用于疾病和病癥的治療性化合物的制作方法

專利名稱：：用于疾病和病癥的治療性化合物的制作方法
技術領域：
：本發明提供了對與軸突運輸缺陷(axonaltransportdefect)相關或與囊泡(vesicle)和細胞組分(cellularcomponent)運輸缺陷相關的疾病和病癥進4亍治療性處置的方法。具體而言，本發明屬于藥物化學領域，并且涉及吡咯的特定衍生物在減輕軸突阻斷(axonalblockage)中和在治療與軸突運輸缺陷或細月包內囊泡運輸(intracellularvesicletrafficking)缺陷相關的疾病和病癥中的用途。
背景技術：
：軸突運輸(axonaltransport),也稱為軸漿運車命(axoplasmictransport),是細胞組分如蛋白質、脂類、嚢泡、細胞器(如線粒體)以及對軸突突起(axonalprocess)中合成的蛋白質進行編碼的信使RNA(包裝為核蛋白微粒(ribonucleoproteinparticle)或RNP)在神經元細胞體或胞體(soma)和其軸突突起的細胞質(軸漿(axoplasm))之間進行主動運輸的過程。軸突(axon)，其可比神經元細胞體的寬度長IO，OOO倍，需要這些不同的細胞組分用于其功能、生長和一般維持。由于多種這些細胞組分來源于在胞體中進行的過程(如核基因的轉錄)，所以必須將它們從胞體的細胞質運輸至需要它們的軸漿中。因此，軸突運輸對于軸突及其突觸(synapse)的生長、功能和維持是至關重要的。軸突運輸還用于將由軸漿降解的分子移動到胞體中的溶酶體中，在胞體中所述分子被分解。軸突運輸是通過以下作用實現的沿著定向微管(orientedmicrotubule)的細J包骨架網絡(cytoskeletalnetwork)移動的特定分子發動機(molecularmotor)(驅動蛋白、動力蛋白、動力蛋白激活蛋白等)及其相關銜接蛋白(adapterprotein)的作用，所述定向微管經過細胞質從細胞體延伸至軸漿。細胞組分遠離細胞體和朝向處于軸突末端的突觸以及朝向微管的正端(plusend)的運動稱為順向運輸(anterogradetransport)。細胞組分乂人軸漿朝向細胞體以及朝向微管的負端(minusend)的運動稱為逆向運輸(retrogradetransport)。關于特定微管發動機蛋白(microtubulemotorprotein)的突變導致人神經變性疾病(neurodegenerativedisease)的最近發現強調了軸突運輸對于神經元活力的重要性。已發現危害微管發動機功能的突變引起遺傳性夏-馬-圖病(Charcot-Marie-ToothDisease)(type2A)(CMT2)、遺傳性痙攣性截癱(hereditaryspasticparaplegia)和運動神經元病(motorneurondisease),并且在多種其它神經變性疾病和病癥中觀測到缺陷性嚢泡運輸(defectivevesiculartransport)的標志。參見Holzbaur,TrendsCellBiol.14:233-240(2004);以及Royetal.,ActaNeuropathol.(Berl.)109:5-13(2005)。此外，已在其它類別的神經變性疾病中記載了預示缺陷性軸突運輸的神經病。例如，在肌萎縮性側索硬化(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)(Delisle&Carpenter,J.Neurol.Sci.63:241-250,1984和Takahashietal"Acta.Ne腦pathol.(Berl.)94:294-299(1997))和巾白金森病(Parkinson'sdisease,PD)(Mattilaetal.，Acta.Neuropathol.(Berl.)98:157-164(1999))中觀察到樹突和軸突中的灶性念珠樣隆突(focalbead-likeswelling)(神經炎念珠(neuriticbeading))。實際上，遺傳和組織病理學證據目前提示在各種神經變性疾病和病癥的病理病因學(pathoetiology)中可能涉及受損的軸突運輸(impairedaxonaltransport),這些神經變性疾病和病癥包括某些類型的ALS、PD、CMT2、脊髓性肌萎縮(spinalmuscularatrophy,SMA)和遺傳性感覺運動神經病(hereditarysensorymotorneuropathy,HSMN)。參見Royetal.,ActaNeuropathol.(Berl.)l09:5-13(2005)。在某些情況下，已經顯示受損的軸突運輸是造成疾病綜合征的主要缺陷。例如，已經顯示一小類CMT2患者在驅動蛋白(其參與突觸嚢泡前體的軸突運輸)的發動機結構域中具有功能缺失突變(loss-of-functionmutation)(Zhao，etal.，Cell.105:587-597(2001))。在其它情況下，受損的軸突運輸和疾病的病因學之間的關系不是十分清楚，但是存在提示。例如，雖然軸突生長缺陷(axonalgrowthdefect)促成了SMA的病理生理學(參見Jablonka,etal.，J.Neurobiol.58:272-286(2004)),但軸突運輸在生長缺陷中的作用是不清楚的。然而，假定軸突運輸對于軸突生長、功能和維持是重要的，那么軸突運輸也是治療上述疾病的可行靶標。Nishimura及其同事對大家族(extendedkindred)進行的最新研究進一步顯示在運動神經元疾病和病癥的病理生理學以及潛在生化損傷中的類似病理生理學中涉及神經元中受損的嚢泡運輸(impairedvesicletrafficking)(Nishimuraetal.,Am.J.Hum.Genet,75:822(2004)。他們報道囊泡運輸蛋白即VAPB中的單錯義突變(singlemissensemutation)導致三種表觀不同的運動神經病非典型ALS、具有快速進程的典型嚴重ALS(typicalsevereALSwithrapidprogression)和遲發寸生脊骨逸十生月幾婆纟宿(late-onsetspinalmuscularatrophy,LOSMA)。因此，以該突變蛋白為具體靶標的治療對于多種表觀不同的疾病或病癥可以是治療性的。然而，更一般地，增強嚢泡運輸和軸突運輸的化合物可用于多種表觀不同的運動神經病。此外，神經元突起的生長暈(outgrowth)或神經突的生長暈特別是軸突的生長暈涉及細胞體積和表面積的巨大增加。神經元突起的這種生長和擴展依賴于細胞組分(如蛋白質、脂類、嚢泡、細胞器和RNP)從胞體向生長位點的遞送。因此，生長錐前進(growthconeadvance)—皮i人為與軸哭生長所需的細胞骨架和膜成分的運輸有關。通過用抗生素布雷菲德菌素A(brefeldinA,BFA)處理培養的海馬神經元證明了這種關系，特別是與膜組分的運輸有關(JarebandBanker,J.Neurosci.17:8955-8963(1197))。BFA通過抑制高爾基體中的運輸而干擾從內質網到高爾基體的順向蛋白質運輸，這導致蛋白質積聚在ER(內質網)內。用BFA處理培養的海馬神經元導致軸突運輸的阻斷和對軸突生長的快速抑制(JarebandBanker,J.Neurosci.17:8955-8963(1197))。這種關系隨后在大鼠交感神經元的區化培養(compartmentedculture)中得以證實，其中BFA處理可逆性地阻斷軸突生長以及所有蛋白質的順向運輸和至少是神經生長因子的逆向運^T(Campenotetal"Neuropharmacol.44:1107-1117(2003))。鑒于軸突生長和軸突運輸之間的這種證實的關系，合理地預期軸突運輸缺陷可導致降低或減少的軸突生長，相反地，也許通過減輕軸突阻斷來刺激軸突運輸而可導致刺激的軸突生長。目前用于治療上文列出的病癥和疾病以及用于促進軸突生長的藥物僅是勉強有效的，并且通常具有不期望的副作用。由此，存在對更好以及更安全藥物的大的未滿足的需求，所述藥物用于治療或預防這些疾病的癥狀，或用于延遲所述癥狀的發作，或逆轉所述癥狀。毫無疑問地需要新類別的治療性化合物，所述化合物可用于治療所述神經病以及為患有這些通常是悲慘和使人虛弱的疾病和病癥的個體提供緩解。
發明內容本發明屬于藥物化學領域，并且涉及吡咯衍生物在治療和預防與神經元中受損的軸突運輸或受損的囊泡運輸相關的病癥和疾病中的用途。具體而言，作為用于治療和預防與神經元中受損的軸突運輸或受損的嚢泡運輸相關的疾病和病癥的潛在治療性藥物而公開的吡咯衍生物包括式I化合物及其可藥用鹽R,為氫原子、卣素、輕基、烴基(alkyl)、取代的烴基、烴氧基(alkoxy)、取代的烴氧基或-C02R,。，以及R,o為烴基或取代的烴基；R2為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基或苯基，所述苯基任選被0-5個苯基上的取代基(phenylsubstituent)取代；當R2為苯基時，R3為氫原子、卣素、輕基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基，或當R2不為苯基時，R3為苯基-CH2CH2-,所述苯基-CH2CH2-任選被0-5個苯基上的取代基取代；R4為氬原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；Rs為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R6或R7中的一個為-(CH2)nC02H或-0(CH2)nC02H或-(CH2)mO(CH2)pC02H,其中n為0至4的整數，其中m為1至2的整數，其中以及p為l至2的整數，而R6或R7中的另一個為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；Rs為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R9為0-5個苯基上的取代基，所述苯基上的取代基例如為囟素(即F、Cl、Br和I)、羥基或鹵代烴基(如三氟曱基)。本發明還包括本發明化合物在制備藥物組合物中的用途，所述藥物組合物可用于在需要治療與神經元中軸突運輸缺陷和嚢泡運輸缺陷相關的病癥和疾病的患者中治療、預防所述病癥和疾病或延遲所述病癥和疾病的發作，并且可用于促進軸突生長。具體而言，本發明的組合物和方法可用于治療、預防以下疾病和病癥，或延遲所述疾病和病癥的發作，或逆轉所述疾病和病癥的癥狀，所述疾病和病癥如ALS、PD、CMT2、SPA、SMA、HSMN、LOSMA以及涉及神經元中受損的軸突運輸或受損的嚢泡運輸的其它疾病和病癥，所述其它疾病和病癥如多谷氨酰胺疾病(polyQdisease),包括亨廷頓病(Huntington'sDisease)、脊延髓性月幾萎縮(spinobulbarmuscularatrophy)、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮(dentatorubral-pallidoluysianatrophy)、肯尼迪病(Kennedy'sdisease,SBMA)、1型脊髓小腦共濟失調(spinocerebellarataxia1)、2型脊ft小腦共濟失調(spinocerebellarataxia2)、3型脊髓小腦共濟失調(spinocerebellarataxia3)、6型脊髓小腦共濟失調(spinocerebellarataxia6)、7型脊骨逸小月齒共濟失i周(spinocerebellarataxia7)禾口n型脊髓小腦共濟失調(spinocerebellarataxiaH);外傷性腦和脊髓損傷(traumaticbrainandspinalcordinjury);遺傳性痙攣性截癱；多發性硬化(multiplesclerosis);吉-巴綜合征(Guillain-Barr6syndrome);原發性側索硬化(primarylateralsclerosis);t病變(tauopathy)，包括核上性麻痹(supranuclearpalsy)、皮質基質變性(corticobasaldegeneration)、皮克病(Pick，sdisease)、嗜銀顆粒病(argyrophilicgraindisease)和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(frontotemporaldementiaandparkinsonismlinkedtochromosome17);盧伊體癡呆(dementiawithLewyBodies);C型尼-皮病(Niemann-PicktypeCdisease);一見4申經病(opticneuropathy);以及#唐尿病性一申經病(diabeticneuropathy)。除非另有定義，本申請使用的所有技術術語和科學術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解相同的含義。盡管與本申請描述的方法和物質類似或等價的方法和物質可用于本發明的實踐或試驗中，但是下文描述了合適的方法和物質。在出現抵觸的情況下，以本說明書(包括定義)為準。此外，所述物質、方法和實施例僅用于說明而不是意在限制。本發明的其它特征和優點可從以下詳細的說明書中以及從權利要求書中顯而易見。圖1顯示了實驗(描述于實施例8中)的結果，其中化合物16(表1和2)用于在肌萎縮性側索硬化的動物模型中抑制運動功能失調(motordysfunction)。具體實施例方式發明人已發現某些吡咯衍生物能夠在運動神經元疾病的動物模型中減輕軸突運輸缺陷。這些結果提示某些吡咯衍生物可用于治療與神經元中受損的軸突運輸或受損的嚢泡運輸相關的疾病和病癥，以及可用于促進軸突生長。最近建立了神經變性疾病的小鼠模型，其中軸突運輸通過降低驅動蛋白-I的劑量而受損(Stokinetal.，Science307:1282-1288(2005))。與配對對照(matchedcontrol)相比，驅動蛋白-I水平降低50%的小鼠顯示出軸突缺陷的顯著增加，并且觀測到的軸突缺陷的特征在于已積聚異常量微管相關蛋白和發動機蛋白、細胞器和嚢泡的隆突。這些通常稱為軸突阻斷或軸突阻塞(axonaljam)的軸突缺陷預示受損的順向軸突運輸。在小鼠中觀測到的軸突阻斷與在作為嚢泡運輸突變體的果蠅林(黑腹果蠅(Drosophilamelanogaster))的軸突中報道的軸突阻斷是類似的(Micchellietal.,FASEBJ.17:79-81,2003)。在突變體果蠅的情況下，所述軸突阻斷可導致稱為"尾部翻轉(tail-flipping)"的運動缺陷。換言之，突變體幼蟲顯示出腹后段運動活性的喪失，這導致體壁收縮的不平衡，因此幼蟲在運動過程中有節奏地上翻它們的尾部。果蠅尾部翻轉顯型(tail-flippingphenotype)被認為是運動神經病如肌萎縮性側索硬化(ALS;LouGehrig'sdisease)的模型。在利用運動神經元功能失調的果蠅尾部翻轉模型進行的研究中，發明人發現本發明的吡咯衍生物能夠減輕導致尾部翻轉顯型的軸突阻斷。因此，不希望受理論的束縛，發明人相信他們已發現對由神經元中受損的軸突運輸或受損的嚢泡運輸引起的神經病進行治療的治療性途徑。具體地，發明人相信他們已發現某些吡咯衍生物可減輕軸突阻斷，或緩解神經元中的軸突運輸缺陷或嚢泡運輸缺陷，并且可用于促進軸突生長。假定ALS、PD、CMT2、SMA、HSMN、LOSMA和其它疾病和病癥涉及神經元中的軸突運輸缺陷或受損的嚢泡運輸，或者由神經元中的軸突運輸缺陷或受損的嚢泡運輸引起，發明人相信他們已發現某些吡咯衍生物可用于治療、預防以下疾病和病癥，或延遲所述疾病和病癥的發作，或逆轉所述疾病和病癥的癥狀，所述疾病和病癥如ALS、PD、CMT2、SMA、HSMN、LOSMA以及涉及神經元中的軸突運輸缺陷或受損的嚢泡運輸或者由神經元中的軸突運輸缺陷或受損的嚢泡運輸引起的任何其它疾病和病。除了ALS、PD、CMT2、SMA、HSMN和LOSMA之外，發明人相信至少在涉及神經元中的軸突運輸缺陷或受損的嚢泡運輸的情況下，以下運動神經元疾病和病癥可對本發明的方法作出有利的響應多谷氨酰胺疾病已知編碼谷氨酰胺的重復CAG的擴張可導致一些遲發性進行性神經變性疾病，如亨廷頓病、脊延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(也稱為脊延髓性肌萎縮(SBMA))、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調。這些多谷氨酰胺疾病通常顯示出軸突運輸缺陷(Feany&LaSpada，Neuron40:1-2(2003)、G腿wardenaetal"Neuron40:25-40(2003)和Szebenyietal.,Neuron40:41-52(2003))。實際上，有證據表明軸突運輸途徑中的微擾(perturbation)是多谷氨酰胺疾病的早期事件(Gunawardena&Goldstein,ArchNeurol.62:46(2005》。外傷性腦和脊髓損傷外傷性腦損傷(TBI)的標志在于腦中軸突突起中蛋白質及軸突突起周圍蛋白質的快速及長期聚積。TBI也是發生神經變性疾病^口AD和PD的夕卜遺4專(epigenetic)危險因素(Smithetal.,NeuromolecularMed.4:59-72(2003))。某些吡咯衍生物減輕動物模型中軸突阻斷的能力提示它們可用于治療對腦和脊柱的外傷性損傷。遺傳性痙攣性截癱(HSP):這些運動神經元疾病顯示出清楚的細胞骨架異常，這提示在所述疾病的發病機理中涉及受損的軸突運輸(ColemanandPerry,TrendsNeurosci.25:532-537(2002))。多發性硬化(MS):炎癥是多發性硬化中多數神經損傷的起因，導致受損的軸突運輸(Neumann,Curr.Opin.Neurol.16:267-273(2003))。這些觀測結果確認了以下可能性，即MS患者所經歷的神經變性可被增強軸突運輸的藥物削弱。類似地，使用增強軸突運輸的藥物而進行的治療性介入可改善諸如吉-巴綜合征(外周神經的炎性疾病)那樣的疾病。混合性運動神經元疾病原發性側索硬化(PLS)是罕見的上運動神經元(uppermotorneuron)變性疾病，它的分類是有爭i義的(Swashetal.，J.Neurol.Sci.170:5-10(1999))。事實上，最近的研究推斷PLS不是離散的疾病分類學實體，但是代表運動神經元疾病連續譜的一個終點(LeForestieretal.,Brain124(PU0):1989-1999(2001))。因此，可成功治療一種類型的運動神經元功能失調的治療性藥物是治療其它運動神經元疾病的候選對象。t病變統稱為t的微管相關蛋白的異常功能可導致神經變性疾病如進行性核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(Goedert&Jakes.Biochim.Biophys.Acta1739:240-250(2005)和Bu6eetal.BrainRes.BrainRes.Rev.33:95-130(2000))。t:病變的一個特征是與之相伴隨的明顯的軸突運輸中斷。盧伊體癡呆(DLB):DLB的特征在于在大腦皮層和腦干核中存在a-突觸核蛋白(alpha-synuclein)的細月包質內含物(Rampelloetal.,Arch.Gerontol.Geriatr.39:1-14(2004))。所述蛋白質聚集體明顯地中斷近端神經元中的嚢泡運輸。治療功能失調性嚢泡運輸的療法是用于治療DLB的候選方案。C型尼-皮病(NPC):NPC的原發損害表現為受損的膽固醇運輸和過量的鞘糖脂沉積(glycosphingolipidstorage)。這種損害的一個后果是神經組織中異常的嚢泡運輸，其有可能促成所述疾病的神經變性特征(Nixon,Neurobiol.Aging26:373-382(2005))。最近的研究表明異常的嚢泡運輸可促成在NPC患者的腦組織中觀察到的神經變性(Jinetal.，Am.J.Pathol.164:975-985(2004))。因此，增強神經元中嚢泡運輸的化合物可治療NPC或減輕NPC的癥狀。視神經病組織學證據提示在萊伯遺傳性視神經病(Leber，shereditaryopticneuropathy,LHON)和古巴iK亍寸生^y申經病(Cubanepidemicofopticneuropathy,CEON)中線粒體的軸突運輸受損。因為線粒體通過與嚢泡的^l管定向運輸類似的機制而沿著微管運輸，所以本發明的吡咯衍生物可潛在地用于治療這些疾病，或減少或逆轉其癥狀。糖尿病性神經病(DN):除了在上文概述的神經變性疾病和病癥的病理病因學中涉及受損的軸突運輸或受損的嚢泡運輸之外，糖尿病性神經病的特征也在于受損的軸突運輸(參見McLean,NeurochemRes.22:951-956(1997)和Schoemaker,DiabetesCare.17:1362(1994))。在糖尿病的某些嚙齒動物才莫型中，就神經生長因子(NGF)及其高親和力受體即trkA而言出現表達缺乏(expressiondeficit)。這些表達缺乏導致減弱的對NGF的逆向軸突運輸、減弱的對NGF依賴性感覺神經元(NGF-dependentsensoryneuron)的支持以及降低的對神經肽、P物質(substanceP)和降鈣素基因相關肽(calcitoningene-relatedpeptide,CGRP)的表達CTomlinson,etal.，Philos.Trans.R.Soc.Lond.B.Biol.Sci.351:455-462(1996))。因此，增強神經元中嚢泡運輸的化合物，如本發明的吡咯衍生物，也可用于治療或預防DN。用本發明方法治療DN的可能性是特別重要的，因為所述疾病在糖尿病患者中高度流行，并且據估計2003年僅在美國DN及其并發癥的總年度費用就在46億至137億美元之間(Gordoisetal.,DiabetesCare26:17卯-1795(2003))。此外，與護理糖尿病患者相關的高達27%的直接醫療費用可歸因于對DN及其相關癥狀的治療(Gordoisetal.，DiabetesCare26:1790-1795(2003))。重要的是，本發明提供了特定的吡咯衍生物，所述吡咯衍生物當在ALS的果蠅模型中進行試驗時，減輕了以神經元中受損的軸突運輸和受損的嚢泡運輸為特征的軸突阻斷。因此，本發明的吡咯衍生物在治療或預防涉及神經元中受損的軸突運輸或受損的嚢泡運輸的那些疾病和病癥(其特征在于存在上述軸突阻斷)中以及在促進軸突生長中具有治療潛力。具體而言，本發明提供了特定的吡咯衍生物，所述吡咯衍生物可用于治療、預防以下疾病，或延遲所述疾病的癥狀的發作，或逆轉所述疾病的癥狀，所述疾病為ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;i病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征；DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;以及DN。本發明還提供了包含本發明的治療性化合物以及可藥用賦形劑或載體的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療上文提及的疾病和病癥。配制所述藥物組合物以便將治療有效量或預防有效量的所述化合物遞送至需要所述治療的患者。本發明還提供了治療方法，所述方法利用本發明的治療性化合物和組合物，用于治療、預防神經病和其它疾病和病癥，或延遲其發作，或逆轉其癥狀，所述其它疾病和病癥由神經元中軸突運輸受損或囊泡運輸受損引起，或涉及神經元中軸突運輸受損或嚢泡運輸受損，或特征在于存在軸突阻斷。具體而言，本申請的治療方法可用于在需要治療以下疾病和病癥的患者中治療、預防所述疾病和病癥，或延遲其發作，或逆轉其癥狀，所述疾病和病癥包括但不具體限于ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性M^萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;T病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征；DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;以及DN。按照這些定義更詳細地描述了本發明及其各種實施方案。定義如本申請所用的屬于本發明化合物的術語具有下文給出的含義。"烴基(alkyl)"是含有1至12個碳原子的直鏈或支鏈的、環狀或非環狀的、飽和或不飽和的烴基(本申請中也稱為"Cw2烴基")。類似地，"低級烴基"如上文中所定義，但含有1至4個碳原子(本申請中也稱為"d-4烴基")。代表性的飽和直鏈烴基包括曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等；而飽和支鏈烴基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基等。代表性的飽和環狀烴基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。不飽和烴基在相鄰碳原子之間含有至少一個雙鍵或叁鍵(分別稱為"烯基"或"炔基，，)。代表性的直鏈和支鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-曱基-l-丁烯基、2-曱基-2-丁烯基、2，3-二曱基-2-丁烯基等；而代表性的直鏈和支鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、3-曱基-l-丁炔基等。代表性的不飽和環狀烴基包括環戊烯基和環己烯基等。烴基包括如下文所定義的"烴氧基"。"烴氧基(alkoxy)"是其中至少一個烴基氫原子被氧原子代替的烴基，如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、異丙氧基、仲丁氧基等。"低級烴氧基，，具有相同的含義，但是用低級烴基代替烴基。"氨基烴基"含有1至12個碳原子的直鏈或支鏈的、環狀或非環狀的、飽和或不飽和的烴基，其中至少一個烴基氫原子或碳原子分別被-NH2或-NH-代替(本申請中也稱為"C，-12氨基烴基")。"芳基"是含有6至12個碳原子的芳族碳環部分(本申請中也稱為"Cw2芳基")，如苯基和萘基。芳基包括如下文定義的芳基氧基。"芳基氧基"是其中至少一個芳基氬原子被氧原子代替的芳基，如苯氧基等。"芳基烴基"是其中至少一個烴基氬原子被芳基部分代替的烴基，如芐基、苯基-(CH2)2-、苯基-(CH2)3-、(苯基)2CH-等。芳基烴基包括如下文所定義的芳基烴氧基。"芳基烴氧基"是其中至少一個烴基氫被氧原子代替的芳基烴基，如芐氧基等。"烴基芳基氧基"是其中至少一個芳基氫被氧原子代替的芳基烴基，如羥基千基等。"雜環"表示飽和、不飽和或芳族的、5至7元單環的或7至IO元二環的雜環，其含有1至4個獨立選自氮、氧和石克的雜原子，以及其中氮和碌，雜原子可任選被氧化，并且氮雜原子可任選季銨化，所述雜環包括以上雜環中的任意一種與苯環稠合的二環。雜環可通過任何雜原子或碳原子相連。雜環包括如下文所定義的雜芳基。由此，除了下文列出的雜芳基之外，雜環還包括嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、乙內酰脲基團(hydantoinyl)、戊內酰胺基團(valerolactamyl)、氧雜環丙烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫瘞吩基、四氫塞喃基、四氫嘧咬基、四氬嗥吩基、四氫P塞喃基等。"雜環烴基"是其中至少一個烴基氫原子被雜環部分代替的烴基，如(雜環)-CHr、(雜環)-(CH2)2-等。"雜芳基，，表示5至IO元芳族雜環，其具有至少一個選自氮、氧和硫的雜原子并且含有至少一個碳原子，所述雜芳基包括單環環系和二環環系。代表性的雜芳基為吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、p塞吩基、苯并p塞吩基、口奎淋基、p比略基、口引咮基、碌、唑基、苯并碌-峻基、咪唑基、苯并咪峻基、p塞唑基、苯并噻唑基、異噁唑、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基等。"雜芳基烴基"表示其中至少一個烴基氫原子被雜芳基部分代替的烴基，如吡啶基-CH2-、嘧啶基-CHr等。本申請所用的術語"取代"表示以上基團中的任意一種，即烴基、芳基、芳基烴基、雜環、雜環烴基、雜芳基或雜芳基烴基，其中至少一個氫原子被取代基代替。在氧代取代基("=0")的情況下，兩個氫原子被代替。就本申請而言的"取代基"為鹵素(如F、Cl、Br和I)、氧代、羥基、鹵代烴基(如三氟曱基)、-R、-OR、-C(=0)R、-C(-O)OR、-C(=0)NRR、-NRR、-NRC(二O)R、-NRC(=0)OR、-NRC(=0)NRR、畫OC(O)R、-OC(=0)OR、-OC(=0)NRR、-SH、-SR、-SOR、-S02R、-S02NR2、-NRS02R、-NRS02R、-Si(R)3或-OP(OR)3，其中R在每次出現時為相同的或不同的，并獨立為氫、烴基、取代的烴基、芳基、取代的芳基、芳基烴基、取代的芳基烴基、雜環、取代的雜環、雜環烴基或取代的雜環烴基，或其中與同一氮原子連接的任意兩個R基團與它們所連接的氮原子連在一起形成雜環或取代的雜環。術語"苯基上的取代基"具有與上文就"取代基"所定義相同的含義，不同的是，苯基上的取代基不包括氧代取代基。在具體的實施方案中，苯基上的取代基為卣素、羥基或卣代烴基。本申請所用的術語"預防(preventing)"，當在"預防疾病或病癥"的上下文中使用時，是指不使癥狀增加或惡化，以及指降低或減慢所述疾病或病癥的癥狀增加或惡化的速率。例如，可測量的癥狀可以是患者極限的感覺靈每文度(sensorysensitivity)或并青細運動4空制(finemotorcontrol)。才艮才居本申i青才是供的定義，預防增加指癥狀(例如感覺靈敏度喪失或精細運動控制衰退)的量不增加或不惡化，或指降低癥狀增加或惡化的速率。本申請所用的術語"治療疾病或病癥"、"治療神經病"或"治療與受損的軸突運輸或受損的嚢泡運輸相關的疾病或病癥"是指減慢所述疾病或病癥或其癥狀的進展，或逆轉所述疾病或病癥或其癥狀。例如，"治療ALS"不僅包括治療所述疾病，還包括降低或逆轉所述疾病的一種或多種癥狀。本申請所用的術語"預防疾病或病癥"或"預防神經病"或"預防與受損的軸突運輸或受損的嚢泡運輸相關的疾病或病癥"是指減慢所述疾病的進展，或減慢或停止所述疾病或其癥狀的發作。例如，"預防ALS，，可包括停止ALS或其癥狀的發作，或當ALS出現時逆轉ALS的癥狀。如上文所述，本發明提供了治療或預防涉及神經元(特別是神經元的軸突)中軸突運輸受損或嚢泡運輸受損的疾病和病癥或延遲其發作或逆轉其癥blockage)或軸突阻塞為特征的疾病和病癥或延遲其發作或逆轉其癥狀的方法。這些方法可應用于任何所述神經變性疾病或病癥，但是在以下疾病或病癥中具有明確的應用ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;T病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17);DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;以及DN。所述方法在軸突中普遍緩解軸突阻斷，或緩解受損的軸突運輸或受損的嚢泡運輸。不希望受理論的束縛，相信由于在個體的軸突中緩解軸突阻斷、緩解受損的軸突運輸或緩解受損的囊泡運輸，所以可通過給藥有效量的本申請描述的化合物或組合物來治療或預防上文列出的疾病和病癥，或者緩解、減慢、逆轉甚至消除所述疾病的癥狀。一般而言，本發明涉及以下構思，即式I-VI的化合物可用于在軸突中緩解軸突阻斷、緩解受損的軸突運輸或緩解受損的嚢泡運輸。由此，以存在軸突阻斷為特征或涉及軸突中受損的軸突運輸或受損的嚢泡運輸的疾病可用本發明的方法來治療或預防，所述方法特別設計成在患者中緩解所述阻斷或損傷。然而，重要的是，本發明的方法也可預防性地用于面臨神經變性疾病和病癥危險的患者，所述疾病和病癥的特征在于存在軸突阻斷，或者特征在于軸突中受損的軸突運輸或受損的囊泡運輸。所述患者可通過本領域任何可接受的方法來鑒定，如通過任何合適的方法進行基因分型(genotyping)，或通過分析其疾病的家族史，或通過系譜分析(pedigreeanalysis),或通過表征癥狀。確定個體基因型的方法包括核酸測序、選擇性雜交、等位基因特異性擴增(allele-specificamplification)等。對于通過所述方法確定面臨危險的這些疾病和病癥包4舌例如以下疾病和病癥ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;t病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17);DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;以及DN。治療性化合物本發明包括式I化合物或其可藥用鹽(I)其中R,為氫原子、囟素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基或-C02Rk)，以及Rw為烴基或取代的烴基；R2為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基或苯基，所述苯基任選被0-5個苯基上的取代基取代；當R2為苯基時，R3為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基，或當R2不為苯基時，R3為苯基-CH2CH2-，所述苯基-CH2CH2-任選被0-5個苯基上的取代基取代；R4為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；Rs為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R6或R7中的一個為-(CH2)nC02H或-0(CH2)nC02H或-(CH2)mO(CH2)pC02H，其中n為0至4的整數，其中m為1至2的整數，以及p為l至2的整數，而Re或R7中的另一個為氫原子、卣素、幾基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；Rs為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；以及R9為0-5個苯基上的取代基，所述苯基上的取代基例如為卣素(例如F、Cl、Br或I)、羥基或鹵代烴基(例如三氟曱基)。在一套實施方案中，R!、R5和Rs為氫原子，以及所述化合物及其可藥用鹽與式II一致(II)其中R2、R3、R4、R6、R7和R9如上文中所定義。在本發明另一套實施方案中，R2為苯基，以及R3為氫原子、鹵素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基，從而在這套實施方案中，所述化合物及其可藥用鹽與式III一致<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中R，、R4、R5、R6、R7、118和119如上文中所定義。在這些實施方案的亞類中，R,、Rs和R8為氬原子，以及所述化合物及其可藥用鹽與式IV—致<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中R3、R4、R6、R7和R9如上文中所定義。在本發明另一套實施方案中，R2為氫原子、鹵素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基，以及R3為苯基-CH2CH2-，從而在這套實施方案中，所述化合物及其可藥用鹽與式V—致<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(V)其中R!、Rt、R5、R6、R7、Rs和R9如上文中所定義。在這些實施方案的亞類中，R,、Rs和R8為氫原子，以及所述化合物及其可藥用鹽與式VI—致<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(VI)其中R2、R4、R6、R7和R9如上文中所定義。應該注意的是，在本發明大多數實施方案中，R6或R7中的一個為-(CH2)nC02H或畫0(CH2)nC02H或畫(CH2)mO(CH2)pC02H，其中n為0至4的整數，其中m為l至2的整數，以及p為l至2的整數，而R6或R中的另一個為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基。不希望受理論的束縛，處于這兩個位置之一(R6或R7)的呈羧酸取代基形式的羧基對于化合物抑制AP42分泌的功效可能是重要的。如上所述，在本發明的某些實施方案中，在R6或R7處，所述羧酸取代基直接與芳族環相連。在其它實施方案中，在Rs或R7處，所述羧酸取代基通過醚鍵與芳族環相連。在任一情況下，所述羧酸基可連接在在R6或R7位，雖然在R7位取代是優選的。還應該注意的是，可通過對酯進行水解斷裂來潛在地產生連接在R6或R"立的羧酸基團。因此，在某些實施方案中，本發明化合物還包括式I-VI的所有化合物的上述酯(參見例如下表1中的化合物27)。這些酯可包括曱酯和乙酯以及其它低級烴基酯。在本發明的其它實施方案中，在式I-VI的所有化合物中，R6或R7中的一個被羧酸的生物電子等排體取代，所述生物電子等排體包括-L-C(O)OH、-L-CH=CHC(=0)OH、-L-C(=0)NH2、-L-C^CONH^w烴基)、-L-C(K))N(Cw烴基)2、丄-8(=0)2((31.3烴基)、-L-S(=0)2NH2、-L-S^OhNfCw烴基)2、-L-S(K))2NH(C"3烴基)、-L-C(K))NHOH、-L-C(=0)CH2NH2、-L-C(=0)CH2OH、L-C(=0)CH2SH、-L-C(=0)NHCN、磺基-L-、丄-(2，6-二氟苯酚)、膦酰基-L-和四唑基-L-;其中L可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的，以及選自-(CH2)n-(CH2)n-、-(CH2)nC(=0)(CH2)n-、-(CH2)nNH(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)n-和-(CH2)nS(CH2)n-，其中每個n為獨立選自0、1、2、3、4、5、6、7和8的整數，其中每個碳可任選被烴基或C3—6環烴基中的一個或多個取代。然而，本發明化合物具體地不包括化合物4-[2-(4-氟-苯基)-4-苯基-卩比咯-1-基]-苯石黃酰胺(CAS登記號197904-68-0)。在某些實施方案中，本發明提供了下表1中鑒定的具體化合物。在各種情況下，本發明化合物是有效緩解軸突阻斷或有效緩解神經元中軸突運輸受損或嚢泡運輸受損的化合物。表l.實施例化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>化合物編號化合物結構MW化合物名稱OH381.473-[3-(2-曱基-3,5-二苯基-吡咯-l-基)-苯基]-丙酸6OH339.393-(2，4-二笨基-吡咯-1-基)-苯曱酸7OH381.474-[4-(2,4-二苯基-他咯-1-基)-苯基]-丁酸8OH421.423-[2-甲基-5-苯基-3-(3-三氟曱基-苯基)-吡咯-1-基]-苯曱酸9449.473-{3-[2-曱基-5-苯基-3-(3-三氟曱基-苯基)-吡咯-1-基]-笨基}-丙酸10OH463.504-{4-[2-甲基-5-苯基-3-(3-三氟曱基-苯基)-吡咯-1-基]-苯基}-丁酸11OH367.453-(2-乙基-3,5-二苯基-p比咯-l-基)-苯曱酸<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>化合物編號化合物結構MW化合物名稱33OH379.463-(2-環丙基-3，5-二苯基』比咯-1-基)-苯曱酸34OH407.513-[3-(2-環丙基-3，5-二苯基-o比咯-卜基)-苯基]-丙酸35OH421.544-[4-(2-環丙基-3，5-二苯基-他咯-l-基)-笨基]-丁酸36OH409.533-[2-(2,2-二甲基-丙基)-3,5-二苯基-吡咯-1-基]-苯甲酸37OH437.583-{3-[2-(2,2-二甲基-丙基)-3,5-二苯基-吡咯-1-基]-苯基卜丙酸38OH451.614-{4-[2-(2，2-二曱基-丙基)-3,5-二笨基-吡咯-1-基]-苯基}-丁酸39H。A。353.424-(2-曱基-3，5-二苯基-吡咯-1-基)-苯甲酸不希望受理論的束縛，相信本發明的吡咯衍生物可緩解軸突阻斷或緩解神經元中受損的軸突運輸或受損的嚢泡運輸。因此，相信本發明化合物運輸或受損的嚢泡運輸的疾病或病癥。還相信本發明化合物可用于通過緩解軸突運輸阻斷或緩解軸突運輸缺陷來促進軸突生長。由此，在下文詳細描述的本發明的一個方面，本發明提供了治療上述疾病的方法，所述方法包括鑒定需要所述治療的患者，然后給予所述患者有效量的本發明的吡咯衍生物。優選地，用于本發明方法的吡咯衍生物在濃度為10pM時能夠使上述疾病的癥狀減少至少10、20、30、40或50%。用于本發明方法的優選的吡咯衍生物是在果蠅尾部翻轉測定(如下文實施例7-9中描述的測定)中ICso為lOO(iM或更低、更優選10pM或更低以及甚至更優選lpM或更低的化合物。應該理解，當用于本發明的吡咯衍生物可顯示出互變異構現象時，本說明書中的結構式僅特別描述了可能的互變異構形式中的一種。因此，應該理解，在本說明書中，結構式意在表示所描述化合物的任何互變異構形式，并且所描述的化合物不僅限于結構式所描述的特定互變異構形式。用于本發明的一些吡咯衍生物可按單一立體異構體(即基本不含其它立體異構體)、外消旋體和/或對映異構體和/或非對映異構體的混合物的形式存在。所有這些單一立體異構體、外消旋體及其混合物都在本發明的范圍內。優選地，具有旋光活性的本發明化合物以旋光純的形式使用。本領域技術人員通常所理解的是，具有一個手性中心的旋光純的化合物是基本上由兩種可能的對映異構體之一組成的化合物(即對映異構體純的)，并且具有多于一個手性中心的旋光純的化合物既是非對映異構體純的又是對映異構體純的化合物。優選地，本發明的吡咯衍生物以至少90%旋光純的形式使用，所述旋光純的形式為含有至少90%單一異構體(80°/。對映體過量("e.e.")或非對映體過量("d.e.")),更優選含有至少95%單一異構體(90。/。e.e.或d.e.)，甚至更優選含有至少97.5。/。單一異構體(95。/。e.e.或d.e.)，以及最優選含有99。/。單一異構體(98。/。e.e.或d.e.)的形式。此外，上文表示的結構式意在涵蓋所鑒定的結構的溶劑化形式以及非溶劑化形式。例如，式I包括所示結構的化合物的水合形式和非水合形式。溶劑化物的其它實例包括與異丙醇、乙醇、曱醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺組合的所述結構。除了式I-VI化合物以及表1中具體鑒定的化合物之外，本發明還包括所述化合物的可藥用前藥、藥物活性代謝物和可藥用鹽。"可藥用前藥"是以下化合物，所述化合物可在生理條件下或通過溶劑分解作用轉化為式I-VI化合物或轉化為式I-VI化合物的可藥用鹽。"藥物活性代謝物"意在表示特定化合物或其鹽在體內通過代謝作用產生的藥理活性產物。化合物的代謝物可使用本領域已知的常規技術來鑒定,并且它們的活性可使用例如本申請所描述的那些試驗來確定。化合物的前藥和活性代謝物可使用本領域已知的常規技術來鑒定。參見例如Bertolinietal,,J.Med.Chem.,40，2011-2016(1997);Shanetal"J.Pharm.Sci.，86(7),756-767;Bagshawe,DrugDev.Res"34,220-230(1995);Bodor,AdvanceinDrugRes.,13,224-331(1984);Bundgaard，DesignofProdrugs(ElsevierPress1985》禾口Larsen,DesignandApplicationofProdrugs,DrugDesignandDevelopment(Krogsgaard-Larsenetal.,eds.,HarwoodAcademicPublishers,1991)。"可藥用鹽"意在表示式I-VI化合物的鹽形式，所述鹽形式保持特定化合物的游離酸和游離堿的生物有效性，并且所述鹽形式在生物學上、在身體上或在其它方面不是不期望的。用于本發明的化合物可具有充分酸性的、充分堿性的或兩者兼有的官能團，因此可與多種無機堿或有機堿以及無機酸和有機酸中的任意一種反應，以形成可藥用例性的可藥用鹽包括通過本發明化合物與無機酸或有機酸或無機堿反應而形成的那些鹽，所述鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氬鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、曱酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-l,4-二酸鹽、己炔-l，6-二酸鹽、苯曱酸鹽、氯苯曱酸鹽、曱基苯曱酸鹽、二硝基苯曱酸鹽、羥基苯曱酸鹽、曱氧基苯曱酸鹽、鄰苯二曱酸鹽、磺酸鹽、二曱苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽、Y-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、曱磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。若用于本發明的化合物是堿，則期望的可藥用鹽可通過本領域可用的任何適當方法來制備，例如用無機酸或用有機酸處理游離堿，所述無機酸如鹽酸、氬溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有機酸如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥乙酸、水楊酸、吡喃糖苷酸(pyranosidylacid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、a-羥基酸如枸櫞酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯曱酸或肉桂酸、磺酸如對曱苯磺酸或乙磺酸等。若本發明的化合物是酸，則期望的可藥用鹽可通過任何適當的方法來制備，例如用無機石咸或有機堿處理游離酸，所述無機石咸或有機堿如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、堿金屬氬氧化物或堿土金屬氫氧化物等。適當鹽的示例性實例包括從氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺、叔胺和環狀胺如。底啶、嗎啉和哌。秦衍生的有機鹽，以及從鈉、鉤、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰衍生的無機鹽。這些取代基可任選進一步被選自上述基團的取代基取代。本發明的吡咯衍生物可具有不對稱中心和/或可按順式或反式衍生物的形式存在。本發明涵蓋外消旋體以及順式和反式化合物的混合物，本發明也涵蓋以順式衍生物和反式衍生物的形式獨立存在的旋光活性產物。這些純的產物可通過本領域技術人員已知的方法得到，特別是通過色鐠法(就旋光異構體而言尤其是在手性柱上進行色譜法)，或可供選擇地通過不對稱合成方衆。藥物組合物載體的藥物組合物。配制所述藥物組合物以便將治療有效量或預防有效量的治療性吡咯衍生物遞送至需要所述治療的患者。當根據本發明的治療方案將含有式I-VI化合物的組合物給藥于期望或需要所述治療的個體時，就所述患者所表現的與所述疾病或病癥相關的癥狀而言，所述組合物使衰退得以改善或減輕。用一種或多種可藥用鹽、賦形劑或載體配制本發明的藥物組合物。將本發明的藥物組合物口服給藥，優選以片劑或膠嚢劑的形式給藥，或通過任何其它有效的途徑給藥。含有軸突運輸受損或嚢泡運輸受損為特征的疾病或病癥的方法中，或可用于在日益面臨所述疾病或病癥危險的患者中預防所述疾病或病癥。在本發明這方面的具體實施方案中，提供了作為藥物組合物的制劑36(dosage)，所述藥物組合物由有效量的式I-VI化合物、可藥用鹽、釋放劑(releaseagent)、載體或賦形劑以及額外的任選成分組成。在本發明這方面的另一個具體實施方案中，提供了作為藥物組合物的制劑，所述藥物組合物是由式I-VI化合物、微晶纖維素、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂組成的片劑。在本發明這方面的另一個具體實施方案中，提供了作為藥物組合物的制劑，所述藥物組合物包含式I-VI化合物、微晶纖維素、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂，所有組分都包封在可藥用膠囊劑中，所述膠嚢劑任選包含乳糖一水合物、羥丙基曱基纖維素、二氧化鈦、三醋汀/三乙酸甘油酯和氧化鐵。制劑丸劑、片劑、膠囊劑、錠劑等可含有任何下列成分或性質相似的化合物粘合劑如微晶纖維素、西黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如海藻酸、羧曱基淀粉鈉(Primogel)或玉米淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂或氫化植物油(Sterotes);助流劑如膠體二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；調味劑如薄荷油(peppermint)、水楊酸曱酯或才登。木調p木劑(orangeflavoring)。當劑量單位形式為膠嚢劑時，其除上述類型的物質外還可含有液態載體如脂肪油。此外，劑量單位形式可含有調節劑量單位物理形式的各種其它物質，例如糖衣、蟲月交衣或其它腸溶衣。可制備軟明膠膠嚢劑，其中膠嚢劑含有活性成分和植物油或非水性水混溶性物質(如聚乙二醇等)的混合物。硬明膠膠嚢劑可含有活性成分及固態粉狀載體的顆粒，所述載體例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠。用于口服的片劑通常以下列方式來制備，雖然可使用其它技術。將固體物質粉碎或過篩為期望的粒度，然后將粘合劑勻化并懸浮于適當的溶劑中。將活性成分和助劑(auxiliaryagent)與粘合劑溶液混合。使得到的混合物潤濕以形成均勻的混懸液。所述潤濕操作通常導致顆粒輕微聚集，然后將得到的物料溫和地壓過具有期望尺寸的不銹鋼篩。然后將混合物層在控溫干燥設備(controlleddryingunit)中干燥確定長度的時間以達到期望的粒度和一致性(consistency)。將干燥的混合物的顆粒溫和地過篩以除去任何粉末。向此混合物中加入崩解劑、減摩劑(anti-friction)和防粘劑(anti-adhesive)。最后，使用帶有適當沖頭和沖模的機器將混合物壓制成片劑以得到期望的片劑尺寸。制片機的操作參數可由技術人員選擇。治療方法
技術領域：
：本發明還提供了用于治療需要所述治療的患者的治療方法。這些方法通常包括將有效量的本發明的吡咯衍生物通過給藥本發明的藥物組合物而給藥于需要所述治療的患者。作為第一步，本發明的治療方法要求鑒定需要所述治療的患者。此第一步可通過本領域已知的任何適當技術實現，包括評價癥狀或特異性生化缺陷或損傷的存在。可通過各種神經學試驗表征在以下疾病和病癥中觀測到的極限感覺能力衰退或才及限才青纟田運動4空制衰退(adeclineinsensoryabilityorfinemotorcontrolofanextremity):所述疾病和病癥如ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;T病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17);DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;以及DN。優選的是，與用安慰劑治療的個體相比，在用本發明的吡咯衍生物治療的患者中，所觀測到的極限感覺能力衰退或極限精細運動控制衰退的減少為至少25%，更優選至少40%，甚至更優選至少60%。在某些實施方案中，本發明涉及預防以存在軸突阻斷為特征或以神經元中受損的軸突運輸或受損的嚢泡運輸為特征的疾病和病癥的方法。根據此實施方案，提供了預防所述疾病或病癥的方法，所述方法包括將包含治療有效量的式I-VI化合物的組合物給藥于需要所述治療的個體。此實施方案的方法可用于預防疾病和病癥，或延遲所述疾病和病癥的癥狀的發作，或延遲所述疾病和病癥的發作和/或所述疾病和病癥的進展，所述疾病和病癥的特征在于存在軸突阻斷，或特征在于神經元中受損的軸突運輸或受損的嚢泡運輸。在這些實施方案中，需要所述治療的患者可以是尚未顯示出所述疾病或病癥的癥狀^(旦面臨所述疾病或病癥危險的患者。可供選4奪地，待治療的患者可能患有輕度形式的所述疾病或病癥，但尚未進行臨床診斷。面臨所述疾病和病癥危險的個體可通過本領域任何可接受的方法鑒定。如38上所述，所述方法可包括通過任何合適的方法進行基因分型、分析所述疾病的家族史，或通過系譜分析。通過基因分型確定危險的方法包括通過核酸測序、選擇性雜交、等位基因特異性擴增等來確定基因型。此外，各種生物標記可用于評價個體是否面臨可使用本發明的方法治療或預防的疾病或病癥的危險。患者群體意義的，所述疾病和病癥為ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;T病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17);DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;以及DN。尤其可從本發明的組合物和方法受益的個體包括根據醫用診斷而診斷為患有輕度至中度的以下疾病或病癥的個體ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;T病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17);DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;或DN。可通過對感覺能力受損或精細運動控制受損進行醫用測量來跟蹤所述疾病的進展。診斷為可ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性"幾萎縮、齒狀核紅核蒼白3求丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;T病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17);DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;或DN。此外，可以使用評價不同神經病的方法。基于這些試驗對以下疾病的診斷被記錄為假設性的或可能性的，并且可任選通過一種或多種額外的標準得以支持，所述疾病為ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、1型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;T病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17);DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;或DN。例如，對所述疾病的診斷可通過所述疾病的家族史的證據、極限感覺能力或極限精細運動控制的非特異性變化得以支持。此外，上述相關癥狀可用于作出診斷。本發明包括對在一定程度上患有以下疾病或病癥的個體進行治療ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;i病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17);DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;或DN，所述程度為個體患有上述疾病，不論是否先前、同時或隨后診斷出一種或多種其它神經病、神經變性疾病或病癥。本發明的化合物和方法可用于針對其疾病或病癥已接受在先藥物治療的個體以及未接受任何在先藥物治療的個體，并且可用于針對其疾病或病癥正在接受本發明化合物以外的藥物治療的個體以及針對其疾病或病癥未接受本發明化合物以外的藥物治療的個體。任何年齡的個體都可用本發明的藥物組合物通過本發明的方法治療，然而本發明包括在年齡為35至100歲的個體中治療或預防以下疾病的具體實施方案ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;t病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17);DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;或DN。在其它各種具體的實施方案中，通過本發明的治療性或預防性方法處置的個體可以為35至40歲、40至45歲、45至50歲、50至55歲、55至60歲、60至65歲、65至70歲、70至75歲、75至80歲或80歲以上。由此，在一個實施方案中，本發明提供了對已知或疑為患有以下疾病或病癥的個體進行治療的方法ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;t病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17);DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;或DN,所述方法包括給藥治療有效量的式I-VI的化合物。在具體的實施方案中，所述個體被診斷為患有輕度至中度的以下疾病ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;i病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17);DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;或DN。在另一個實施方案中，本發明提供了在疑為患有輕度的以下疾病的個41體中減慢神經病理學(neurolopathological)衰退的方法ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性月幾萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;T病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17);DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;或DN,所述方法包括將治療有效量的式I-VI的化合物給藥于所述個體。在某些亞實施方案中，本發明提供了在個體中通過促進軸突生長來減慢神經病理學衰退的方法。由此，根據本發明的一個方面，每日兩次用每劑量含有10mg種合適的治療性化合物聯用)的藥物組合物對疑為患有或診斷患有以下疾病或病癥的個體進行治療，持續至少4周，至少4個月，優選至少8個月，以及更優選至少1年，所述疾病或病癥為ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;T病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17);DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;或DN。人類患者的極限感覺能力衰退或極限精細運動控制衰退可通過任何可接受的神經學試驗來表征。優選的是，與用安慰劑治療的個體相比，極限感覺能力衰退或極限精細運動控制衰退的減輕為至少25%,至少40%,或至少至少60。在其它實施方案中，本發明提供了對已知或疑為患有以下疾病或病癥的個體進行治療的方法ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;T病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17);DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;或DN，所述方法包括鄉會藥有效量的本發明的治療性化合物，其中所述個體針對其疾病或病癥正在4妾受另一種藥物。在另一個實施方案中，所述個體已經被診斷為患有輕度至中度的以下疾病或病癥ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;T病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17);DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;或DN。在另一個實施方案中，有待用本發明的藥物組合物治療的個體針對其疾病或病癥正在接受非藥物物質以及本發明的治療性化合物。在具體的實施方案中，所述非藥物物質為抗氧劑。在更具體的實施例中，所述抗氧劑為維生素C或維生素E。在甚至更具體的實施方案中，所述維生素C以每劑量500-1000mg的劑量服用。在另一個甚至更具體的實施方案中，所述維生素E以每劑量400-800IU的劑量服用。就此而言，本發明包括一種或多種所述抗氧劑作為治療以下疾病或病癥的助劑而不是主要作為營養補劑(nutritionalsupplement)的用途ALS;PD;CMT2;SMA;HS謹；LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白^求丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;T病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17);DLB;NPC;-f見神經病，包括LHON和CEON;或DN。在另一個實施方案中，本發明提供了對診斷為患有以下疾病或病癥的個體進行治療的方法ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;T病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17);DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;或DN，所述方法包括給藥有效量的本發明的治療性化合物，其中所述個體在接受本發明的治療性化合物之前，已經接受另一種藥物以治療其疾病或病癥。可通過任何途徑給藥本發明的藥物組合物，并且本發明的藥物組合物可以與本領域技術人員所預想到的適于給藥途徑的任何組合物相應。聯合治療本發明還提供了治療或預防以下疾病或病癥的聯合治療策略ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;T病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17);DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;或DN。根據本發明的這個方面，將治療量的本發明的式I-VI化合物，以及已認可用于治療需要治療的個體所患有的疾病或病癥的化合物，給藥于需要治療的個體。聯合治療的方法優選在減少神經元中受損的軸突運輸或受損的嚢泡運輸方面提供了協同效應，并且對于預防以下疾病或病癥是尤其有效的ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包4舌亨廷頓病、脊延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;i病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17);DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;或DN。在聯合治療中使用的治療方案可涉及給藥包含活性成分組合的藥物組合物，或同時給藥分開的組合物(每種組合物包含至少一種活性成分)。此外，給藥活性成分可在不同時間和/或通過不同途徑進行。例如，包含至少一種活性成分的組合物可在上午給藥，而包含至少一種不同的活性成分的組合物可在晚間給藥。另一實例涉及口服給藥含有至少一種活性成分的組合物，而靜脈內給藥含有至少一種其它活性成分的另一種組合物。除了上文描述的優點外，不希望受理論的束縛，相信式I-VI的治療性化合物能夠減慢神經元的死亡速率或減慢由神經元中受損的軸突運輸或受損的嚢泡運輸引起的軸突突起萎縮。因此，還相信式I-VI的化合物通過緩解受損的軸突運輸或緩解神經元中受損的嚢泡運輸而在體內發揮作用(所述受損的軸突運輸或受損的嚢泡運輸在不進行所述治療的情況下存在或可能存在)，以治療和/或預防ALS;PD;CMT2;SMA;HSMN;LOSMA;多谷氨酰胺疾病，包括亨廷頓病、脊延髓性肌萎縮、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、肯尼迪病(SBMA)、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調和17型脊髓小腦共濟失調；外傷性腦和脊髓損傷；HSP;MS;吉-巴綜合征；PLS;T病變，包括核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病和與17號染色體相關的額顳性癡呆及帕金森綜合征(FTDP-17);DLB;NPC;視神經病，包括LHON和CEON;或DN。實施例實施例1:反應物質的合成1,3-二苯基-戊-1，4-二酮先后將l-(三曱基曱硅烷基)-乙酮(U5mL;8.02mmol)和DBU(0.18mL;1.2mmol)加到3-乙基-5-(2-羥基乙基)-4-曱基p塞唾錯溴化物(304mg;1.21mmol)于無水THF(5mL)中的混懸液中。將混合物在70。C加熱4分鐘，冷卻至接近室溫，然后加入查耳酮(833mg;4.00mmol)和2-丙醇(1.22mL;15.9mmo1)。對反應混合物進行脫氣，然后在70。C在氮氣下反應。24小時后，將反應混合物在旋轉蒸發儀上濃縮。加入乙酸乙酯(25mL)，然后將混合物用H20(3x3mL)和飽和NaCl(2x3mL)洗滌。將有才幾部分干燥(MgS04),然后經過硅膠(用EtOAc洗滌)過濾。使粗產物吸附在硅膠(2g)上,然后經MPLC(40g硅膠，使用0—20。/。EtOAc/己烷梯度)純化。得到純產物，其為澄清無色粘稠液體(980mg;97%)。'HNMR(CDC13)S7.98-7.94(m,2H)，7,56(m,1H),7.47-7.42(m,2H)，7.39-7.27(m,5H),4.44(dd，J=3.6,10.0Hz，1H)，4.02(dd,J=10.0，18.0Hz,1H),3.14(dd,J=3.6,18.0Hz,1H);GC隱MS252([M]+)。實施例2:4-〖4-G-曱基-3,5-二苯基-吡咯-l-基)-苯基l-丁酸的合成4-[4-(2-曱基-3,5-二苯基-吡咯-1-基)-苯基]-丁酸將1，3-二苯基-戊-1,4-二酮(104mg;0.412mmol)和4-(4-氨基-苯基)-丁酸(89mg;0.497mmol)于乙酸(2mL)中的溶液在120。C加熱。6小時后，將反應混合物在旋轉蒸發4義上濃縮。加入乙酸乙酯(5mL)，然后將混合物用H20(lx2mL)和飽和NaCl(lx3mL)洗滌。將有機部分干燥(MgS04)，然后經過硅膠(用EtOAc洗滌)過濾。使粗產物吸附在硅膠(0.3g)上，然后經MPLC(12g硅膠，使用0—50Q/。EtOAc/己烷梯度)純化。得到純產物，其為白色固體(115mg;71。/。)。NMR(CDC13)S7.54-7.49(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.26-7.07(m，10H),6.56(s,1H),2.72(t,J=7.6Hz,2H),2.40(t,J=7.4Hz，2H),2.25(s,3H),2.00(m,2H);LC-MS(ESI-)394([M-H]-)。實施例3:所選擇的實施例化合物的合成使用上文實施例2中所示的一般反應方案，可從下表2中確定的原料合成本發明化合物。表2.原料和合成的實施例化合物化合物編號化合物結構酮/醛原料H觀R，5<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>化合物編號化合物結構酮/醛原料苯胺NMR，8MS24^^^^^NH2CDC13:7.31-7.00(m，13H),6'92(m,IH),6.39(d,J=3.6Hz,IH)，6.16(d,J=3.2Hz,IH),2.86(t,J=7.6Hz,2H),2.84-2.72(m,4H)，2.50(t,J=7.6Hz,2H)396.19502(TOF;[M+H]+)25OHNH2CDC13:7.26-7.20(m，14H),6.39(d,J=3.6Hz,IH)，6.17(m,IH),2.84-2.73(m,4H),2.70(t，J=7.6Hz,2H),2.38(t,J=7.4Hz,2H)，1.98(m，2H)410.21222(TOF;[M+H]+)26H3C、1)《;。OH^^O^^COOHCDC13:7.52-7.48(m，2H)，7.4l(m，2H),7'33(m，IH),7.28-7.08(m，6H)，6.96-6.91(m,2H)，6.74(m,1H),6.55(s,IH),4.58(s,2H)，2'26(s，3H)384.16033(TOF;[M+H]+)27CH30NH2々C02MeCDCI3:7.53-7.49(m,2H)，7.41(m,2H)，7'24(m,IH)，7.20-7.08(m，7H)，6.90(m,2H),6'55(s,IH),4.27(t，J=6.4Hz,2H),3.75(s，3H),2.83(t,J=6.0Hz,2H),2.23(s,3H)<就電噴霧MS而言化合物未進行離子化>28H3CN飛JOHV3NH2々0、^\C02MeCDC13:7.53-7.48(m,2H)，7.41(m,2H)，7.24(m，IH),7.20-7.08(m,7H),6.91(m,2H),6.55(s,IH)，4.27(t,J=6.4Hz,2H),2.89(t,J=6.2Hz，2H),2.23(s,3H)396([M-H]-)實施例4:壓制的片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>片劑是使用本領域已知的操作制備的。實施例5:包衣的片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>用乳糖一水合物、羥丙基曱基纖維素、二氧化鈦、三醋汀/三乙酸甘油酯、氧化鐵包衣包衣的片劑是使用本領域已知的操作制備的。實施例6:膠嚢劑<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>膠嚢劑是使用本領域已知的操作制備的。實施例7:軸突囊泡運輸阻斷和運動功能失調的動物模型本發明人得到了對KHC和KLC而言都是雜合的果蠅原種(stockoffruitfly(Drosophilamelanogaster))，所述KHC和KLC編碼與形成功能性驅動蛋白-I(也稱為常規驅動蛋白)相關的蛋白質。由于驅動蛋白-I的水平降低約50%，這些1^^/+;1^/+幼蟲顯示出稱為"尾部翻轉(1^1-31口^^)"的運動缺陷。具體地，突變體幼蟲顯示出腹后段運動活性的喪失，這導致體壁收縮的不平衡，因此幼蟲在運動過程中有節奏地將它們的尾部上翻。在初步的研究中，發現尾部翻轉顯型的外顯率(penetrance)小于100%，即并非所有的khcZ+;klc/十幼蟲都表現出顯型。鑒定了導致這種不完全外顯率的各種因素，包括以下因素1.給定動物的翻轉體顯型(flipperphenotype)似乎被發育時動物前的幼蟲的數目所抑制。即若幼蟲是在一小瓶卵中首先發育的，則與最后形成的幼蟲相比，它更有可能表現出翻轉體顯型。2.翻轉體顯型似乎在硬介質上不如在軟介質上顯著。3.顯型通過對幼蟲進行身體上的干擾來減少。4.翻轉體顯型的最清楚表達局限于氣門(spiracle)出現后的第3發育齡期。嘗試調節這些觀測結果以便使顯型的外顯率最佳化。具體地1.將未交配的雌蟲和雄蟲限制在一個小瓶中，保持僅2天；然后將蠅轉移到新鮮小瓶中，再保持2天；并重復這種操作以使每個小瓶中出現的幼蟲的數目最小化。2.盡力使對幼蟲的處理最小化。3.嘗試在第3發育齡期晚期對顯型進行評分。在進行最佳化步驟后，顯型的外顯率似乎與文獻值(參見Martinetal.，Mol.Cell.Biol.10:3717-3728(1999))—致。重要的是，化(:/+^^/+果蠅幼蟲的翻轉體顯型被視為一些人運動神經病(例如與嚢泡運輸缺陷相關的疾病)(包括某些形式的ALS)的模型(HurdandSaxton,Genetics144:1075-1085(1996))。實際上，果蠅模型與ALS的關聯性被最近的報告所支持，所述報告使用了ALS的SODlGMA小鼠模型(Kieranetal.，J.CellBiol.169:561-567(2005))。這篇報告表明，當將易患ALS的小鼠的動力蛋白重鏈致突變時，疾病得到了改善。這種與一些基礎知識相矛盾的結果是通過ALS的果蠅模型中動力蛋白的突變來預測的(GunawardenaandGoldstein,Neuron32:389-401(2001))。實施例8:動物模型中運動功能失調的治療在非盲法實驗(non-blindedexperiment)中，試驗了化合物16(表1和2)相對于單獨的載體(DMSO)而言抑制1^1^/+^10/+果蠅幼蟲(使用實施例7中描述的動物模型)翻轉體顯型的能力。具體地，使1^1^/+;]^/+果蠅幼蟲在存在或不存在0.5mM化合物16的情況下生長，并對運動功能失調進行評分。對總共151只幼蟲進行評分，77只在僅含載體組(vehicle-onlygroup)而74只在載體+化合物組(vehiclepluscompoundgroup)。對于僅含載體組(載體)和載體+化合物16組(化合物16;治療組)而言，將結果(圖l)表達成以下形式顯示出一定程度的運動功能失調(翻轉體(flipper))的蠅的數目相對于沒有任何可觀測的功能失調(非翻轉體(non-flipper)或野生型)的蠅的數目。在此實驗中，在僅含載體組中觀測到的翻轉體顯型與非翻轉體顯型的比例相當于81%的翻轉體顯型外顯率。關于兩種條件(附圖l)之間差異的Fischer's檢驗54表明p值小于10—4，這表明翻轉體顯型被所述化合物顯著抑制。應該注意的是，在不是對具有和不具有運動功能失調的幼蟲的數目進行評分而是對異常運動的嚴重度進行分析的情況下，也得到等同的結論。使用盲法形式重復此實驗，并對總共221只幼蟲進行評分。就在此研究中的幼蟲而言，104只幼蟲在僅含載體組而117只幼蟲在治療組。在得到結果并分別進行研究后，Yates，5C2檢驗表明治療組的翻轉體顯型具有非常顯著的減少(數據未表示)，p值〈lxl0-0.000001)。在此盲法研究的結果中，僅含載體的對照組中翻轉體顯型的外顯率為78%,所述結果清楚地證實化合物16能夠顯著地抑制1^(:/+;]^1"+果蠅幼蟲的運動功能失調。上述第二項研究的結果與第一項研究的結果非常相似在考慮到兩項研究之間外顯率的差異后，化合物16在第一項實驗中有效"治愈"42%幼蟲的運動功能失調，而在第二項實驗中治愈43%幼蟲。值得注意的是，這些實驗中翻轉體顯型的外顯率(81%和78%)大于其他人在先前發表的有關khc/+;klcAf果蠅幼蟲的研究(Martinetal.Mol.Biol.Cell10:3717-3728(1999))中觀測到的結果(50-70%)。在本申請報道的實驗中觀測到的特別高的外顯率可能源于在培養和處理khc/+;klc/十果蠅幼蟲方面的改善(使顯型的外顯率最大化)以及實驗結果的重現性。總之，上文討論的兩項研究都支持以下結論，即某些吡咯衍生物(例如化合物16)可補救果蠅中由受損的軸突運輸導致的運動功能失調。鑒于果蠅模型對改善ALS的介入措施進行預測的效力，在上述研究中得到的結果提示本發明的吡咯衍生物可用于治療ALS以及以存在軸突阻斷、受損的軸突運輸或神經元中受損的嚢泡運輸為特征的其它神經病。由此，相信本發明的化合物可用于減輕軸突阻斷，減輕受損的軸突運輸，或減輕神經元中受損的嚢泡運輸，以及由此治療與所述缺陷相關的疾病或病癥如ALS。實施例9:動物模型中軸突阻斷(阻塞)的減輕khc/+;klc/十果蠅幼蟲的翻轉體顯型與軸突阻斷(阻塞)的存在緊密關聯，所述軸突阻斷(阻塞)包括聚積的微管相關蛋白和發動機蛋白、細胞器和嚢泡(HurdandSaxton，Genetics144:1075陽1085(1996)和Horiuchietal.,Curr.Biol.15:2137-2141(2005))。因此，有理由預測的是，暴露于本發明的吡咯衍生物的1^^/+;1^1(;/+果蠅幼蟲與僅暴露于載體的幼蟲相比，具有更少的或更輕的軸突阻塞。這種預測可通過以下方法來驗證在含有本發明的吡咯衍生物的培養基上培養khc/+;klc/十果蠅幼蟲，然后針對軸突阻塞進行特異性組織學檢查。具體地，可將幼蟲在實施例8中概述的條件下培養，用曱醛固定，然后用于制備幼蟲毛皮(larvalpelt)(使用已有操作的變化形式)。然后可用抗突觸結合蛋白(synaptotagmin)的抗體(其用于在曱醛固定的神經元中標記分泌性嚢泡(secretoryvesicle))處理幼蟲毛皮，隨后再次使用已有操作的變化形式用熒光標簽進行標記。然后可使處理過的幼蟲毛皮接受免疫組織學檢查，并且可通過共焦焚光顯孩支4究(confocalfluorescentmicroscopy)只亍才示^己的軸突阻塞進行成像和定量。可對軸突阻塞的數目和尺寸進行定量，并且可在暴露于本發明的吡咯衍生物的試驗組幼蟲和僅暴露于液態載體的對照組幼蟲之間進行比較和統計學評價。實施例10:用式I-VI化合物治療ALS式I-VI的治療性化合物可用于通過給藥含有50mg所述化合物的片劑和/或含有50mg所述化合物的口服明膠膠嚢劑來治療ALS。典型的劑量可為每日50、100、300或600mg活性成分。典型的給藥方案可為每日接受100mg所述化合物(每次50mg，每日兩次)。另一種典型的劑量可為每曰一次接受50mg所述化合物。這些劑量也可分份或調整，并且可與食物一起或不與食物一起服用。例如，可將200mg劑量分成兩個100mg片劑或膠囊劑。取決于疾病的階段，式I-VI的治療性化合物也可按液體制劑、膠嚢劑或片劑的形式每日給藥一次，其中所述制劑含有不同量的化合物(即300mg、250mg、200mg、175mg、150mg、125mg、謂mg、75mg、50mg、40mg、30mg、25mg、15mg、10mg和lmg)。此外，所述劑量也可分份或調整，并且可以與食物一起或不與食物一起服用。可在用治療ALS或其癥狀的其它藥物治療期間接受所述劑量。接受本實施例治療方案(用劑量為約lmg至400mg的式I-VI的治療性化合物進行)的患有輕度至中度ALS的患者可經歷運動功能衰退和/或生化疾病標志進展的減輕。實施例11:ALS的預防在ALS的癥狀發作前，或恰在所述疾病剛剛開始時，可用預防有效量的式I-VI的治療性化合物對期望預防ALS的患者進行處置。需要預防的那些患者可通過以下方法評價監測可測定的疾病標志，；險測導致所述疾病56傾向的基因、其它危險因素如年齡、飲食、與ALS相關的其它疾病狀態。患者還可用NMDA和式I-VI的治療性化合物進行聯合治療，以延遲或預防ALS或其癥狀的發作。期望預防AD或預防ALS癥狀惡化的患者可用量足以延遲ALS癥狀發作或進展的式I-VI的治療性化合物進行治療。例如，患者可用100mg式I-VI化合物治療，每日一次。另一種預防性方案涉及將50mg式I-VI化合物給藥于患者，每日一次。可調整這些活性成分的上述量，以減小副作用和/或產生最大的治療益處。例如，可每日兩次給藥25mg式I-VI的治療性化合物，以減小與使用較高水平的活性成分相關的副作用。預防性治療也可以是例如用式I-VI化合物隔日或隔周治療。其它預防性治療方案包括但不限于用式I-VI化合物每隔4周治療3周(3weeksoutofevery4weeks),或治療數月，接著一個月不進行任何治療，然后再治療數月，以交替開/關的時間安排進行治療來減小副作用或毒性問題。期望或需要預防ALS的接受此實施例的預防性方案(用劑量為約lmg至400mg的式I-VI的治療性化合物進行)的患者可減慢或延遲ALS的發作或預防ALS的發生。可以有利的是利用低劑量的預防方案，其涉及每曰一次給藥劑量為50mg的式I-VI化合物。本說明書中提及的所有出版物和專利申請都表明本發明所屬領域技術人員的水平。所有出版物和專利申請都以相同程度引入本申請作為參考，就如同每篇單獨的出版物或專利申請被明確和單獨地說明被引用作為參考一樣。對出版物和專利申請的單純提及未必承認它們是本申請的現有技術。盡管出于理解清楚的目的，已經通過闡述和實施例對本發明進行了詳細描述，但是顯而易見的是，可在所附權利要求書的范圍內進行某些變化和修改。權利要求1.緩解人類患者的神經元中軸突阻斷的方法，所述方法包括鑒定需要所述治療的患者，然后給予所述患者治療有效量的具有式I結構的化合物或其可藥用鹽，式I其中R1為氫原子、鹵素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基或-CO2R10，以及R10為烴基或取代的烴基；R2為氫原子、鹵素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基或苯基，所述苯基任選被0-5個苯基上的取代基取代；當R2為苯基時，R3為氫原子、鹵素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基，或當R2不為苯基時，R3為苯基-CH2CH2-，所述苯基-CH2CH2-任選被0-5個苯基上的取代基取代；R4為氫原子、鹵素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R5為氫原子、鹵素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R6或R7中的一個為-(CH2)nCO2H或-O(CH2)nCO2H或-(CH2)mO(CH2)pCO2H，其中n為0至4的整數，其中m為1至2的整數，以及p為1至2的整數，而R6或R7中的另一個為氫原子、鹵素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R8為氫原子、鹵素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；以及R9為0-5個苯基上的取代基，所述苯基上的取代基選自鹵素、羥基或鹵代烴基。2.在人類患者中治療以存在軸突阻斷為特征的神經變性疾病的方法，所述方法包括鑒定需要所述治療的患者，然后給予所述患者治療有效量的具有式I結構的化合物或其可藥用鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R,為氫原子、囟素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基或-C02R,0，以及R,o為烴基或取代的烴基；R2為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基或苯基，所述苯基任選被0-5個苯基上的取代基取代；當R2為苯基時，R3為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基，或當R2不為苯基時，R3為苯基-CH2CH2-，所述苯基-012(:&-任選被0-5個苯基上的取代基取代；R4為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R5為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R6或R7中的一個為-(CH2)nC02H或-0(CH2)nC02H或-(CH2)mO(CH2)pC02H，其中n為0至4的整數，其中m為1至2的整數，以及p為l至2的整數，而R6或R7中的另一個為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；Rs為氫原子、囟素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；以及R9為0-5個苯基上的取代基，所述苯基上的取代基選自囟素、羥基或面代烴基。3.權利要求2的方法，其中所述神經變性疾病為肌萎縮性側索硬化、原發性側索硬化、進行性肌萎縮、假性延髓麻痹、進行性延髓麻痹、脊髓性肌萎縮、脊延髓性肌萎縮、多發性硬化、帕金森病、盧伊體癡呆、夏-馬-圖病(2A型)、遺傳性痙攣性截癱、吉-巴綜合征；亨廷頓病、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、l型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調、17型脊髓小腦共濟失調、核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病、額顳性癡呆、與17號染色體相關的帕金森綜合征或C型尼-皮病。4.在人類患者中治療與軸突運輸缺陷相關的神經病的方法，所述方法包括鑒定需要所述治療的患者，然后給予所述患者治療有效量的具有式I結構的化合物或其可藥用鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式I其中Rj為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基或-C02R1(),以及R1()為烴基或取代的烴基；R2為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基或苯基，所述苯基任選被0-5個苯基上的取代基取代；當R2為苯基時，R3為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基，或當R2不為苯基時，R3為苯基-CH2CH2-，所述苯基-(:1120^2-任選被0-5個苯基上的取代基取代；R4為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R5為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R6或R7中的一個為-(CH2、C02H或-0(CH2)nC02H或-(CH2)mO(CH2)pC02H，其中n為0至4的整數，其中m為1至2的整數，以及p為l至2的整數，而R6或R7中的另一個為氬原子、面素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R8為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；以及R9為0-5個苯基上的取代基，所述苯基上的取代基選自卣素、羥基或卣代烴基。5.權利要求4的方法，其中所述神經病為遺傳性感覺運動神經病、糖尿病性神經病、萊伯遺傳性視神經病或古巴流行性視神經病。6.在人類患者中促進軸突生長的方法，所述方法包括鑒定需要所述治療的患者，然后給予所述患者治療有效量的具有式I結構的化合物或其可藥用鹽，R2R式I其中R,為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基或-COzR,。，以及R，D為烴基或取代的烴基；R2為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基或苯基，所述苯基任選被0-5個苯基上的取代基取代；當R2為苯基時，R3為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基，或當R2不為苯基時，R3為苯基-CH2CH2-,所述苯基-CH2CH2-任選被0-5個苯基上的取代基取代；R4為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；Rs為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R6或R7中的一個為-(CH2)nC02H或-0(CH2)nC02H或-(CH2)mO(CH2)pC02H，其中n為0至4的整數，其中m為1至2的整數，以及p為l至2的整數，而R6或R7中的另一個為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；Rs為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；以及R9為0-5個苯基上的取代基，所述苯基上的取代基選自卣素、羥基或卣代烴基。7.權利要求6的方法，其中所述患者患有外傷性腦或脊髓損傷。8.權利要求1至7中任一項的方法，其中式I化合物為式II化合物。9.權利要求1至7中任一項的方法，其中式I化合物為式III化合物。10.權利要求1至7中任一項的方法，其中式I化合物為式IV化合物。11.權利要求1至7中任一項的方法，其中式I化合物為式V化合物。12.權利要求1至7中任一項的方法，其中式I化合物為式VI化合物。13.權利要求1至7中任一項的方法，其中式I化合物為表1中所述的化合物。14.權利要求13的方法，其中所述化合物為4-{4-[2-曱基-3-苯基-5-(4-三氟曱基-苯基)-吡咯-1-基]-苯基}-丁酸。15.權利要求2至5中任一項的方法，其中所述治療方法包括延遲所述神經變性疾病或神經病的癥狀的發作。16.權利要求2至5中任一項的方法，其中所述治療方法包括阻止所述神經變性疾病或神經病的癥狀的發作。17.權利要求2至5中任一項的方法，其中所述治療方法包括減慢所述神經變性疾病或神經病的癥狀的嚴重度的增加。18.權利要求1至17中任一項的方法，其中將所述治療有效量的所述化合物以包含所述化合物以及可藥用賦形劑或載體的藥物組合物的形式進行給藥。19.具有式I結構的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療以存在軸突阻斷為特征的神經變性疾病的藥物中的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R,為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基或-C02Rk),以及R,o為烴基或取代的烴基；R2為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、經氧基、取代的烴氧基或苯基，所述苯基任選被0-5個苯基上的取代基取代；當R2為苯基時，R3為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基，或當R2不為苯基時，R3為苯基-CH2CH2-,所述苯基-CH2CH2-任選被0-5個苯基上的取代基取代；R4為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；Rs為氫原子、卣素、羥基、爛基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R6或R7中的一個為-(CH2)nC02H或-0(CH2)nC02H或-(CH2)mO(CH2)pC02H,其中n為0至4的整數，其中m為1至2的整數，以及p為l至2的整數，而R6或R7中的另一個為氫原子、鹵素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；Rs為氬原子、囟素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；以及R9為0-5個苯基上的取代基，所述苯基上的取代基選自卣素、羥基或卣代烴基。20.權利要求19的用途，其中所述神經變性疾病為肌萎縮性側索硬化、原發性側索硬化、進行性肌萎縮、假性延髓麻痹、進行性延髓麻痹、脊髓性肌萎縮、脊延髓性肌萎縮、多發性硬化、帕金森病、盧伊體癡呆、夏-馬-圖病(2A型)、遺傳性痙攣性截癱、吉-巴綜合征；亨廷頓病、齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮、1型脊髓小腦共濟失調、2型脊髓小腦共濟失調、3型脊髓小腦共濟失調、6型脊髓小腦共濟失調、7型脊髓小腦共濟失調、17型脊髓小腦共濟失調、核上性麻痹、皮質基質變性、皮克病、嗜銀顆粒病、額顳性癡呆、與17號染色體相關的帕金森綜合征或C型尼-皮病。21.具有式I結構的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療與軸突運輸缺陷相關的神經病的藥物中的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R,為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基或-C02R,0，以及R^為烴基或取代的烴基；R2為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基或苯基，所述苯基任選被0-5個苯基上的取代基取代；當R2為苯基時，R3為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基，或當R2不為苯基時，R3為苯基-CH2CH2-,所述苯基-CH2CH2-任選被0-5個苯基上的取代基取代；R4為氫原子、面素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；Rs為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R6或R7中的一個為-(CH2)。C02H或-0(CH2)nC02H或-(CH2)mO(CH2)pC02H，其中n為0至4的整數，其中m為1至2的整數，以及p為l至2的整數，而R6或R7中的另一個為氫原子、鹵素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；Rs為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；以及R9為0-5個苯基上的取代基，所述苯基上的取代基選自卣素、羥基或卣代烴基。22.權利要求21的用途，其中所述神經病為遺傳性感覺運動神經病、糖尿病性神經病、萊伯遺傳性視神經病或古巴流行性視神經病。23.具有式I結構的化合物或其可藥用鹽在制備用于促進軸突生長的藥物中的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R,為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基或-C02Rk)，以及R,o為烴基或耳又代的烴基；R2為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基、取代的烴氧基或苯基，所述苯基任選被0-5個苯基上的取代基取代；當R2為苯基時，R3為氫原子、囟素、輕基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基，或當R2不為苯基時，R3為苯基-CH2CH2-，所述苯基-02<:112-任選被0-5個苯基上的取代基取代；R4為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；Rs為氬原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；R6或R7中的一個為-(CH2)nC02H或-0(CH2)nC02H或-(CH2)mO(CH2)pC02H,其中n為0至4的整數，其中m為1至2的整數，以及p為l至2的整數，而R6或R7中的另一個為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；Rs為氫原子、卣素、羥基、烴基、取代的烴基、烴氧基或取代的烴氧基；以及R9為0-5個苯基上的取代基，所述苯基上的取代基選自卣素、羥基或卣代烴基。全文摘要本發明公開了作為治療和預防神經病和神經變性疾病的藥物的吡咯衍生物，所述神經病和神經變性疾病的特征在于在神經元中存在軸突阻斷、受損的軸突運輸或受損的囊泡運輸。文檔編號A61K31/33GK101534814SQ200780041399公開日2009年9月16日申請日期2007年9月7日優先權日2006年9月7日發明者克里斯廷·克萊因,利納·博伊特,安德魯·D·加斯曼,約翰·曼弗雷迪申請人:美瑞德生物工程公司