專利名稱：通過至少一種表皮生長因子受體特異性抗體或其衍生物的糖尿病治療的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于糖尿癥(diabetes )、特別是糖尿病(diabetes mellitus ) 的治療的手段和方法。
背景技術：
糖尿病根據臨床表現表征為兩個大組，即，非胰島素依賴性或成年人發 作形式，也稱為2型，以及胰島素依賴性或青少年發作形式，也稱為l型糖 尿病。臨床上，大多數2型成年人發作糖尿病患者是肥胖的，具有通常不在 40歲之前出現的臨床癥狀。相比之下，1型青少年發作的患者相對于他們的 年齡和身高通常不是超重的，但是在年青時，通常在30歲之前，表現出疾
病的快速發作。然而，在原理上，1型糖尿病可以在任何年齡發生。對l型 糖尿病的當前的治療方式包括對膳食的改變以最小化由天然胰島素的缺乏 所引起的高血糖，天然胰島素的缺乏是胰腺P-細胞的胰島素合成降低的結 果。還針對胰島素施用來修改膳食以對抗激素的低血糖效應。無論什么形式 的治療，胰島素的施用是所有1型糖尿病("胰島素依賴性"糖尿病)所需 的。
2型糖尿病的發病原理涉及與代償性高胰島素血癥相關的胰島素抗性的 發生，隨后是引起降低的胰島素分泌和相隨的高血糖的漸進性P細胞損傷。 當前的療法在3-5年后最終不能控制血糖水平。患有2型糖尿病的患者常常 最初受益于用于改善胰島素敏感性例如體重損失、飲食改變和運動的措施。 以后，利用口服的胰島素促分泌劑和胰島素敏化劑作為單一治療和組合治 療，幫助維持血糖持續不同的時期長度。最終，由于疾病的漸進性的性質以 及胰腺(3細胞功能的漸進性的降低，為實現理想的血糖生成目標，胰島素療 法通常總是必須的。這是由于在疾病的進程期間對P-細胞的漸進性損害， 在大多數2型糖尿病患者中在疾病的晚期最終需要胰島素，其特征在于對胰島素治療的依賴性的發展。
飲食改變對于所有形式的糖尿病的長期治療是重要的。對于1型糖尿病 來說，在任何一餐都需要平衡碳水化物的數量和胰島素劑量，其隨后受到所 進行的運動的量的影響。
當前，幾種藥物療法被用于2型糖尿病的治療。葡糖普酶抑制物，例如
阿卡波糖，可以幫助降低餐后的血糖高峰，但是具有較大的胃腸副作用。已
經研究了可溶形式的普蘭林肽(pramlintide)在1型糖尿病中對胃排空(并 因而減慢葡萄糖吸收)的影響。例如胰脂肪酶抑制劑奧利司他(orlistat)的 試劑可以幫助降低肥胖。對于肥胖，二曱雙胍或近來引入的PPARg激動劑 漆唑烷二酮，例如羅格列酮(rosiglitazone),可以幫助改善胰島素抗性。一 旦排除了可能的禁忌癥，二甲雙胍是2型糖尿病的口服治療的首選藥物。對 于其他的代謝問題例如高脂血癥，或對于通常伴隨著2型糖尿病的全身性高 血壓的治療，其他的治療可能是需要的。附加的治療因而也可以與EGFR抑 制來組合。
正在開發專門的療法來防止糖尿病的并發癥。這些包括口服活性的醛糖 還原酶的抑制物、非酶糖基化的抑制物例如氨基胍，或蛋白激酶C抑制物 LY333531。雷尼司他(ranirestat)是開發中的可口服的醛糖還原酶抑制物。
然而，在常規的口服藥物未能起效之后，胰島素療法仍然是治療晚期的 2型糖尿病的所選方法。替代性的胰島素一般是皮下注射的。皮下施用的胰 島素的吸收是緩慢的、極其可變的并取決于多種因素，包括施用的位點、毛 細管密度、溫度、血流和用于降低其吸收速率的方法。迄今為止，大多數的 胰島素修飾涉及利用材料例如鋅或蛋白質如魚精蛋白來減緩吸收。
近來，利用定點誘變的胰島素序列分子修飾已經被使用來產生人胰島素 (例如，人類賴脯胰島素)，其具有降低的成寡聚體傾向的結構。這些新型胰 島素的吸收是更為快速的、較少可變的，結果改善了餐后的葡萄糖控制。
在糖尿病的治療中，經常使用影響胰島素產生和分泌的藥物。例如，使 用了各種各樣的磺酰脲，其作用于K+ATPase通道的磺酰脲受體來提高胰島 素分泌。它們都強烈地結合白蛋白，在成本和作用的持續時間上不同，最好 用于需要解決由于肥胖的胰島素抗性的那些患者。它們具有嚴重的副作用， 例如體重增加和低血糖。新型的磺酰脲具有更大的效力，但是沒有證據表明它們對胰島素分泌具有更好的最大效果和改善的臨床效益。
在Costa DB et al. (Diabetes Care 29 ( 7 ) ( 2006 ) :1711 )中，描述了作 為EGFR酪氨酸激酶活性抑制劑的埃羅替尼(erlotinib)的4吏用部分地改善 了患有2型非胰島素依賴型糖尿病的個體的狀況，而埃羅替尼必需在四周內 每天施用來實現臨床效益。然而，這種效益僅僅是失去了對用于所描述患者 的疾病的治療的兩種藥物之一的依賴性。值得注意地，患者仍然必須繼續服 用30mg吡格列酮的每日劑量來保持他的糖尿病被控制。
US 2006/058341涉及用于抑制EGFR酪氨酸激酶的噻唑并吡啶。 US 6,706,721涉及用于抑制EGFR酪氨酸激酶的埃羅替尼曱磺酸鹽。根 基該美國專利，埃羅替尼曱磺酸鹽可以用于治療患有糖尿病的個體中發生的 血管損傷。
在Behter IF et al. (BriU Pharm 145 (2005 ) :829-836)中，描述了使用 染料木素來治療糖尿病動物中的血管缺損。
發明內容
本發明的目的是提供新的藥物制劑，其可以用于有效地且持續地治療糖 尿病，特別是胰島素依賴性糖尿病。新的藥物制劑可以單獨地使用，或在常 規的糖尿病治療之外使用。
因而，本發明涉及至少一種表皮生長因子受體(EGFR)特異性抗體或 其衍生物(例如，抗體片段)用于制備藥物的用途，所述藥物用于在人類以 及動物中治療或延緩糖尿病特別是1型和2型糖尿病的晚期胰島素依賴性階 段的發展。此外，本發明涉及至少一種表皮生長因子受體特異性抗體或其衍 生物用于制備藥物的用途，所述藥物用于在人類以及動物中糖尿病的非胰島 素依賴性階段的治療。令人驚訝的結果是，表皮生長因子受體(EGFR)特 異性抗體或其衍生物的使用容許有效地治療患有糖尿病的個體。最值得注意 的，這種出乎意料的治療構思在患有晚期胰島素依賴性糖尿病的患者中通過 僅1次、優選2次、更優選3次、進一步優選5次EGFR抗體施用來成功地 采用，對于所述患者早先沒有除胰島素之外的治療選擇。
然而，根據本發明的藥物也可以用于延緩糖尿病的發展。
表皮生長因子受體(EGFR,也稱為ErbBl、 HER或EGFR)是ErbB受體家族被鑒定的第一個受體。從那時起，ErbB家庭蛋白質增加到四個，包 括EGFR-1本身(HER-1， ErbBl )、 HER誦2/neu ( ErbB2 )、 HER-3 ( ErbB3 ) 和HER-4 (ErbB-4 )。因此，在本發明的上下文中，術語"EGFR，，和"表皮 生長因子受體"總是指全部四個家族成員，即，EGFR-1 (HER-l, ErbBl )、 HER-2 ( ErbB2 )、 HER-3 ( ErbB3 )和HER-4 (ErbB-4 )。在此{吏用的術語"抗 體"是指屬于多克隆、單克隆、嵌合和雜合免疫球蛋白(單克隆抗體是優選 的)的類別的單鏈的、雙鏈的和多鏈的蛋白質和糖蛋白；它還包括這些免疫 球蛋白的合成的和遺傳工程化的變體。它還包括通過利用EGFR特異性抗原 肽片段、或能夠引發特異性免疫反應的其他類型的分子，例如EGFR疫苗 (Srikala S Sridhar et al, The Lancet Oncology ( 2003 ))的個體主動免疫過程 產生的針對EGFR的抗體。"抗體衍生物"包括Fab、 Fab'、 F(ab')2和Fv片 段，以及具有針對期望的目標表位的特異性的抗體的任何部分。根據本發明 的抗體可以是人源化抗體，其來源于非人類抗體， 一般是鼠的，其保持了或
可以通過各種方法實現，包括(a)僅將非人類CDR移植到有或者沒有關鍵 的框架殘基存留的人類框架和恒定區上，或(b)移植全部非人類可變區， 但是通過表面殘基的替換用人類樣的片段"掩蓋"它們。在實施本發明中有 用的這些方法包才舌在Jones et al. ， Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 81 ( 1984) :6851-6855; Morrison and Oi， Adv. Immunol. 44 ( 1988) :65-92; Verhoeyenetal., Science 239 ( 1988 ) :1534-1536; Padlan, Molec. Immun. 28 (1991 ) :489-498; Padlan， Molec. Immun. 31 ( 3 ) ( 1994 ) :169-217中公開的 那些。抗體或其衍生物的特異性可以通過本領域已知的方法來測定(例如， ELISA、免疫組織化學、免疫印跡(Western blotting))。
特別優選的是使用至少一種表皮生長因子受體(EGFR)特異性抗體或 其衍生物作為能夠治療或延遲糖尿病發展的唯一的或單獨的活性成分，或作 為調節或抑制EGFR或阻止另一個配體與EGFR的結合因而作為"EGFR抑 制物"的唯一的或單獨的活性成分。
如在此使用的，術語"EGFR抑制物"是指能夠直接結合EGFR的細胞 外結構域從而抑制所述受體的活性的任何物質或任何分子。通過減量調節受 體的數量或也通過其他機制如抗體依賴性細胞毒性(ADCC),如抗體cetuximab和MDX-214所顯示的，也可以降低(抑制)受體的活性。取決于 配體和EGFR 二聚化伴倡(dimerisation partner)的類型，可以有幾種不同的 信號轉導途徑。這些途徑包括Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/PDK1/Akt途徑， 進一 步的，包括PLC- Y和JAK/STAT途徑。
已經顯示的是，兩種l型EGFR特異性抗體cetuximab和matuzumab 的抗腫瘤活性是通過Akt和ERK信號轉導的抑制作用來介導的，較少依 賴于EGFR磷酸化本身的抑制(Yoshida et al., Int J Cancer. 2007 Nov 21 )。 利用抗體的EGFR抑制作用與利用酪氨酸激酶抑制物如埃羅替尼或吉非替 尼(gefitinib)的EGFR抑制作用之間的作用方式差異，是EGFR的雙試 劑耙向的基礎(Huang et al， Cancer Res 64 ( 2004 ) : 5355-62; Mukohara T et al, Journal of the National Cancer Institute 97 ( 16 ) ( 2005 ))。抗體凈爭另寸是 單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制物在目標受體水平上在它們的作用方式方 面明顯》也不同(Fischel JL et.al， British Journal of Cancer 92 ( 2005 ): 1063-1068)。例如嵌合單克隆抗體C225的原始作用機制是對EGFR的竟 爭性拮抗。獨立于受體的磷酸化狀態，EGFR-C225復合物隨后被內在化。 EGFR-C225復合物在內在化之后的結局沒有被明確記載，特別是關于完整 受體的降解和細胞膜再循環之間的階段。酪氨酸激酶抑制物通過抑制 EGFR自動磷酸化來作用于EGFR的細胞內的胞質ATP結合結構域。取決 于酪氨酸激酶抑制物的性質，EGFR抑制作用可以是可逆的，例如用ZD839 或OSI-774，或是不可逆的，例如用PD183805。抑制作用的不可逆性是由 于藥物在ATP結合位點的共價固著。與利用抗體的方法形成對照，酪氨酸 激酶抑制物不是嚴格地特異于EGFR的ATP 口袋；這可以由酪氨酸激酶抑 制物全都是酪氨酸激酶的ATP結合位點處的ATP竟爭劑的事實來說明。 因而，對于酪氨酸激酶抑制物，某些可變的交叉反應性可能存在于EGFR 和其他HER-B家族成員如HER-2之間(Fischel JL et al, British Journal of Cancer 92 (2005 ) :1063-1068 )。已經報導了在用cetuximab失敗之后對酪 氨酸激酶抑制物的臨床反應(Raez LE， Lopes G, Lilenbaum R "Clinical responses to gefinitib after failure of treatment with cetuximab in advanced non-small-cell lung cancer", J Clin Oncol 23 (2005 ) :4244-5 )。結合起來， EGFR抑制作用的兩種方法之間的機制差異明顯地存在(參見以上參考文獻和Rosell R et al, Clin Cancer Res ( 2006 ) : 7222-31 ),并且是優化酪氨 酸激酶抑制物和抗體之間的治療協同作用的基礎，如Hui K. Gan et al. ( J Biol Chem 282 ( 5 ) (2007) :2840-50所顯示的。
抑制物優選地能夠抑制EGFR活性至少10%、優選至少30%、更優選至 少50%、進一步優選至少70%、特別是至少90%。
EGFR的活性以及表達水平可以通過各種方法來測定，例如通過免疫組 織化學、免疫印跡或通過評估EGFR以及與EGFR偶聯的各種蛋白激酶例如 Map激酶(MapKinase )、 STAT或PI-3激酶的磷酸化狀態來測定(Sordella R et al. Science 305 ( 2004 ) : 1163-7; Sebastian S et al. Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 1766( 2006 ):120-139; Yoshida et al., Int J Cancer. 2007 Nov 21 )。
用于本發明的EGFR特異性抗體的適用性可以通過利用例如適合的糖 尿病模型來檢查。這些模型可以包括膳食誘導的肥胖(DIO )小鼠模型、zucker 糖尿病脂肪大鼠(ZDF)、 goto-Kakazaki大鼠(GK)和糖尿病(db/db )小鼠 (例如Zhang B et al. Science 284 ( 1999 ) :974-7; Unger RH et al. FASEB J. 15 (2001 ) :312-21; Thupari JN et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 287 (2004) :E97-E104)以及糖尿病猴才莫型(Srinivasan K. et al. Indian J Med Res 125, March 2007, pp 451-472)。
EGFR特異性抗體可以施用給患有或存在風險患有糖尿癥(diabetes )、 特別是糖尿病(diabetes mellitus )的個體，以每天1到lOOOmg的數量，優 選至多3000或5000mg。本發明的藥物可以施用至多每天三或四次，或至多 每周一次。施用周期可以從l天到l個月甚至數年，取決于疾病的發展。特 別優選的是以1到6個月的間隔每天施用四次持續1到14天施用本發明的
這意味著，對于某些時期可以施用某些劑量，之后，藥物治療被中斷，當需 要時或在規定的時間之后繼續進行藥物治療。
表皮生長因子受體特異性抗體優選是I型EGFR、II型EGFR、III型EGFR 和/或IV型EGFR特異性抗體，更優選選自以下抗體cetuximab ( Merck )、 matuzumab ( Merck )、 panitumumab ( Abgenix/Amgen )、 pertuzumab ( 2C4 ) (Genentech/Roche )、 trastazumab ( Genentech ) 、 MDX-447、 MDX-H210、MDX214 (Medarex)、 TheraCIM hR-3 ( YM BioSciences/CIMYM Inc )、 ABX誦EGF、 EMD72000、 YIO、 MAb528 plus Rnase和cetuximab/ricin A以及 其組合。也可以使用針對突變的EGFRvIII的抗體，例如Mab806( Life Science Pharmaceuticals )、 ICR62、 YIO和Ua30:2。根據本發明的ErbB受體抑制物 還包括單克隆抗體例如AR-209 ( Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, USA )和2B-1 ( Chiron)以及在例如US 7,141,576; US 5,587,458; US 5,877,305和US 6,465,449中描述的那些ErbB抑制物。
表A:主要的抗EGFRI型和II型抗體在臨床前或臨床使用中的實例(在 這個表格中，EGFR是指EGFRI型且EGFRII型相應于HER-2 )來自Sebastian S et al. Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 1766 ( 2006 ) :120-139 和來自Srikala S Sridhar et al， The Lancet Oncology ( 2003 )。
單克隆抗體性質
C6tuximab抗-EGFR
ABX-EGF抗-EGFR
EMD72000抗-EGFR
MAb ICR62抗-EGFR
h-R3抗-EGFR
MDX-447雙特異性，抗-
MDX-H210雙特異性，抗-
MDX-214抗-EGFR
trastuzumab抗-HER2
2C4抗-HER2
Y10抗-EGFRvIII
Ua30:2抗-EGFRvIII
MAb806抗-EGFRvIII
MAb528 plus Rnase抗-EGFR
cetuximab/ricin A抗-EGFR
EGFR抗體可以選自US 4,943,533中4;
人源化的、完全的人類和單鏈抗體。最優選使用的EGFR抗體是cetuximab， 其作為Erbitux銷售。EGFR抗體也可以選自US 6,235,883、 US 5,558,864、US 5,891,996、 US7，132，5U、 US 5,844,093和US 5,969,107中描述的抗體。
能夠結合EGFR受體的細胞外結構域的EGFR特異性抗體可以是任何類 型，只要所述抗體能夠與刺激受體的天然產生的配體(例如，表皮生長因子、 轉化生長因子a (TGFoc )、神經調節蛋白(neuregulin, neu)等等)竟爭即 可。因此，與刺激所述受體的其他受體配體(例如，特別是天然產生的EGFR 結合配體)相比，EGFR抗體優選地具有對所述受體的更高的親和力。抗體 與配體竟爭并因而抑制受體的活化，這也可以通過在它結合并活化同源受體 之前直接結合配體來發生。結果是，抗體特別適合于用來結合EGFR和阻斷 受體。在本發明的特別優選的實施方式中，EGFR抑制物是cetuximab。
EGFR作為無活性的單體存在于細胞表面，通過它的特異性配體的結合 來活化它。在活化時，EGFR可以與另一個EGFR配對來形成活性的同二聚 體，或EGF受體可以與ErbB受體或家族的另 一個成員例如HER-2/neu配對 來產生異二聚體。不同類型EGF受體之間的相互作用允許受體活性的交叉 調節，這樣，配體與一種受體類型的結合可以活化另一種類型的受體。配體 例如EGF的結合，剌激了 EGFR的內在性蛋白-酪氨酸激酶活性，其啟動信 號轉導級聯。
EGFR特異性主動免疫過程可以在糖尿病患者中使用，替代施加被動抗 體治療操作。靶向EGFR的主動免疫治療的構思已經由Hu B et al. (J Immunother ( 1997 ) 2005 May-Jun; 28 ( 3 ) :236-44 )描述。要施加的EGFR 特異性抗原或其衍生物的數量取決于施用的種類，對于本領域的技術人員是 7〉知的。在文獻Riemer AB et al， ( J Natl Cancer Inst. 2005 Nov 16; 97 ( 22 ): 1663-70 )中提供了用于產生cetuximab模擬表位誘導的抗EGFR抗體的新近 的實例。利用EGFRvIII特異性肽免疫策略、針對EGFR ( EGFRvIII)的突 變形式的疫苗接種已經由Heinerger et al (Clin Cancer Res. 2003 Sep 15; 9 (11 ) :4247-54)所展現。
胰島素和胰島素衍生物及其類似物經常用于糖尿病的治療。由于胰島素 的施用不用于患者的身體作為減量調節的或缺失的激素產生的替代，這種治 療的效力是不可靠的。然而，與根據本發明的EGFR特異性抗體或其衍生物 組合使用的胰島素具有幾種優點。例如，在糖尿病治療開始時，優選地通過 外在胰島素的添加來控制碳水化合物代謝。在治療的過程中，藥物中存在的天的胰島素施用形成對照，例如，在三周內
用cetuximab每周治療一次，足以消除胰島素的使用，并控制患者的糖尿病 至少20周。優選地包含在本發明的藥物中的胰島素和胰島素衍生物優選地 選自胰島素(重組產生的人類胰島素；例如Humulin)、賴脯胰島素 (H薩log;快速作用)、門冬胰島素(insulinaspart) (Novolog;快速作用)、 格魯辛胰島素(insulin glulisine ) (Apidra;快速作用)、甘精胰島素(insulin glargine ) ( Lantus;長效作用)、地特胰島素(insulin detemir) ( Levemir;中 度作用)、NPH-胰島素(HumulinN;中度作用)、NPL-胰島素和其組合。還 有優選的組合(參見，例如Mooradian AS Ann Intern Med 14 5 (2006): 125-134)。
7(P/。NPH-胰島素，30%常規人類胰島素 50。/。NPH-胰島素，50%常規人類胰島素 75。/。NPL-胰島素，25%賴脯胰島素 50。/。NPL-胰島素，50%賴脯胰島素 70%門冬胰島素魚精蛋白，30%門冬胰島素
根據本發明的另一個優選的實施方式，所述藥物被配制用于口服的、靜 脈內的、肌肉內的、皮下的或吸入的施用。
當配制本發明的藥物時要使用的方法和添加劑是本領域的技術人員公 *口的(i"列i口， "Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations" Niazi SK, CRC Press ( 2004 )， ISBN: 0849317525 )。因此，藥物可以優選地進一 步包含至少一種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體。
當胰島素存在于藥物中時，所述藥物制劑優選地適合于靜脈內地、肌內 地、皮下地或吸入地施用。不像許多藥物，胰島素不能口服，因為如其他蛋 白質一樣，它將在胃腸道中被降解成它的氨基酸成分。
^4t本發明的優選的實施方式，所述藥物包含1到2000mg、優選1到 1000 mg、更優選10到1000 mg、進一步優選100到1000 mg的EGFR特異 性抗體或其衍生物。
為了使根據本發明的藥物制劑適用于上文所列的劑型，優選地，所述制 劑可以進一 步包含至少 一種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體。
具體實施例方式
通過以下實施例進一步示例本發明，然而，本發明不被限制于此。
實施例Cetuximab的施用
具有胰島素依賴性2型糖尿病的21年病史的65歲男性患者在用 Cetuximab ( Erbitux)和對局部發展的口咽癌癥的放射治療的組合治療之后 失去了胰島素依賴性。患者患有糖尿病相關的長期并發癥包括周圍神經病和 周圍性血管疾病。在癌癥的診斷之時，患者體重64kg (身高176cm )、空腹 血糖水平224mg/dl, HbAlc 7.4%。 Cetuximab在放療期間每周地施用(加載 劑量400mg/m2，隨后250mg/m2每周)。患者在每次cetuximab施用之前接受 lOOmg潑尼松和抗組胺劑。患者經歷了 3級粉刺樣皮滲，其是cetuximab的 典型副作用；放射治療與10kg的體重損失相關。盡管有高熱量腸內營養的 支持，患者的血糖水平持續地降低，胰島素被停止。在停止胰島素療法之后 7周進行的口服葡萄糖耐受測試揭示了以下血漿葡萄糖水平139mg(禁食)、 192mg (1小時)和235mg (2小時);HbAlc值跌至6.1%。 cetuximab治療 后二十周，空腹血糖水平是120mg且HbAlc是6.1%。患者沒有接受任何糖 尿病藥物治療或膳食，他的體重穩定在57kg。
權利要求
1.至少一種表皮生長因子受體特異性抗體或其衍生物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療人類以及動物的糖尿病，特別是1型和2型糖尿病的晚期胰島素依賴性階段。
2. 根據權利要求1的用途，用于治療人類以及動物的糖尿病的非胰島素依賴性階段。
3. 根據權利要求1或2的用途，特征在于所述至少一種表皮生長因子特異性抗體是EGFR I型、EGFR II型、EGFR III型和/或EGFR IV型特異性抗體。
4. 根據權利要求1到3的任一項的用途，特征在于所述至少一種表皮生長因子受體特異性抗體I到IV型選自以下抗體cetuximab、 ABX-EGF、EMD72000、 MAb ICR62 、 h-R3 、 MDX-447 、 MDX-H210、 MDX畫214、trastuzumab、 2C4、 Yl0、 Ua30:2、 Mab806 、 MAb528 plus Rnase和cetuximab/ricinA。
5. 根據權利要求1到4的任一項的用途，特征在于所述藥物進一步包括胰島素和/或胰島素衍生物，所述胰島素和/或胰島素衍生物優選地選自賴脯胰島素、門冬胰島素、格魯辛胰島素、甘精胰島素、地特胰島素、NPH-胰島素、NPL-胰島素和其組合。
6. 根據權利要求1到5的任一項的用途，特征在于所迷藥物被配制用于口服的、靜脈內的、肌肉內的、皮下的或吸入的施用。
7. 根據權利要求1到6的任一項的用途，特征在于所述藥物進一步包含至少一種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體。
8. 根據權利要求1到7的任一項的用途，特征在于所述藥物包含1到2000 mg，優選1到1000 mg，更優選10到1000 mg，進一步優選100到1000mg的EGFR特異性抗體或其衍生物。
9. 根據權利要求1到8的任一項的用途，特征在于所述藥物以1到6個月的間隔每天4次直到每周 一次地施用1到14天。
全文摘要
本發明涉及至少一種表皮生長因子受體特異性抗體或其衍生物用于制備藥物的用途，所述藥物治療人類以及動物的糖尿病、特別是1型和2型糖尿病的晚期胰島素依賴性階段。
文檔編號A61K39/395GK101605561SQ200780047651
公開日2009年12月16日 申請日期2007年12月21日 優先權日2006年12月22日
發明者加布里埃拉·科內克, 埃德加·澤爾策 申請人:諾韋利克斯治療有限公司