專利名稱：治療或防治激素變異癥狀的方法
技術領域：
本發明一般地涉及諸如熱潮紅、盜汗及失眠之類的激素變異癥狀的治 療或預防。
背景技術：
熱潮紅(又稱血管舒縮潮紅)是圍絕經期或絕經后婦女所經歷的最常見 癥狀。熱潮紅是一種突如其來的熱感，常常伴有皮膚泛紅、出汗、心悸、 焦慮、易怒、甚至恐慌、以及盜汗。由于隨后體核溫度的下降，熱潮紅后 隨之而來的可能是寒戰。熱潮紅有各式各樣可以是每周幾次或者一小時 一次，其特征可能是微微的溫熱感覺直至大量出汗，延續的時間可以從幾 秒鐘到60分鐘。此等癥狀會有損睡眠和工作、干擾生活品質。
幾乎60-70%的絕經后婦女有熱潮紅，而全部絕經后婦女中有大約 10-20%報告出現包括熱潮紅在內的無法忍受的癥狀。有些婦女可能遭受這 些癥狀的折磨最長達15年(Kronenberg F,的論文"Hot flashes:epidemiology and physiology(熱潮紅:流行病學與生理學)"，Ann, N.Y. Acad. Sci, 592:52-86(1990年))。因而，絕經期癥狀的識別和正確處理對于保持婦女的 生活品質起著決定性作用。
典型的熱潮紅出現時，突然在胸部有熱感，這種熱感隨后向上擴展到 頸部和面部。熱潮紅可能持續幾秒鐘到幾分鐘。然而，這種熱感的嚴重程 度在同一名婦女以及不同的婦女之間都會隨著時間的變化而有巨大變化。 伴隨熱潮紅的可能是頭暈、惡心、頭痛、心悸、大量出汗及盜汗。婦女經 歷熱潮紅的頻率同樣有所不同，從每天許多次到每周一次或更少。此等癥 狀會有損睡眠和工作、干擾生活品質。在某些婦女，熱潮紅的誘因有若干 因素，比如炎熱的天氣、壓力、飲食、或者飲酒。
雖然熱潮紅的病例生理學尚未完全明了，但已經提出的假定是熱潮紅的根源在于下丘腦溫度調節設定點的瞬間降低(Steams等，"Hot flushes", Lancet, 360:1851-1861 (2002年))。由于性激素濃度的變化與熱潮紅發作之 間在時間上的關聯，據信這種癥狀源于雌激素水平的下降或者促性腺激素 濃度的下降。因而，熱潮紅常見于絕經后婦女，但也出現在服用抗雌激素 藥物如他莫昔芬的婦女。進行雄激素剝奪處理的男性也可能有此類癥狀。
雖然雌激素替代療法可以有效地最大限度地減少或者預防婦女出現 熱潮紅，但許多婦女擔心激素替代療法的潛在風險。對于罹患乳腺癌或者 有乳腺癌家族史、和/或有血凝障礙病史的婦女而言尤其如此(Co1等， "Patient-specific decisions about hormone replacement therapy in postmenopausal women(絕經后婦女關于激素替代療法的患者特異性決 定)"，JAMA, 277;1140-1 147(1997年)；Gail等，"The menopause(絕經 期)"，Lancet, 353:571-580 (1999年))。
還對各種非激素藥劑進行了測試，比如可樂定。可樂定是一種中樞作 用型《2腎上腺素能受體激動劑。它選擇性地剌激大腦中監控血液中兒茶 酚胺水平的受體。這些受體封閉一個從大腦中控制腎上腺髓質中兒茶酚胺 (例如腎上腺素(epinephrine, adrenaline),以及去甲腎上腺素)產生的交感降 神經開始的負反饋環路。通過欺騙大腦使其相信兒茶酚胺水平比真實情況 高，可樂定促使大腦減少給腎上腺髓質的信號，導致兒茶酚胺的產生減少。 其結果是心跳和血壓降低。在隨機臨床試驗中發現，可樂定比安慰劑的效 果略強(Goldberg 等， "Transdermal donidine for ameliorating tamoxifen-induced hot flashes(透皮可樂定用于改善他莫昔芬誘導的熱潮 紅)"，J Clin.Oncol, 12:155-158 (1994年);Pandya等，"Oral clonidine in postmenopausal patients with breast cancer experiencing tamoxifen-induced hot flashes(患乳腺癌的絕經后病人口服可樂定時的他莫昔芬誘發的熱潮 紅):a University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program study(羅徹斯特大學癌癥中心社區臨床腫瘤學項目研究)"，Ann Intern Med. 132:788-793 (2000年))，但不良反應是普遍的，包括口干、頭 暈和視力模糊。
最近的隨機臨床試驗還證實，某些選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑 (SSRI)，比如文拉法辛和帕羅西汀，在最大限度地減少熱潮紅的發生和嚴重程度方面比安慰劑更有效(Loprinzi等，"文拉法辛在乳腺癌幸存者熱潮 紅管控中的作用隨機受控試驗(Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomized controlled trial) " ， Lancet 356:2059-2063 (2000年)；Stearns等，"緩釋帕羅西汀治療絕經期熱潮紅 隨機對照試驗(Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes: A randomized controlled trial)", JAMA 289:2827-2834 (2003年))。 然而，SSRI的不良反應是中等程度的，包括頭痛、焦慮、震顫、鎮靜作用 以及性功能障礙。
已知雌激素替代療法的風險以及現行非激素治療的邊際效益， 一直需 要治療或者預防包括熱潮紅在內的與絕經期有關的癥狀的其他方法和藥 物。
發明內容
在一個方面，本發明的實施方式涉及治療或預防激素變異癥狀的方 法。根據本發明一個實施方式的方法包括給有一種或多種激素變異癥狀
的對象施用有效量的受體拮抗劑，其中該受體拮抗劑能結合到至少一種選
自2 A型5-羥色胺(5-HT2A)受體或2型多巴胺(D2)受體的受體。受體拮 抗劑選自利培酮、喹硫平、氯氮平、奧氮平、阿立哌唑、齊拉西酮、佐替 平或9-羥基利培酮。
閱讀以下說明及所附權利要求書就會明白本發明的其他方面和優點。
具體實施例方式
本發明的實施方式涉及治療或預防與激素變異有關的癥狀的方法，尤 其是那些與伴隨絕經期的激素變異相關聯的癥狀。在以下說明部分，陳述 了大量細節以便更好地理解本發明。但是，本領域技術人員明白，本發明 可以在沒有這些具體細節的情況下加以實踐，可以對所描述的實施方式做 出許許多多變型或變更而不會脫離本發明的范圍。本發明的方法可涉及通 過口服、注射、吸入、透皮貼劑、或者本領域常用的其他途徑給予有效量 的治療劑。
此外，以下還描述了幾個實施例來說明本發明的實施方式。這些實施例僅用于說明之目的。本領域普通技術人員會了解，這些實施例不是窮舉 性的，并非旨在限制本發明的范圍。除此之外，還應當明白，在整個的說 明書中，當描述某個濃度或者數量范圍是有用的或合適的等諸如此類時， 意在表明已對該范圍之內所有的每一個濃度或者數量做了陳述。此外，每 個數值應當按有"約"字修飾讀一次(除非已經明確地帶有這種修飾)，然 后再以不帶修飾的形式讀一次，除非上下文有相反說明。例如，"從1到 10的范圍"應當解讀為指示從大約1連續增加至大約10之間的所有的每 一個數字。換言之，當表達一個特定范圍時，即使只明文標識或指出了該 范圍內的幾個具體數據點，或者甚至沒有指出該范圍內的數據點，也應當 理解發明人了解且明白是對該范圍內的任意的、所有的數據值都已加以指 定，而且發明人擁有該整個范圍以及該范圍內的所有數據點。
雖然絕經期是一個自然過程，作為正常老齡化的一部分出現在婦女的 生命歷程中。雖然有些婦女經過這些過程中鮮有癥狀，而另一些卻有顯著 的、甚至是病廢性的癥狀，比如熱潮紅。熱潮紅一般是全身性的，很可能 是緣于位于視前區下丘腦前部的體溫調節定點中樞中的改變，涉及到多巴
胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素及ci-腎上腺素能受體。(Steams等，"熱潮紅 (Hot flushes)", Lancet 360:1851-1861 (2002年))。
本發明的發明人發現，在各種受體中，多巴胺、5-羥色胺及a腎上腺 素能受體的特定亞型是治療熱潮紅和與激素變異有關的其他癥狀的有效 耙位。具體來說，研究發現，5-HT2A拮抗劑和/或D2多巴胺拮抗劑可有效 地減少或消除與激素變異有關的癥狀。
因而，根據本發明的實施方式，治療或預防激素變異癥狀的方法可包 括使用有效量的5-HT2A5-羥色胺受體和/或D2多巴胺受體的拮抗劑。結合 5-HTM和/或D2受體的拮抗劑的有效量取決于給藥模式、給藥頻率、和用 于將化合物向病人投藥的藥物組合物的劑型、以及病人的體重、性別、年 齡和身體狀況。 一般情況下，此類化合物的有效量是每天每千克體重約 0.002 mg至約0.5mg，優選每天每千克體重約0.005 mg至0.1mg，更優 選每天每千克體重約0.005至0.034 mg。例如，日劑量對于體重50千克(IIO 磅)的成年病人可以在每天約0.1至約25 mg的范圍內，或者對于體重100 千克(220磅)的成年病人可以在每天約0.2至約50mg。雖然個體需要不同，但本領域技術人員能夠確定各化合物有效量的最優范圍。通過治療包括熱 潮紅在內的激素變異癥狀，本發明的實施方式可減少有癥狀活動的數量(次 數或頻率)、持續時間和/或嚴重程度。將本發明的化合物向病人給藥可以 采用用于向病人施用類似藥物的任何適當途徑，包括口服、注射、透皮貼 劑，僅舉此數例。將化合物給藥時可以有任意藥學上可接受的載體或賦形 劑。
5-羥色胺(5-HT)受體包括約15種不同受體。2型(5-HT2)5-羥色胺受體 是Gq/G 偶聯受體，其通過提升三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)的細胞 水平來介導細胞效應。根據本發明的部分實施方式，2A型5-羥色胺受體 是治療或預防與激素變異相關的癥狀的靶位。降低5-HT的水平會提升在 體溫調節中涉及到的下丘腦中5-HT^受體的敏感度。因此，5-HT2a受體 調節劑可用于激素變異相關癥狀的管控。
根據本發明的-一個實施方式，利培酮可以用于治療激素變異癥狀。利 培酮(美國市場上的Belivon⑧、Rispen 、 Risperdal⑧)是一種抗精神病藥， 通過干擾腦神經間的通信來發揮作用。利培酮的作用是作為5-HT2A拮抗 劑，可以用來在低劑量上快速有效地阻斷5-HTM激動劑的作用。利培酮也
是一種高效的2型(D2)多巴胺和0t2腎上腺素能受體拮抗劑。因而，利培酮
被用來治療精神疾病，例如精神分裂癥。然而，如以下幾節中所述，出乎 意料地研究發現利培酮可以有效地減少或消除與激素變異相關的癥狀。
根據本發明的另一個實施方式，可以用9-羥基利培酮治療激素變異癥 狀。9-羥基利培酮是利培酮的主要活性代謝物，它們具有類似的對5-HT2A 受體和D2受體的結合特性和親和力。(Leysen等，"Risperidone:a novel antipsychotic with balanced serotonin- dopamine antagonism, receptor occupancy profile, and pharmacologic activity(禾lj培酮 一禾中均衡地具有5-羥 色胺-多巴胺拮抗作用、受體占用特性、以及藥理活性的新型抗精神病藥)"， J Clin Psychiatry:55增補:5-12 (1994))。就像利培酮，9-羥基利培酮因其對 5-HT2A和/或多巴胺受體的拮抗劑活性可以有效地治療或預防與激素變異 相關的癥狀。
除利培酮和9-羥基利培酮外，其他可以結合5-HT2A和/或D2多巴胺受 體的受體拮抗劑也可以用來控制與激素變異相關的癥狀。這些其他的拮抗劑包括例如喹硫平、氯氮平、奧氮平、阿立哌唑、齊拉西酮和佐替平。
根據本發明的另一個實施方式，可以用喹硫平治療激素變異癥狀。喹 硫平的抗精神病效果是由其對多巴胺和5-HT受體的拮抗劑活性介導的。
具體來說，能夠拮抗多巴胺受體D,、 02和5-HT受體、5-HT,a及5-HT2亞型。
評估喹硫平的D2多巴胺占用情況的連續PET掃描顯示，喹硫平快速 地從D2受體解離。理論上，這樣就可以得到正常的多巴胺生理起伏，以 引發其在諸如黑質紋狀體及結節漏斗部途徑等區域中的正常效應，因而最
大限度地降低副作用的風險，比如假性帕金森綜合征和催乳激素的上升。 喹硫平對H,組胺受體也有拮抗作用。這可能就是該藥物鎮定作用的原因。
根據本發明的部分實施方式，可以用氯氮平治療激素變異癥狀。氯氮 平屬于"非典型性"抗精神病藥，因為其多巴胺受體結合特性及其對各種 多巴胺介導的行為的作用與更加典型的抗精神病藥物所表現的有差異。特 別地，氯氮平對D4受體的親和力高，且其對多巴胺與D卜D2、 03和05 多巴胺受體結合的干擾程度較低。但是，氯氮平不會誘發僵住癥，它也不 會有見于"常規"安定藥的對動物模型中阿撲嗎啡誘發表型的抑制作用。 這一證據表明氯氮平有選擇地對緣多巴胺受體比對紋狀體多巴胺受體的 活性更高，而且也可以解釋其相對溫和的錐體束外副作用及其強勁的抗膽 堿能活性。氯氮平還是腎上腺素能、膽堿能、組胺能和5-羥色胺能受體不 同亞型的強效拮抗劑。
根據本發明的部分實施方式，可以用奧氮平治療激素變異癥狀。奧氮 平在結構上類似于氯氮平，對多巴胺和5-羥色胺受體的親和力高。奧氮平 對組胺、膽堿能、毒覃堿和a-腎上腺素能受體的親和力低。奧氮平的作用 機理尚不得而知。然而，據信奧氮平的抗精神病活性主要是由多巴胺受體， 具體是D2多巴胺受體的拮抗作用介導的。5-HT拮抗作用對于奧氮平的效 果也有影響。然而，研究人員對于5-HT2A拮抗作用的意義是有爭論的。
根據本發明的部分實施方式，可以用阿立哌唑治療激素變異癥狀。阿 立哌唑(施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb)的Abilify品牌)是一種新型非典 型性抗精神病藥物，等待美國食品藥品管理局FDA批準用于治療精神分 裂癥。阿立哌唑已得到FDA批準用于治療雙相性精神障礙的急性躁狂發作和混合發作。阿立哌唑似乎主要是通過作為D2受體的部分激動藥來介 導其抗精神病效應的。D2受體的部分激動藥具有分別在多巴胺活性可能高 也可能低的區域調節多巴胺能活性的能力，比如在精神分裂癥患者大腦中
的中腦邊緣區及中腦皮層(mesocortical)區。除了 02受體的部分激動活性， 阿立哌唑還是5-HTu受體的部分激動藥。就像其他非典型性抗精神病藥， 阿立哌唑對5-HT2A受體表現出拮抗劑活性。阿立哌唑對組胺和a-腎上腺 素能受體有中等親和性，但對膽堿能毒蕈堿受體無明顯親和力。
根據本發明的部分實施方式，可以用齊拉西酮治療激素變異癥狀。齊 拉西酮對多巴胺、5-羥色胺和a-腎上腺素能受體的親和力高，而對組胺受 體的親和力中等。齊拉西酮在"非典型性藥"中有點獨特性，因為它還能 夠抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的突觸再攝取，雖然其臨床意義尚不得而 知。齊拉西酮作用機理尚不得而知。然而，其抗精神病活性據信主要是由 對多巴胺受體，具體是D2多巴胺受體的拮抗作用介導的。5-羥色胺拮抗作 用可以也對齊拉西酮的有效性有影響，但齊拉西酮的5-HT2A拮抗作用的意 義在研究人員中有爭論。類似地，對組胺及a腎上腺素能受體的拮抗作用 可解釋齊拉西酮的部分副作用，比如鎮定作用及靜態平衡位(orthostasis)。
根據本發明的部分實施方式，可以用佐替平治療激素變異癥狀。佐替 平對D,和D2多巴胺受體親和力高。它還影響5HT2a、5HT2c、5HT6和5HT7 受體。除此之外，它還抑制去甲腎上腺素的再攝取。
臨床實施例
提供以下實施例是為了說明本發明的實施方式能夠減少包括熱潮紅、 盜汗以及血壓波動在內的激素變異癥狀。本發明的實施方式對于各種狀況 下的病人有效。然而，本領域普通技術人員可以了解，這些實施例僅是說 明性的，并非旨在以任何方式限制本發明的范圍。
本發明的實施方式涉及給予治療有效量的5-HT2A和/或D2多巴胺受體 拮抗劑(比如利培酮或9-羥基利培酮)，以緩解與激素變異相關的癥狀。例 如，利培酮被用在若干病人身上成功緩解了熱潮紅或其他激素變異癥狀的 出現。以下描述了四位不同病人的四個具體例子，以說明利培酮在緩解激 素變異相關癥狀中的有效性。本領域普通技術人員會了解，這些具體例子并非旨在限制本發明的范圍。例如，本發明的實施方式可以使用其他用藥 方案，包括其他的5-HT2A和/或D2多巴胺受體拮抗劑在內。
病人1 :利培酮在做了子宮切除術的病例中消退熱潮紅 一位68歲的婦女因熱潮紅、高血壓和坐立不安于2004年12月入院。 在16年里她都被告知她患了原發性高血壓并且已用抗高血壓藥若干年。 然而，她的血壓仍然在波動，而且在因高血壓突然發作舌下給予硝苯吡啶 (adalate (10mg))后經常性地下降到低于臨界值。除在45歲時做了腹式全子 宮切除術外，她沒有精神病或全身性疾病史。入院后，觀察到她的熱潮紅 發作每天出現許多次、持續幾分鐘，而且常常隨后發生最高達 180-200/84-96 mmHg的高血壓、全身戰栗、焦慮達20-60分鐘。這種臨床 癥狀從50歲左右開始且日益惡化。
她的生化及血液檢査結果都在正常范圍之內，比如鈉和鉀的水平分別 是140 mmol/L和4.0 mmol/L。血漿考的松水平在正常范圍內，而且呈現晝 夜節律。血漿腎上腺素、去甲腎上腺素、VMA、腎上腺素和多巴胺水平以 及甲狀腺激素，包括T3、 T4、和TSH在內，也都正常。分別評估交感神 經及副交感神經功能的SSR和RRIV試驗顯示她的植物神經系統正常。 EEG顯示，沒有局限型癲癇樣放電，也沒有異常背景活動。腦MRI顯示 老齡化大腦改變，但下丘腦或腦干中沒有損傷。24小時的霍特爾描記顯示 正常的竇性心律。超聲心動描記術顯示心腔大小正常、左心室收縮性能及 壁運動正常。
在觀察了一個月之后，該病人接受了每天0.625毫克Premarin⑧、每 天20毫克Prozac⑧和每天20毫克Tofrani應的治療，各為期1-2個月，取 得有限的成功。因為雌激素戒斷能通過提高下丘腦5-HT2A受體的敏感性而 改變下丘腦中的體溫調整設定點，5-HT2A拮抗劑方案可以為諸如熱潮紅等 激素變異癥狀提供有效療法。因而，該病人用利培酮(2毫克/天)進行了治 療。治療三天之后，她的熱潮紅顯著地降低到了每l-2周一次的頻率。相 關癥狀，比如心悸和焦慮，同樣得到顯著改善。之后即減少了抗高血壓藥 的劑量。得到病人允許后，停止了利培酮治療，在停止治療后的2-3天內 熱潮紅再次出現。恢復利培酮治療后的3-4天癥狀再次得到緩解。病人2:利培酮消退自然絕經期的熱潮紅
病人2是一名57歲的婦女，她于7年前出現自然絕經期之后開始有 不能忍受的熱潮紅及盜汗。雖然她對激素替代療法響應良好
(Premarin柳.625毫克/天)，但她因擔心乳腺癌風險而在本研究之前的一年 停止了該療法。在停止激素替代療法一個月之后，她出現了每天最多達10 次的熱潮紅、影響其睡眠的每夜最多達3次的盜汗、以及頭痛。于是該病 人尋求神經學會診。該病人還患有一天兩次的頭痛和血壓波動。利培酮開 始時的劑量是每天2毫克，病人報告利培酮治療開始兩天后熱潮紅的出現 即顯著減少，第7天即完全消除。此外，她睡眠良好而且血壓穩定。為評 估利培酮療法與熱潮紅消除之間的關系,用兩天的時間逐漸撤除了利培酮。 在利培酮治療完全停止之后兩天，病人再次出現熱潮紅及盜汗。恢復每天 2毫克的利培酮，病人自此之后再無熱潮紅出現。
病人3:利培酮消退圍絕經期熱潮紅
病人3是一名46歲的婦女，基于促卵泡激素水平升高、月經周期長 度變化增大、熱潮紅發病以及失眠，她被診斷處于圍絕經期。該病人出現 這種癥狀已有兩年。她對雌激素療法響應良好。由于健康風險，病人停止 了雌激素治療而尋求輔助療法，比如大豆異黃酮，但未成功。開始進行利 培酮治療(每晚1毫克)。當時，病人每天經歷7次熱潮紅。利培酮療法開 始后3天，病人報告其熱潮紅頻率和強度顯著降低。得到她允許后，在兩 天內逐漸撤除了利培酮，三天之后熱潮紅再次發病。恢復利培酮治療(曰劑 量1毫克)，病人再未經歷熱潮紅，其睡眠和生活質量得到改善。三個月后， 利培酮劑量降至每天0.25毫克，病人的熱潮紅仍然顯著地得到消除。
病人4:利培酮消退了激素替代療法病例的殘存熱潮紅 病人4是一名56歲的婦女，她有頻率為每小時一次的熱潮紅、心悸、 失眠癥、頭痛、不安、以及血壓不穩等已達7年。起初，該病人因睡眠障 礙去看精神病學家，因高血壓去看心血管專家。 一年之后，她因無法忍受 的熱潮紅及其他絕經期癥狀而接受了激素替代療法(Divina⑧)。雖然熱潮紅降低至每天兩次，但頭痛依舊，而且盡管用抗高血壓藥治療，血壓還是在
波動，從180至210/110至90毫米汞柱。病人開始利培酮治療，頭兩天上 床時給藥l毫克，然后每晚2毫克，用于治療殘存熱潮紅。在利培酮療法
開始后三天，病人的熱潮紅完全消除。另外，該病人能夠每天用激素四次， 并且停用了抗高血壓藥，因為血壓穩定在正常范圍內。
以上數據清楚地顯示，利培酮或類似的受體拮抗劑對于緩解諸如熱潮 紅及血壓波動等激素變異相關癥狀是有效的。另據設想，施用本發明的化 合物用于緩解激素變異相關癥狀，可以和可用于治療包括熱潮紅在內的激 素變異癥狀的其他適當治療方法聯合進行。
盡管無意受限于這些受體拮抗劑緩解激素變異癥狀的機理，但本發明
人相信，這些藥物可能是通過抑制5-HT2A5-羥色胺受體、D2多巴胺受體、 和/或a ,-腎上腺素能受體發揮作用的。
絕經期是一個自然過程，作為正常老齡化的一部分出現在婦女的生命 歷程中。大約三分之一的婦女很少或沒有癥狀，而其余的人可能有顯著的， 甚至病廢性的癥狀，比如嚴重的熱潮紅。熱潮紅一般是全身性的，很可能 是緣于位于視前區下丘腦前部的體溫調節定點中樞的改變，涉及到多巴 胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素及a-腎上腺素能受體(Steams等，"Hot flashes(熱潮紅)"，Lancet 360;1851-1861(2002年))。
利培酮是一種苯并異噁唑衍生物，是一種非典型性抗精神病藥物，其 能夠高親和性地結合2A型5-羥色胺5-HT2A、 2型多巴胺(D2)及a廣腎上腺 素能受體。利培酮結合a2-腎上腺素能和Hi組胺受體的親和性低。利培酮 不結合D！多巴胺受體，對毒蕈堿膽堿能受體沒有親和力(在濃度〉10'SM測 i式日寸)。(Grant禾卩Fitton， "Risperidone, A review of its pharmacology and therapeutic potential in the treatment of schizophrenia(禾U培酮其用于治療精 神分裂癥的藥理學及治療潛力綜述)"，Drug, 48:253-273 (1994年)；Ota等， "Peripheral injection of risperidone, an atypical antipsychotic, alters the body weight gain of rats(非典型性抗精神病藥利培酮外周注射改變大鼠體重增 力口)"，￡x/ p/wnnaco/. /^^/o/, 29:980-989 (2002年))。
試驗數據表明，刺激5-HT2和多巴胺受體可以提高體溫。例如，直接刺激5-HT2A受體還可以在動物模型中誘發體溫過高，而給予5-HT2A拮抗 劑可以預防5-羥色胺綜合征動物模型中的體溫過高。然而，給予嚙齒動物 和人類5-HTiA激動劑會導致核心體溫下降。這些結果表明，兩個5-HT受 體亞型，5-HT，a和5-HT2A，與體溫控制密切相關(Oether等，"Involvement of 5-HT1A and 5-HT'b receptors for citalopram-induced hypothermia in the rat(5-HT1A和5-HT1B受體在西酞普蘭誘發的大鼠體溫過高中的作用)"， Psychopha纖cology, 154:429-434 (2001年)；Salmi禾口 Ahlenius， "Evidence for functional interactions between 5-HT1A and 5-HT2A receptors in rat thermoregulatory mechanisms(大鼠體溫調節機制中5-HT1A禾B 5-HT2A受 體功能互動的證據)"，尸/zm7waco/. 7bx/co/.， 82:122-127 (1998年))。
在絕經期內，性激素，特別是雌激素水平的顯著下降可能導致血中5-羥色胺(5-HT)水平的顯著降低。5-羥色胺水平下降提高了下丘腦中5-HT2A 受體的敏感性(Berendsen HH， "The role of serotonin in hot flashes(5-羥色胺 在熱潮紅中的作用)"，Maturiatas, 36:155-164 (2000年))。因而，當諸如焦 慮等內部或外部刺激誘發5-羥色胺釋放以刺激5-HT2A受體敏感性提高 時，體溫的設定點改變并出現熱潮紅。
脈沖式促黃體激素(LH)分泌理論是熱潮紅發病的另一種常見解釋，因 為LH-RH激動劑給藥可能產生熱潮紅。多巴胺能系統似乎在脈沖式促黃 體激素(LH)分泌和絕經后婦女熱潮紅中都涉及到。抗多巴胺能藥 (anti-dopaminergic dmgs)可通過直接降低對體溫調節核的腎上腺素能影響 而作用于體溫調節核以降低熱潮紅，或間接地通過諸如由高催乳素血癥對 具有繼發性類多巴胺活性的結節-漏斗部多巴胺神經元產生的短回路反饋 作用等機理、或通過刺激阿片類系統(Melis GB等，"Effects of the dopamine antagonist veralipride on hot flashes and luteinizing hormone secretion in postmenopausal somen(多巴胺拮抗劑維拉必利對絕經后婦女熱 潮紅及促黃體激素分泌的影響)"，Obstet. Gynecol. 72:688-692 (1988年)； Wesel等，"Veralipride versus conjugated oestrogens:a double-blind study in the management of menopausal hot flashes(維拉必利與偶聯雌激素對比絕 經期熱潮紅管控中的雙盲試驗)"，Curr. Med. Res. Opin., 8:696-700 (1984 年))。利培酮對5-HT2A和D2受體親和性高。利培酮可以抵消5-HT活性的 提高、以及降低5-羥色胺綜合征中下丘腦前部的去甲腎上腺素活性 (Nisijima等，"Risperidone counteracts lethality in an animal model of the serotonin syndrome(利培酮抵消5-羥色胺綜合征動物模型中的致死)， Psychopharmacology 150:9-14 (2000年))。除此之外，利培酮可提升健康受 試者及精神分裂癥患者的循環催乳激素水平(Markianos等， "Neuroendocrine serotonergic and dopaminergic responsivity in male schizophrenic patients during treatment with neuroleptics and after switch to risperidone(用神經鎮靜藥治療期間和轉換至利培酮之后，男性精神分裂癥 患者的神經內分泌5-羥色胺能和多巴胺能響應)"，Psychopharmacology, 157:55-59 (2001年))。利培酮還可以通過對結節-漏斗部多巴胺神經元回路 的抗多巴胺能作用以及對下丘腦前部中去甲腎上腺素活性的抗多巴胺能 作用減少或預防熱潮紅。
本發明實施方式的優點包括以下的一項或多項。本發明的實施方式可 以提高用于治療包括熱潮紅和盜汗在內的激素變異癥狀的組合物和方法。 此外，這些方法和組合物還可以實現血壓的正常化以及消除/減少心悸。本 發明的組合物可以包含2A型5-羥色胺(5-HT2A)受體、2型多巴胺(D2)受體、 和/或ci ,-腎上腺素能受體拮抗劑，且可以提供多多的治療選擇，用于改善 經歷激素變異癥狀婦女的生活質量。
盡管本發明結合數量有限的實施方式進行了描述，本領域技術人員會 了解，可以設計出其他實施方式而不會背離在此所揭示的本發明的范圍。 因此，本發明的范圍僅由所附權利要求書限定。
權利要求
1.受體拮抗劑在制造用于治療或預防激素變異癥狀的藥品中的應用，其特征在于，所述受體拮抗劑結合選自2A型5-羥色胺(5-HT2A)受體或2型多巴胺(D2)受體中的至少一種受體。
2. 如權利要求1所述的應用，其特征在于，所述激素變異癥狀包括選自 熱潮紅、頭暈、惡心、頭痛、心悸、大量出汗以及盜汗中的至少一種。
3. 如權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述受體拮抗劑是選自 利培酮、9-羥基利培酮、喹硫平、氯氮平、奧氮平、阿立哌唑、齊拉西酮和佐 替平中的至少一種。
4. 如權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述受體拮抗劑是利培酮。
5. 如權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述受體拮抗劑是9-羥 基利培酮。
6. 如權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述受體拮抗劑是利培 酮和9-羥基利培酮的混合物。
7. 如權利要求l-6中任一項所述的應用，其特征在于，所述藥品是選自口 服劑、注射劑、吸入劑或透皮貼劑的劑型。
8. 如權利要求4所述的應用，其特征在于，所述藥品是含有0.1-50毫克 利培酮的劑型。
9. 如權利要求5所述的應用，其特征在于，所述藥品是含有0.1-50毫克 9-羥基利培酮的劑型。
全文摘要
一種治療或預防激素變異癥狀的方法，包括向有一種或多種激素變異癥狀的患者給予有效量的受體拮抗劑，其中受體拮抗劑結合選自2A型5-羥色胺2A(5-HT2A)受體或2型多巴胺(D2)受體中的至少一種受體。
文檔編號A61K31/519GK101588804SQ200780046351
公開日2009年11月25日 申請日期2007年11月27日 優先權日2006年12月13日
發明者吳鴻明 申請人:永信藥品工業股份有限公司