技術領域：
已知的任何常規技術，例如在常規包衣鍋或流化床處理機中噴涂或浸涂，以包衣成分的溶液/分散體形式施加。制備包衣成分的溶液/分散體所用的溶劑的例子包括但不限于二氯甲烷、異丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、水以及它們的混合物。成膜劑的例子包括但不限于乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素；蠟如聚乙二醇；甲基丙烯酸聚合物如尤奇特(Eudragit)⑧RL和RS;或它們的混合物。可選地，也可使用以各種商品名(例如Opado^)銷售的含有成膜聚合物的市售包衣組合物進行包衣。本發明制備的僅包含非諾貝特或包含非諾貝特與其他降血脂藥物的口服藥物組合物可用于治療高脂血癥或血脂障礙(dyslipidimic)病癥。參考以下實施例闡述了本發明。然而，本領域技術人員將理解，所討論的特定方法和結果僅僅是闡述本發明，而不應解釋為限制本發明。實施例實施例1顆粒I:非諾貝特顆粒I的制備組成成分片劑的重量百分比顆粒內非諾貝特26.36聚乙烯吡咯烷酮14.4十二垸基硫酸鈉9.0純化水適量丙酮二氯甲垸混合物(70:30比率)適量預膠化淀粉11.85乳糖一水合物11.85顆粒外交聯的聚乙烯吡咯烷酮21.73微晶纖維素13.35膠體二氧化硅0.31硬脂酸鎂0.16步驟:1.將非諾貝特、聚乙烯吡咯垸酮和十二烷基硫酸鈉溶解在水中，攪拌形成澄清溶液。2.攪拌的同時向步驟1的溶液中加入丙酮二氯甲垸(70:30比率)的混合物，繼續攪拌45分鐘。3.將步驟2的溶液噴灑到預膠化淀粉和乳糖的混合物上，形成非諾貝特顆粒。4.將步驟3的干燥顆粒進行篩分并與交聯的聚乙烯吡咯垸酮、微晶纖維素、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂混合，形成非諾貝特顆粒混合物。實施例2顆粒II:非諾貝特顆粒II的制備組成成分片劑的重量百分比顆粒內非諾貝特16.67聚乙烯吡咯烷酮5.17多庫酯鈉1.26異丙醇適量紅色氧化鐵4.35微晶纖維素50.25十二烷基硫酸鈉5.75顆粒外交聯的聚乙烯吡咯垸酮9.20微晶纖維素9.66膠體二氧化硅0.52硬脂酰富馬酸鈉1.03步驟:1.將非諾貝特、聚乙烯吡咯烷酮和多庫酯鈉溶解在異丙醇中，攪拌形成澄清溶液。2.將步驟1的溶液噴灑到微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉和紅色氧化鐵的混合物上，形成非諾貝特顆粒。3.將步驟2的干燥顆粒進行篩分并與交聯的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂混合，形成非諾貝特顆粒混合物。顆粒III:依澤替米貝顆粒的制備組成成分片劑的重量百分比顆粒內依澤替米貝(微粉化)10.0乳糖68.0交聯羧甲基纖維素鈉3.0聚乙烯吡咯烷酮3.0十二烷基硫酸鈉2.0純化水適量顆粒外<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>步驟:1.將依澤替米貝、交聯羧甲基纖維素鈉和乳糖混合到一起形成均一的混合物。2.將十二烷基硫酸鈉和聚乙烯吡咯垸酮溶解在水中并與步驟1的混合物混合，形成依澤替米貝顆粒。3.干燥步驟2制備的顆粒。4.將步驟3的干燥顆粒進行篩分并與微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、紅色氧化鐵和硬脂酸鎂混合，形成依澤替米貝顆粒混合物。顆粒IV:阿托伐他汀顆粒的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>步驟:1.將阿托伐他汀鈣、碳酸鈣、乳糖、微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉混合到一起形成均一的干混物。2.將聚山梨酯80和羥丙基纖維素溶解在水中并與步驟1的混合物混合，形成阿托伐他汀顆粒。3.將步驟2的顆粒進行干燥、篩分并與交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合，形成阿托伐他汀顆粒混合物。顆粒V:羅蘇伐他汀顆粒的制備組成<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>步驟:1.將羅蘇伐他汀鈣、微晶纖維素、乳糖、無水磷酸氫鈣和交聯的聚乙烯吡咯烷酮混合到一起形成均一的干混物。2.向步驟1的干混物中混入顆粒內硬脂酸鎂，并用輥壓機進行壓制。3.將步驟2的壓制物進行篩分并與顆粒外微晶纖維素、交聯的聚乙烯吡咯垸酮和硬脂酸鎂混合，形成羅蘇伐他汀顆粒混合物。顆粒VI:氯沙坦顆粒的制備組成<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>乳糖20硬脂酸鎂0.5顆粒外預膠化淀粉5.0靛胭脂紅0.16硬脂酸鎂0.25步驟1.將氯沙坦鉀、微晶纖維素和乳糖混合到一起形成均一的混合物。2.向步驟1的混合物中加入硬脂酸鎂，混合并在輥壓機中進行壓制。3.將步驟2的壓制物裝載到振蕩制粒機中，形成氯沙坦的顆粒。4.向步驟3的顆粒中加入預膠化淀粉和硬脂酸鎂，混合到一起后形成氯沙坦顆粒混合物。包衣組合物包衣%w/w羥丙基甲基纖維素適量二氧化鈦聚乙二醇400純化水實施例3用專用工具壓制實施例1的非諾貝特顆粒，形成整體片。用上述包衣組合物對該片劑進行包衣。實施例4用專用工具壓制實施例i的非諾貝特顆粒和顆粒in依澤替米貝顆粒，形成雙層片。用上述包衣組合物對該片劑進行包衣。實施例5將實施例i的非諾貝特顆粒和顆粒in依澤替米貝顆粒均一地混合到一起并用專用工具進行壓制形成整體片。用上述包衣組合物對該片劑進行包衣。實施例6將實施例1的非諾貝特顆粒和顆粒III依澤替米貝顆粒單獨壓制成小片。用上述包衣組合物對該這兩種小片進行包衣。將這些包衣的小片以所需比率填充到所需尺寸的膠囊中。實施例7將實施例1的非諾貝特顆粒壓制形成小片。將這些小片和顆粒III依澤替米貝顆粒以所需比率混合到一起并填充到所需尺寸的膠囊中。實施例8將顆粒m依澤替米貝顆粒壓制形成小片。將這些小片和實施例i非諾貝特顆粒以所需比率混合到一起并填充到所需尺寸的膠囊中。實施例9用專用工具壓制實施例2的非諾貝特顆粒和顆粒IV阿托伐他汀顆粒，形成雙層片。用上述包衣組合物對該片劑進行包衣。實施例10:將實施例2的非諾貝特顆粒和顆粒IV阿托伐他汀顆粒均一地混合到一起并用專用工具壓制成整體片。用上述包衣組合物對該片劑進行包衣。實施例11用專用工具壓制實施例1的非諾貝特顆粒和顆粒V羅蘇伐他汀顆粒，形成雙層片。用上述包衣組合物對該片劑進行包衣。實施例12將實施例1的非諾貝特顆粒和顆粒V羅蘇伐他汀顆粒均一地混合到一起并用專用工具進行壓制形成整體片。用上述包衣組合物對該片劑進行包衣。實施例13用專用工具壓制實施例1的非諾貝特顆粒和顆粒VI氯沙坦顆粒，形成雙層片。用上述包衣組合物對該片劑進行包衣。實施例14:將實施例1的非諾貝特顆粒和顆粒VI氯沙坦顆粒均一地混合到一起并用專用工具進行壓制，形成整體片。用上述包衣組合物對該片劑進行包衣。實施例15:將實施例1的非諾貝特顆粒和顆粒VI氯沙坦顆粒單獨壓制形成小片。用上述包衣組合物對該這兩種小片進行包衣。將這些包衣的小片以所需比率填充到所需尺寸的膠囊中。實施例16將實施例1的非諾貝特顆粒壓制形成小片。將這些小片和顆粒IV氯沙坦顆粒以所需比率混合到一起并填充到所需尺寸的膠囊中。實施例17將顆粒VI氯沙坦顆粒壓制形成小片。將這些小片和實施例l非諾貝特顆粒以所需比率混合到一起并填充到所需尺寸的膠囊中。實施例18用專用工具壓制實施例l的非諾貝特顆粒、顆粒III依澤替米貝顆粒和顆粒IV阿托伐他汀顆粒，形成三層片。用上述包衣組合物對該片劑進行包衣。體內生物等效性研究根據USFDA的規定，在進食條件下，在健康男性志愿者中評價根據實施例9制備的非諾貝特+阿托伐他汀雙層片(T)的組合劑型相對于TRICOR145毫克片(R)和LIPITOR10毫克片(R)的體內性能。由所得數據計算藥動學參數CmJ最大血漿濃度)、AUCo.靴(血漿濃度時間曲線從0小時到最后取樣時間的曲線下面積)禾卩AUCi《。bs(血漿濃度時間曲線從0小時到無窮大的曲線下面積)。采用"SAS"軟件包以90%置信區間進行統計學分析。研究結果列于表l。表l:實施例9片劑(T)與TRICOR145毫克片(R)和LIPITOR10毫克片(R)的藥動學數據<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>雖然顯示和描述了本發明的優選實施方式，但藥物制劑領域的技術人員將理解，可對制劑和方法進行各種改進而不背離所附權利要求書所限定的本發明的范圍。權利要求1.一種制備包含非諾貝特的口服藥物組合物的方法，所述方法包括以下步驟(i)制備包含非諾貝特、表面活性劑和親水聚合物的溶液，(ii)用一種或多種溶劑將步驟(i)的溶液進行勻漿化處理，(iii)將步驟(ii)的勻漿化溶液噴灑到一種或多種惰性載體上，(iv)干燥步驟(iii)的顆粒并與一種或多種藥學上可接受的賦形劑摻混，(v)將步驟(iv)的混合物壓制成片或填充到膠囊中。2.—種制備包含非諾貝特和至少一種其他降血脂藥物的口服藥物組合物的方法，所述方法包括以下步驟(i)制備包含非諾貝特、表面活性劑和親水聚合物的溶液，(ii)用一種或多種溶劑將步驟(i)的溶液進行勻漿化處理，(iii)將步驟(ii)的勻漿化溶液噴灑到一種或多種惰性載體上，(iv)干燥步驟(iii)的顆粒并與一種或多種藥學上可接受的賦形劑摻混，(v)將步驟(iv)的物質與至少一種其他降血脂藥物以及任選地與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合，以及(vi)將步驟(v)的混合物壓制成片或填充到膠囊中。3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述其他降血脂藥物包括以下一種或多種膽固醇吸收抑制劑、膽固醇調節劑、血管緊張素II拮抗劑和膽汁酸螯合劑。4.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述表面活性劑包括以下一種或多種陰離子、陽離子、兩性離子和非離子型表面活性劑。5.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述親水聚合物包括以下一種或多種淀粉、樹膠、藻酸鹽、多糖、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇、丙烯酸衍生物、纖維素衍生物，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及它們的混合物。6.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述溶劑包括以下一種或多種二氯甲烷、異丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、水以及它們的混合物。7.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述惰性載體包括以下一種或多種藥學上可接受的水溶性材料、不溶于水的材料以及它們的組合。8.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述一種或多種藥學上可接受的賦形劑包括以下一種或多種填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、著色劑和調味劑。9.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述非諾貝特顆粒與至少一種其他降血脂藥物組合形成顆粒、小片、多重壓制片、整體片或多重微粒上的一層或多層包衣。10.如權利要求2所述的方法，其特征在于，在非諾貝特顆粒與所述其他降血脂藥物之間不穩定的情況下，所述組合物任選地包含屏障層。11.如權利要求l或2所述的方法，其特征在于，所述組合物任選地迸一步用一種或多種成膜劑包衣。12.如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述成膜劑包括以下一種或多種乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素；蠟如聚乙二醇；甲基丙烯酸聚合物如尤奇特⑧RL和RS;或它們的混合物。13.根據如權利要求1所述方法制備的包含非諾貝特的口服藥物組合物，所述組合物具有相當于市售TRICOR145毫克片(非諾貝特145毫克片，美國艾博特公司)的藥動學參數并且符合USFDA關于生物等效性的標準。14.根據如權利要求2所述方法制備的包含非諾貝特和阿托伐他汀的口服藥物組合物，所述組合物具有相當于市售LIPITO！^IO毫克片(阿托伐他汀10毫克片，美國輝瑞公司(PflzerInc))和TRICOR145毫克片(非諾貝特145毫克片，美國艾博特公司)的藥動學參數并且符合USFDA關于生物等效性的標準。15.—種治療高脂血癥、血脂障礙或混合型高脂血癥的方法，所述方法包括給予根據權利要求1或2所述方法制備的藥物組合物。全文摘要本發明涉及一種制備在單一劑型中單獨包含非諾貝特或包含非諾貝特與至少一種其他降血脂藥物的口服藥物組合物的新方法，其中所述劑型可方便地每天進行一次或兩次給藥。文檔編號A61K9/16GK101594850SQ200780047730公開日2009年12月2日申請日期2007年12月21日優先權日2006年12月21日發明者P·太吉,R·辛格,S·馬丹,V·K·阿羅拉申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司