酶電極的溫度補償的制作方法

專利名稱：酶電極的溫度補償的制作方法
技術領域：
0002本發明通常涉及酶電極。更具體地，本發明涉及酶電極 的溫度補償。
2. 相關技術描述
0003當糖尿病患者控制他們的血糖(葡萄糖)時，他們更有 可能生存和保持健康。使用現有技術的葡萄糖監測系統一一例如電流 葡萄糖檢測儀，他們可以監測和檢測血液中的葡萄糖。葡萄糖監測系 統被設計為在靜態和穩定的環境例如醫學實驗室中控制電流生物傳感 器。電流生物傳感器可以涂上化學品，例如葡萄糖氧化酶、脫氫酶或 者己糖激酶，它們與血樣中的葡萄糖結合。 一些傳感器測量血樣中由 傳感器所產生的電流量，而另外一些測量從其反射的光的量。通過葡 萄糖監測系統進一步分析和量化這些測量，以測定血樣中的葡萄糖水 平。
0004最近，能夠經皮插入皮下組織的新型傳感器己被引入市 場。這些傳感器提供連續或接近連續的葡萄糖濃度讀數，因而使患者 更好地控制他們的葡萄糖水平。
0005為了提供在特定溫度的實際測量，對生物傳感器進行校 準。

圖1是圖解在不同溫度下血樣中葡萄糖水平與生物傳感器測量的 電流之間的關系的圖。從生物傳感器中得到的測量依賴于環境的溫度。如果環境溫度改變，在測量中會出現誤差。溫度增加會增加曲線的斜 率，而溫度降低會減小曲線的斜率。如果斜率增加，計算的葡萄糖水 平比實際的葡萄糖水平要低。相反，如果斜率減小，計算的葡萄糖水 平比實際的葡萄糖水平要高。因此，環境溫度的變化在計算的葡萄糖 水平中產生誤差。
0006圖2是圖解作為溫度函數的電流變化圖。來自于現有技
術的葡萄糖監測系統的數據是在32'C到4rC的溫度范圍內在四個不同 葡萄糖濃度下測定的。電流在37'C被歸一化為1。如針對不同葡萄糖 濃度所示，溫度的增加會增加由生物傳感器所測量的電流，因此提供 不準確的血液中葡萄糖水平測量。所產生的誤差被圖解在圖3的克拉 克誤差網格(Clark Error grid)中。該網格顯示了沒有溫度補償的葡萄 糖測量與真實的葡萄糖濃度值比較的情況。
0007正如在現有技術中眾所周知的，區域A代表臨床上精確 的測量。區域B代表偏離參考葡萄糖水平超過20n/。的測量，但其引起 無危險的治療或者不需要治療。區域C代表偏離參考葡萄糖水平超過 20%的測量并且其會引起不必要的矯正治療誤差。區域D代表由于未 能檢測到在期望目標范圍之外的葡萄糖水平并未能治療而存在潛在危 險的測量。最后，區域E代表導致錯誤治療的測量。如圖3的克拉克 誤差網格所示， 一些誤差測量靠近區域B，由此偏離參考超過20%。 因此，當沒有應用溫度補償時，存在大的誤差。
0008存在許多能夠影響傳感器周圍溫度改變的因素。由于傳 感器經過導管插入人體內，人體的溫度可影響傳感器讀數。體溫可以 高于或低于校準傳感器時的溫度。在插入人體之前，傳感器也可受室 溫影響。而且，流體通過導管中的腔的注入可對傳感器的測量有影響。 該流體可具有不同于人體的溫度，因此在流體注入期間會影響傳感器 的讀數。
0009取決于傳感器的位置和傳感器位于其中的設備的結構， 溫度改變會導致傳感器對相同的葡萄糖濃度產生改變的電流，由此使 得校準曲線無效。這可導致這些傳感器的精確性對于臨床使用是不可 接受的并且對于指導治療可能是危險的。
0010以前的解決方案包括抽取血液樣品并且在具有恒定溫度的隔離靜態環境中測量葡萄糖水平。另一現有技術方法包括抽取經過 傳感器的血液樣品并將血液再循環回到病人。這些解決方案沒有補償 溫度的改變；它們更愿意尋求避免溫度改變的可能性。
0011隨著對改進的葡萄糖監測系統的需求增加，在本領域中 存在著對傳感器電極進行溫度補償的需要，以便不管環境溫度任何變 化均可提供可靠的測量。
發明概述
0012本發明通過提供酶電極溫度補償方法滿足了這種需求， 該方法通過測量酶電極的工作溫度，測量由酶電極所產生的電流，測 定工作溫度和參考溫度之間的溫度偏差，測定對應于工作溫度下的測 量電流的葡萄糖濃度，以及補償由溫度偏差引起的葡萄糖濃度測量來 進行。
0013在一個實施方式中，通過使用校準曲線可以實現溫度補 償，該校準曲線糾正了由于溫度改變而產生的電流變化。對于具有線 性或者接近線性特征的酶電極，具有溫度補償的葡萄糖濃度=/斜率-冶 2發/，//7^-"。對于具有非線性特征的電極，可以測定"絕對的"或者 "相對的"校準曲線。
附圖簡述
0014結合附圖考慮以下的說明書，本發明的確切性質及它的 目標和優勢會容易變得顯而易見；在該附圖中，相同的參考數字貫穿 其中的附圖表示相同的部件，其中
0015圖1是圖解在不同溫度下血樣中葡萄糖水平與生物傳感 器測量的電流之間的關系圖。
0016圖2是圖解在不同葡萄糖濃度下作為溫度函數的電流變化圖。
0017圖3是圖解沒有溫度補償情況下，現有技術的葡萄糖測 量相比于真實的葡萄糖濃度值的克拉克誤差網格。
0018圖4是圖解具有包含用于溫度補償目的的溫度元件的導管。
80019圖5是圖4的導管沿著線5-5的剖面圖。0020圖6是圖4的導管沿著線6-6的剖面圖。0021圖7是圖解作為時間函數的溫度變化圖。0022圖8是圖解當傳感器經歷如圖7所示的溫度變化時，具
有和沒有溫度補償的葡萄糖濃度測量相對于真實葡萄糖水平作為時間
函數的圖。
0023圖9是圖解具有溫度補償的葡萄糖測量與真實葡萄糖濃 度值比較的克拉克誤差網格。
0024圖IO是具有溫度補償元件的傳感器的剖面圖。
發明詳述
0025提供了在具有變化溫度的環境中可操作的傳感器電極。 傳感器為臨床環境(clinical setting)提供了具有可接受精確性的葡萄糖 測量，特別是指導治療。在接入設備例如導管中可使用這種傳感器， 用于靜脈和動脈環境。導管可設置為允許流體的注入。流體可在不同 于體溫的溫度下注入體內。
0026圖4圖解了導管11 (例如葡萄糖監測導管)的例子。圖 5是圖4中導管11的剖面圖。圖IO是帶有溫度傳感設備或者溫度補償 元件15的傳感器(例如酶電極或者葡萄糖電極或者傳感器)的剖面圖。 導管ii具有至少一個暴露一個或多個傳感器電極13的開口 12。在一 個實施方式中，位于傳感器電極13下面的是溫度傳感設備，例如熱敏 電阻15，其通過粘合劑或者填充材料16保持在合適位置，如在圖6 中所顯示。導管11沿著它的長度還具有一個或多個通道例如腔17，用 于將流體注入血液中。流體在導管11的通道17中的流動能夠對傳感 器的測量具有影響。流體可以具有與人體不同的溫度，因此在流體注 入期間會影響傳感器13的讀數。
0027針對特定分析物濃度由傳感器電極13所產生的電流基于 許多因素。例如，它依賴于酶濃度和經過容納或者封裝電極的膜的擴 散速率，所述膜例如聚氨酯、氫化聚合物或凝膠膜。酶的周轉率和經 過膜的擴散速率是典型的溫度依賴型的。盡管傳感器電極13的目的是 針對已知濃度的分析物產生已知的電流量，但小的溫度變化能夠引入測量誤差。通常地，由溫度變化產生的誤差范圍是從2%到7%。
0028減輕由溫度變化而引入的誤差的一種方法是控制傳感器 13和/或包含感興趣分析物的溶液的溫度，使得溫度保持恒定。然而， 當傳感器結合到導管11中時，控制傳感器13和/或溶液的溫度是不可 行的。例如，體溫變化或者注入流體的溫度和/或速率會影響傳感器讀 數。因此，為了獲得準確的測量，溫度補償是必要的。導管ll可以是 血管內導管。
0029溫度補償或者傳感元件15 (例如熱敏電阻或者痕量銀或 者其電阻隨溫度改變而改變的任何設備)可以附著至傳感器13，設置 在鄰近傳感器13，共同設置在與傳感器13相同的平面或者膜上，與傳 感器13自身成一體，附著至傳感器13位于其中的設備上，放置在傳 感器13鄰近，放置在代表傳感器13周圍溫度的位置上，或者放置在 跟蹤傳感器13周圍溫度變化的位置上。溫度傳感元件15和/或傳感器 13可以放在導管11里面。溫度傳感元件15測量在傳感器13的溫度， 以補償穿行經過導管11的血液或者輸注液(infbsate)。在一個實施方 式中，溫度傳感元件15可以被設定或者放置，以便它能夠測量傳感器 13的溫度或者由于外部條件(例如體溫)或者內部條件(例如輸注液) 引起的溫度變化。在內部條件中，也可能需要計算輸注速率。在一個 實施方式中，溫度傳感元件15直接測量與血流接觸的傳感器13的溫 度。
0030優選地，溫度傳感元件15可以使用絕緣結構而與注入流 體隔離開，如在美國專利公開號2002/0128568中所公開，其通過引用 引入本文。可以使用各種絕緣腔17和絕緣膜，以使溫度傳感器元件15 與注入流體隔離，否則所述注入流體可能使溫度測量的精確性降級。
0031通過使用溫度補償元件可以實現溫度補償，該溫度補償 元件對電流測量中由于溫度改變而引起的誤差進行校正/校準。在預定 的操作條件下，溫度對溫度補償元件的校準曲線的影響可以是在較高 溫度以一階項(first order term)的增加以及在偏移上的改變。對于具 有線性或者接近線性特征的電極13而言， 一階項是斜率。因此，對具 有線性或者接近線性特征的電極13的溫度補償可以用以下公式表述-
狡正厲^^」r'j;。,v斜率(1)
其中，
^r是與電極13被校準時的溫度相比的溫度變化； 7;。^是溫度系數(每度的斜率的變化)；和
i^^是分析物濃度變化除以電流變化。
0032等式(1)對于具有線性或者接近線性特征的葡萄糖電極 13適用，在這種情況下，在校正因子隨著溫度保持線性或者接近線性
的溫度范圍內沒有流體經過導管注入。然而，校準曲線也可用于具有
非線性特征的傳感器13，在這種情況下，流體經過導管11中的腔17 注入體內。
0033對于具有非線性特征的葡萄糖電極13可以確定"絕對" 或者"相對"校準曲線。對于"絕對"校準曲線，在特定的測量溫度 確定校正因子或者校準曲線，而對于"相對"校準曲線，基于與電極 13被校準時的溫度相比的溫度變化和/或另一參考溫度，確定校準因 子。
0034依照對具有線性或者非線性特征的葡萄糖電極的溫度補 償方法，通過溫度傳感元件15測量傳感器13周圍區域或者溶液的溫 度或者傳感器所附著的設備的溫度。基于先前的測量，預先確定在測 量溫度時的單個校準曲線。隨著溫度改變——由于流體的注入，例如， 可以替換一些校準曲線，以使每個校準曲線反映出在測量溫度下作為 分析物濃度的函數所產生的電流。
0035依照對具有線性或者非線性特征的葡萄糖的另一種溫度 補償方法，通過溫度傳感元件15測量與電極13被校準時的溫度的溫 度偏差。基于該偏差，可以替換校準曲線，以使每個校準曲線反映出 在測量溫度下作為分析物濃度的函數所產生的電流。
0036為了更好地說明校準曲線對葡萄糖測量的影響，在具有 和沒有溫度補償的情況下描述了示例性體外實驗。傳感器13周圍區域 或溶液的溫度或者傳感器所附著的設備的溫度隨著時間在3(rC到42"C 變動，如圖7所示。在預定的期間之后，葡萄糖濃度大約每40分鐘增 加大約100毫克/分升。
0037圖8是圖解葡萄糖濃度在一段時間內變化的圖。如圖8所示，實線圖解在具體時間的真實葡萄糖濃度，點線代表沒有溫度補償的情況下測量的葡萄糖濃度，以及虛線代表溫度補償情況下測量的葡萄糖濃度。在圖8中使用的溫度補償形式為蕭萄游濃度、斜率冶流.*。"(2)
其中，^f^是葡萄糖濃度變化除以電流變化；敏》f是由傳感器13產生的電流；
,是傳感器(一個或多個)的溫度系數；
j;。,是傳感器i3被校準時的溫度；禾口r是用溫度傳感元件15測量的電極13的溫度。
0038在沒有溫度補償的情況下，測量的葡萄糖值存在大的誤差。然而，在具有溫度補償情況下使用公式(2)，測量的葡萄糖值形成直線，相當接近真實的葡萄糖值。圖9中圖解的克拉克誤差網格顯示具有溫度補償的葡萄糖測量與真實葡萄糖濃度值比較的情況。當與圖3的克拉克誤差網格相比較時，圖9的克拉克誤差網格顯示出明顯更小的測量葡萄糖濃度誤差。在溫度補償的情況下的測量的葡萄糖濃度是臨床上精確的(區域A)，測量接近參考葡萄糖水平。
0039雖然已經描述了一些示例性實施方式并在附圖中顯示，但應該理解的是這樣實施方式僅僅是說明性的，而不是限制發明范圍，并且本發明不限于所顯示和所描述的具體結構和安排，因為除了在上述段落中所列舉的那些之外，各種其它的改變、組合、省略、修改和替代是可能的。本領域技術人員應意識到，在沒有背離本發明的范圍和精神的情況下，可以進行剛才所述的優選實施方式的各種修改和改變。因此，應該理解的是，在所附權利要求的范圍之內，本發明可以除了在這里具體描述之外的其他方式實踐。
0040例如，溫度補償在傳感器13的背景下予以描述。本領域技術人員應理解，本發明的溫度補償可應用于受溫度改變影響的其它酶電極和/或其它生物傳感器。
0041雖然在使用一個溫度傳感元件15測量傳感器溫度的背景下描述了一些實施方式，本領域技術人員應該理解的是使用多個溫度傳感元件15會有助于獲得不同操作條件的校準曲線。例如，可以使用
12兩種溫度傳感元件測量溫度 一種溫度傳感元件測量體溫(TO ，而第二種溫度傳感元件測量注入流體的溫度(T2)。可以校準和關聯溫
度結果，以獲得通過溫度(Tl)和溫度(T2)的函數補償的分析物校
準曲線。
0042另外，雖然本文所包括的實例闡述了僅依賴于恒溫系數和溫度的溫度校正因子，但是本領域技術人員會認識到例如依賴于估計或者測量的葡萄糖濃度、氧張力和/或pH的溫度系數和/或校正因子也作為相同發明的一部分。
權利要求
1.一種用于補償溫度的裝置，其包括導管，所述導管具有通常為管形的、界定開口的主體，以及鄰近所述開口安置的腔；傳感器，該傳感器放置在所述開口中用于產生電流；和溫度傳感設備，該溫度傳感設備放置在所述腔中，用于測定鄰近所述傳感器的區域的溫度和用于補償所述傳感器的輸出。
2. 根據權利要求1所述的裝置，其中所述導管選自葡萄糖監測導 管和血管內導管。
3. 根據權利要求1所述的裝置，其中所述傳感器選自酶電極和葡 萄糖電極。
4. 根據權利要求1所述的裝置，其進一步包括用于在所述腔中容 納所述溫度傳感設備的材料。
5. 根據權利要求1所述的裝置，其中所述溫度傳感設備是熱敏電阻。
6. 根據權利要求1所述的裝置，其進一步包括鄰近所述腔安置的 用于傳遞流體的通路。
7. 根據權利要求1所述的裝置，其進一步包括用于容納所述傳感 器的膜。
8. 根據權利要求7所述的裝置，其中所述膜選自聚氨酯膜、氫化 聚合物膜和凝膠膜。
9. 一種用于插入體內的導管，所述導管包括 傳感器，用于產生響應體內分析物濃度的信號；和溫度補償元件，用于測定鄰近所述傳感器的區域的溫度和用于補 償所述傳感器的輸出。
10. 根據權利要求9所述的導管，其中所述傳感器選自酶電極和葡 萄糖電極。
11. 根據權利要求9所述的導管，其中所述溫度補償元件是熱敏電阻。
12. 根據權利要求9所述的導管，其進一步包括用于容納所述傳感 器的膜。
13. 根據權利要求12所述的導管，其中所述膜選自聚氨酯膜、氫 化聚合物膜和凝膠膜。
14. 一種用于補償溫度的裝置，其包括 通常為管形的導管主體，該導管主體界定開口；傳感器，該傳感器放置在所述開口中，用于產生響應分析物濃度 的電流；禾口溫度傳感設備，該溫度傳感設備鄰近所述傳感器放置，用于測定 鄰近所述傳感器的區域的溫度和用于補償所述傳感器的輸出。
15. 根據權利要求14所述的裝置，其中所述傳感器選自酶電極和 葡萄糖電極。
16. 根據權利要求14所述的裝置，其進一步包括用于在所述開口 中容納所述溫度傳感設備的材料。
17. 根據權利要求14所述的裝置，其中所述溫度傳感設備是熱敏 電阻。
18. 根據權利要求14所述的裝置，其進一步包括鄰近所述溫度傳感設備安置、用于傳遞流體的通路。
19. 根據權利要求1.4所述的裝置，其進一步包括鄰近所述傳感器 安置、用于傳遞流體的通路。
20. 根據權利要求14所述的裝置，其進一步包括用于涂布所述傳 感器的膜。
21. 根據權利要求20所述的裝置，其中所述膜選自聚氨酯膜、氫 化聚合物膜和凝膠膜。
22. 電極的溫度補償方法，包括 測量基準電流；測量從所述電極接收的電極電流； 測定所述基準電流與所述電極電流之間的差異； 測定對應于所述電極電流的酶濃度；和基于所述基準電流與所述電極電流之間的差異，調整所述酶濃度。
23. 根據權利要求22所述的方法，其進一步包括測量所述電極的 工作溫度。
24. 根據權利要求22所述的方法，其中使用下述公式測定所述酶 濃度薪萄瀞濃度=斜率冶魔' 其中，^斜率是所述電極的預定特征； 培》f是由所述電極產生的電流； 乙w是所述電極的溫度系數； 乙,是所述電極被校準時的溫度；禾口r是所述電極的工作溫度。
25. 酶電極的溫度補償方法，包括測量所述酶電極的工作溫度； 測量由所述酶電極產生的電流；測定在所述工作溫度下所述測量電流與基準電流之間測量上的偏測定對應于所述測量電流的酶濃度；和使用下述關系式校準所述酶濃度，以補償所述測量上的偏差薪萄凝濃度力斜率敏流./，^^-"其中，,斜率是所述電極的預定特征； 冶魔—是由所述酶電極產生的電流； ;^是所述酶電極的溫度系數； 7;。,是所述酶電極被校準時的溫度；和 r是所述酶電極的工作溫度。
全文摘要
酶電極的溫度補償方法，其通過測量酶電極的工作溫度、測量由酶電極所產生的電流、測定在工作溫度下產生的電流和基準電流之間在測量上的偏差、測定對應于測量電流的酶濃度、以及校準酶濃度以補償在測量上的偏差進行。
文檔編號A61B5/1486GK101541239SQ200780042541
公開日2009年9月23日 申請日期2007年11月16日 優先權日2006年11月16日
發明者K·庫里, M·J·希金斯, P·卡林, T·菲耶爾德 申請人:愛德華茲生命科學公司