專利名稱：：取代的苯并噻吩化合物的鹽形式的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一系列取代的苯并噻吩化合物的新的鹽形式以及它們的制備方法。
背景技術：
：美國專利申請公開號2005/0176769(公開于2005年8月11日)披露了一類化合物及其新的鹽形式，其選擇性抑制與糜蛋白酶受體的結合。發明概述本申請涉及式(I)取代的苯并噻吩化合物及其新的鹽形式，其中R!和R2如本文定義。希望使式(I)化合物以鹽形式存在。鹽形式通常在水中更易溶解、生物利用度更高并且在片劑或其它劑型的生產中更容易處理。7本發明還涉及式(I)化合物的鹽形式，例如爺星、叔丁胺、鎂、鈣、膽堿、環己胺、二乙醇胺、乙二胺、L-賴氨酸、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、鉀、普魯卡因、奎寧、鈉、三乙醇胺、咪唑或三(羥甲基)曱胺(氨基丁三醇)的鹽。本發明還涉及制備所述式(I)化合物的鹽形式的方法。發明詳述本申請涉及式(I)取代的苯并瘞吩化合物的鹽形式其中Ri是一個或兩個卣素取代基；和，R2是d-4烷基、C卜4烷氧基、新戊酰氧基-d-4烷氧基或羥基。本發明的實例包括式(I)化合物的鹽形式，其中Rj是兩個卣素取代基，其中鹵素選自氟或氯；和，R2是d-4烷基、新戊酰氧基-C!-4烷氧基或羥基。本發明的實例包括選自下列式(I)化合物的鹽8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>在美國專利申請公開2005/0176769中{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)_[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基}-曱基-次膦酸(上文化合物1)以化合物17公開，游離酸和氨基丁三醇鹽的制備描述于實施例6中；{(5-氯-苯并[1)]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基}-膦酸(上文化合物2)以化合物2公開，游離酸的制備描述于實施例11中；2,2-二曱基-丙酸{(5-氯-苯并[1)]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基}-羥基-膦酰基氧基曱基酯(上文化合物3)以化合物187公開，游離酸的制備描述于實施例51中；((5-氯-苯并[b]噻吩_3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基}-曱基-次膦酸(上文化合物4)以化合物170公開，使用實施例6的步驟制備游離酸；{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基)-膦酸(上文化合物5)以化合物207公開，可以使用實施例11的步驟制備游離酸；以及，2,2-二曱基-丙酸((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基}-羥基-膦酰基氧基曱基酯(上文化合物6)以化合物261公開，可以使用實施例51和實施例11的步驟制備游離酸。本發明還涉及式(I)化合物的鹽形式，例如，千星、叔丁胺、鎂、4丐、膽堿、環己胺、二乙醇胺、乙二胺、L-賴氨酸、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、鉀、普魯卡因、奎寧、鈉、三乙醇胺、咪唑或三(羥甲基)甲胺鹽。本發明的實施方案包括鹽，例如式(I)化合物的一芐星、一叔丁胺、一鎂、一釣、一膽堿、一環己胺、一二乙醇胺、一乙二胺、一L-賴氨酸、—NH3、一NH40H、一N-甲基-D-葡糖胺、一哌啶、一鉀、一普魯卡因、一奎寧、一鈉、一三乙醇胺、一咪唑或一三(羥甲基)甲胺鹽。本發明的實施方案包括鹽，例如式(I)化合物的一鎂、一鈣、一膽堿、一N-曱基-D-葡糖胺、一鉀、一鈉或一三(羥甲基)甲胺的鹽。本發明的實施方案包括式(I)化合物的一芐星、一叔丁胺、一鎂、一4丐、一膽石咸、一環己胺、一二乙醇胺、一乙二胺、一L-賴氨酸、一NH3、一NH4OH、一N-曱基-D-葡糖胺、一哌啶、一鉀、一普魯卡因、一奎寧、一鈉、一三乙醇胺、一咪唑或一三(羥曱基)甲胺鹽的結晶形式。本發明的實例包括式(I)化合物的一鎂、一鈣、一膽堿、一N-甲基-D-葡糖胺、一鉀、一鈉或一三(羥甲基)曱胺鹽的結晶形式。本發明的實施方案包括無水或二水合物形式的一膽^威鹽。本發明的實施方案包括非溶劑化形式、溶劑化形式或無定形形式的一膽堿或一N-曱基-D-葡糖胺鹽。本發明的實施方案包括非溶劑化形式、溶劑化形式或無定形形式的一膽堿鹽。本發明的實施方案包括選自下列化合物的一膽堿鹽{(5-氯-苯并[1>]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基}-曱基-次膦酸，((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基}-膦酸，2,2-二曱基-丙酸{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基}-羥基-膦酰基氧基甲基酯，{(5-氯-苯并[13]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基卜曱基-次膦酸，{(5-氯-苯并[13]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基}-膦酸，和2,2-二甲基-丙酸K5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基}-羥基-膦酰基氧基甲基酯。本發明的一個實施方案是((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基卜曱基-次膦酸的一膽堿鹽。本發明還涉及制備所述的式(I)化合物的鹽形式的方法。式(I)化合物的鹽形式的制備一般描述于方案A中。在裝有機械攪拌器、加料漏斗和蒸餾冷凝器的圓底燒瓶中在惰性氣體(使用例如氮氣的氣體)下制備在合適的另外量的第一溶劑(例如曱醇、乙醇等)中的一當量的溶劑化的游離酸形式的化合物Al(在例如曱醇、乙醇等溶劑中)。得到的混合物與一當量的溶劑化鹽(在例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、異丙醇等及其混合物的極性有機溶劑中)反應，然后陳化并過濾反應產物。通過蒸餾除去第一溶劑，加入第二溶劑(例如乙酸乙酯)。使用鹽的結晶作為晶種加入混合物，然后處理得到化合物A2的鹽形式。方案A中與化合物Al反應所用的鹽的當量為大約0.96到大約1.16方案A摩爾當量，大約0.99到大約1.13摩爾當量，大約1.02到大約1.1摩爾當量或大約1.04到大約1.08摩爾當量。可以使用固體或氣體形式的鹽進行方案A所述的一定當量的溶劑化鹽與游離酸混合物溶液的反應，所述鹽包括，不限于，本文所述可使用的本領域技術人員已知形式的鹽。所述用于方案A的溶劑僅是為了舉例說明，其包括，不限于本文所述可使用的本領域技術人員已知的那些，但優選是無水的。獲得方案A中所述化合物A2的鹽形式的處理方法包括，不限于，使用鹽形式的結晶作為晶種加入溶劑中的鹽混合物沉淀鹽、通過冷卻沉淀鹽、使用抗溶劑或通過使用抗溶劑的蒸汽擴散結晶法、通過從鹽混合物中快速蒸發溶劑形成鹽、制備并驟冷鹽形式的熔化物(例如通過將熔化物倒在冷卻板上)、加熱鹽形式至合適的溫度并使樣品在室溫下冷卻、從鹽混合物中緩慢蒸發溶劑(例如，在室溫下使溶劑蒸發)。當通過使用抗溶劑的結晶法回收鹽時，合適的溶劑:抗溶劑對包括甲醇丙酮、水:丙酮、乙醇乙酸乙酯和曱醇乙酸乙酯。當通過使用抗溶劑的蒸發擴散結晶法回收鹽時，合適的溶劑:抗溶劑對包括二氯曱烷:丙酮、二氯曱烷:乙醚、二氯甲烷:己烷、二氯曱烷:四氫呋喃和N,N-二曱基酰胺:甲苯。定義術語式(I)化合物的"一"鹽是指式(I)化合物的鹽形式，其中式(I)化合物與鹽離子的摩爾比是1:1。縮寫"KF"是指產物中水的重量百分比，通過Karl-Fischer試驗測定。術語"抗溶劑"是指不溶解特定物質的溶劑，其加入到所述物質的溶液中直接或通過蒸汽擴散引起所述物質的沉淀。不管單獨或作為取代基的部分使用，術語"CM烷基"是指具有1-4個碳原子或在該范圍內任意數目碳原子的直鏈或支鏈碳鏈。實例包括曱基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、叔丁基等。術語"d-4烷氧基"是指該分子式的取代基-O-烷基取代基。實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基等。術語"新戊酰氧基-d.4烷氧基"是指該分子式的取代基-O-Cm12烷基-0-C(CH3)3。術語"鹵素"是指氟、氯、溴和碘。下列實施例更詳細地描述本發明并用于舉例說明本發明，但不限制它。實施例1((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基卜曱基-次膦酸膽堿(化合物la)在N2下向5.0L裝有機械攪拌器、加料漏斗和蒸餾冷凝器的4頸圓底燒瓶中加入游離酸(曱醇溶劑化)的化合物1(393g,0.83mol,1當量)和3.4L的甲醇。得到的漿狀物使用一次性加入的在甲醇中(237g,0.88mol,1.06當量)的45wt。/()的氫氧化膽堿處理(輕度放熱，從16°C到20°C)。在加入后不久得到均勻的溶液。溶液在室溫下陳化大約1小時，然后通過燒結玻璃(介質)過濾澄清。通過蒸餾(大約63。C)除去2.0L的曱醇并使用2.0L的乙酸乙酯置換，在大約15分鐘到大約30分鐘的時間內緩慢加入以保持溫度。使用膽堿鹽的結晶作為晶種加入澄清的溶液，然后在中度攪拌下緩慢冷卻至室溫。在此期間開始沉淀。得到的漿狀物在室溫下過夜陳化，然后過濾。使用80ml的冷EtOAc洗滌固體，在6(TC真空干燥箱(O/N)干燥得到化合物la(18.2g,79.1%)的白色固體。KF:0.18%;DSC熔點起點/峰最大值249.rC/252.0°C。使用實施例1的步驟，以及本領域技術人員已知的不同的其它起始原料、試劑、溶劑和條件，制備下列鹽形式化合物名稱_2((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基卜膦酸膽堿32,2-二甲基-丙酸{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟國苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基}-羥基-膦酰基氧基甲基酯膽械4((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基卜甲基-次膦酸膽堿5((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基}-膦酸膽堿62，2-二甲基-丙酸((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基)-羥基-膦酰基氧基甲基酯膽械化合物1的鹽形式可以通過X-射線衍射圖(pXRD)表征。化合物1的pXRD圖列于表1中，裝回到常規的x-射線支架中并分析使用X-Celerator檢測器接收的。以0.0165。26的步長和每步10.16秒的時間從3到35。26掃描樣品。有效掃描速度為0.20677s。使用45Kv和40mA的儀器電壓和電流設定值。化合物1的結晶膽堿鹽通過pXRD表征，其中位置以。26表示，d-間隔以A表示，相對強度百分比以％表示，包含峰<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實施例2使用實施例1的步驟，從EtOH/MTBE中重結晶化合物lb第二膽堿鹽形式。痕量溶劑2.50%EtOH,1.7%MTBE;DSC熔點起點/峰最大值244.5°C/248.3°C。化合物lapXRD和化合物lbpXRD的比較顯示在相同的pXRD條件下化合物la相對于化合物lb分辨率提高的特征。這支持了痕量溶劑性質對于化合物la比對于化合物lb更低的發現。實施例3使用實施例1的步驟以及本領域技術人員已知的其它常規方法，制備本發明代表性的其它鹽形式，并且如表2所示進行表征。差示掃描量熱法熔點(M.P.)在起點和峰最大值以起點/峰最大值表示。形式KF表2痕量溶劑M.P.(。C)形式A游離酸BlB2ClC2DEFlF2F3H氨基丁三醇鹽重結晶形式D鉤鹽鈉鹽鐘鹽鉀鹽鐘鹽"處0.34%6.33%MeOH0.17%氨基丁三醇鹽N-曱基葡糖胺鹽2.19%0.24%EtOH0.82%MTBE2.50%EtOH2.0%MTBE.25%無102.3/II7.8115/120結曰曰曱醇化物結結曰曰曰曰部分結晶部分結晶部分結晶無定形結晶無定形部分結晶無定形實施例4對一些鹽形式進行動態濕氣吸附(DVS)測試，在不同相對濕度(RH)條件下的吸附和解吸附結果如表3所示。結果顯示膽堿鹽是吸濕性最小的結晶形式。形式表3吸附解吸附A0-30%RH:0.34%30-90%RH:2.60%0國90%RH:2.94%90-30%RH:1.48%30-0%RH:7.14%化合物lb0-90%RH:1.308%90-0%RH:1.101%B20-90%RH:2.085%90-0%RH:2.231%C20-80%RH:3.68%80-90%RH:1.84%0-90%RH:5.52%90-10%RH:3.91%10-0%RH:2.75%90-0%RH:6.66%D0-90%RH:4.62%90-0%RH:6.18%Fl，F2，F30-60%RH:0.00%60-70%RH:0.30%70-80%RH:2.46%80-90%RH:8.59%0-%%RH:11.35%實施例590-0%RH:16.81%對一些鹽形式進行溶解度測試，游離化合物(mg)在介質(ml)中在平衡溶解度下的結果如表4所示。SIF是指模擬腸液。不能測定N-甲基-D-葡萄胺形式C2的平衡溶解度，其在溶液中保持232mg/ml。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>理解本發明的實施包括落入以下權利要求及其等價物的范圍內的所有常用的變化、改變和/或修改。權利要求1.式(1)化合物的鹽形式其中R1是一個或兩個鹵素取代基；且，R2是C1-4烷基、C1-4烷氧基、新戊酰氧基-C1-4烷氧基或羥基。2.權利要求1的鹽形式，其中Ri是兩個卣素取代基，其中鹵素選自氟或氯；且，R2是d-4烷基、新戊酰氧基-d-4烷氧基或羥基。3.權利要求1的鹽形式，其中權利要求1的化合物選自((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基}-曱基-次膦酸，((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基}-膦酸，2,2-二甲基-丙酸K5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基}-羥基-膦酰基氧基甲基酯，{(5-氯-苯并[1)]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基卜甲基-次膦酸，((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基H2-(3，5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基)-膦酸，和2,2-二甲基-丙酸K5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基)-羥基-膦酰基氧基甲基酯。4.權利要求l的鹽形式，其中所述鹽形式選自節星、叔丁胺、鎂、鉀、膽堿、環己胺、二乙醇胺、乙二胺、L-賴氨酸、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、鉀、普魯卡因、奎寧、鈉、三乙醇胺、咪唑或三(羥甲基)甲胺的鹽。5.權利要求4的鹽形式，其中所述鹽形式選自鎂、鈣、膽堿、N-甲基-D-葡糖胺、鉀、鈉或三(羥甲基)甲胺的鹽。6.權利要求4的鹽形式，其中所述鹽形式選自膽堿、N-甲基-D-葡糖胺或三(羥曱基)曱胺的鹽。7.權利要求4的鹽形式，其中所述鹽形式選自膽堿或三(羥甲基)甲胺的鹽。8.權利要求4的鹽形式，其中所述鹽形式是膽堿鹽。9.權利要求4的鹽形式，其中所述鹽形式是一鹽。10.權利要求4的鹽形式，其中所述鹽是結晶形式。11.權利要求l的鹽形式，其中所述鹽形式是以無水或二水合物形式存在。12.權利要求l的鹽形式，其中所述鹽形式是以非溶劑化形式、溶劑化形式或無定形形式存在。13.選自下組的化合物的一膽堿鹽{(5-氯-苯并[1]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基}-曱基-次膦酸，{(5-氯-苯并[13]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基}-膦酸，2,2-二曱基-丙酸U5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基卜羥基-膦酰基氧基曱基酯，{(5-氯-苯并[1)]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基卜甲基-次膦酸，{(5-氯-苯并[1]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基)-膦酸，和2,2-二曱基-丙酸((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-曱基}-羥基-膦酰基氧基甲基酯。14.權利要求13的鹽，其中所述化合物是{(5-氯-苯并[1)]噻吩-3-基)-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-曱基}-甲基-次膦酸。15.制備權利要求1的鹽形式的方法，所述方法包括以下步驟:<image>imageseeoriginaldocumentpage4</image>a.將一當量游離酸形式的化合物Al的溶液與一當量鹽的溶液反應以得到反應混合物；b.從反應混合物中蒸餾溶劑以得到殘余物；c.通過加入第二溶劑來溶劑化步驟b得到的殘余物以得到溶液；和d.^o容液中沉淀化合物A2的鹽形式。16.權利要求15的方法，其中所述游離酸形式的化合物Al處于選自曱醇、乙醇或其混合物的溶劑中。17.權利要求15的方法，其中所述鹽處于選自曱醇、乙醇、乙酸乙酯、異丙醇或其混合物的極性有機溶劑中。18.權利要求15的方法，其中所述第二溶劑是乙酸乙酯。19.權利要求15的方法，其中步驟a中所用的鹽的當量為大約0.96到大約1.16摩爾當量，大約0.99到大約1.13摩爾當量，大約1.02到大約1.1摩爾當量或大約1.04到大約1.08摩爾當量。20.權利要求15的方法，其中步驟a中所用的鹽是固體或氣體形式。21.權利要求15的方法，其中所述溶劑是無水的。22.權利要求15的方法，其中所述沉淀鹽形式的方法選自使用鹽形式的結晶作為晶種加入溶劑中的鹽混合物、通過冷卻沉淀鹽、使用抗溶劑或通過使用抗溶劑的蒸汽擴散結晶法、通過從鹽混合物中快速蒸發溶劑或從鹽混合物中緩慢蒸發溶劑形成鹽。23.權利要求22的方法，其中適合通過使用抗溶劑的結晶法回收鹽的溶劑:抗溶劑對選自曱醇:丙酮、水:丙酮、乙醇乙酸乙酯和曱醇乙酸乙酯。24.權利要求22的方法，其中適合通過使用抗溶劑的蒸汽擴散結晶法回收鹽的溶劑:抗溶劑對選自二氯甲烷:丙酮、二氯甲烷乙醚、二氯曱烷:己烷、二氯曱烷:四氫呋喃和N,N-二曱基酰胺:甲笨。25.權利要求15的方法，其中所述沉淀的鹽形式選自((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-曱基}-甲基-次膦酸膽堿，((5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基卜膦酸膽堿，2,2-二甲基-丙酸K5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-[2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基甲酰基]-甲基卜羥基-膦酰基氧基甲基酯膽堿，{(5-氯-苯并[1)]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-曱基}-曱基-次膦酸膽堿，{(5-氯-苯并[1)]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基}-膦酸膽堿，和2,2-二曱基-丙酸{(5-氯-苯并[1]噻吩-3-基)-[2-(3,5-二氯-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基卜羥基-膦酰基氧基曱基酯膽堿。26.K5-氯-苯并[b]噻吩-3-基M2-(3,4-二氟-苯基)-乙烯基氨基曱酰基]-甲基}-曱基-次膦酸的結晶膽堿鹽，其包含下列X-射線衍射峰<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>全文摘要本發明涉及式(I)化合物的新的鹽形式以及它們的制備方法。文檔編號A61K31/38GK101583272SQ200780047613公開日2009年11月18日申請日期2007年10月19日優先權日2006年10月20日發明者F·J·維拉尼,L·安扎朗,P·菲布什申請人:詹森藥業有限公司