專利名稱：：用于治療新生物的組合物和方法用于治療新生物的組合物和方法發明領域本發明涉及使用作為單一藥劑的或與其它療法組合的VEGF拮抗劑治療新生物生長(neoplasticgrowth)(包括復發性或頑固性新生物生長)的組合物禾口方法。
背景技術：
：新生物(neoplasm)指異常細胞生長，其可以是癌性的或良性的。血漿細胞(plasmacell)(也稱作血漿B細胞(plasmaBcell)或漿細胞(plasmocyte))自成熟B淋巴細胞(B細胞)發育而成，而且在正常情況下牽涉分泌抗體以抗擊身體中的外來因素(例如細菌或病毒感染)。漿細胞新生物的存在能導致有活性的、健康的紅血球、白血球和血小板減少。這種狀況可引起貧血或易出血，或者更易受到感染。異常漿細胞常常在身體的骨或軟組織中形成腫瘤。漿細胞新生物還可生成大量的稱作M蛋白(或單克隆蛋白質、骨髓瘤蛋白質或副蛋白)的單一抗體，其不是身體所需要的，對抗擊感染沒有幫助且能引起對腎的損傷。在有些情況中，惡性漿細胞喪失生成和匹配重鏈和輕鏈的能力，使得卡帕(k)和拉姆達(X)輕鏈(也稱作本周蛋白(BenceJonesprotein))脫離而離開細胞，進入血液并在尿液中排泄。漿細胞新生物的例子包括多發性骨髓瘤(MM)、骨的孤立性漿細胞瘤(SPB)、漿細胞性白血病和髓外漿細胞瘤(EMP)。多發性骨髓瘤(MM)是一種惡性肺瘤，其特征在于生成單克隆免疫球蛋白(例如IgG、IgA、IgD、IgE、或游離的k或X輕鏈)的血漿B細月包擴增。MM患者的總體存活變化極大，自幾個月至許多年；均值為大約5年。貧血、高血鈣和骨損害與骨髓瘤細胞的總量直接相關，而且具有重要的預后意義。其它預后因子包括年齡、漿細胞標記指數、血清p2-微球蛋白、C-反應蛋白、胸苷激酶和可溶性白介素-6受體。主要并發癥(諸如感染和腎機能不全)是骨髓瘤患者的最常見死因。幾乎所有多發性骨髓瘤患者都具有最終復發的風險(Kyle,RK等，(2004)NEnglJMed351:1860-1873)。發明概述本發明提供了一種用于治療自蛋白酶體抑制療法復發的或對蛋白酶體抑制療法不應的患者中的新生物(neoplasm)的方法，包括施用VEGF拮抗劑的步驟。本發明還提供了一種用于治療自烷化劑療法復發的或對烷化劑療法不應的患者中的漿細胞新生物的方法，包括施用VEGF拮抗劑的步驟。本發明進一步提供了一種用于治療復發性或頑固性患者中的新生物的方法，包括施用VEGF拮抗劑和蛋白酶體抑制劑的步驟。本發明進一步提供了一種用于治療復發性或頑固性患者中的新生物的方法，包括施用VEGF拮抗劑和沙利度胺(thalidomide)或沙利度胺類似物的步驟。依照一個實施方案，進一步對所述復發性或頑固性患者施用沙利度胺或沙利度胺類似物。依照另一個實施方案，進一步對所述復發性或頑固性患者施用蛋白酶體抑制劑。依照另一個實施方案，對所述復發性或頑固性患者施用VEGF拮抗劑作為單一藥劑。依照又一個實施方案，進一步對所述復發性或頑固性患者施用別的治療劑。依照一個實施方案，所述別的治療劑選自下組烷化劑(alkylatingagent)、類固醇(steroid)、二膦酸鹽(bisphosphonate)和蛋白酶體抑制劑。依照另一個實施方案，所述別的治療劑選自下組美法侖(melphalan)、潑尼松(prednisone)、沙利度胺(thalidomide)、阿霉素(andriamycin)(多柔比星(doxorubicin))、鹽酸多柔比星月旨質體注射液(Doxil)、bortezomib(velcade)、lenalidomide(CC-5013、Revlimid)、；也塞米+〉(dexamethasone)、長春新石咸(vincristine)(Oncovin)、卡莫司汀(carmustine)和環磷酰胺(cyclophasphamide,cyclophosphamide)(Cytoxan)。在又一個實施方案中，進一步對所述復發性或頑固性患者施用組合療法。在一個實施方案中，所述組合療法選自下組美法侖/潑尼松組合(MP)、美法侖/潑尼松/沙利度胺組合(MPT)、doxil/bortezomib組合、沙利度胺/地塞米松組合(TD)、bortezomib/多柔比星/沙利度胺/地塞米松組合(BATD)、bortezomib/沙利度胺組合(BT)、bortezomib/美法侖/地塞米松/沙利度胺組合(BMDT)、bortezomib/美法侖/潑尼^7沙利度胺(BMPT)組合、bortezomib/PEG化脂質體多柔比星/沙利度胺組合(BTD)、bortezomib/環磷酰胺/潑尼松(BCP)、長春新堿/卡莫司汀/美法侖/環磷酰胺/潑尼松組合(VBMCP)和長春新堿/多柔比星/地塞米^H且合(VAD)。在^個實施方案中，所述蛋白酶體抑制劑抑制人20S或26S蛋白酶體。在進一步的實施方案中，所述蛋白酶體抑制劑選自下組bortezomib、MG132、乳月包素(lactacystin)、epoxomicin禾口salinosporamideA。在——個4尤選的實施方案中，所述蛋白酶體抑制劑是bortezomib。在另一個實施方案中，所述烷化劑是美法侖(melaphalan)。依照一個實施方案，所述新生物是癌癥(cancer)。依照另一個實施方案，所述癌癥選自下組肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺的腺癌、和肺的鱗癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastricorstomachcancer)(包括胃腸癌)、胰腺癌、成膠質細胞瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、肝瘤、乳腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌(kidneyorrenalcancer)、肝癌(livercancer)、前列&泉癌、夕卜陰癌、曱狀A泉癌、肝癌瘤(hepaticcarcinoma)、鼻咽癌、力M瘤、頭頸癌和血液學惡性腫瘤(例如B細胞新生物)。依照一個實施方案，所述血液學惡性腫瘤選自下組B細胞淋巴瘤、B細胞白血病、T細胞淋巴瘤和T細胞白血病。依照一個實施方案，所述B細胞淋巴瘤是非何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin，slymphoma)。在進一步的實施方案中，所述NHL選自下組濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤(MCL)和邊緣區淋巴瘤。在另一個實施方案中，所述血液學惡性胂瘤選自下組慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性成淋巴細胞性白血病(ALL)、毛細胞性白血病、慢性成髓細胞性白血病和多發性骨髓瘤。依照一個實施方案，所述漿細胞新生物選自下組多發性骨髓瘤(MM)、漿細胞瘤、巨球蛋白血癥、性質不明的單克隆丙種球蛋白病(monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance,MGUS)、漿纟田月包寸生白血病、高3求蛋白血癥性紫癜和卡勒病(Kahlerdisease)。依照一個優選的實施方案，所述漿細胞新生物是多發性骨髓瘤。依照一個實施方案，所述VEGF拮抗劑是抗VEGF抗體、VEGF-陷阱(例如VEGF受體-Fc融合物)或抗VEGF受體抗體。依照進一步的實施方案，所方案中，所述抗VEGF抗體是AVASTIN②抗體。本發明還涵蓋包含本發明中所提供的治療劑的組合的組合物。在一個實施方案中，一種組合物包含VEGF拮抗劑和蛋白酶體抑制劑。在另一個實施方案中，所述組合物進一步包含另一種選自下組的治療劑烷化劑、類固醇、二膦酸鹽和不同的VEGF拮抗劑。本發明還涵蓋單獨的-或與本文所述其它治療劑組合的VEGF拮抗劑在制造藥物中的用途，所述藥物用于治療本文中所提供的適應癥。附圖簡述圖l顯示了小鼠中在植入LAGk-lA腫瘤然后用抗VEGF抗體處理后的人IgG水平(A)表的形式和(B)圖的形式。圖2顯示了小鼠中在植入LAGk-lA腫瘤然后用抗VEGF抗體處理后的腫瘤體積(A)表的形式和(B)圖的形式。圖3顯示了小鼠中在植入LAGk-lB腫瘤然后用抗VEGF抗體處理后的人IgG水平(A)表的形式和(B)圖的形式。圖4顯示了小鼠中在植入LAGk-lB肺瘤然后用抗VEGF抗體處理后的腫瘤體積(A)表的形式和(B)圖的形式。圖5A顯示了小鼠中在植入LAGk-lB胂瘤然后在第21天用抗VEGF抗體處理后的人IgG水平。圖5B顯示了小鼠中在植入LAGk-lB腫瘤然后在第21天用抗VEGF抗體處理后的腫瘤體積。發明詳述定義蛋白酶體指在真核生物、真細菌和古細菌中找到的多亞基、圓柱狀蛋白酶。蛋白酶體的活性位點面向埋藏在圓柱體顆粒內的中央腔。真核生物的蛋白酶體存在兩種大小，即20S蛋白酶體和大得多得ATP依賴性26S蛋白酶體。后者在20S蛋白酶體結合一個或兩個稱作19S調節復合物的多亞基、含ATP酶的顆粒時形成。26S蛋白酶體負責降解遍在蛋白化的蛋白質，因此是極其多種細胞過程所必需的，包括細胞周期遍歷(traverse)、對轉錄的控制、對酶水平的調節和凋亡。20S和26S蛋白酶體都能與其它蛋白質復合物結合。"蛋白酶體抑制劑"指抑制蛋白酶體的蛋白酶活性(例如糜蛋白酶、胰蛋白酶和肽基谷氨酰肽水解活性中的任一項或所有)的藥劑。依照一個優選的實施方案，蛋白酶體是人20S和/或26S蛋白酶體。蛋白酶體抑制劑的例子包才舌bortezomib、MG132、乳月包素、epoxomicin禾口salinosporamideA(NPI-0052,NereusPharmaceutical)。參見例如Voorhees,PM等，(2006)46:189-213中披露的結構；WO95/24914、WO91/13904、Iqbal等(1995)J.Med.Chem.38:2276-2277中披露的肽醛；WO96/13266中披露的肽硼酸；Fenteany等(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:3358、WO96/32105中披露的乳胞素和乳胞素類似物；及Macheria,'VR等(2005)48:3684-7中披露的salinosporamideA。術語"血管內皮生長因子"或"VEGF，在用于本文時指165個氨基酸的人血管內皮細胞生長因子及相關的121個、189個和206個氨基酸的人血管內皮細胞生長因子，如Leung等Science,246:1306(1989)及Houck等Mol.Endocrin.，5:1806(1991)所述，及其天然存在等位基因形式和加工形式。術語"VEGF，還指來自非人物種(諸如小鼠、大鼠或靈長類)的VEGF。有時，來自特定物種的VEGF表示如下，hVEGF表示人VEGF，mVEGF表示鼠VEGF，等等。術語"VEGF，還用于指包含165個氨基酸的人血管內皮細胞生長因子的氨基酸第8-109位或第l-109位的截短形式多肽。本申請中可能通過例如"VEGF(8-109)"、"VEGF(l-109)，，或"VEGF,65，，來鑒別任何此類形式VEGF。"截短的，，天然VEGF的氨基酸位置如天然VEGF序列中所示編號。例如，截短的天然VEGF中的第17位氨基酸(曱硫氨酸)也是天然VEGF中的第17位(曱硫氨酸)。截短的天然VEGF具有與天然VEGF相當的對KDR和Flt-l受體的結合親和力。"VEGF拮抗劑"指能夠中和、阻斷、抑制、消除、降低或干擾VEGF活性(包括其與一種或多種VEGF受體的結合)的分子。VEGF拮抗劑包括抗VEGF抗體及其抗原結合片段、適體、特異性結合VEGF由此使其隔絕與一種或多種受體結合的受體分子及衍生物、抗VEGF受體抗體和VEGF受體拮抗劑(諸如VEGFR酪氨酸激酶的小分子抑制劑)。VEGF拮抗劑的例子包括但不限于FLT-Fc、KDR-Fc、FLT/KDR-Fc、vatalanib(PTK-787/ZK222584)、SU-5416(semaxanib)、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CGP-41251、CEP-5214、BIBFIOOO、VGA1102、CP陽547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842(L-谷氨酰和L-色氨酸的二肽)或GW-786034、以及WO02/36564、WO99/52869、WO00/18734、WO00/73297、WO01/27080、WO01/27081、WO01/32651、WO01/60814、WO99/48868和WO98/35958中記載的那些。8"VEGF抗體"指以足夠親和力和特異性結合VEGF的抗體。優選的是，本發明的抗VEGF抗體可在扭向和干預其中牽涉VEGF活性的疾病或疾患時用作治療劑。抗VEGF抗體通常不會結合其它VEGF同系物，諸如VEGF-B或VEGF-C,也不會結合其它生長因子，諸如P1GF、PDGF或bFGF。一種優選的抗VEGF抗體是與雜交瘤ATCCHB10709所生成的單克隆抗VEGF抗體A4.6.1結合相同表位的單克隆抗體。更優選的是，抗VEGF抗體是依照Presta等，CancerRes.57:4593-4599(1997)生成的重組人源化抗VEGF單克隆抗體，包括但不限于稱為bevacizumab(貝伐單抗；BV;AVASTIN抗體)的抗體。抗VEGF抗體"貝伐單抗，，(bevacizumab，BV)，也稱作"rhuMAbVEGF"或"AVASTIN",是依照Presta等，CancerRes.57:4593-4599(1997)生成的重組人源化抗VEGF單克隆抗體。它包含突變的人IgGl框架區和來自阻斷人VEGF結合其受體的鼠抗hVEGF單克隆抗體A4.6.1的抗原結合互補決定區。貝伐單抗大約93%的氨基酸序列(包括大部分框架區)衍生自人IgGl,而大約7%的序列衍生自鼠抗體A4.6.1。貝伐單抗具有約149,000道爾頓的分子量，而且是糖基化的。"頑固性，，或"不應性"指疾病或疾患對治療有抗性或沒有響應(例如，即使給予治療，新生性漿細胞的數目仍增加)。除非另有說明，術語"頑固性"或"不應性"指對任何先前治療(包括但不限于化療和干細胞移植治療)有抗性或沒有響應。"復發性，，指患者的病在消退后回到其從前的患病狀態，尤其是在表觀恢復(apparentrecovery)或部分恢復(partialrecovery)后癥狀的回復。除非另有說明，復發狀態指回到先前治療(包括但不限于化療和干細胞移植治療)前的病的過程或回到先前治療前的病。術語"癌癥，，和"癌性"指或描述哺乳動物中特征通常為細胞生長不受調控的生理疾患。癌癥的例子包括但不限于癌、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤、和白血病。此類癌癥的更具體例子包括鱗狀細胞癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺的腺癌、和肺的鱗癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastricorstomachcancer)(包括胃腸癌)、胰腺癌、成膠質細胞瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、肝瘤(hepatoma)、乳腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液A泉癌、腎癌(kidneyorrenalcancer)、肝癌(livercancer)、前列腺癌、外陰癌、曱狀腺癌、肝癌瘤(livercancer)、鼻咽癌、膠質9瘤及各種類型的頭和頸癌，以及血液學惡性腫瘤諸如B細胞淋巴瘤(包括低級/濾泡性非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴細胞性(SL)NHL、中級/濾泡性NHL、中級彌漫性NHL、高級成免疫細胞性NHL、高級成淋巴細胞性NHL、高級小無核裂細胞性NHL、大塊病(bulkydisease)NHL、套細胞淋巴瘤(MCL)、AIDS相關淋巴瘤、和瓦爾登斯特倫氏(Waldenstrom)巨球蛋白血癥)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性成淋巴細胞性白血病(ALL)、毛細胞性白血病、慢性成髓細胞性白血病、多發性骨髓瘤和移植后淋巴增殖性病癥(PTLD)。"B細胞新生物，，指異常B細胞生長，其可以是癌性的或良性的且常常具有失控的細胞分裂。B細胞新生物包括但不限于漿細胞新生物、何杰金氏病(包括以淋巴細胞為主型的何杰金氏病(LPHD))、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、濾泡中心細胞(FCC)淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、毛細胞性白血病和CD20陽性新生物。非何杰金氏淋巴瘤包括低級/濾泡性非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴細胞性(SL)NHL、中級/濾泡性NHL、中級彌漫性NHL、高級成免疫細胞性NHL、高級成淋巴細胞性NHL、高級小無核裂細胞NHL、大塊病(bulkydisease)NHL、類漿細胞性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤和瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥(Waldenstrom'sMacroglobulinemia)。本發明還涵蓋這些癌癥的復發的治療。LPHD是盡管有放療或化療仍趨于頻繁復發的一類何杰金氏病。CLL是四類主要的白血病之一。稱作淋巴細胞的成熟B細胞的一種癌癥，CLL表現為細胞在血液、骨髓和淋巴組織中的逐漸積累。無痛性淋巴瘤是一種緩慢生長的、不能治愈的疾病，其中患者在多次消退和復發后平均存活在6-10年之間。術語"非何杰金氏(Hodgkin)淋巴瘤"或"NHL"在用于本文時指何杰金氏淋巴瘤以外的淋巴系統癌癥。通常可通過何杰金氏'淋巴瘤中存在里-施(Reed-Sternberg)細胞而非何杰金氏淋巴瘤中不存在所述細胞將何杰金氏淋巴瘤與非何杰金氏淋巴瘤區分開來。非何杰金氏淋巴瘤在該術語用于本文時所涵蓋的例子包括本領域技術人員(例如胂瘤學家或病理學家)依照本領域已知的分類表將鑒定為此類的任何淋巴瘤，諸如ColorAtlasofClinicalHematology,第3版,VictorA.Hoffbrand和JohnE.Pettit編，HarcourtPublishersLimited,2000中記載的RevisedEuropean-AmericanLymphoma(REAL)scheme(歐美淋巴瘤修正表)。具體參見圖11.57、U.58和/或11.59中的表。更具體例子包括但不限于復發性或頑固性NHL、前線(frontline)低級NHL、階段III/IVNHL、化療耐受性NHL、前體B成淋巴細胞性白血病和/或淋巴瘤、勺、淋巴細胞性淋巴瘤、B細胞慢性淋巴細胞性白血病和/或前淋巴細胞性白血病和/或小淋巴細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴細胞性淋巴瘤、免疫細胞瘤和/或淋巴漿細胞性(lymphoplasmacytic)淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、節外邊緣區(extranodalmarginalzone)-MALT淋巴瘤、節邊緣區(nodalmarginalzone)淋巴瘤、毛細胞性白血病、漿細胞瘤和/或漿細胞骨髓瘤、低級/濾泡淋巴瘤、中級/濾泡NHL、套細胞淋巴瘤、濾泡中心淋巴瘤(濾泡的)、中級彌漫性NHL、彌漫性大B細胞淋巴瘤、攻擊性(agressive)NHL(包括攻擊性前線NHL和攻擊性復發性NHL)、自體干細胞移植后復發性或頑固性NHL、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、高級成免疫細胞NHL、高級成淋巴細胞NHL、高級小無核裂細胞NHL、大塊病(bulkydisease)NHL、伯基特氏(Burkitt)淋巴瘤、前體(外周)T細胞成淋巴細胞性白血病和/或淋巴瘤、成年T細胞淋巴瘤和/或白血病、T細胞慢性淋巴細胞性白血病和/或前淋巴細胞性白血病、大粒狀淋巴細胞白血病、蕈樣肉芽腫病和/或塞扎里綜合征(Sezarysyndrome)、結外天然殺傷/T細胞(鼻型)淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤、皮膚(表皮)淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤、血管中心性淋巴瘤、腸T細胞淋巴瘤、外周T細胞(其它方面沒有規定的)淋巴瘤和血管成免疫細胞T細胞淋巴瘤。"漿細胞新生物，，在用于本文時指異常漿細胞生長，其可以是癌性的或良性的且常常具有失控的細胞分裂。漿細胞新生物的例子包括多發性骨髓瘤(MM)、漿細胞瘤(例如髓外漿細胞瘤(EMP)、骨的孤立性漿細胞瘤(SPB)、惡性漿細胞瘤)、巨球蛋白血癥(例如瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥(淋巴漿細胞性白血病)、性質不明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)、漿細胞白血病、高球蛋白血癥性紫癜和卡勒病。多發性骨髓瘤特征可以在于骨骼破壞、腎衰竭、貧血和高血鈣等。MM的常見癥狀包括疲勞、骨痛和復發感染。隨著骨髓瘤細胞數目增加，生成更少的紅血球、白血球和血小板。骨髓瘤細胞還損傷和削弱骨的堅硬部分。然而，多發性骨髓瘤有時不引起任何癥狀。在罕見的病例中，多發性骨髓瘤能引起器官衰竭。這可能是由稱作淀粉樣變的疾患引起的。抗體蛋白質增加，而且可結合在一起并在器官(諸如腎和心)中聚集。這能引起器官變得僵硬和不能發揮功能。ii漿細胞瘤是一類漿細胞新生物，異常漿細胞(骨髓瘤細胞)在一個位置聚集并形成單一腫瘤。漿細胞瘤可在骨髓中開/成，或者可以是髓外的(在骨髓以外的軟組織中)。骨的漿細胞瘤常常變成多發性骨髓瘤。髓外漿細胞瘤常常在喉和竇的組織中形成。巨球蛋白血癥指骨髓、淋巴結和/或脾中的異常漿細胞增加。這些細胞生成太多的M蛋白質，其引起血液變稠。淋巴結、肝和脾可變腫脹。增稠的血液可對新血管中的血流引起問題。巨球蛋白血癥的癥狀取決于身體中患病的部分。大多數巨球蛋白血癥患者沒有癥狀。在這類漿細胞新生物中，骨髓中有異常漿細胞，但是沒有癌癥。異常漿細胞生成M蛋白質，其可在常規血檢或尿檢中找到。在大多數患者中，M蛋白質的量保持不變，而且沒有癥狀或問題。在有些患者中，MGUS可稍后變成更嚴重的疾患，諸如多發性骨髓瘤或、淋巴瘤。瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥(WM)是一種罕見的無痛性(緩慢生長的)非何杰金氏淋巴瘤(在免疫系統的細胞中開始的癌癥)。WM也稱作淋巴漿細胞性淋巴瘤。WM在自稱作B淋巴細胞或B細胞的白血球發育而成的漿細胞中開始。在老年人(尤其是女性)中發生的巨球蛋白血癥特征在于貧血、高球蛋白血癥、和骨髓中類似白血球或漿細胞的細胞增殖。在WM中，異常漿細胞繁殖失控，產生大量的稱作單克隆巨球蛋白(IgM)抗體的蛋白質。血液中高水平的IgM引起高粘性(稠度或粘度)，這導致瓦爾登斯特倫氏病的許多癥狀。依照本發明有用的治療劑和治療劑組合的例子包括AVASTDvf抗體、二膦酸鹽、沙利度胺類似物、bortezomib、美法侖、潑尼松、沙利度胺、阿霉素(多柔比星)、鹽酸多柔比星脂質體注射液(Doxi1⑧)、bortezomib(velcade)、lenalidomide(CC-5013,Revlimid)、地塞米松、長春新堿(Oncovin⑧)、卡莫司汀、環磷酰胺(cytoxan)、美法侖/潑尼松/沙利度胺組合(MPT)、沙利度胺/地塞米松(TD)、bortezomib/多柔比星/沙利度胺/地塞米松組合(BATD)、bortezomib/美法侖/地塞米松/沙利度胺組合(BMDT)、bortezomib/美法侖/潑尼松/沙利度胺(BMPT)組合、bortezomib/PEG化脂質體多柔比星/沙利度胺組合(BTD)、及其它烷化劑組合療法和皮質類固醇藥劑組合療法。烷化劑包括但不限于美法侖和環磷酰胺。烷化劑組合療法的例子包括但不限于長春新堿、卡莫司汀、美法侖、環磷酰胺、潑尼+〉(VBMCP)。"類固醇"包括但不限于皮質類固醇，諸如地塞米松和潑尼松。皮質類固醇藥劑組合療法的例子包括但不f艮于長春新石Jy多柔比星/地塞米松(VAD)。-"二膦酸鹽"包括但不限于帕米膦酸鹽(pamidronate)(例如Aredia⑧等)、唑來膦酸(zoledronicacid)(例如Zometa⑧)和氯膦酸鹽(clodronate)(例如Bonefos)。"沙利度胺類似物"指沙利度胺的免疫調控性類似物，包括但不限于lenalidomide(Revlimid)、CC-4047(ActimidTM)、CC11006、ENMD-0995和CC11006。還可參見Machado，AL等，(2002)Bioorganic&Med.Chem.Lets.15:1169-1172;Lepper,ER等,(2004))J.Med.Chem.47:2219-2217;美國專利No.7，719，106和7,041,680。"蛋白酶體抑制療法，，指任何包括施用蛋白酶體抑制劑的步驟的治療性處理。"烷化劑療法"指任何包括施用烷化劑的步驟的治療性處理。"沙利度胺或沙利度胺類似物療法"分別指任何包括施用沙利度胺或沙利度胺類似物的步驟的治療性處理。"長期"施用指與短期模式相反，以連續模式施用藥劑，從而將初始治療效果(活性)維持較長一段時間。"間歇"施用指不是無間斷連續進行的治療，而是本質上周期性的。與一種或多種其它治療劑"聯合"或"組合"施用包括同時(共同)施用和/或任何次序的序貫施用治療劑。本文中所公開的治療劑的"有效量，，指足以實現明確規定的目的的量。"有效量"可以憑經驗且通過與所規定的目的有關的多種方法來確定。術語"治療有效量"指在哺乳動物(也稱作受試者)中有效"治療"疾病或病癥的本發明治療劑的量。在癌癥的情況中，藥物的治療有效量可減少癌細胞數；縮小腫瘤體積；抑制(即一定程度的減緩，優選停止)癌細胞浸潤到周圍器官中；抑制(即一定程度的減緩，優選停止)腫瘤轉移；一定程度的抑制腫瘤生長；和/或一定程度的減輕與癌癥有關的一種或多種癥狀。參見本文中"治療"的定義。就藥物可預防癌細胞生長和/或殺死現有癌細胞的程度而言，它可以是抑制細胞的和/或毒害細胞的。治療有效量可以是生長抑制量或細胞毒性量，這取決于治療劑和待治療的疾病。處理"或"治療"或"緩和"指治療性措施，其中目標是預防或減緩(減13輕)所針對的病理學狀況或病癥。需要治療的受試者包括早就患有病癥的受試者以及傾向于患tL病癥的受試者或要預防病癥的受試者。這些術語表明，二如果本文中的治療性和預防性用途改善、減輕或減少與疾病有關的癥狀、并發癥或其它問題，或者改善、減輕或減少與疾病有關的癥狀、并發癥或其它問題發作的機會，或者改善、減輕或減少與疾病有關的癥狀、并發癥或其它問題的頻率，那么它們是成功的。本發明治療劑的"生長抑制量"指能夠在體外或在體內抑制細胞，尤其是腫瘤，例如癌細胞生長的數量。本發明治療劑為了抑制腫瘤性細胞生長的"生長抑制量"可憑經驗通過已知方法或本文中提供的例子來確定。本發明治療劑的"細胞毒性量"指能夠在體外或在體內引起細胞，尤其是胂瘤，例如癌細胞破壞的量。本發明治療劑為了抑制腫瘤性細胞生長的"細胞毒性量"可憑經驗和通過本領域已知方法來確定。術語"抗體"以最廣義使用，明確覆蓋例如單克隆抗體(包括激動性、拮抗性和中和性抗體)、具有多表位特異性的抗體組合物、多克隆抗體、單鏈抗體、及抗體片段(見下文)，只要它們特異性結合天然多肽和/或展現出本發明的生物學活性或免疫學活性。依照一個實施方案，抗體結合寡聚體形式的耙蛋白，例如三聚體形式。依照另一個實施方案，抗體特異性結合蛋白質，該結合可受到本發明單克隆抗體(例如本發明保藏的抗體等)的抑制。短語抗體的"功能性片段或類似物"指與所指抗體具有共同的定性生物學活性的化合物。例如，本發明抗體的功能性片段或類似物可以是能特異性結合VEGF的功能性片段或類似物。在一個實施方案中，抗體能阻止或實質性降低VEGF誘導細胞增殖的能力。術語"免疫球蛋白"(Ig)在本文中與"抗體"可互換使用。"分離的抗體"指已經鑒定且自其天然環境的一種成分分開和/或回收的抗體。其天然環境的污染性成分指將會干擾該抗體的診斷或治療用途的物質，可包括酶、激素、和其它蛋白質性質或非蛋白質性質的溶質。在優選的實施方案中，將抗體純化至(l)根據Lowry法的測定，抗體重量超過95%，最優選重量超過99%，(2)足以通過使用轉杯式測序儀獲得至少15個殘基的N-末端或內部氨基酸序列的程度，或(3)根據還原性或非還原性條件下的SDS-PAGE及使用考馬斯藍或優選的銀染色，達到同質。既然抗體天然環境的至少一種成分不會存在，那么分離的抗體包括重組細胞內的原位抗體。然而，分離的抗體通常將通過至少一個純化步驟來制備。基本的4鏈抗體單元是由兩條相同的輕鏈(L)和兩條相同的,鏈(H)構成的異四聚體糖蛋白(IgM抗體由5個基本的異四聚體單元及稱作J鏈的另外多肽組成，因此包含10個抗原結合位點；而分泌型IgA抗體可聚合而形成包含2-5個基本的4鏈單元及J鏈的多價裝配物)。在IgG的情況中，4鏈單元通常是約150，000道爾頓。每條輕鏈通過一個共價二硫鍵與重鏈相連，而兩條重鏈通過一個或多個二硫鍵彼此相連，二硫鍵的數目取決于重鏈的同種型。每條重鏈和輕鏈還具有間隔規律的鏈內二硫4建。每條重鏈在N-末端具有一個可變域(VH),接著是三個(對于a和Y鏈)或四個(對于n和s同種型)恒定域(Ch)。每條輕鏈在N-末端具有一個可變域(ViJ，接著是其另一端的一個恒定域(CO。Vl與Vh排列在一起，而CL與重鏈第一恒定域(CHl)排列在一起。認為特定的氨基酸殘基在輕鏈和重鏈可變域之間形成界面。一個VH和一個V^—起配對而形成一個抗原結合位點。關于不同類別抗體的結構和性質，參見例如BasicandClinicalImmunology,第8版,DanielP.Stites，AbbaI.Terr和TristramG.Parslow(編)，Appleton&Lange,Norwalk,CT,1994，頁71和章6。根據其恒定域氨基酸序列，來自任何脊推動物物種的L鏈可歸入兩種截然不同類型中的一種，稱作卡帕(k)和拉姆達(X)。根據其重鏈恒定域(CH)氨基酸序列，免疫球蛋白可歸入不同的類別或同種型。有五類免疫球蛋白IgA、IgD、IgE、IgG和IgM,分別具有稱作a、5、s、y和P的重鏈。根據Ch序列和功能的較小差異，Y和a類可進一步分為亞類，例如人類表達下列亞類IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl和IgA2。術語"可變的"指可變域中的某些區段在抗體間序列差異廣泛的實情。性并非均勻分布于可變域跨越的110個氨基酸。事實上，V區由15-30個氨基酸，稱作框架區(FR)的相對不變異的區段及將框架區分開的每個長度為9-12個氨基酸，稱作"高變區"的極度變異的較短區域組成。天然重鏈和輕鏈的可變域各自包含四個FR,它們大多采取(3-折疊片構象，通過形成環狀連接且在有些情況中形成P-折疊片結構一部分的三個高變區連接。每條鏈中的高變區通過FR非常接近的保持在一起，并與另一條鏈的高變區一起促成抗體的抗原結合"(立點的開》成(參見Kabat等,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版,PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,15MD(1991))。恒定域不直接參與抗體與抗原的結合，但展現出多種效應器功能，諸如抗體依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)中抗體的參與。術語"高變區"在用于本文時指抗體中負責抗原結合的氨基酸殘基。高變區一般包含來自"互補決定區"或"CDR"的氨基酸殘基(例如Vl中的殘基24-34(Ll)、50-56(L2)和89-97(L3)附近及Vh中的殘基l-35(Hl)、50-65(H2)和95-102(H3)附近(在一個實施方案中，Hl在殘基31-35附近)；Kabat等,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版,PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD.(1991))和/或那些來自"高變環"的殘基(例如Vl中的殘基26-32(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)及Vh中的殘基26-32(Hl)、53-55(H2)和96-101(H3);Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。術語"單克隆抗體"在用于本文時指從一群基本上同質的抗體獲得的抗體，即構成群體的各抗體個體是相同的，除了可以以極小量存在的可能的天然存在突變形式外。單克隆抗體是高度特異性的，針對單一抗原性位點。此外，與包含針對不同決定簇(表位)的不同抗體的多克隆抗體制備物不同，每種單克隆抗體針對抗原上的單一決定簇。在它們的特異性之外，單克隆抗體的優勢在于它們可以在未受到其它抗體污染的情況中合成。修飾語"單克隆"不應解釋為要求通過任何特定方法來生成抗體。例如，可用于本發明的單克隆抗體可通過最初由Kohler等Nature256:495(1975)記載的雜交瘤方法來制備，或者可通過重組DNA方法在細菌、真核動物或植物細胞中制備(參見例如美國專利No.4,816,567)。"單克隆抗體"還可使用例如Clackson等Nature352:624-628(1991);Marks等J.Mol.Biol.222:581-597(1991)和下文實施例中記載的技術從噬菌體抗體庫分離。單克隆抗體在本文中包括"嵌合"抗體，其中重鏈和/或輕鏈的一部分與衍生自特定物種或屬于特定抗體類別或亞類的抗體中的相應序列相同或同源，而鏈的剩余部分與衍生自另一物種或屬于另一抗體類別或亞類的抗體中的相應序列相同或同源，以及此類抗體的片段，只要它們展現出本發明的生物學活性(參見美國專利No.4,816,567;Morrison等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:6851-6855(1984))。本文中感興趣的嵌合抗體包括包含衍生自非人靈長類動物(例如舊大陸猴類(OldWorldMonkey)、猿等)的可變域抗原結合序列和人恒定區序列的"靈長類化"抗體。"完整抗體，，指包含抗原結合位點以及Ct和至少重鏈恒定域CHl、CH2和Ch3的抗體。恒定域可以是天然序列恒定區(例如人天然序列恒定區)或其氨基酸序列變體。優選的是，完整抗體具有一項或多項效應器功能。"抗體片段"包含完整抗體的一部分，優選完整抗體的抗原結合或可變區。抗體片段的例子包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；雙抗體；線性抗體(參見美國專利5，641,870，實施例2;Zapata等,ProteinEng.8(10):1057-1062(1995));單鏈抗體分子；及由抗體片^a形成的多特異性抗體。表述"線性抗體"一般指Zapata等，ProteinEng,8(10):1057-1062(1995)中所描述的抗體。簡言之，這些抗體包含一對串聯的Fd區段(VH-CH1-VH-CH1),該區段與互補的輕鏈多肽一起形成一對抗原結合區。線性抗體可以是雙特異性的，或者是單特異性的。用木瓜蛋白酶消化抗體產生兩個相同的抗原結合片段，稱作"Fab"片段，和一個殘余"Fc"片段，其名稱反映了它易于結晶的能力。Fab片段由一條完整輕鏈及一條重鏈的可變區(VH)和第一恒定區(CHl)組成。每個Fab片段對于抗原結合是單價的，即它具有一個抗原結合位點。胃蛋白酶處理抗體產生一個較大F(ab')2片段，它粗略相當于兩個通過二硫鍵相連的Fab片段，具有二價抗原結合活性且仍能夠交聯抗原。Fab，片段因在Ch1結構域的羧基末端增加了少數殘基而與Fab片段有所不同，包括來自抗體鉸鏈區的一個或多個半胱氨酸。Fab，-SH是本文中對其中恒定區半胱氨酸殘基攜帶一個游離硫醇基的Fab，的稱謂。F(ab')2抗體片段最初是作為成對Fab，片段生成的，在Fab，片段之間具有鉸鏈半胱氨酸。還知道抗體片段的其它化學偶聯。Fc片段包含通過二硫鍵保持在一起的兩條重鏈的羧基末端部分。抗體的效應器功能是由Fc區中的序列決定的，該區還是受到在某些類型細胞上發現的Fc受體(FcR)識別的部分。"Fv，，是包含完整抗原識別和結合位點的最小抗體片段。此片段由緊密、非共價結合的一個重鏈可變區結構域和一個輕鏈可變區結構域的二聚體組成。從這兩個結構域的折疊中散發出六個高變環(重鏈和輕鏈各3個環)，貢獻出抗原結合的氨基酸殘基并賦予抗體以抗原結合特異性。然而，即使是單個可變域(或只包含對抗原特異的三個CDR的半個Fv)也具有識別和結合抗原的能力，盡管親和力低于完整結合位點。"單鏈Fv"，也可縮寫為"sFv，，或"scFv",是包含連接成一條多肽鏈的抗體VH和VJ吉構域的抗體片段。優選的是，sFv多肽在VH和Vi結構域之間還包含多肽接頭，使得sFV形成抗原結合期望的結構。關于sFv的綜述參見Pliickthun，ThePharmacologyofMonoclonalAntibodies,巻113,Rosenburg和Moore編，Springer-Verlag，NewYork,頁269陽315,1994;Borrebaeck1995,見下文。術語"雙抗體，，指通過在VH和VL結構域之間使用短接頭(約5-10個殘基)構建sFv片段(見上一段)而制備的小型抗體片段，由于接頭短，使得V結構域實行鏈間而非鏈內配對，導致二價片段，即具有兩個抗原結合位點的片段。雙特異性雙抗體是兩個"交叉，，sFv片段的異二聚體，其中兩種抗體的VH和VL結構域存在于不同多肽鏈上。雙抗體更完整的描述于例如EP404,097;WO93/11161;Hollinger等，Proc.Natl.Acad.Sd.USA,90:6444-6448(1993)。非人(例如嚙齒類)抗體的"人源化"形式指最低限度包含衍生自非人抗體的序列的嵌合抗體。在極大程度上，人源化抗體指人免疫球蛋白(受體抗體)中的高變區殘基用具有期望抗體特異性、親和力和能力的非人物種(供體抗體)諸如小鼠、大鼠、兔或非人靈長類的高變區殘基替換的免疫球蛋白。在有些情況中，將人免疫球蛋白的框架區(FR)殘基用相應的非人殘基替換。此外，人源化抗體可包含在受體抗體或供體抗體中沒有發現的殘基。進行這些修飾是為了進一步改進抗體的性能。通常，人源化抗體包含至少一個、通常兩個基本上整個如下可變區，其中整個或基本上整個高變環對應于非人免疫球蛋白的高變環，且整個或基本上整個FR是人免疫球蛋白序列的FR。人源化抗體任選還包含至少部分免疫球蛋白恒定區(Fc)，通常是人免疫球蛋白的恒定區。更多細節參見Jones等，Nature321:522-525(1986);Riechmann等,Nature332:323-329(1988);Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。"物種依賴性抗體"指對來自第一哺乳動物物種的抗原的結合親和力強于對來自第二哺乳動物物種的該抗原同系物的親和力的抗體。通常，物種依賴性抗體"特異性結合"人抗原(即結合親和力(Kd)數值不超過大約lx1(T7M,優選不超過大約lxlO-SM，且最優選不超過大約lxlO一M),但是對來自第二非人哺乳動物物種的該抗原同系物的結合親和力比對人抗原的結合親和力弱至少大約50倍、或至少大約500倍、或至少大約1000倍。物種依賴性抗體可以是上文所定義的各種類型抗體中的任一種，但是優選人源化抗體或人抗體。"結合"目的靶物的本發明治療劑指以足夠親和力結合該靶物，使得該治且不顯著與其它靶物發生交叉反應。在此類實施方案中，根據例如熒光激活細胞分選(FACS)分析或放射免疫沉淀(R1A)的測定，治療劑結合"非靶物"的程度將小于該治療劑對其特定靶物的結合的約10%。對于治療劑對靶分子的結合，術語"特異結合"或"特異性結合"特定靶物或特定靶物上的表位或對其"特異"意味著可測量的不同于非特異相互作用的結合。特異結合可通過例如測定分子的結合并與對照分子的結合比較來測量，所述對照分子通常是結構相似但沒有結合活性的分子。例如，特異結合可通過與對照分子的竟爭來測定，所述對照分子與靶物相似，例如過量的未標記靶物。在這種情況中，若經標記靶物與探針的結合受到過量未標記靶物的竟爭性抑制，則指示特異結合。術語"特異結合，，或"特異性結合"特定多肽或特定多肽靶物上的表位或對其"特異"在用于本文時可由例如對靶物的Kd為至少約l(T4M，或至少約1(T5M,或至少約10"M,或至少約10—7M，或至少約l(r8M,或至少約10力M,或至少約10—'GM,或至少約10"M,或至少約10"M或更大的分子展現。在一個實施方案中，術語"特異結合"指這樣的結合，其中分子結合特定耙物或特定靶物上的表位，而基本上不結合任何其它靶物或表位。"患者"指待治療的受試者。在一個優選的實施方案中，受試者是哺乳動物。為了治療目的，"哺乳動物"指歸入哺乳類的任何動物，包括人，家畜和牲畜，非人靈長類，及動物園、運動或寵物動物，諸如犬、馬、貓、牛等。在一個優選的實施方案中，哺乳動物是人。本發明的組合物可包含本發明的一種或多種治療劑和載體。"載體"在用于本文時包括藥劑學可接受的載體、賦形劑或穩定劑，它們在所采用的劑量和濃度對暴露于其的細胞或哺乳動物是無毒的。通常，生理學可接受的載體是pH緩沖水溶液。生理學可接受載體的例子包括緩沖劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽和其它有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸；低分子量(少于約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清清蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，諸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或賴氨酸；單糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA;糖醇，諸如甘露醇或山梨醇；成鹽反荷離子，-清如鈉；和/或非離子表面活性劑，諸如TWEEN⑧、聚乙二醇(PEG)和PLURONICS⑧。劑量取決于待治療的適應癥和本領域熟練內科醫師熟悉的、與劑量給藥有關的因素，以足以治療該適應癥同時將毒性和副作用降至最〗氐的劑量施用本發明的治療劑。例如，抗VEGF抗體的起始劑量給予方案可以是5-10mg/kg每兩周。在一個實施方案中，bortezomib的起始劑量是1.3mg/n^每周兩次持續兩周，繼以10天休息期。在另一個實施方案中，lenalidomide的起始劑量是10mg每天一次。可以根據需要長期地、間歇地、序貫地或同時地施用本發明的治療劑。通過述及將本文中所引用的所有出版物(包括專利和專利申請)完整收入本文，包括2006年12月11日提交的美國臨時專利申請No.60/874,460。貫穿本說明書和權利要求書，詞語"包含"、"包括"、"含有"或其變化形式應當理解為暗示包括所述實體(integer)或實體組，但不排除任何其它實體或實體組。認為前述書面說明足以使本領域技術人員能夠實施本發明。下述實施例僅以例示目的提供，并非意圖以任何方式限制本發明的范圍。事實上，在本文所顯示和描述的那些之外，本發明的各種修改對于本領域技術人員而言根據前述說明將是顯而易見的且落入所附權利要求的范圍內。實施例實施例l:材料和方法自診斷有多發性骨髓瘤的患者獲得骨髓活;險。在診斷時通過免疫固定電泳(IFE)測定Ig重鏈和輕鏈同種型。一份稱作LAG人-1(洛杉磯IgGX輕鏈-1)的樣品來自一名對美法侖有抗性的患者的攻擊性的、生長中的腫瘤(CampbelLRA等，(2006)Int.J.One.28:1409-1417)。LAGk-lA來自一名對bortezomib敏感的患者的腫瘤。LAGk-1B來自一名對bortezomib有抗性的患者的腫瘤。LAPCLk-1是來自一名患者的漿細胞白血病。這些研究中所使用的稱作G6-31的抗VEGF抗體先前有記載(WO2005/012359)。使用抗豚草mlgG2a作為對照。一般而言，在施用前，將抗VEGF單抗在100%PBS中稀釋。經腹膜內(i.p.)注射兩周一次以5mg/kg施用抗VEGF單抗。在施用前，將對照IgG(例如抗豚草抗體)在100。/。PBS中稀釋。經i.p.注射兩周一次以5mg/kg施用對照IgG。人IgG(hlgG)水平的測定。通過酶聯免疫吸附測定法(ELISA)測定人IgG亞類1的水平。人IgA、IgM、IgG和lgG亞類譜ELISA試劑盒購自ZymedLaboratories(SouthSanFrancisco,CA)。經眶后采血每周對攜瘤小鼠采血。將樣品以13,000rpm離心30分鐘并收集血清。依照制造商的說明書準備IgG亞類1ELISA試劑盒。用KCJunior軟件(BioTekInstruments,Winooski,VT)在pQuant微量板分光光度計上測定450nm吸光度，參比波長550nm。實施例2:抗VEGF抗體單一藥劑多發性骨髓瘤(MM)研究在此研究中使用6-8周齡雄性重度聯合免疫缺陷(SCID)小鼠。給每只小鼠手術植入2.0-4.0mm3LAGk-lA或LAGk-lB至其左后肢淺表臀肌中。讓肺瘤生長14天，那時小鼠血清中的人IgG水平是能檢測到的，并將小鼠盲目地分到兩個處理組之一中。如下處理小鼠LAGk-1A小鼠(bortezomib敏感性MM)對照mlgG2a(5mg/kg,IPbiwk)抗VEGF單抗G6-31(5mg/kgIPbiwk)LAGk-1B小鼠(bortezomib抗性MM)對照mlgG2a(5mg/kgIPbiwk)抗VEGF單抗G6-31(5mg/kgIPbiwk)抗VEGF抗體處理開始于第14天或第21天。一般而言，每天一次、每周五次直至研究結束，給小鼠稱重。使用標準卡尺兩周一次測量腫瘤體積。每周對小鼠采血并通過ELISA測量鼠血清中的hlgG水平。LAGk-1A(bortezomib敏感性)腫瘤結果顯示于圖1A-1B和2A-2B。LAGk-1B(bortezomib抗性)肺瘤結果顯示于圖3A-3B、4A-4B和5A-5B。與接受對照抗體的小鼠相比，接受抗VEGF抗體的小鼠顯示出對肺瘤生長的顯著抑制(p二0.0005)和副蛋白水平的降低(p^.0002)。在第42天，與用對照抗體處理的小鼠相比，接受抗VEGF抗體的攜帶LAGk-1A的小鼠顯示出人副蛋白水平降低70%和腫瘤體積縮小80%。對抗VEGF抗體處理沒有觀察到任何毒性。值得注意的是，與用對照抗體處理的小鼠相比，接受抗VEGF抗體的攜帶LAGk-1B的小鼠(bortezomib抗性)顯示出人副蛋白水平的實質性降低和肺瘤體積的實質性縮小。、如此，抗VEGF抗體作為單一藥劑在此研究中有效縮小bortezomib敏感性和抗性肺瘤。在讓腫瘤生長21天的情況中，腫瘤體積在用抗VEGF抗體處理前就相當大了。盡管腫瘤體積增大了，圖5A-5B顯示了抗VEGF抗體作為單一藥劑有效降低人IgG1水平和縮小LAGk-1B腫瘤體積。實施例3:抗VEGF/Bortezomib組合研究當腫瘤達到約1OOmm3的平均大小時，將如實施例1中所述攜帶MM/PCL腫瘤的SCID小鼠隨機分入處理組中(11=10只小鼠/組)。在將小鼠隨機分入它們的適宜處理組后開始處理。在施用前，將bortezomib在0.9。/。生理鹽水中稀釋至適宜劑量。經靜脈內(i.v.)注射每周三次以0.1mg/kg施用bortezomib。相反，作為對照，在0.5%曱基纖維素0.2%Tween80:99.3%稀釋劑中制備小分子抑制劑媒介(SMIv)。經口腔管祠法以所決定的劑量施用SMIv。如下處理小鼠:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>每天一次、每周五次直至研究結束，給小鼠稱重。使用標準卡尺兩周一次測量腫瘤體積。每周對小鼠采血并通過ELISA測量鼠血清中的hlgG水平。每個組中包括腫瘤體積、腫瘤重量和WgG水平的均值。在i某介對單一療法對組合療法之間進行比較。實施例4:抗VEGF/Bortezomib/Lenalidomide組合研究當腫瘤達到約1OOmm3的平均大小時，將如實施例1中所述攜帶MM/PCK1肺瘤的SCID小鼠隨機分入處理組中(『10只小鼠/組)。在將小鼠隨機分入它們的適宜處理組后開始處理。在施用前，將bortezomib在0.9。/o生理鹽水中稀釋至適宜劑量。經靜脈內(i.v.)注射每周三次以0.1mg/kg施用bortezomib。相反，作為對照，在0.5%曱基纖維素0.2%Tween80:99.3%稀釋劑中制備小分子抑制劑媒介(SMIv)。經口腔管飼法以所決定的劑量施用SMIv。在DMSO中溶解lenalidomide至10mg/ml。將原液在無菌0.9%鹽水溶液中稀釋至1mg/ml濃度。所有實驗中lenalidomide的終濃度小于0.01%。如下處理小鼠:<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>每天一次、每周五次直至研究結束，給小鼠稱重。使用標準卡尺兩周一次測量腫瘤體積。每周對小鼠采血并通過ELISA測量鼠血清中的hlgG水平。每個組中包括胂瘤體積、腫瘤重量和hlgG水平的均值。在々某介對單一療法對組合療法之間進行比較。實施例5:美法侖耐受性MM模型在此研究中測試6-8周齡雄性重度聯合免疫缺陷(SCID)小鼠。給每只小鼠手術植入LAGX-1至其左后肢淺表臀肌中。讓腫瘤生長r然后將小鼠盲目地分到兩個處理組之一中。LAGX-1小鼠(美法侖抗性MM)對照mlgG2a(5mg/kg，IPbiwk)抗VEGF單抗G6-31(5mg/kg,IPbiwk)每天一次、每周五次直至研究結束，給小鼠稱重。使用標準卡尺兩周一次測量肺瘤體積。每周對小鼠采血并通過ELISA測量鼠血清中的hlgG水平。每個組中包括肺瘤體積、腫瘤重量和hlgG水平的均值。在媒介對單一療法對組合療法之間進行比較。實施例6:漿細胞性白血病模型在此研究中測試6-8周齡雄性重度聯合免疫缺陷(SCID)小鼠。給每只小鼠手術植入LAPCLic-l至其左后肢淺表臀肌中。讓腫瘤生長，然后將小鼠盲目地分到兩個處理組之一中。LAPCLk-1小鼠(漿細胞白血病)對照mlgG2a(5mg/kgIPbiwk)抗VEGF單抗G6-31(5mg/kgIPbiwk)每天一次、每周五次直至研究結束，給小鼠稱重。使用標準卡尺兩周一次測量腫瘤體積。每周對小鼠采血并通過ELISA測量鼠血清中的hlgG水平。每個組中包括肺瘤體積、肺瘤重量和hlgG水平的均值。在i某介對單一療法對組合療法之間進行比較。權利要求1.一種用于治療自蛋白酶體抑制療法復發的或對蛋白酶體抑制療法不應的患者中的新生物的方法，包括施用VEGF拮抗劑的步驟。2.—種用于治療自烷化劑療法復發的或對烷化劑療法不應的患者中的漿細胞新生物的方法，包括施用VEGF拮抗劑的步驟。3.—種用于治療復發性或頑固性患者中的新生物的方法，包括施用VEGF拮抗劑和蛋白酶體抑制劑的步驟。4.一種用于治療復發性或頑固性患者中的漿細胞新生物的方法，包括施用VEGF拮抗劑和沙利度胺或沙利度胺類似物的步驟。5.依照權利要求l-3任一項的方法，其中進一步對所述復發性或頑固性患者施用沙利度胺或沙利度胺類似物。6.依照權利要求1或2的方法，其中進一步對所述復發性患者施用蛋白酶體抑制劑。7.依照權利要求1或2的方法，其中對所述復發性或頑固性患者施用VEGF拮抗劑作為單一藥劑。8.依照權利要求1或6的方法，其中所述患者不是對蛋白酶體抑制劑不應的。9.依照權利要求4的方法，其中所述患者不是對沙利度胺或沙利度胺類似物不應的。10.依照權利要求l-9任一項的方法，其中進一步對所述復發性或頑固性患者施用別的治療劑。11.依照權利要求10的方法，其中所述別的治療劑選自下組烷化劑、類固醇、二膦酸鹽和蛋白酶體抑制劑。12.依照權利要求l-6任一項的方法，其中進一步對所述復發性或頑固性患者施用組合療法。13.依照權利要求12的方法，其中所述組合療法選自下組美法侖/潑尼松組合(MP)、美法侖/潑尼松/沙利度胺組合(MPT)、沙利度胺/地塞米松(TD)、bortezomib/多柔比星/沙利度胺/地塞米松組合(BATD)、bortezomib/美法侖/地塞米松/沙利度胺組合(BMDT)、bortezomib/美法侖/潑尼松/沙利度胺(BMPT)組合、bortezomib/PEG化脂質體多柔比星/沙利度胺組合(BTD)、bortezomib/環磷酰胺/潑尼松(BCP)、長春新堿/卡莫司汀/美法侖/環磷酰胺/潑尼松(VBMCP)和長春新堿/多柔比星/地塞米松(VAD)。14.依照權利要求1或3的方法，其中所述蛋白酶體抑制劑抑制人20S或26S蛋白酶體。15.依照權利要求14的方法，其中所述蛋白酶體抑制劑選自下組bortezomib、MG132、乳月包素、epoxomicin和salinosporamideA。16.依照權利要求15的方法，其中所述蛋白酶體抑制劑是bortezomib。17.依照權利要求2或11的方法，其中所述烷化劑是美法侖。18.依照權利要求l-3任一項的方法，其中所述新生物或漿細胞新生物是癌癥。19.依照權利要求18的方法，其中所述癌癥是血液學惡性腫瘤。20.依照權利要求19的方法，其中所述血液學惡性腫瘤選自下組非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性成淋巴細胞性白血病(ALL)、毛細胞性白血病和慢性成髓細胞性白血病。21.依照權利要求20的方法，其中所述NHL選自下組濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤(MCL)和邊緣區淋巴瘤。22.依照權利要求l-3任一項的方法，其中所述新生物或漿細胞新生物選自下組多發性骨髓瘤(MM)、漿細胞瘤、巨球蛋白血癥、性質不明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)、漿細胞性白血病、高球蛋白血癥性紫癜和卡勒病。23.依照權利要求22的方法，其中所述漿細胞新生物是多發性骨髓瘤。24.依照權利要求l-23任一項的方法，其中所述VEGF拮抗劑選自下組抗VEGF抗體、包含結合VEGF的VEGF受體序列的可溶性多肽、抗VEGF受體抗體和結合VEGF的適體。25.依照權利要求24的方法，其中所述抗VEGF抗體選自下組Fab、Fv、F(ab，)2、scFv、雙抗體和雙特異性抗體。26.依照權利要求24的方法，其中所述抗VEGF抗體是人抗VEGF抗體或人源化抗VEGF抗體。27.依照權利要求26的方法，其中所述抗VEGF抗體是AVASTIN⑧抗體。全文摘要本發明涉及使用VEGF拮抗劑治療新生物(包括頑固性或復發性新生物)的組合物和方法。此外，本發明提供了用于治療那些疾病的治療攝生法。文檔編號A61K39/395GK101547705SQ200780045106公開日2009年9月30日申請日期2007年5月4日優先權日2006年12月11日發明者格雷戈里·D·普洛曼,羅伯特·D·馬斯申請人:健泰科生物技術公司