專利名稱：：氨基甲酸苯基烷基氨基酯組合物的制作方法
技術領域：
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背景技術：
：,基酯是帶有脂族伯胺和氨基曱酸酯基團的芳族化10(尤其是賴諾普利劑量低的那些片劑)的貨架壽命。發明概述本發明涉及氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物的組合物，該組合物包含所述化合物與有效量的一種或多種賦形劑的混合物，其中至少一種賦形劑是磷酸氫鈞二水合物，其中磷酸氳鈣二水合物減少組合物中氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物的降解。因此一個總方面中，本發明提供一種組合物，其包含有效量的一種或多種賦形劑和式(I)化合物或其形式，其中至少一種賦形劑是磷酸氫鈣二水合物R選自氫；具有1-8個碳原子的烷基；具有1-4個碳原子的低級烷基；選自F、Cl、Br或I的齒素；含有1-3個碳原子的低級烷氧基；硝基；羥基；三氟甲基或含有1-3個碳原子的硫代烷氧基；x是選自1、2或3的整數，條件為當x是2或3時，R可以相同或不同；Ri和R2可以彼此相同或不同，并獨立地選自氫、具有l-8個碳原子的烷基、具有l-4個碳原子的低級烷基、芳基、芳烷基和具有3-7個碳原子的環烷基；或者，A和R2可結合形成5-7元雜環，該雜環被選自氫、烷基和芳基的基團取代，其中所述雜環可任選包含1-2個另外的氮原子環成員和0-1個氧原子環成員。一種實施方式中，本發明提供包含有效量的一種或多種賦形劑和式(Ia)的氨基曱酸2-氨基-3-苯基-丙酯化合物的組合物，其中至少一種賦形劑是磷酸氫鉤二水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>另一種實施方式中，本發明組合物是包含有效量的磷酸氫鈣二水合物和式(Ia)的氨基甲酸2-氨基-3-苯基-丙酯化合物的片劑。另一種實施方式中，本發明提供包含有效量的一種或多種賦形劑和式(Ib)的氨基曱酸(2及)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物的組合物，其中至少一種賦形劑是磷酸氫鈣二水合物Onh2Rh2(lb)另一種實施方式中，本發明組合物是包含有效量的磷酸氫鈣二水合物和式(Ib)的氨基曱酸(2/)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物的片劑。另一種實施方式中，式(Ib)的氨基甲酸(2及)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物占優勢(predominate),范圍為約75%以上；或范圍為約90%以上；或范圍為約95%以上；或范圍為約98%以上;或范圍為約99%以上。另一種實施方式中，本發明提供包含有效量的一種或多種賦形劑和式(Ic)的氨基甲酸(28)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物的組合物，其中至少一種賦形劑是磷酸氫鈞二水合物另一種實施方式中，本發明組合物是包含有效量的磷酸氫鈣二水合物和式(Ic)的氨基甲酸(28)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物的片劑。另一種實施方式中，式(Ic)的氨基甲酸(28)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物占優勢，范圍為約75°/0以上；或范圍為約90%以上；或范圍為約95%以上；或范圍為約98%以上;或范圍為約99%以上。本發明還提供制備和使用本發明組合物的方法。發明詳述本文引用的所有出版物均通過參考納入本文。除非另有說明，本文使用義相同。本說明書中使用的以下縮寫具有下列含義術語"API"指活性藥物成分；"CNS，，指中樞神經系統；"HPLC"指高壓液相色譜；"RH"指相對濕度。必須注意，本說明書和所附權利要求書中使用的單數形式"一"、"一種"和"該"等包括復數形式，除非上下文另有其他明確表示。因此，例如，對"一種氨基曱酸苯基烷基氨基酯"的提及指一種或多種氨基曱酸苯基烷基氨基酯，并包括本領域技術人員已知的氨基曱酸苯基烷基氨基酯的等同物等。為了使描述更簡明，本文給出的一些數量表達沒有用術語"約"來修飾。應理解，不管是否明確地使用術語"約"，本文給出的每一數量均指所給出的實際數值，且它還指基于本領域的普通技術能夠合理推測到的與該給定數值相近似的數值，包括由于實驗和/或檢測條件而產生的該給定數值的近似值。本文所用術語"包含"、"含有""具有"和"包括"取其開放的、非限制性的含義。本文所用術語"組合物，，意在涵蓋包含特定量的特定成分的產品，以及直接或間接由特定量的特定成分的組合而得到的任何產品。此外，術語"組合物"可與術語"制劑"互換使用，這兩個術語有意具有相似的含義，除以上定義以外，該兩者還有意具有本領域技術人員理解的普通含義。本文所用術語"磷酸氫鈣二水合物"或"DCPD"是式CaHPO"2H20的化合物。磷酸氫鈣二7jc合物的同義詞和商標包括Cafos;正磷酸氫鈣二水合物；磷酸一氫鈣二水合物；Calstar;Calipharm;正磷酸氫鈣；Difos;DI-TAB;E341;Emcompress(DCPD的商標)；磷酸鈣鹽(l:l)二水合物；二代磷酸鈣(secondarycalciumphosphate);磷酸鈞；和磷酸氫鈣(DCP)。后面兩種是藥學領域中常用的通用術語。DCPD指市售級DCPD，其通常用于濕法造粒或滾筒式壓制的(roller-compacted)制劑中，或用于干法混合和直接壓制的制劑中。粉碎級DCPD的pH通常為約6.5-約7。未粉碎級DCPD的平均pH通常為約5.4。DCPD是一種白色、無嗅無味、不吸濕的化合物，其在室溫下穩定。在13某些溫度和濕度條件下，DCPD在低于100t:下失去結晶水。另外，DCPD的表面pH根據水合程度、成粒(粉碎的vs未粉碎的)等而變化。本發明中，考慮使用市售的未粉碎的DCPD,其中該未粉碎的DCPD的pH范圍為約5.0-約5.8;或pH范圍為約5.1-約5.7;或pH范圍為約5.2-約5.6;或pH范圍為約5.3-約5.5;或pH為約5.4。本發明中，使用pH在上述一個或多個pH范圍內的未粉碎的DCPD具有顯著減少氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物降解的作用，從而提高了該化合物的穩定性。未粉碎的DCPD的這種作用取決于該化合物的結構和反應基團的存在。DCPD可用于片劑和膠嚢制劑中。DCPD還既可用作賦形劑又可用作營養補劑中的鉀源。作為片劑的賦形劑，使用DCPD(尤其未粉碎的DCPD)是由于它的壓實(compaction)特性和良好的流動特性(good-flowproperties)>術語"片劑"指與賦形劑混合并壓制成口服劑型的API。"膠嚢"是一種口服劑型，其為長圓形容器形狀，含有任選與賦形劑混合的API."賦形劑"一般是非活性物質，用作API的栽體。此外，賦形劑可用于輔助產品制造過程。賦形劑一般沒有活性，然而，取決于API的物理和化學穩定性，某些賦形劑可降解API或者可用于穩定API.在組合物中，使用標準的制劑技術，可將API溶于一種或多種任選的賦形劑或與一種或多種任選的賦形劑混合。片劑中使用的賦形劑類型包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑以及矯味劑和著色劑。很多情況下，一種具體的賦形劑可用于發揮多于一種的功能，例如，粘合劑可用作填充劑。其他情況下，并非每一種賦形劑都與每一種API在物理和化學上相容。此外，根據給藥途徑、藥物味道或劑型，可用各種賦形劑來增強組合物的藥學雅致性(elegance)。"粘合劑"一般是用于將片劑中的各種成分保持在一起的非活性成分。可使用各種各樣的粘合劑，包括但不限于樹膠、蠟、木薯淀粉(木薯粉)、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮等。某些情況下，粘合劑可用作填充劑。"填充劑"一般是非活性物質，用于填充片劑或膠嚢的大小或形狀使之14制備可行，并方便消費者使用，即，使產品更大或更易于處理。填充劑的例子包括但不限于纖維素、乳糖、蔗糖、甘露醇、DCPD、微晶纖維素(MCC)、HPMC、大豆油、紅花油、ProSolvHD90(MCC和膠體二氧化珪的共加工混合物的商標名)等。某些情況下，粘合劑可用作填充劑；例如，粘合劑纖維素或HPMC可用作片劑或硬明膠膠嚢中的填充劑。另一個實例中，大豆油或紅花油用作軟明膠膠嚢中的填充劑。"崩解劑"一般是加入片劑中的非活性成分，其容易吸水，以幫助片劑一旦溶脹后即分散。崩解劑遇濕膨脹，導致片劑在消化道中崩解，從而釋放藥物供吸收。崩解劑的例子包括但不限于淀粉羥乙酸鈉(SSG)和交聯聚維酮(cross-linkedpolyplasdone)(CLP或交聯聚維酮(Crospovidone))。某些粘合劑(例如淀粉)也用作崩解劑。"潤滑劑"一般是非活性成分，加入制劑中以防止其他成分互相粘結在一起或粘結到設備上。潤滑劑的例子包括但不限于普通礦物質、滑石、二氧化硅、硬脂酸(硬脂(stearin))、硬脂酸鎂(MS)、十二烷基疏酸鈉(SLS)、十八烷基富馬酸鈉(SSF)和膠體二氧化硅(CSD)等。"粉末流動增強劑"或"助流劑"一般是非活性成分，其功能如其名稱所示。用作粉末流動增強劑的潤滑劑的例子是CSD和滑石。當提及本發明化合物時，術語"形式"指以下可存在的形式但不限于此鹽、立體異構體、互變異構體、結晶、多晶形、無定形、溶劑合物、水合物、酯、前藥或代謝物形式。本發明涵蓋所有此類化合物形式及其混合物。當提及本發明化合物時，術語"分離形式"指以基本純的狀態存在的以下列形式(但不限于此)對映異構體、外消旋混合物、幾何異構體(例如順式或反式立體異構體)、幾何異構體的混合物等。本發明涵蓋所有此類化合物形式及其混合物。本發明化合物可以藥學上可接受的鹽或酯的形式存在。就用于藥物而言，術語"藥學上可接受的鹽或酯"應指本發明所采用的化合物的無毒鹽或酯，其通常通過游離酸與合適的有機或無機堿反應制得。此類鹽的例子包括但不限于乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、灑石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鉤鹽、依地酸鈞、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、對羥乙酰氨基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamaote)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、堿式醋酸鹽(subacetate)、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、曱苯磺酸鹽、thethiodide、戊酸鹽等。本發明包括各種異構體化合物及其混合物。術語"異構體"指具有相同的組成和分子量，但物理和/或化學性質不同的化合物。此類物質具有相同數目和種類的原子，但結構不同。這種結構不同可能是構造的不同(幾何異構體)，或使偏振光平面旋轉的能力不同(旋光異構體)。術語"旋光異構體"指構造相同，區別僅在于其基團的空間排列的異構體。旋光異構體使偏振光平面以不同的方向旋轉。術語"旋光性"指旋光異構體使偏振光平面旋轉的程度。術語"外消旋體"或"外消旋混合物"指兩種對映體的等摩爾混合物，其中各分離的對映體使偏振光平面以相反的方向旋轉，從而使該混合物不具有旋光性。術語"對映體"指具有不可疊合的鏡像的異構體。術語"非對映體"指不是對映體的立體異構體。術語"手性"指具有給定構型的分子，它不能與其鏡像疊合。非手性分子則相反，它們能夠與其鏡像疊合。手性分子的兩種不同的鏡像也稱為左旋(左手，縮寫為L)，或右旋(右手，縮寫為D),這取決于它們如何旋轉偏振光。符號"R"和"S"代表立構(stereogenic)碳原子周圍基團的原子構型，意在如文獻所定義^f吏用。手性混合物的分離形式指基本不含一種鏡像分子的那些形式。此類基本上純的形式包括其中混合物中一種鏡像的存在量為小于25%、小于10%、小于5%、小于2%或小于1%。從外消旋混合物中分離的對映異構富集形式的例子包括右旋對映體，其中該混合物基本不含左旋異構體。此處，"基本不含"指左旋異構體可以占混合物的少于25%，少于10%、少于5%、少于2%或少于1%,所述范圍根據下式計算纖異構體=沐旋異構;:ISI)構體質量)x100類似地，從外消旋混合物中分離的對映異構富集形式的例子包括左旋對映體，其中該混合物基本不含右旋異構體。此處，"基本不含"指右旋異構體可以占混合物的少于25%，少于10%、少于5%、少于2%或少于1%,所述范圍根據下式計算%右旋異構體=_床方腦本,_禱43;it#1(右旋異構體質量)+(左旋異構體質量)備為單獨的異構體。此外，本發明化合物可具有至少一種晶體、多晶形或無定形形式。多種此類形式有意包括在本發明范圍中。另外，一些化合物可以和水(即，水合物)或常規的有機溶劑(例如，有機酯如乙醇化物(ethanolate)等)形成溶劑合物。多種此類溶劑合物也有意包括在本發明的范圍中。術語"烷基"指具有l-8個線形或分支排列的碳原子的支鏈或直鏈飽和脂族烴基或連接基團。術語"烷基"還包括分別具有l-4個碳原子的"低級烷基"基團或連接基團，例如甲基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、叔丁基、l-戊基、2-戊基、3-戊基、l-己基、2-己基、3-己基、l-庚基、2-庚基、3-庚基、l-辛基、2-辛基、3-辛基等。烷基基團可連接在核心分子上，可用價(availablevalences)允許時，其在任何原子上進一步被取代。術語"烷氧基"指具有l-8個線形或分支排列的碳原子的烷基基團或連接基團，其中該烷基基團或連接基團通過氧連接原子連接，如在式-O-烷基中。術語"烷氧基"還包括分別具有l-4個碳原子的"低級烷氧基"基團或連接基團，例如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。烷氧基團可連接在核心分子上，可用價允許時，其在任何碳原子上進一步被取代。術語"硫代烷氧基"指烷氧基或低級烷氧基基團或連接基團，其中該基團或連接基團通過硫連接原子連接，如在式-S-烷基中。硫代烷氧基基團可連接在核心分子上，可用價允許時，其在任何碳原子上進一步被取代。術語"環烷基"指飽和或部分不飽和的環狀烴環系統基團，其中所述環系統可具有3-12個碳原子環成員。術語"環烷基"還包括具有3-7個環成員、3-10個環成員、5-6個環成員、5-12個環成員、9-12個環成員等的環系17統，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、1H-茚基、茚滿基、9H-藥基、1，2，3，4-四氫-萘基、荒基、金剛烷基(adamantanyl)等。環烷基基團可連接在核心分子上，可用價允許時，其在任何原子上進一步被取代。術語"芳基"指不飽和芳族烴環系統基團。芳基環系統包括苯基、萘基、甘菊環基(azulenyl)、蒽基等。本發明代表性化合物中芳基的例子包括苯基或萘基。芳基基團可連接在核心分子上，可用價允許時，其在任何原子上進一步被取代。術語"芳烷基"指通過烷基連接基團連接的芳基環系統基團，如在式-烷基-芳基中。術語"雜"在用作"環系統"的前綴時指環系統中至少一個碳原子成員被選自N、O、S、S(O)或SO;j的雜原子取代。雜環可具有被氮原子取代的1、2、3或4個碳原子成員。或者，雜環可具有l、2或3個氮原子成員和1個氧原子或硫原子成員。或者，雜環可具有l個氧原子或硫原子成員。或者，至多兩個毗鄰的環成員可以是雜原子，其中一個雜原子是氮，另一個雜原子選自N、S或O。術語"雜環"指飽和或部分不飽和的"雜"環系統基團。雜環系統包括氮雜環丁基(azetidinyl)、2H-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊環基(dioxolanyl)、2-咪唑啉基(也稱為4，5-二氫-lH-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、四唑基、四唑烷基(tetrazolidinyl)、旅啶基、1，4-二噁烷基、嗎啉基、1，4-二噢烷基(dithianyl)、硫代嗎啉基、哌嗪基、氮雜環庚基(azepanyl)、六氫-1，4-二氮雜萆基、六氫-l，4-氧雜氮雜環庚基(oxazepanyl)、四氬-吹喃基、四氫-漆吩基、四氫-p比喃基、四氫-噠嗪基、二氫吲哚基(也稱為2,3-二氫-巧|哚基)、苯并[1，3I二氧雜環戊烯基、2，3-二氫-1，4-苯并二噁英基(dioxinyl)、2，3-二氫-苯并呋喃、1，2-二氫-二氮雜萘基等。雜環基團可連接在核心分子上，可用價允許時，其在任何原子上進一步被取代。"片劑包衣"保護片劑成分或片劑完整性，使其不被空氣中的濕氣損壞，很多情況下，片劑包衣使藥片更容易吞咽。一些包衣用于提供顏色或拋光潤飾(smoothfinish)，或有助于在藥片上印制標記(雖然用專門的沖壓機很容易將字符和符號壓印到藥片上)。18一種實施方式中，使用纖維素薄膜包衣，其不含糖和可能引起過敏反應的物質。另一種實施方式中，使用其他的包衣材料，例如玉米蛋白(玉米醇溶蛋白)或樹的提取物(藥物釉)。一些片劑具有稱為腸溶衣的特殊包衣，其耐胃酸并在腸中的高pH下溶解。這種包衣的目的是防止片劑在胃中溶解(在胃中胃酸可降解活性成分或穿過胃所用的時間可影響活性成分的效力)，有利于在小腸中溶解(在小腸中有效成分更好地被吸收)。"釋放包衣"控制藥物釋放速度，或具體控制藥物何時在消化道中釋放。包衣也用于產品的識別和區分。本文所用的"環境條件"指在本發明組合物周圍緊鄰區域測得的條件。該術語可用于任何度量單位，例如溫度、壓力、濕度、光強度等等。例如,環境條件可用于指給定溫度和相對濕度(例如25X:和20。/。RH)的組合。在一定的升高的溫度和相對濕度條件下，例如，25X:和4(T/。RH、25X:和60%RH、25X:和80%RH、45"C和20%RH、45"C和40%RH、45匸和60%RH、45X:和80。/。RH或40X:和75。/。RH等，暴露的化合物或組合物可本發明中，已發現未粉碎的(unmilled)DCPD提供抗式(I)化合物降解的保護，隨著pH的增加，式(I)化合物更容易發生水解和重排(如方案A、B和C所示)。方案A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>對于化合物Al(l-氨基甲酰基氧基甲基-2-苯基-乙基氯化銨鹽)，較高的制劑pH使平衡移動，生成式(Ia)的產物(氨基甲酸2-氨基-3-苯基-丙酯)。如圖所示，不穩定的游離胺發生親電子環化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>式(Ia)的化合物還與中間體化合物A2存在平衡，中間體化合物A2同樣地與中間體降解產物化合物A3(2-氨基-4-節基-噁唑烷-2-醇)存在平衡。A3^一.01A4H3NA4@+麗3OH化合物A3進一步與中間體化合物A4存在平衡。去除氨導致平衡移動，產生第一主要降解產物4-千基-噁唑烷基-2-酮(化合物A5)。A5A6|0|,COO〇在潮濕環境中，得自水分子的自由羥基離子的存在使化合物A5的平衡朝中間體化合物A6移動。同樣得自水分子的自由氫離子的存在使化合物A6的平衡發生移動，導致環打開，產生游離的(l-羥甲基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸(化合物A7)。A7-C07隨著降解的繼續進行，自由氫離子進一步使化合物A7的平衡向中間體(l-羥甲基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸(化合物A8)移動。去除二氧化碳使平衡幾乎不可逆地移動，產生第二主要降解產物2-氨基-3-苯基-丙-l-醇(化合物A9)。方案BA7|0|自由羥基離子的存在以及氨的去除使化合物A7的平衡繼續移動，提供一種次要降解產物(l-羥甲基-2-苯基-乙基)-脲(化合物Bl)。方案CA3琴CIH7M化合物A3還與中間體化合物Cl存在平衡。堿性pH的增加使平衡發生移動，以提供一種次要降解產物，即化合物B1。20應理解，可能會提高含有未粉碎的DCPD的組合物中的式(I)化合物的貨架壽命。因此，本發明一個總的方面提供包含有效量的未粉碎的磷酸氫鈣二水合物和式(I)化合物的組合物。本文所用的"有效量的磷酸氫鈣二水合物"指加入到組合物中的DCPD的量，該量使得式(I)化合物在組合物中穩定。例如，"有效量的磷酸氫鈣二水合物"可以是減少組合物中式(I)化合物的物理或化學降解的加入到組合物中的DCPD的量。容易理解，DCPD的有效量可以隨著具體的式(I)化合物、化合物的劑量范圍和組合物中其他賦形劑的存在等而變化。本領域已知測定"有效量的DCPD"的方法。例如，本領域技術人員可通過以下實驗測定有效量的DCPD:制備含有式(I)化合物、DCPD和其他賦形劑的混合物，使混合物在升高的溫度和相對濕度下存貯以加速降解，測定化合物的降解量。為獲得本發明的益處，"有效量的DCPD"是組合物的約4V。(w/w)。此外，有意包括在本發明范圍中的實施方式包括"有效量的DCPD"約為組合物的4。/。(w/w)、6%(w/w)、8%(w/w)、10%(w/w)、12%(w/w)、14%(w/w)、16%(w/w)、18%(w/w)、20%(w/w)、22%(w/w)、24%(w/w)、26%(w/w)、28%(w/w)、30%(w/w)、32%(w/w)、34%(w/w)、36%(w/w)、38%(w/w)、40%(w/w)、42%(w/w)、44%(w/w)、46%(w/w)、48%(w/w)、50%(w/w)、60%(w/w)、70。/。(w/w)等。本發明的實施方式包括有效量的DCPD,其范圍為約4%(w/w)-約40%(w/w)、約4%(w/w)誦約35%(w/w)、約4%(w/w)-約30%(w/w)、約4%(w/w)-約25%(w/w)、約4%(w/w)-約20%(w/w)、約4%(w/w)-約10%(w/w)或約4%。本文使用的術語"穩定的"指化合物或組合物在環境條件下存貯6個月、或1年、或2年、或3年、或4年、或5年時段，基本上保持同樣的物理和化學形式的趨勢。本發明實施方式包括環境條件下存貯以下時段時保持穩定的組合物約6個月-約5年；或約l-約5年；或約2-約5年；或約3-約5年；或約4-約5年；或約5年。另一種實施方式中，本發明提供包含式(I)化合物和有效量DCPD的片劑。本發明不受壓片方法的限制。本發明的片劑可通過濕法造粒方法形成或通過干法混合、直接壓片方法形成。另一種實施方式中，本發明提供包含式(I)化合物和有效量的市售未粉碎DCPD的片劑，該片劑通過干法造粒和直接壓片法制備。本發明組合物可任選進一步包含另外的稀釋劑或賦形劑以及其他治療劑。本發明的實施方式包括組合物，其進一步包含選自MCC、HPMC、甘露醇、SSG、CLP、SLS、SSF或CSD的另外的賦形劑。例如，本發明組合物可包含作為API的式(113)的氨基曱酸(2/)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物、作為粘合劑或填充劑的MCC或HPMC、作為填充劑的DCPD、以及作為崩解劑的SSG或CLP。片劑還可任選包含用作潤濕劑或粉末流動增強劑的滑石、SLS、SSF或CSD中的一種或多種。本發明的另一種實施方式包括組合物，其包含選自HPMC或CLP的賦形劑中的一種或多種。另一種實施方式中，本發明組合物包含其他治療劑。在治療CNS病癥中尤其對此類組合物感興趣。因此，本發明的實施方式包括組合物，其包含有效量的磷酸氫鈣二水合物、式(I)化合物和選自以下的治療劑選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI，s)、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI，s)、成人型(older)三環類抗抑郁藥(TCAs)、單胺氧化酶抑制劑(MAO-抑制劑)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMAs)、叔胺三環類和仲胺三環類抗抑郁藥。本發明的實施方式還包括組合物，其包含有效量的磷酸氫鈣二水合物、式(I)化合物和選自以下的治療劑氟西汀(fluoxetine)、度洛西汀(duloxetine)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipran)、西酞普蘭(citalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、5-MCA-NAT、碳酸鋰、異卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺、司來吉蘭(selegiline)、嗎氯貝胺(moclobemide)、阿片樣物質受體拮抗劑、選擇性神經激肽拮抗劑、促皮質素釋放因子(CRF)拮抗劑、速激肽拮抗劑、oc-腎上腺素受體拮抗劑、阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、多塞平(doxepin)、丙米喚(imipramine)、文拉法辛(venlafaxine)、曲米帕明(trimipramine)、阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明(desipramine)、馬普替林(maprotiline)、去曱替林(nortriptyline)和普羅替林(protriptyline)以及它們的藥學上可22接受的鹽。本發明還提供制備本發明組合物的方法，其包括將有效量的一種或多種賦形劑與式(I)化合物混合的步驟，其中至少一種賦形劑是DCPD。所述組合物可方便地以單位劑型存在，并通過藥學領域任何已知方法來制備。為了制備本發明的藥物組合物，按照常規的藥物混合技術將作為活性成分的一種或多種式(I)化合物或其鹽與有效量的DCPD及藥學上可接受的載體密切混合。載體通常是必需的惰性藥物賦形劑，包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑、懸浮劑、潤滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣。制備口服劑型的組合物時，可使用提供穩定劑型的任何常用藥物載體。例如，對于固體口服制劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。式(I)化合物的任何固體形式可用于本發明，其包括但不限于鹽、立體異構體(例如對映體或外消旋混合物)、互變異構體、結晶、多晶形、無定形、溶劑合物、水合物、酯、前藥或代謝物形式。本發明涵蓋所有此類化合物形式及其混合物。市售級未粉碎的DCPD通常用于直接壓片/壓實或干法造粒技術，可用于本發明中。可通過本領域技術人員已知的方法合成式(I)化合物，例如美國專利5,705,640、5,756,817、5,955,499和6,140,532中所述方法，這些專利的全部內容均通過參考納入本文。可通過在合適的溶劑中用酸處理式(I)化合物或通過本領域技術人員熟知的手段制備式(I)化合物的鹽和酯。本發明還提供本發明組合物的用途，例如，在治療CNS病癥中的用途。術語"CNS病癥"指選自諸如疼痛、抑郁、焦慮、癲癇、中風、癡呆和帕金森氏病之類的CNS病癥的病癥。本發明還提供有效量的DCPD和式(I)化合物在制備用于治療CNS病癥的藥物中的用途。本發明還提供對有需要的對象治療CNS病癥的方法，包括給予所述對象治療有效量或預防有效量的組合物，所述組合物包含有效量的磷酸氫鈣二水合物和式(I)化合物。該方法還包括給予所述對象預防有效量的組合物，所述組合物包含有效量的磷酸氬鋦二水合物和式(I)化合物。術語"對象"和"患者"在本文可互換使用，在文中用來指動物，優選是哺乳動物，最優選是人，其作為治療、觀察或試驗的目的物。術語哺乳動物包括人患者和非人靈長類，以及實驗動物如兔、大鼠、小鼠和其他的類似動物。因此，本文使用的術語"需要治療的對象"指當前已經發生、或可能發生CNS病癥的對象或患者，包括可用治療劑治療的任何情緒障礙、或其中患者的當前臨床狀況或預后可從單獨給予一種或多種式(I)化合物或與其他治療干預(包括但不限于其他治療劑)聯合給藥中受益的其他任何病癥。本文所用的術語"治療有效量"指一種或多種本發明化合物在需要此類治療的對象或患者中足夠產生如上所定義的治療效果的量。術語"預防有效量"意在表示將防止生物學或醫學事件的發生或減少其發生風險的藥物量，所述生物學或醫學事件是研究者、獸醫、醫生或其他臨床人員試圖在受研究的組織或系統、動物或人中防止發生的事件。本領域已知測定本發明藥物組合物的治療和預防有效劑量的方法。例如，當用作治療CNS病癥的附加劑(adjunct)時，對于一般成年人而言，所述化合物的日使用劑量可以在約0.1mg-400mg范圍內，給藥方案通常是每天l-2次。然而，有效劑量可隨著使用的具體化合物、給藥模式、制劑的效力(strength)和疾病狀況的進展而變化。此外，與受治療的具體患者有關的因素(包括患者年齡、體重、飲食、給藥時間和治療反應)將導致需要調整劑量。由于它們易于給藥，片劑和膠嚢代表了用于本發明組合物的最有利的口服單位劑型。如果需要，可通過標準技術使片劑具有糖包衣或腸溶衣。可對片劑或膠嚢進行包衣或者其它形式的復合(compound)以使劑型具有作用延長作用時間的優點。例如，片劑或丸劑可包含內部劑量組分和外部劑量組分(dosagecomponent)，后者是前者上的包封形式。可用腸溶層將兩種組分分隔，腸溶層用于抵抗在胃中的崩解，允許內部組分通過消化道進入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用作此類腸溶層或腸溶包衣，此類材料包括多種具有諸如以下的物質的聚合物酸蟲膠(shellac)、鯨蠟醇和醋酸纖維素。本發明組合物可在單位劑型中使用，例如片劑、膠嚢、散劑或顆粒劑。本文的藥物組合物的每劑量單位(例如片劑、膠嚢或散劑)中將含有遞送如上所述的治療或預防有效劑量所需的一定量的活性成分。例如，每單位劑量的本發明藥物組合物可包含治療或預防有效劑量，所述有效劑量的范圍在約25-約400mg活性成分、或約50-約200mg活性成分。本發明某些實施方式中，本發明組合物可作為組合產品單獨給藥或與一種或多種其他化合物或治療劑(例如其他抗抑郁藥)共同給藥。這些實施方式中，本發明提供治療或預防患者中CNS病癥的方法。該方法包括以下步驟給予需要治療的患者治療或預防有效量的本文公開的式(I)化合物之一和有效量的一種或多種其他化合物或治療劑的組合，所述其他化合物或治療劑能夠增強或協同增強本發明化合物的治療效果。化合物、治療劑或已知藥物與本發明組合物"同時給藥(concomitantadiministration)"或"聯合給藥"指一種或多種其他治療劑以及本發明的一種或多種組合物在使得其他治療劑和式(I)化合物均具有治療效果的時間給藥。一些情況下，這種治療效果將是協同的。這種共同給藥可包括相對于本發明化合物的給藥而言，同時(即，在同一時間)、之前或之后給予所述治療劑。本領域普通技術人員不難確定具體治療劑和本發明化合物的合適的給藥時間、順序和劑量。此外，一些實施方式中，本發明組合物可單獨使用、或與上述一種或多種其他治療劑或它們的鹽或酯聯合使用，用于制備旨在為有需要的患者或對象提供輔助(adjuvant)治療的藥物。通過參考以下實施例將能夠更好地理解本發明。本領域技術人員將容易理解，這些實施例僅用于闡釋本發明，下文所附的權利要求書將更加充分地描述本發明。實施例1賦形劑的相容性研究確定API和不同賦形劑之間可能的不相容性是開發固體口服劑型的重要方面。為了開發一種穩固組合物，設計并進行了賦形劑相容性研究。賦形劑相容性研究的一般設計涉及這樣的實驗其中測試針對具體API所選擇的賦形劑的所有可能組合的系統性選擇。根據下式，各組合混合物包含所選的賦形劑但缺省一種賦形劑直到對所選賦形劑的所有組合完成測試，>1!=1'力25其中k定義賦形劑類型的數目，各賦形劑類型具有水平心，其中水平7'是系列1、2.....k。本試驗中，總數(sum)k是4，其中賦形劑的選擇對應于填充劑、崩解劑、潤滑劑和流動增強劑。片劑制劑通常由API和賦形劑組成，所述賦形劑例如粘合劑、填充劑、崩解劑和粉末流動增強劑或潤滑劑。對于本試驗，將4種填充劑(DCPD、MCC、甘露醇和乳糖)、兩種崩解劑(CLP和SSG)、兩種潤滑劑(硬脂酸鎂和SSF)以及粉末流動增強劑(CSD)和式(Ib)的氨基甲酸(2及)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物混合。應理解，容易將此處所用的試驗方法應用于包含不同API和不同賦形劑的組合物。基于填充劑的可流動性以及可壓實性來選擇填充劑兩種是水溶性的(乳糖和甘露醇)，兩種是水不溶性的(MCC和DCPD)。一般而言，基于成本、可流動性和純度，乳糖是理想的填充劑。本試驗中，選擇乳糖作為陽性對照，由于乳糖是一種還原性糖，而式(Ib)的化合物具有不穩定的氨基基團，因此乳糖在物理或化學方面與式(Ib)的化合物不相容。乳糖的醛反應性互變異構體非常可能與式(Ib)化合物的氨基基團發生反應，導致該化合物和其組合物的物理和化學降解。測試的所有賦形劑均得自商業來源DCPD(JRSPharma，Patterson,NY);乳糖(Foremost，Rothschild,WI);甘露醇(SPIPolyols，Newark,DE);MCC(FMCBioploymer,Philadelphia,PA);CLP(ISPTechnologies,KalvertCity,KY);淀粉羥乙酸鈉(JRSPharma，Patterson,NY);硬脂酸鎂(Mallinckrodt，St.Louis,MO);十八烷基富馬酸鈉(JRSPharma，Patterson,NY);膠體二氧化珪(Cabot,Tuscola,IL);ProsolvHD卯(JRSPharma,Patterson,NY)和滑石(Whittaker，ClarkandDaniels,S.Plainfield，NJ)。賦形劑相容性研究由36個組合混合物(compositionblend)組成。API本身用作對照(混合物No.37)。稱取API和賦形劑，使它們的比例和在片劑劑型中出現的比例相同，如果需要的話，使用#20網篩過篩(delumped)。按下列順序依次將各成分加入研缽中API、填充劑、崩解劑、潤滑劑和粉末流動增強劑。將混合的樣品填充到l盎司的琥珀色玻璃瓶中。含有混合物的所有瓶子都保持打開，分別覆蓋一層薄紙巾，以保持瓶內的濕度平衡。將74個瓶子置于60匸和75%RH下，210個瓶子置于40X:和75%RH下，74個瓶子置于25X:和60%RH下，37個瓶子置于4"C下。在預定的時間點，將樣品從特定的小室中取出，使其在室溫下平衡2小時，并分析。60C和75%RH下的樣品在15天和30天取出，40C和75%RH下的樣品在1、2、3和6個月時取出，供分析物理外觀、雜質、降解物(degradants)、對映體純度和重量喪失/增加。25X:和75%RH下的樣品放置不動，不對其進行測試。4"C的樣品用作外觀測試的對照。對于物理外觀分析，從瓶中取出一小份混合物，置于8X5的柵格上。同時比較所有的37個混合物。對于HPLC分析，從瓶中取出一'卜份混合物(約200mg，其含有50mg式(Ib)的化合物)，準確稱重并置于200mL容量瓶中。向各燒瓶中加入125mL樣品溶劑(80:20v/v0.1%0-磷酸甲醇)，將燒瓶劇烈搖晃30分鐘。搖晃后，加入另外量的樣品溶劑使溶液達到標記處。塞好燒瓶，顛倒20次以保證混合物完全混合。用注射器從燒瓶中取出5mL等分試樣。從燒瓶中取出溶液后，將0.45微米的濾膜置于注射器尖上。棄去通過注射器尖的頭3mL液體后，在玻璃HPLC小瓶中收集lml液體。立即關閉各小瓶，并通過HPLC分析所有的樣品0HPLC的設置包括WatersXterraMS(:18柱，柱尺寸為4.6x100mm，3.5nm粒徑；柱溫度35V;流速1.0mL/min;檢測UV215nm;運行時間45min;注射體積10pL;流動相制備和組成(Preparationandcomposition):流動相A:0.1%H3P04;流動相B:乙腈；保留時間約4-7分鐘。通過一系列非獨立性ANOVA對研究結果進行統計學分析，各ANOVA對應于運行的亞組(asubsetofruns)，每個亞組表征為去除1個賦形劑類型。例如，如果水平是k，則有k個賦形劑類型。本試驗情況下，有4種賦形劑類型，進行了4次ANOVA。由殘留誤差估測誤差項(errorterm)。用圖解方法對結果進行科學解釋。由物理外觀分析觀察到，如40X:和75。/。RH存貯3個月時未發生變色現象(看起來是白色)所示(分別是表IB和1C),含有DCPD和甘露醇(沒有任何填充劑)的混合物的降解程度減小。使用MCC作為填充劑的混合物呈現輕微變色(淺褐色，表IA)取決于其他賦形劑成分，含有乳糖作為填充劑的混合物呈現淺褐色至深褐色(表1D)。27各表中使用下列代碼:SSF十八烷基富馬酸鈉MS硬脂酸鎂CLP交聯聚維酮(交聯聚維酮(crospovidone))SSG淀粉羥乙酸鈉CSD膠體二氧化硅W白色VLB非常淺的褐色LB淺褐色B褐色DB深褐色ND未檢效'JLOD檢測限API氨基曱酸(2及)-2-氨基-3-苯基-丙酯A54-爺基-噁唑烷(oxazolidin)-2_酮(降解產物化合物A5)A92-氨基-3-苯基-丙-l-醇(降解產物化合物A9)App外觀所有的混合物在40X:和75%RH下存貯3個月，在研究開始(最初)時和1個月、3個月的時間點進行分析。表1A含有MCC的混合物<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表IB含有DCPD的混合物混合物添加的賦形劑時間API檢效'JA5檢測A9檢效'JApp編號(%)(%)(%)6CLP和SSF最初97.46NDNDW1個月99.41ND0.08w3個月103.210.180.13w7CLP和MS最初98.27NDNDw1個月96.23ND0.09w3個月96.47ND0.08w8SSG和SSF最初99.03NDNDw1個月92.54ND0.09w3個月99.950.200.07w9SSG和MS最初98.24NDNDw1個月98.25ND0.09w3個月97.400.170.07w20CLP和CSD最初99.99NDNDw1個月97.85ND0.08w3個月98.100.150.16w21SSG和CSD最初100.02NDNDw1個月93.33ND0.07w3個月94.290.190.12w28SSF和CSD最初98.87NDNDw1個月99.13ND0.09w3個月96.080.190.14w29MS和CSD最初99.63NDNDw1個月99.24ND0.09w3個月99.69ND0.15w表1C含甘露醇的混合物混合物添加的賦形劑時間API檢A5檢效'JA9檢測App編號測(％)(%)(%)10CLP和SSF最初100.74NDNDW1個月95.790.130.09w3個月96.070.290.07w11CLP和MS最初97.54NDNDw1個月96.980.160.09w3個月99.010.240.09w12SSG和SSF最初99.55NDNDw1個月96.100.270.09w3個月98.230.670.12w13SSG和MS最初99.84NDNDw1個月102.130.180.09w3個月93.600.660.13w22CXP和CSD最初94.93NDNDw1個月101.41ND0.09w3個月98.46ND0.15w23SSG和CSD最初98.88NDNDw1個月94.690.180.08w3個月94.870.500.17w30SSF和CSD最初98.87NDNDw1個月95.630.170.09w3個月98.460.310.17w31MS和CSD最初99.62NDNDw1個月95.630.170.09w3個月96.930.270.16w31表ID含乳糖的混合物<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>用HPLC分析混合物的化學降解時，發現含DCPD的混合物(表IB)比含MCC(表1A)、甘露醇(表1C)或乳糖(表ID)的混合物在化學上更穩定。通過HPLC發現，式(Ib)的氨基甲酸(2及)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物的兩種降解產物是4-千基-噁唑烷-2-酮化合物A5和2-氨基-3-苯基-丙-l-醇化合物A9。兩種填充劑在3個月時顯示出明顯的顏色變化。通過所檢測效力的相應喪失來反應這種顏色變化。當乳糖作為填充劑時，不同潤滑劑或崩解劑具有可觀察到的顯著效果。使用最小二乘法(LeastSquaresMeans)分析來估測3個月中效力的喪失，結果表明，乳糖填充劑和崩解劑淀粉羥乙酸鈉(SSG)的組合是明顯穩定性最小的制劑，經3個月喪失了9.5%的效力。在所有制劑中，填充劑和崩解劑的這種組合也產生了最大的顏色變化，變為深褐色。用崩解劑交聯聚維酮(CLP或交聯聚維酮)替代SSG時，穩定性得到了改善。對那些制劑，效力的喪失減少到1.7%,但是顏色仍然變為褐色。填充劑微晶纖維素(MCC)和崩解劑SSG或CLP的組合在3個月時顏色也變為淺褐色。用MCC作為填充劑時，3個月時化學效力喪失1%-4%。使用填充劑DCPD和甘露醇在3個月時沒有顯示顏色變化。這兩種填充劑和CLP的組合經3個月的平均效力喪失小于1%,相比較而言，使用SSG時效力喪失約為2~4%。與DCPD比較(當與兩種崩解劑之一組合時效力喪失最小)，甘露醇提供的保護較小。DCPD和崩解劑CLP的組合效力喪失最小。實施例2片劑制劑研究基于實施例1所述的賦形劑相容性研究結果，確定甘露醇和DCPD是與測試的其他賦形劑相容的填充劑。為了進一步比較DCPD和甘露醇，利用與片劑的商業制造中所用策略類似的策略制備四種片劑制劑。用直接壓縮法制備制劑119、120和121。向這些混合物中加入HPMC作為干粘合劑，使用粗制的MCC。在流化床造粒過程中加入滑石作為助流劑。ProsolvHD90用作填充劑。制劑120含有DCPD作為填充劑。其他三種制劑(制劑編號119、121和131)含有甘露醇作為填充劑。將制劑131制備成濕法造粒混合物。造粒后加入崩解劑。33在封閉和打開的瓶子中，于401C、75%RH下保持樣品40天。在各時間點肉眼觀察外觀，結果示于表2中。對于各外觀觀測的結果，第一個字母代表封閉的瓶子，第二個字母代表打開的瓶子。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>從物理外7見和HPLC分析中，見察到，在1個月的時間點，制劑120顯示出較少的物理和化學降解，看上去比其他制劑變色少。應理解，本發明的上述說明書及其各種實施例強調了某些方面。但是沒有詳細闡釋或討論的很多其他等同方式可落在本發明精神和范圍內或落在所附權利要求書的范圍內，并有意包括在本發明中權利要求1.氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物的組合物，其包含所述化合物與有效量的一種或多種賦形劑的混合物，其中至少一種賦形劑是磷酸氫鈣二水合物，其中磷酸氫鈣二水合物減少組合物中氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物的降解。2.如權利要求1所述的組合物，其中所述化合物是式(I)化合物或其形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R選自氫；具有l-8個碳原子的烷基；具有1-4個碳原子的低級烷基；選自F、Cl、Br或I的卣素；含有1-3個碳原子的低級烷氧基；硝基；羥基；三氟甲基或含有1-3個碳原子的硫代烷氧基；x是選自1、2或3的整數，條件為當x是2或3時，R可以相同或不同；Ri和R2可以彼此相同或不同，并獨立地選自氫、具有l-8個碳原子的烷基、具有l-4個碳原子的低級烷基、芳基、芳烷基和具有3-7個碳原子的環烷基；或者，A和R2可結合形成5-7元雜環，該雜環被選自氫、烷基和芳基的基團取代，其中所迷雜環可任選包含1-2個另外的氮原子環成員和0-1個氧原子環成員。3.如權利要求2所述的組合物，其中所述化合物是氨基甲酸2-氨基-3-苯基-丙酯。4.如權利要求2所述的組合物，其中所述化合物是氨基甲酸(2及)-2-氨基陽3-苯基國丙酯。5.如權利要求4所述的組合物，其中所述化合物占優勢，范圍為約75%以上；或范圍為約90%以上；或范圍為約95%以上；或范圍為約98%以上；或范圍為約99%以上。6.如權利要求2所述的組合物，其中所述化合物是氨基甲酸(2S)-2-氨基-3-苯基-丙酯。7.如權利要求6所述的組合物，其中所述化合物占優勢，范圍為約75%以上；或范圍為約90%以上；或范圍為約95%以上；或范圍為約98%以上;或范圍為約99%以上。8.如權利要求1所述的組合物，其中所述磷酸氫鈣二水合物是未粉碎的。9.如權利要求8所述的組合物，其中所述磷酸氫鈣二水合物的pH范圍為約5.0-約5.8;或pH范圍為約5.1-約5.7;或pH范圍為約5.2-約5.6;或pH范圍為約5.3-約5.5;或pH范圍為約5.4。10.如權利要求1所述的組合物，其中所述磷酸氫鈣二水合物的有效量為約4%(w/w)至約40%(w/w)。11.如權利要求1所述的組合物，其中所述磷酸氫鈣二水合物的有效量為約4%(w/w)至約35%(w/w)。12.如權利要求1所述的組合物，其中所述磷酸氫鈣二水合物的有效量為約4%(w/w)至約30%(w/w)。13.如權利要求1所述的組合物，其中所述磷酸氫鈞二水合物的有效量為約4%(w/w)至約25°/(w/w)。14.如權利要求1所述的組合物，其中所述磷酸氫鈣二水合物的有效量為約4%(w/w)至約20%(w/w)。15.如權利要求1所述的組合物，其中所述磷酸氬鈞二水合物的有效量為約4%(w/w)至約10%(w/w)。16.如權利要求1所述的組合物，其中所述磷酸氫鈣二水合物的有效量是約4%(w/w)。17.如權利要求1所述的組合物，其中所述組合物在環境條件下存貯時，在以下時段保持穩定約6個月-約5年；或約1-約5年；或約2-約5年；或約3-約5年；或約4-約5年；或約5年。18.如權利要求1所述的組合物，其中所述賦形劑選自微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、甘露醇、淀粉羥乙酸鈉、交聯聚維酮、十二烷基硫酸鈉、十八烷基富馬酸鈉或膠體二氧化硅。19.如權利要求18所述的組合物，其中所述賦形劑選自微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、淀粉羥乙酸鈉或交聯聚維酮。20.如權利要求1所述的組合物，其中所述賦形劑選自羥丙基甲基纖維素或交聯聚維酮。21.如權利要求1所述的組合物，其中所述組合物是片劑。22.如權利要求21所述的組合物，其中所述所述賦形劑選自微晶纖維素、幾丙基甲基纖維素、甘露醇、淀粉羥乙酸鈉、交聯聚維酮、十二烷基硫酸鈉、十八烷基富馬酸鈉或膠體二氧化硅。23.如權利要求21所述的組合物，其中所述賦形劑選自微晶纖維素、羥丙基曱基纖維素、淀粉羥乙酸鈉或交聯聚維酮。24.如權利要求21所述的組合物，其中所述賦形劑選自羥丙基甲基纖維素或交聯聚維酮。25.如權利要求21所述的組合物，其中所述化合物是權利要求3所迷的化合物。26.如權利要求21所述的組合物，其中所述化合物是權利要求4所述的化合物。27.如權利要求26所述的組合物，其中所述化合物占優勢，范圍為約75%以上；或范圍為約90%以上；或范圍為約95%以上；或范圍為約98%以上;或范圍為約99%以上。28.如權利要求1所述的組合物，還包含一種或多種治療劑。29.如權利要求28所述的組合物，其中所述治療劑選自選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺和去曱腎上腺素再攝取抑制劑、三環類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、單胺氧化酶的可逆抑制劑、叔胺三環類和仲胺三環類抗抑郁藥。30.如權利要求28所述的組合物，其中所述治療劑選自氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普侖、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、5-MCA-NAT、碳酸鋰、異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺、司來吉蘭、嗎氯貝胺、阿片樣物質受體拮抗劑、選擇性神經激肽拮抗劑、促皮質素釋放因子拮抗劑、速激肽拮抗劑、ot-腎上腺素受體拮抗劑、阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、文拉法辛、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去曱替林和普羅替林以及它們的藥學上可接受的鹽。31.制備組合物的方法，包括將有效量的一種或多種賦形劑與式(I)化合物或其形式混合的步驟，其中所述至少一種賦形劑是磷酸氫鈣二水合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R選自氫；具有l-8個碳原子的烷基；具有1-4個碳原子的低級烷基；選自F、Cl、Br或I的卣素；含有1-3個碳原子的低級烷氧基；硝基；羥基；三氟甲基或含有1-3個碳原子的硫代烷氧基；x是選自1、2或3的整數，條件為當x是2或3時，R可以相同或不同；Rt和R2可以彼此相同或不同，并獨立地選自氫、具有l-8個碳原子的烷基、具有l-4個碳原子的低級烷基、芳基、芳烷基和具有3-7個碳原子的環烷基；或者，&和R2可結合形成5-7元雜環，該雜環被選自氫、烷基和芳基的基團取代，其中所述雜環可任選包含1-2個另外的氮原子環成員和0-1個氧原子環成員。32.如權利要求31所迷的方法，其中所述化合物是權利要求3所述的化合物。33.如權利要求31所述的方法，其中所述化合物是權利要求4所述的化合物。34.如權利要求33所迷的方法，其中所述化合物占優勢，范圍為約75%以上；或范圍為約90%以上；或范圍為約95%以上；或范圍為約98%以上;或范圍為約99%以上。35.對有需要的對象治療CNS病癥的方法，包括給予所述對象治療有效量或預防有效量的組合物的步驟，所述組合物包含有效量的一種或多種賦形劑和式(I)化合物或其形式，其中至少一種賦形劑是磷酸氫鈣二水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R選自氫；具有1-8個碳原子的烷基；具有1-4個碳原子的低級烷基；選自F、Cl、Br或I的卣素；含有1-3個碳原子的低級烷氧基；硝基；羥基；三氟甲基或含有1-3個碳原子的硫代烷氧基；x是選自1、2或3的整數，條件為當x是2或3時，R可以相同或不同；R4和R2可以彼此相同或不同，并獨立地選自氫、具有l-8個碳原子的烷基、具有l-4個碳原子的低級烷基、芳基、芳烷基和具有3-7個碳原子的環烷基；或者，R和R2可結合形成5-7元雜環，該雜環被選自氫、烷基和芳基的基團取代，其中所述雜環可任選包含1-2個另外的氮原子環成員和0-1個氧原子環成員。36.如權利要求35所述的方法，其中所述化合物是權利要求3所述的化合物。37.如權利要求35所述的方法，其中所述化合物是權利要求4所述的化合物。38.如權利要求37所述的方法，其中所述化合物占優勢，范圍為約75%以上；或范圍為約90%以上；或范圍為約95%以上；或范圍為約98%以上；或范圍為約99%以上。39.如權利要求35所述的方法，其中所述CNS病癥選自疼痛、抑郁、焦慮、癲癇、中風、癡呆和帕金森氏病。40.由制備方法獲得的組合物，所述制備方法包括將有效量的一種或多種賦形劑和式(I)化合物或其形式混合的步驟，其中所述至少一種賦形劑是磷酸氫鈣二水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R選自氫；具有1-8個碳原子的烷基；具有1-4個碳原子的低級烷基；選自F、Cl、Br或I的鹵素；含有1-3個碳原子的低級烷氧基；硝基；羥基;三氟曱基或含有1-3個碳原子的硫代烷氧基；x是選自1、2或3的整數，條件為當x是2或3時，R可以相同或不同；Ri和R2可以彼此相同或不同，并獨立地選自氫、具有l-8個碳原子的烷基、具有l-4個碳原子的低級烷基、芳基、芳烷基和具有3-7個碳原子的環烷基；或者，R!和R2可結合形成5-7元雜環，該雜環被選自氫、烷基和芳基的基團取代，其中所述雜環可任選包含1-2個另外的氮原子環成員和0-1個氧原子環成員。41.如權利要求40所述的組合物，其中所述化合物是權利要求3所述的化合物。42.如權利要求40所述的組合物，其中所述化合物是權利要求4所述的化合物。43.如權利要求42所述的組合物，其中所述化合物占優勢，范圍為約75%以上；或范圍為約90%以上；或范圍為約95%以上；或范圍為約98%以上；或范圍為約99%以上。44.片劑，其包含有效量的磷酸氫鉤二水合物、一種或多種賦形劑和式(I)化合物或其形式，所述賦形劑選自微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、甘露醇、淀粉羥乙酸鈉、交聯聚維酮、十二烷基硫酸鈉、十八烷基富馬酸鈉或膠體二氧化硅R選自氫；具有1-8個碳原子的烷基；具有1-4個碳原子的低級烷基；選自F、Cl、Br或I的鹵素；含有1-3個碳原子的低級烷氧基；硝基；羥基;三氟甲基或含有1-3個碳原子的硫代烷氧基；x是選自1、2或3的整數，條件為當x是2或3時，R可以相同或不同；1^和R2可以彼此相同或不同，并獨立地選自氫、具有l-8個碳原子的其中烷基、具有l-4個碳原子的低級烷基、芳基、芳烷基和具有3-7個碳原子的環烷基；或者，&和R2可結合形成5-7元雜環，該雜環被選自氫、烷基和芳基的基團取代，其中所述雜環可任選包含1-2個另外的氮原子環成員和0-1個氧原子環成員。45.如權利要求44所述的片劑，其中所述化合物是權利要求3所述的化合物。46.如權利要求44所述的片劑，其中所述化合物是權利要求4所述的化合物。47.如權利要求46所述的片劑，其中所述化合物占優勢，范圍為約75%以上；或范圍為約卯％以上；或范圍為約95%以上；或范圍為約98%以上；或范圍為約99%以上。48.如權利要求44所述的片劑，其中所述賦形劑選自微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、淀粉羥乙酸鈉或交聯聚維酮。49.如權利要求44所述的片劑，其中所述賦形劑選自羥丙基曱基纖維素或交聯聚維酮。50.如權利要求44所述的片劑，其中所述磷酸氫鈞二水合物的有效量為約4%(w/w)至約40%(w/w)。51.如權利要求44所述的片劑，其中所述磷酸氬鈞二水合物的有效量為約4%(w/w)至約35%(w/w)。52.如權利要求44所述的片劑，其中所述磷酸氬鉤二水合物的有效量為約4%(w/w)至約30%(w/w)。53.如權利要求44所述的片劑，其中所述磷酸氫鈣二水合物的有效量為約4%(w/w)至約25%(w/w)。54.如權利要求44所述的片劑，其中所述磷酸氬鈞二水合物的有效量為約4%(w/w)至約20%(w/w)。55.如權利要求44所述的片劑，其中所述磷酸氫鉤二水合物的有效量為約4%(w/w)至約10%(w/w)。56.如權利要求44所述的片劑，其中所述磷酸氬鉤二水合物的有效量是約4%(w/w)。57.權利要求1所述的組合物在制備用于治療CNS病癥的藥物中的用途。58.如權利要求57所述的用途，其中所述CNS病癥選自驚厥、癲癇、中風或肌肉痙攣；用于治療中樞神經系統疾病，特別作為抗驚厥藥、抗癲癇藥、神經保護劑和中樞作用性肌肉松弛劑；用于治療和預防神經病性疼痛、叢集性頭痛和偏頭痛、雙極疾病、慢性和急性神經變性疾病、精神病、運動障礙、成癮疾病、沖動控制疾病、焦慮癥、抗癲癇發生以及用于治療疼痛。全文摘要本發明涉及氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物的組合物，其穩定性提高，其中該組合物包含氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物與有效量的一種或多種賦形劑的混合物，其中至少一種賦形劑是磷酸氫鈣二水合物。文檔編號A61K9/20GK101557804SQ200780045800公開日2009年10月14日申請日期2007年10月8日優先權日2006年10月13日發明者A·M·雷爾卡,H·克拉克,R·N·潘迪,S·阿爾坦,T·馬斯卡羅,詹姆斯·麥庫爾申請人:詹森藥業有限公司