專利名稱：：無定形形態的N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基-N-甲基...的制作方法無定形形態的N-{2-氟-5-[3-(逸^"2-^i0-p比哇并[l,5-a]^t-7—基]-苯基—N—曱基一乙^描述本發明涉M定形形態的N-{2-氟-5-[3-(瘞f2--他喳并[1，5-a]嘧咬-7-基]-苯Ja-N-曱基-乙鵬，及其制備方法，作為治療活性劑的用途和包^i亥新形態的藥物組"^。如在PCT/EP2006/063243和US60/692866中所描述的一樣，N-(2-氟-5-[3-(瘞^2-M0-吡唑并[1，5-a]嘧咬-7-基]-苯基}-N-曱基-乙酰胺是一種GABAa(y-絲丁^)受體的有鄉沐，它在治療或預防焦慮，癲癇，睡眠障礙，以及失眠中起作用，用iH秀^Hfr^^眠，麻痹，和肌肉+姚，以朋1節i秀導睡眠所必需的時間及M續時間。貫穿本申請中的術語'm^^(I)"表示n-{2—氣-5-[3-(瘞f2-^0-口比哇并[l,5—a]^^^定-7-基]—苯JJ—N—曱基—乙艦。在上述說明書中報逸的化4^(I)是結晶材料，其熔點是165-167。C。然而，呈結晶形態的^^7(I)的用it^皮絲理特性所限制，例如其1緣觶性。事實上，結晶形態的^^7(I)的溶醉〖封目當低，這影響其治療應用以;^其含水組*的生產。明顯地，在^^4勿(I)的物理'^^上的^f可i:ii齡潛^^i4^供更有益的治療和增強的生產能力。因此，提^""種具有提高的溶觶性的固態的無定形^^(1)，以及其制備方法，及其作為治療活性劑的用途和包^i亥新形態的藥物組^，這些是對^4頁域的重大貢獻。本發明提#"-種無定形形態的^^物(1)。有利地，所g定形形態的溶觶性是結晶產物之一的大約2倍。這種方法通常是限于實驗室的生產規3莫，因為該方法是不實用的和幾乎不適合工ik應用的。另一方面本發明進一步提供了制備無定形形態的方法，該方法包括(i)在二氯曱烷中溶解N-{2-氟-5-[3-(瘞^"2-m^)-他峻并[1，5-a]嗜吱-7-基]-苯JJ-N-甲基-乙,；(ii)在真空下蒸發i^劑；和(Hi)干;^產物以除去殘留溶劑。在一個他&的實施方式中本發明的方法包括(i)在二氯曱烷中溶解N-{2-氟-5-[3-(蓬^"2-m^)-他哇并[1，5-a〗>"^^-7-基]一苯U—N-曱基-乙自；(ii)向該溶液中力口A^;(iii)加熱混合物到30-50°C;(iv)微該';^#20-45線(v)^H卩懸浮^U15-3(TC;(vi)艦除去炭；(vii)在真空下蒸發溶劑；以及(viii)在40-60。C真空下干燥產品除去殘留溶劑。在伊述的實施方式中，在步驟(iii)中的所述:^^#溫熱到40°C(±5°C)。在另一個實施方式中，在步驟(iv)中的所述、;^^餅30^4中(±5分鐘)。在另一個實施方式中，在步驟(v)中的所述懸浮物冷卻到20-"。C。在另一個實施方式中，在步驟(viii)中的產物在S(TC(±5°C)干燥。本發明的另一個方面是提供無定形形態的^^/(I)作為藥物的用途。本發明的另一個方面是"^供包創^物(I)的無定形形態和一種或者多種藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑或者，佐劑》;給的藥物組楊。本發明的另一個方面是提^-種包^f^^(I)的無定形形態的藥物《且合物，其用于治療或;^防焦慮，癩癇，睡眠障礙，以及失眠，用于誘，，眠，，和肌肉杠、弛，以^于調節誘導睡眠所必需的時間及^#續時間。藥物組^;包辦些適合口月良，JlM和非腸道(包括皮下，肌肉內，g脈內)給藥的藥物組^，雖然最適合的途徑#(^于幹治療病癥的4鍾和嚴重程度。本發明最伊述的途徑是口月Ut徑。所iii且^可以方^f她以^劑型存在，^fit過藥學領域7W口的任何方法制備。才常用的藥物配方技術，活性^^能夠與藥物載體組合。所述載體可以才Nt需,藥的制劑形式，例如口^il者非腸it^藥(包^^脈內注射或者%^主)，采用多種形式。在制備口服劑型的組賴中，可以4^K封可常用的藥物媒介。通常的藥物媒介包括，例如，在口Jgi^體制劑(例如，懸浮劑，溶液，乳液和酏劑)情況下，水，甘油，油，乙醇，調味劑，防腐劑，著色劑等；氣霧劑；或者在口服固體制劑(例如，樹'J，膠嚢，和片劑)情況下，載體，例如淀粉，糖，微晶纖維素，稀釋劑，粒化劑，潤滑劑，崩解劑等，并ibf目對于口月gi^體制劑做口服固體制劑。本發明的另一方面是提供一種在人或非人的哺乳動物中治療或者預防焦慮、癲癇、睡目贈礙、和失眠，用"fi秀"H^^l眠、、和肌肉松弛，并用于調節誘導睡眠所必需的時間及M續時間的方法，其包M予所述的Ail非人的哺乳動物治療有效量的所iiiL定形形態以及一種或者多種藥學上可接受的載體，賦形抓稀釋劑或者佐劑e由于給藥簡便，片劑和膠嚢^J^有利的口服劑量賴形式，在這種情況下采用固體藥物栽體。如果需要，片劑可以通過標準的舍水或者非含7j^支術包衣。適合的劑量使用范圍從約0.Olmg到約100.OOmg的總日劑量，如果需要，M月一次給藥或以M的劑量提供。者預防焦慮、癲癇、睡眠障礙、和失眠，用于誘"f4^靜催眠、麻醉、和肌肉松弛，以;SJD于調節誘導睡眠所必需的時間及其持續時間的藥物中的用途。本發明的無定形的化合物(i)可以通過粉末x-射線衍射表征。附圖i顯示典型的XR衍射圖譜，^4爭絲于具有寬的暈，il^封可無定形材料的x射線衍射的特征。無定形的^^物(I)的FT-拉曼光語(圖2)顯示變寬的信號特征。如拉曼光譜，所i4^定形材料的ATR-IR光謙(圖3)顯示出比那些結晶材料明顯增寬的信號。特別強的吸收在1099cnf1。原位制備后，無定形形態顯示61.3'C的Tg(玻璃轉化溫度)。然而，陳化的無定形樣品的DSC曲線(圖4)顯示微高的64。C的Tg。在Tg上，則樣品伴隨著在117。C的最大放熱重結晶，并在167。C下再:;fc^化。如結晶的^^;(I)一樣，無定形形態^:一種有效的GABAaS沐，其用于治療或者預防焦慮、癲癇、睡眠障礙、和失眠，用于i秀"H^靜催眠、麻醉、和肌肉+她，以;5UIi^I節誘導睡目R/斤必需的時間及^^^時間。圖1B定形形態的化^;(I)的粉末X-射線f汴射曲線。M標上的強度以cps表示。圖2^定形形態的^^(I)的傅里葉變換(FT)-拉曼光譜。圖3狄定形形態的^^;(I)的衰減全絲(ATR)-IR光譜。圖4Ait定形形態的化合物(I)的差示掃描量熱分析(DSC)曲線。為了佳^^發明^tt^^S解，僅以示例i兌明的方iC^出下面的實施例。^^斤樣品的制備(參考實施例)無定形形態的N-{2-氟-5-[3-(瘞%12-羰10—p比峻并[I，5—a]^^定—7-基]-苯_^—N—曱基—乙,將N-{2-氟-5-[3-(嚷個2-^i0-他哇并[1，5-a]>^定-7-基]-苯盈-N-甲基-乙酰胺(200mg)方4Kofler加熱平臺上的鋁平底鍋中熔化。經itA^4中后平底4^皮移走并ii^:在冷臺上。祥品在;l^4中內固化，并在琳中輕孩ia^用來分析。所得產物的特征包^N^末X射線衍射，FT-拉曼光語，ATR-IR光"i普，以及DSC，其均在無定形形態的表征部分Z/Hf。制備實施例無定形形態的N-{2-氟-5-[3-(#!^"2--吡哇并[1，5-s〗^t^定—7—基]-苯JJ—N—甲基—乙,。將氮氣沖入250ml容器并補充9.23g(0,023摩爾)N-(2-氟-5-[3-(瘞f2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基)-N-甲基-乙酰胺和二氯甲烷(92.3ml，10^F、)。"^^f^^^至完全溶解，然后加AA(0.92g),并且該;^^溫熱到4(TC,至少30分鐘。懸浮液冷卻至20-25°C,所得〉V^物^±>慮除去炭，進一步用二氯甲烷(2x18.5ml)洗滌。二氯曱解糊^f后在真空下蒸發，進一步在5(TC(士5°C)真空下干^^去殘留溶劑。得到N-{2-氟-5-[3-(瘞t2--吡唑并[1，5-<2]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺(7.9g)的固體，該固體經證實狄定形形態材料。產率85%。*復>95%。'H薩(400MHz，CDCl3):51.98(3H，s,)，3.3(3H，s)，7.13(1H，d，J=4Hz)，7.18—7.20(1H，m)，7.42(1H，t，J=8.8Hz)，7,71(1H，d，J=5.2Hz)，8.02-8.08(2H，in)，8.12(1H，dd，J=2.4和7.6Hz)，8.71(1H，s，)，8.82(1H，t，J=4Hz)。MS(ES)m/z=395,所得產物的特征與參考實施例所得產物完全吻合。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>下^r法表征無定形形態的^^(I)。儀器和實驗糾粉末X射線衍射BrukerD8Advance。CuKa射線；管功率35kV/45mA;;j^測器VANTEC1;0.017°26步長，105土5s/步驟，2°-50°26掃描范圍(打印的范圍可能不同)。^^單晶硅樣品基座，樣品直徑U咖，；級O.lmm。FT-拉曼光語BrukerRFS100.Nd:YAG1064nm'狄，100mW就，Ge-檢測器，64掃描，范圍50-3500cm—、2cm4^f率。鋁樣品基座。DSC:PerkinElmerDSC7.^tf鍋，加熱速率2'Cmin—'或者10。Cmirf1，變4t開始和結^J顯度。無定形形態的^^征粉末X射線衍射X射線衍射圖譜顯示一個寬的暈，il^i^可無定形材料在X射線衍射中的特征。X衍射圖i射口圖l所示。在録標上的強度以cps表示。FT-拉曼光語FT-拉曼光譜在圖2中顯示。ATR-IR光譜特別強的吸收在1099cnf1。ATR-IR光譜顯示在圖3中。DSC:原位制^^U，無定形形態顯示61.3。C的Tg。陳化的無定形樣品的DSC曲線顯示孩么高的Tg(64°C)，伴隨著明顯的大約為7J/g的弛豫峰。在Tg之上，樣口Vf半^4在117。C的最^i欠熱重結晶，并在167。C下再&溶化。熔化溫度和熔化焓顯示已發生了重結晶為結晶材料。值得注意的是，61J/g到67J/g的重結晶焓比熔化焓小至少10%。這強烈地暗示相對于大于167。C的熔^^J^璃^^態中已經發生了一些額外的有序。一種可能的解釋是^^C翻匕"無定形"狀態中二聚物已經開始形成，但是在樣品中沒有^f可"^賄序。在玻瑜匕狀態中一些有序的假設通過估算ACp值得到了確認。Tg的ACp值為0.3J/(gK),但是通常預期一種無定形的^^f量^^的值接近0.4J/(gK)。同時，在167。C下與熔^^有關的ACp值大于0.4J/(gK)，眾所周知，在炫^/^扭瑜匕的ACp值通常非常相似。AUi述得出結論，所謂無定形狀態包括一種(預)結晶片段，該片l^殳有對玻^f彿出貢獻并且^f氐重結晶的自由能。DSC曲線顯示如圖4。權利要求1、無定形形態的N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺。2、M又禾'J^求1要求保護的無定形形態，^4爭棘于其顯示如圖1的X-射線衍射圖譜。3、—種制名士^5U'虔求l-2^-項中所要求保護的無定形形態的方法，該方法包拾(a)^氯甲烷中溶解N-{2-氟-5-[3-(#^2-,-他哇并[1，5-a〗嘧咬一7—基]—苯^—N—曱基—乙m;(b)在真空下蒸^^^'j'，和(c)干燥產物以除去殘留溶劑。4、fe^矛J^"求3的方法，該方法包括(i)在二氯甲烷中激醉N-{2-氟-5-[3-膝^2-^J0—p比峻并[1,5-a]嘧咬-7-基]-笨勤-N-甲_^-乙,；(ii)向該遂L液中加A^;(iii)加熱該混合物到30-50°C;(iv)W該〉'^^20-45讀；(v)^卩懸浮站U15-30°C;(vi)鵬除去炭；(vii)真空蒸發溶劑；以及(viii)在40-6(TC真空下干燥產物以除去殘留溶劑。5、如權利要求4的方法，其中在步驟(iii)中的所述〉V給物溫熱到40°C(土5。C)。6、i4又利要求4的方法，其中在步驟(iv)中的所述';^^7攪拌30分鐘(土5^4中)。7、力4又利要求4的方法，其中在步驟(v)中的所述懸浮液^P到20-25。C。8、^^又利要求4的方法，其中在步驟(viii)中的所述產物在5(TC(±5°C)下干燥。9、用作藥物的:^5U，漆求1要求保護的無定形形態。10、一種藥物組合物，其包括一種或者多種藥學上可接受的栽體，賦形劑，辨「^^劑或者佐劑;S^的^M又矛漆求1要^求保護的無定形形態。11、一種包^M又矛決求1要求保護的無定形形態的藥物組^;，其用于治療或絲防焦慮，癲癇，睡目瞬礙，以及失眠，用1^秀"^^#~^眠，辦，和肌肉柏她，以^J于調節誘導睡SR/斤必需的時間及M續時間。12、^4又利要求1要求保護的無定形形態在生產藥物中的用途，所述的藥物用于治療或^防焦慮、癲癇、睡B瞎礙、和失眠，用于i秀"HI^^眠、麻醉、和肌肉衫漲，以;SJU1^節誘導睡眠所必需的時間及皿續時間。全文摘要本發明涉及無定形形態的N-{2-氟-5-[3-(噻吩-2-羰基)-吡唑唑[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺，及其制備方法，作為治療活性劑的用途和包含該新形態的藥物組合物。文檔編號A61P25/22GK101563350SQ200780041553公開日2009年10月21日申請日期2007年11月7日優先權日2006年11月8日發明者A·古列塔,A·帕洛莫,L·安格拉達申請人:菲爾若國際公司