專利名稱：：液體硫屬化物的組合物及其制備和使用方法
技術領域：
：本發明一般涉及液體硫屬化物的組合物，更具體地是包含硫屬化物的穩定的液體藥物組合物。本發明還涉及這些組合物在保護細胞和動物免于損傷，疾病和早產兒死亡中的應用。相關技術的描述包含硫屬元素，即在周期表的第6組中的那些元素，但是氧除外的化合物一般稱作"硫屬化物"或"硫屬化合物"。這些元素是硫(S),硒(Se)，碲(Te)和補(Po)。常見的硫屬化物，除了其他元素外，包含一個或多個S，Se和Te。近來顯示，用硫屬化物治療會誘導生物體停滯并保護生物體免于低氧性和缺血性損傷。在這些研究中，證明了硫化氫(H2S)氣體作為氧消耗的潛在抑制劑可以減少代謝并保護小鼠和大鼠免于低氧性損傷(PCT/>開號WO2005/041655)。盡管一般不認為硫化氬氣體是一種醫療氣體，但是這種出人意料的結果表明存在令人興奮的可能性其可以用于治療或預防很多的動物和人的疾病，特別是與低氧和缺血有關的疾病和損傷。某些硫屬化合物(例如，硫化氫和硒化氫)在氧氣存在下是不穩定的，因為它們能與氧發生化學反應，導致它們發生氧化并化學變化。例如，硫化物的化學變化限制了它作為藥物的用途，這是因為它穩定性有限，儲藏期有限以及在制造，儲藏或使用期間有產生氧化產物的可能性。硫化物可能的氧化劑包括氧，二氧化碳和固有的金屬雜質，它們可以產生氧化產物(例如亞硫酸鹽，硫酸鹽，硫代硫酸鹽，多硫化物，連二硫酸鹽，連多硫酸鹽和硫元素)的混合物。因此，在儲藏期間硫化物的快速氧化限制了其作為藥劑的用途。為了給需要用硫屬化物治療的細胞或患者帶來藥學方面的益處，需要所得到的劑型是穩定的，易于制造和重復生產，并設計用于標準的給藥途徑。很明顯，本領域需要穩定的硫屬化物的液體藥物組合物，包括包含硫化物的那些藥物組合物。硫化物定義為硫處于-2價狀態，是例如H2S或其鹽(例如，NaHS，Na2S等等)，其可以在可控的醫療環境下方便地施用于患者，例如用于治療疾病，在急救期間在該領域作為治療劑，或在對災難性損傷或危及生命的醫療事件中使用。本發明通過提供硫屬化物的新的穩定的液體藥物組合物而滿足了這種需要，本文證明了其可以保護動物免于由低氧性和/或缺血性病癥以及其他損傷和疾病情況導致的損傷或死亡。發明簡述本發明提供硫屬化物的液體組合物，及其制備和使用方法。在一個實施方案中，本發明提供一種組合物，包含在藥學可接受的載體中的穩定的液體藥物硫屬化物或硫屬化合物或其鹽或前體，其中在儲藏所述液體藥物組合物后，所述硫屬化物或硫屬化合物或鹽的濃度，pH和氧化產物保持在可接受標準的范圍內。在各個實施方案中，石克屬化合物或石克屬化物鹽選自H2S，Na2S,NaHS，K2S，KHS,Rb2S,CS2S,(NH4)2S,(NH4)HS，BeS,MgS,CaS，SrS和BaS。在其他實施方案中，硫屬化合物或疏屬化物鹽選自H2Se，Na2Se,NaHSe，K2Se，KHSe，Rb2Se，CS2Se，(NH4)2Se，(NH4)HSe，BeSe，MgSe，CaSe，SrSe，PoSe和BaSe。在具體的實施方案中，硫屬化合物或硫屬化物鹽是硫化物并且濃度范圍是95mM至150mM。在具體的實施方案中，其中所述硫屬化合物或硫屬化物鹽是硫化物，所述硫化物的量的范圍是約80%至約100%，約90°/。至100%，或約95%至100%w/v。在具體的實施方案中，液體是氫氧化鈉。在某些實施方案中，該組合物的pH范圍是6.5至8.5。在一個實施方案中，該組合物的氧含量小于或等于5mM。在一個實施方案中，該組合物還包含一種或多種選自多硫化物，亞硫酸鹽，硫酸鹽和硫代硫酸鹽的氧化產物。所述氧化產物可以是范圍為(0%-1.0%)的硫酸鹽，范圍為(0%-1.0%)的亞硫酸鹽，范圍為(0%-1%)的多硫化物或范圍為(0%-1.0%)的硫代硫酸鹽。儲藏期可以是在(23口-27口)的范圍內約3個月或在(23口-27口)的范圍內6個月。在一個實施方案中，該組合物的同滲濃度的范圍是250-330mOsmol/L。其可以是等滲的或近似等滲的。在某些實施方案中，該組合物儲藏在不可滲透的容器中。在其他實施方案中，該組合物還包含螯合劑。螯合劑可以是二乙三胺五乙酸(DTPA)或去鐵胺。DTPA的范圍可以是0.1mM至l.OmM。去4失胺的范圍是0.1mM至lmM。在一個實施方案中，該組合物還包含pH調節劑。pH調節劑可以選自二氧化碳，氫氧化鈉，鹽酸或硫化氫。在另一個實施方案中，該組合物還包含還原劑。還原劑可以選自二硫蘇糖醇(DTT)或谷胱甘肽。二硫蘇糖醇(DTT)的量的范圍可以是0.1mM至lM。谷胱甘肽的量的范圍可以是0.1mM至lM。在一個進一步的實施方案中，該組合物還包含自由基清除劑。自由基清除劑可以選自(6-羥基-2，5，7，8-四甲基色滿-2-羧酸)(Trolox)或鹽酸三(2-羧乙基)膦(TCEP)。自由基清除劑可以是自旋捕獲劑。自由基清除劑可以選自N-T^又丁基-苯基硝酮(PBN)，2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧基(TEMPO)，4-羥基-2，2，6，6-四曱基哌啶-l-氧基(TEMP0L)。在另一個實施方案中，該組合物還包含防腐劑。防腐劑可以選自苯甲醇，苯酚，尼泊金曱酯，尼泊金乙酯，尼泊金丙酯，尼泊金丁酯，或苯扎氯銨。防腐劑的范圍可以是苯曱醇(0°/。-2.0°/。)(w/v)，苯酚(0%-0.5%)(w/v),尼泊金曱酯(0%-0.25%)(w/v)，尼泊金乙酯(0%-0.25%)(w/v)，尼泊金丙酯(0%-0.25%)(w/v),尼泊金丁酯(0%~0.4%)(w/v),苯扎氯銨(0%-0.02%)(w/v)。在一個實施方案中，1當量的硫化氫氣體溶入1當量的氫氧化鈉溶液，其中所得到組合物的pH范圍是6，5至8.5,同滲濃度的范圍是250-330mOsmol/L,氧含量小于或等于5jjM并且在儲藏3個月后所包含的氧化產物的范圍是0%-3.0%(w/v)。在一個相關的實施方案中，1當量的硫化氫氣體溶入1當量的氫氧化鈉溶液，其中所得到的組合物的pH范圍是6.5至8.5，"同滲濃度"的范圍是250-330mOsmol/L，氧含量小于或等于5pM并且在儲藏5個月后，所包含的氧化產物的范圍是0%-2.0%(w/v)。在另一個相關的實施方案中，1當量的硫化氫氣體溶入l當量的氫氧化鈉溶液，其中所得到的組合物的pH范圍是7.5至8.5，"同滲濃度"的范圍是250-330mOsmol/L，氧含量小于或等于5pM并且在儲藏5個月后，所包含的氧化產物的范圍是1%-2.0%(w/v)。本發明進一步提供制備適合施用于動物的硫化物的液體組合物的方法，包4舌a.將1當量的硫化氫氣體溶入1當量的液體中，由此產生了硫化物的纟且合物；和b.將步驟(a)得到的組合物的pH調節至pH范圍為6.5至8.5，物。、、-、、1,、'、在某些實施方案中，pH是通過加入氯化氫，二氧化碳，氫氧化鈉和硫化氫中的一種或多種來調節的。在其他實施方案中，pH是通過將氮，二氧化碳和/或硫化氬溶入步驟(a)得到的組合物中來調節的。pH也可以通過將氮氣和二氧化碳的組合或氮氣和硫化氫的組合溶入步驟(a)得到的組合物中來調節。此外，pH可以通過將疏化氫溶入步驟(a)得到的組合物中來調節。該方法還可以包括將步驟(b)得到的組合物的"同滲濃度"調節至同滲濃度的范圍是250-350m0smol/L。該方法還包含在惰性大氣或稀有氣體下將步驟(b)得到的組合物裝入到避光的小瓶中。該方法還包括將賦形劑加入到步驟(b)得到的組合物中。在該方法的一個具體的實施方案中，約6個月后氧含量小于或等于5jaM。在另一個實施方案中，本發明包括一種試劑盒，所述試劑盒包含一個或多個包含硫屬化物或硫屬化物鹽的組合物的容器，其中所述組合物的pH范圍是6.5至8.5。在一個實施方案中，容器是避光的，例如琥珀色小瓶。在另一個實施方案中，容器是氣體不可滲透的。在一些試劑盒中，在惰性大氣或稀有氣體下所述組合物儲藏于所述容器中。在具體的實施方案中，惰性或稀有氣體可以是氦(He)，氖(Ne),氬(Ar)，氪(Kr)，氤(Xe)和氡(Rn)。在另一個相關的實施方案中，本發明提供一種治療暴露于缺血性或低氧性病癥的人疾病或生物體的損傷的方法，包括將該生物體與有效量的硫屬化物或硫屬化物鹽的組合物接觸。在各個實施方案中，接觸是靜脈內，真皮內，動脈內，腹膜內，體內，顱內，關節內，前列腺內，胸膜內，氣管內，鼻內，玻璃體內，陰道內，直腸內，局部(topically)，瘤內，肌內，腹膜內，目艮內，皮下，結膜下，intravesicularlly,粘膜，心包內，臍帶內，眼內，口服，局部(locally)，通過注射，通過輸注，通過連續輸注，通過吸收，通過吸附，通過浸入，通過局部灌流，經導管或經灌洗。在具體的實施方案中，所述硫屬化物或硫屬化物鹽選自H2S，Na2S，NaHS，K2S，KHS，Rb2S，CS2S，(NH4)2S,(NH4)HS，BeS，MgS，CaS，SrS和BaS。在具體的實施方案中，所述硫屬化物或硫屬化物鹽選自H2Se，Na2Se,NaHSe，K2Se，KHSe,Rb2Se，CS2Se，(NH4)2Se，(NH4)HSe，BeSe,MgSe,CaSe,SrSe和BaSe。在一個實施方案中，缺血性或低氧性病癥是由于對該物體的損傷，疾病不利地影響該物體的發生或發展或者該物體的出血導致的。在另一個實施方案中，損傷前，疾病發生或發展前或者該物體出血前，該物體與該組合物接觸。在一個不同的實施方案中，損傷，疾病發生或發展或者該物體出血后，該物體與該組合物接觸。在一個實施方案中，損傷是外部物理來源的。在一個具體的實施方案中，損傷是手術。在某些實施方案中，該物體與一定量的該組合物接觸一段時間，保護該物體免于由損傷，疾病發生或發展或者該物體出血而導致的損害或死亡。在相關的實施方案中，該物體選自細胞，組織，器官，有機體和動物。在具體的實施方案中，該物體是動物，在更具體的實施方案中，動物是哺乳動物或人。在一個實施方案中，該生物體包含血小板。在另一個實施方案中，該生物體是要植入的。在另一個實施方案中，該生物體具有再灌注損傷的危險。在一個具體的實施方案中，該生物體具有出血性休克的危險。幾個附圖的簡述附圖1的圖，顯示了當硫化物的濃度大于氧分子的濃度([硫化物]>)時，在7.0-9.0的pH范圍內檢測到的硫化物氧化物質。附圖2的圖，顯示了在7.0-9.Q的pH范圍內在硫化物水溶液中檢測到的氧化產物。附圖3的圖，描迷了H2S的液體組合物(液體藥物組合物IV)的三種不同的制劑隨著時間的硫化物水平。附圖4的圖比較了用或不用合成型螯合劑二乙三胺五乙酸(DTPA)制備的H2S的液體組合物(液體藥物組合物IV)在129天中硫化物穩定性。附圖5A和5B的圖，描述了在無氧環境中，在DTPA存在(5B)或不存在(5A)下制備的H2S的液體組合物(液體藥物組合物IV)中，129天中所測定的氧化產物(即，亞硫酸鹽，多硫化物，硫代硫酸鹽，硫酸鹽和在37分鐘鑒定的未知氧化產物)的水平。附圖6是在129天的時間里，以特定間隔測定的^L化物，97mMH2S的液體組合物(液體藥物組合物IV)的pH水平。附圖7A的圖，顯示了快速注射液體藥物組合物IV后尿中硫代硫酸鹽的排泄。該圖描述了在施用后指定時間點時，在大鼠尿中測定的硫代硫酸鹽的量。附圖7B的圖，顯示了快速注射液體藥物組合物IV后尿中硫酸鹽的排泄。該圖描述了在施用后指定時間點時，在大鼠尿中測定的疏酸鹽的量。附圖8A的圖，顯示在快速注射液體藥物組合物IV(1mg/kg)后，在大鼠中240分鐘內測定的血液硫代硫酸鹽水平。在該研究中，血液抽取自頸動脈，用PFBBr衍生物制備樣品并通過GC-MS分析。附圖8B的圖，顯示在快速注射液體藥物組合物IV(1mg/kg)后，在大鼠中240分鐘內測定的血液硫化物水平。在該研究中，血液抽取自頸動脈，用PFBBr衍生物制備樣品并通過GC-MS分析。附圖9的圖，顯示的是用Na2S(液體藥物組合物I)灌注并暴露于低氧條件(4°/。02)下的小鼠隨著時間的中心體溫(MJVC07)。灌注開始和結束的時間，暴露于低氧條件時開始和結束的時間如所示。附圖10是KaplanMeier圖，比較了用載體灌注或用灌注的Na2S(液體藥物組合物I)治療的C57BL/6小鼠暴露于低氧(4%02)隨著時間測定的存活率。附圖11的圖，描述了用所示量的液體藥物組合物IV治療的小鼠的血清AST和ALT水平。在最高受試濃度(3.0mg/kg)下，所達到的AST水平統計學顯著地降低。與載體組相比，三個治療組(O.3mg/kg，1.0mg/kg和3.0mg/kg)中ALT水平的水平都降低。統計學顯著的p-值0.05(*)和p<0.01(**)如所示。附圖12的圖，描述了用所示量的硫化物的液體藥物組合物治療的小鼠中LV或AAR的百分比。統計學顯著的p-值0.05(#p<0.01(**)如所示。附圖13A和13B的圖，描述了在液體藥物組合物IV存在或不存在下，用水的Ringers治療的豬的中心體溫。附圖13A和13B顯示了由具有所提供的p-值的兩種實驗獲得的結果。附圖14的圖，描述了在對照栽體或液體藥物組合物IV存在下缺血并再灌注的豬的梗塞面積。附圖15的圖，描述了在對照栽體或液體藥物組合物IV存在下對缺血應答的狗的前負荷補充搏功(PRSW)。附圖16的圖，描述了用載體或液體藥物組合物IV預治療的動物中AAR或LV的百分比。附圖17表示的是在對照載體或硫化氫存在下在心肺分流術之前或之后動物的左心室功能。附圖17A的圖，顯示了在對照載體或胃腸外施用的石克化氫存在下在心肺分流術之前或之后動物的左心室dP/dT。附圖17B的圖，顯示了在對照載體或胃腸外施用的硫化氬存在下在心肺分流術之前或之后動物的PRSW。附圖18的圖表示的是體內內皮細胞的功能，其描述了在對照載體或石充化氬存在下在心肺分流術之前或之后動物的DCBF[%]。附圖19顯示了在對照栽體或硫化氫存在下的體外內皮功能。附圖19A的圖，描述了在對照載體或硫化氫存在下進行或未進行心肺分流術時對乙酰膽堿應答的血管舒張。附圖19B的圖，描述了在對照載體或硫化氫存在下進行或未進行心肺分流術時對SNP應答的血管舒張。發明詳述提供了包含硫屬化物的組合物和用于制備它們的方法和用途。該組合物是硫屬化物或疏屬化合物或其鹽或前體的穩定的液體組合物，而在以液體制備或儲藏期間所述硫屬化物或硫屬化合物或其鹽或前體作為治療劑的有效性通常會受到產生氧化產物的氧化反應的影響。本發明的液體組合物具有較長的儲藏期限，易于制造和重復生產，并設計用于標準給藥途徑，在治療和預防先前認為可使用液體或氣體硫屬化物的組合物的疾病和病癥中是有利的。本發明關注的是它們在誘導生物體停滯或預停滯的方法、以及保護生物體免于疾病或損傷，特別是缺血性或低氧性損傷的方法中的應用。A.穩定的液體的硫屬化物的藥物組合物本發明涉及包含疏屬化物的穩定的液體組合物和用于制備它們的方法。就本發明的目的而言，涉及藥物組合物時的術語"液體"意欲包括屬于"含水的"。在一個方面，本發明涉及包含硫屬化物或硫屬化合物或其鹽或前體的穩定的液體藥物組合物，其中在儲藏所述液體藥物組合物預定的時間后，所述疏屬化物的濃度，pH和氧化產物保持在可接受標準(所述試驗的數量界限，范圍或其他標準)的范圍內。本文使用的"穩定的"涉及活性硫屬化物的組合物的濃度，硫屬化物的組合物的pH和/或硫屬化物的氧化產物保持在可接受標準的范圍內。"可接受標準"是指標準的設定，在該標準內，藥物或藥物產品應當證明對其所欲用途是可接受的。本文使用時，可接受標準是一系列的試驗，涉及分析方法和適當的測定，其限定為用于將在哺乳動物中使用的藥物產品。例如，硫屬化物的穩定的液體藥物組合物的可接受標準是指一系列的藥物預定范圍，pH和氧化產物的水平，基于穩定性試驗，其對于特定藥物組合物的藥學用途是可接受的。對于不同的制劑，包括局部和化妝用的那些而言，可接受標準可以是不同的。各個工業一般都有自己定義的可接受標準。各種可接受標準包括滿足美國食品和藥品管理局公布的藥品生產質量管理規范的本文所述的任意值或范圍。在某些實施方案中，可接受標準是在4C，25'C或40'C下，在0，1，2，3，或4個月的儲存時間點時，pH范圍是7.4-9.0，6.5至8.5，或6.5至9.0。在某些實施方案中，可接受標準是在4r，25。C或4(TC下，在0，1，2，3,或4個月的儲存時間點時，重量同滲濃度的范圍是250-350mOsm/kg或同滲濃度的范圍是250-330mOsm/L。在某些實施方案中，可接受標準是在4。C，25'C或4(TC下，在0，1，2，3，或4個月的儲存時間點時，疏化物濃度是5.0-6.0mg/ml。在另一個實施方案中，可接受標準是在4t:,25'C或4(TC下，在0，1，2，3，或4個月的儲存時間點時，石克屬化物的濃度在0.l-10Qmg/ml，1-10mg/ml或95-150mM的范圍內。在其他實施方案中，可接受標準是在4。C,25。C或40。C下，在0,1，2，3,或4個月的儲存時間點時，硫化物占硫化物及其氧化產物的總量至少80%，至少85%，至少90%,至少95%,至少96%,至少97%，至少98%，或至少99%重量/體積。在相關的實施方案中，在4°C，25。C或4(TC下，在0,1，2，3，或4個月的儲存時間點時，氧化產物占硫化物及其氧化產物的總量小于10%,小于5%，小于4%，小于3%，小于2%,小于1%，0.5%或更少。短語"藥學-可接受的"或"藥理學-可接受的"是指當以醫學或獸醫學環境下施用于人或動物時不會產生變應性或類似的不希望的反應的分子體和組合物。"硫屬化物"或"硫屬化合物"是指包含硫屬元素，即在元素周期表笫6組的那些，但不包括氧的化合物。這些元素是硫(S)，硒(Se),碲(Te)和補(Po)。具體的硫屬化物及其鹽包括但不限于H2S，Na2S，NaHS，K2S,KHS,Rb2S，CS2S，(NH4)2S,(N仏)HS,BeS，MgS，CaS，SrS，BaS，H2Se，Na2Se，NaHSe，K2Se，KHSe,Rb2Se,CS2Se，(NH4)2Se，(NH4)HSe，BeSe，MgSe，CaSe，SrSe，PoSe和BaSe。"硫屬化物前體"是指在某些條件下例如暴露于生物體時或其后可以得到硫屬化物，例如，硫化氫(H2S)的化合物和試劑。這些前體經一個或多個酶或化學反應得到H2S或其他的疏屬化物。在某些實施方案中，該硫屬化物前體是二曱亞砜(DMSO),二甲硫醚(DMS)，甲硫醇(CH3SH)，巰基乙醇，硫氰酸鹽，氫氰酸，甲硫醇(MeSH)或二硫化碳(CS2)。在某些實施方案中，該硫屬化物前體是CS"MeSH，或DMS。在一個實施方案中，根據下列反應式，在水性溶液中由H2S供體硫氫化鈉(NaHS)的自發性分解來產生H2S:NaHS—Na++HS—2HS—eH2S+S「HS—+H+eH2S在某些實施方案中，硫屬化合物包含硫，而其他則包含硒，碲和釙。在某些實施方案中，硫屬化合物包含一個或多個暴露的硫醚基(sulfidegroup)。在具體的實施方案中，關注的是，該硫屬化合物包含l,2，3，4，5，6或更多個或其可推導出的任意范圍的暴露的硫醚基。在具體的實施方案中，這種包含硫化物的化合物是CSJ二硫化碳)。在某些實施方案中，該硫屬化物是鹽，優選其中硫屬元素處于-2氧化態的鹽。本發明的實施方案包括的硫化物鹽包括但不限于，硫化鈉(Na2S)，硫氫化鈉(NaHS)，硫化鉀(K2S),硫氬化鉀(KHS)，硫化鋰(Li2S),硫化銣(Rb2S),硫化銫(CS2S)，硫化銨((N仏)2S),硫氫化銨((NH4)HS)，硫化鈹(BeS)，硫化鎂(MgS)，硫化鉤(CaS)，硫化鍶(SrS)，硫化鋇(BaS)等等。本領域公知，疏化物是不穩定的化合物，已經做了很多努力了穩定這類化合物。特別地，硫化物氧化產生了可測定的氧化產物。因此，可以用本文所述并且本領域公知的標準測定方法，通過測定氧化產物隨著時間的水平來容易地確定硫化物在液體組合物中儲藏期間產生的氧化產物的范圍。本文使用的"氧化產物"是指由疏化物的化學轉化產生的產物，包括例如亞硫酸鹽，石克酸鹽，；克代石克酸鹽，多石克化物，連二硫酸鹽，連多硫酸鹽和元素硫。硫化物氧化的這些產物通常是在處理，制造或儲藏期間產生的(例如，通過氧化)。"儲藏期間"是指制備好液體硫屬化物的組合物后，并且施用于患者或生物體前的這段時間。當制備好以后，本發明的液體藥物組合物可以不立即施用于患者。相反，在制備好以后，將其包裝成液體形式，半固體形式，凝膠形式，固體形式或其他適合施用于患者的形式儲藏。在某些實施方案中，儲藏的范圍是l個月至12個月，l個月至6個月，或2個月至5個月。本發明組合物可以通過本領域一般所知的方法，與賦形劑一起制備(Remington'sPharmaceuticalSciences(2005);21stEdition,Troy，DavidB.Ed.Lippincott，Williams和Wilkins)，以用于藥學施用。本發明的液體藥物組合物可以包括任意所需濃度的硫屬化物或硫屬化合物或其鹽或前體。可以容易地調節濃度，例如，根據所要治療的生物體的類型和給藥途徑，以便以合適的方式和以適當的時幀遞送有效量。在一些實施方案中，硫屬化物或疏屬化合物或其鹽或前體的濃度是0.001mM至5,000mM的范圍，1mM至1000mM的范圍，50至500raM的范圍，75至250mM的范圍，或95mM至150mM的范圍。本發明的液體藥物組合物還包含由疏化物組成的硫屬化物，其中硫化物的濃度范圍是1mM-250mM。在另一個實施方案中，硫化物的濃度范圍是10mM-200raM。在某些實施方案中，在本發明的液體硫屬化物的組合物中，該硫屬化物或其鹽或前體的濃度是約，至少約，或至多約0.001，0.01,0.02，0.03，0.04，0.05，0.06，0.07，0.08，0.09，0.1,0.2，0.3，0.4，0.5，0.6,0.7,0.8,0.9,1.0，1.1，1.2，1,,3,1.4，1.5，1.6,1.7，1.8，1.9,2.0，2.1，2.2，2.3,2.4,2..5,2.6，2.7，2.8，2.9，3.0，3.1，3.2，3.3，3.4,3.5，3.6，3..7，3.8，3.9,4.0，4.1，4.2，4.3，4.4,4.5，4.6,4.7，4.8，4.,9，5.0mM或M或更大或其可推導出的任意范圍(在標準溫度和壓力(STP)下)。在一些1實施方案中，當具有硫化氫氣體時，例如，濃度可以是約o.oi至約0.5M(在STP下)。可以容易地將摩爾濃度轉化為重量/體積。因此，上述任意的摩爾濃度可以稱為例如，mg/ml。因此，在某些實施方案中，在本發明的液體硫屬化物的組合物中，該硫屬化物或其鹽或前體的濃度的范圍是0.01-1000mg/ml，0.1-100mg/ml，或1-10mg/ml。在其他實施方案中，濃度是約或是1mg/ml，2mg/ml，3mg/ml，4mg/ml，5mg/ml,6mg/ml，7mg/ml，8mg/ml，9mg/ml，或10mg/ml。在本發明的一個方面，液體藥物組合物包含溶解于液體中的硫屬化物或硫屬化合物或其鹽或前體。在一個實施方案中，液體是水(H20)，而在其他實施方案中，是其他生理學相容的溶液例如磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)或Ringer's溶液。在其他實施方案，液體是氫氧化鈉的水溶液，或氳氧化鉀的水溶液。關注的是，在一些實施方案中，液體藥物組合物是硫屬化物或硫屬化合物或其鹽或前體的飽和溶液。當不與限定詞(例如w/v，v/v，或w/w)使用時，本文使用的術語是對于固體的液體溶液是％重量體積比(w/v)，對于氣體的液體溶液是％重量體積比(w/v),對于液體的液體溶液是y。體積體積比(v/v)，對于固體和半固體的混合物是重量比(w/w){Remington'sPharmaceuticalSciences(2005);21stEdition,Troy,DavidB.Ed.Lippincott，Wi11iams和Wilkins)。在一個實施方案中，本發明的液體藥物組合物包含經測定為80%-100Mw/v)的硫化物。在一個實施方案中，本發明的液體藥物組合物包含經測定為90%-100Mw/v)的硫化物。在一個實施方案中，本發明的液體藥物組合物包含經測定為95%-10(T/。(w/v)的硫化物。在一個實施方案中，本發明的液體藥物組合物包含經測定為98%-100%(w/v)的硫化物。在一個實施方案中，本發明的液體的硫屬化物的藥物組合物的pH的范圍是(3.0-12.0)，而在其他實施方案中，pH范圍是(5.0-9.0)。可以將該液體藥物組合物的pH調節至生理學相容的范圍。例如，在一個實施方案中，該液體藥物組合物的pH的范圍是6.5-8.5。在其他實施方案中，本發明的液體藥物組合物的pH范圍是7.5-8.5或7.4-9.0。在一個實施方案中，在該藥物組合物中，所測定的氧的范圍是0pM-5jLiM。在一個實施方案中，在該藥物組合物中，所測定的氧的范圍是0uM-3pM。在一個實施方案中，在該藥物組合物中，所測定的氧的范圍是0.01jliM-1juM。在一個實施方案中，在該藥物組合物中，所測定的氧的范圍是0.001yM_1jiM。本發明的藥物組合物還可以包含氧化產物。本發明的氧化產物包括但不限于，亞疏酸鹽，硫酸鹽，硫代硫酸鹽，多石克化物，連二硫酸鹽，連多硫酸鹽和元素硫。在各個實施方案中，這些氧化產物的一種或多種的存在量小于10%，小于6.0%，小于3.0%，小于1.0%，小于0.5%，小于O.2%,小于O.1%，小于O.05%,或小于O.01%。在一個實施方案中，氧化產物，亞硫酸鹽的范圍是0°/。-10%(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，亞硫酸鹽的范圍是3.0%-6.0%(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，亞硫酸鹽，的范圍是1.0%-3.0°/。(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，亞硫酸鹽的范圍是0%-1.0%(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，硫酸鹽的范圍是0%-10.0°/。(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，硫酸鹽的范圍是3.0%-6.0%(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，硫酸鹽的范圍是1%至3.0%(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，硫酸鹽的范圍是0%-1.0%(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，硫代硫酸鹽的范圍是0%-10%(w/v)。在另一個實施方案中，氧化產物，硫代硫酸鹽的范圍是3.0%-6.0%(w/v)。在另一個實施方案中，氧化產物，硫代硫酸鹽的范圍是1.0%-3.0%(w/v)。在另一個實施方案中，氧化產物，硫代硫酸鹽的范圍是0%-1.0%(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物包括范圍為((T/。-10。/。(w/v)的多硫化物。在一個實施方案中，氧化產物，多硫化物的范圍是3.0%-6.0%(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，多硫化物的范圍是1.0%-3.0%(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，多硫化物的范圍是0%-1.0%(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，連二疏酸鹽的范圍是0%-10%(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，連二硫酸鹽的范圍是3.0%-6.0%(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，連二硫酸鹽的范圍是1.0%-3.0%(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，連二硫酸鹽的范圍是0%-1.0%(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，連多硫酸鹽的范圍是0%-10%(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，連多硫酸鹽的范圍是3.0°/。-6.0%(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，連多疏酸鹽的范圍是1.0%-3.0%(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，連多硫酸鹽的范圍是0%-1.0°/。(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，元素硫的范圍是0%-10%(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，元素硫的范圍是3.0%-6.0°/。(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，元素硫的范圍是1.0%-3.0%(w/v)。在一個實施方案中，氧化產物，元素硫的范圍是0%_1.0%(w/v)。本領域技術人員將會意識到，在施用于哺乳動物前的儲藏期間優選液體藥物組合物(藥品)保持穩定。在一個實施方案中，液體藥物組合物的儲藏期是約3個月，并且儲藏溫度的范圍是18°C-27°C。在另一個實施方案中，液體藥物組合物的儲藏期是約6個月并且儲藏溫度的范圍是18°C-27°C。在另一個實施方案中，液體藥物組合物的儲藏期是約12個月，并且儲藏溫度的范圍是18°C-27。C。在一個實施方案中，液體藥物組合物的儲藏期是約3個月，并且儲藏溫度的范圍是4。C-23。C。在另一個實施方案中，液體藥物組合物的儲藏期是約6個月，并且儲藏溫度的范圍是4'C-23。C。在另一個實施方案中，液體藥物組合物的儲藏期是約12個月，并且儲藏溫度的范圍是4°C-23°C。在一個實施方案中，本發明的制備液體藥物組合物的方法還包括調節該液體藥物組合物的"同滲濃度，，至同滲濃度的范圍是200-400m0smol/L。在一個實施方案中，該液體藥物組合物的同滲濃度的范圍是240-360mOsmol/L或等滲范圍。在具體的實施方案中，該液體藥物組合物的同滲濃度的范圍是250-330mOsmol/L或該液體藥物組合物的同滲濃度的范圍是250-350mOsm/kg。可以用NaCl作為賦形劑來調節重量同滲濃度。在某些實施方案中，需要液體藥物組合物具有等滲性，因為施用時它會減小疼痛并使與高滲性或低滲性組合物有關的潛在溶血效果最小。因此，與使用用包含酸和該酸的鹽的其他常規緩沖系統的制劑相比，本發明的穩定化組合物不僅儲藏穩定性更高，而且在施用時具有額外的顯著減小疼痛的益處。在一個實施方案中，該穩定的液體藥物組合物包裝在不可滲透的容器中。"不可滲透的容器"是指為氣體分子的通過提供持久屏障的容器。不可滲透的容器是本領域技術人員已知的，包括但不限于，包含氣體不可滲透的構筑材料的"i.v.袋，，或密封的玻璃瓶。該液體藥物組合物可以在惰性大氣或稀有氣體下包裝在不可滲透的容器中。稀有氣體是指氦(He)，氖Neon(Ne),氬(Ar),氪(Kr)，氤(Xe)和氡(Rn)。惰性氣體是指氮氣(iy。術語"惰性大氣"是指容器中的氮氣或氬氣大氣。該液體藥物組合物可以包裝在避光小瓶或容器中，例如琥珀色小瓶中。在一個實施方案中，該組合物可以密封和儲藏在玻璃安瓿中。在一些實施方案中，本發明的液體藥物組合物包含一種或多種賦形劑，以防止硫屬化物在儲藏期間氧化，其中儲藏期的范圍是1至12個月或更長。在一些實施方案中，儲藏期的范圍是l至6個月。在一些實施方案中，儲藏期的范圍是3至6個月。在一些實施方案中，儲藏期的范圍是4至5個月。本發明的實施方案可以使用一種賦形劑或賦形劑的組合。有許多適當的賦形劑。例子包括螯合劑，pH調節劑，還原劑，抗氧化劑，自旋捕獲劑和防腐劑。在一個實施方案中，本發明的液體藥物組合物可以任選包含螯合劑。螯合物是金屬離子和絡合劑的水溶性復合物。它通常在溶液中不易分解，而是形成惰性復合物。但是，在易變絡合物中，金屬離子可以容易地被交換。過渡元素的金屬絡合物是公知的，但是在范圍很廣的元素內都會發生螯合。得到可溶性金屬絡合物的螯合劑也稱作掩蔽劑。螯合劑典型地具有至少兩個給金屬一對電子的官能團，例如-o，-NH2或-C00—。此外，限制這些基團，以使與金屬成環。自然形成的螯合劑的例子包括烴，包括多糖，具有一個以上的配位基的有機酸，脂類，甾類，氨基酸及相關化合物，肽，磷酸鹽(酯)，核苷酸，四吡咯，高鐵氧胺，離子載體例如短桿菌肽，莫能星，真菌霉素和酚類化合物。合成的螯合劑的例子包括但不限于，二乙三胺五乙酸(DTPA)，二乙三胺五乙酸五鈉鹽(DTPA5),CaDTPAH，二巰丙醇(BAL)，去鐵胺，去4失靈，2，2'-二吡啶基二巰丙醇乙二胺四乙酸，乙二氧基-二乙烯-二氮川-四乙酸(EDTA)，CaNa2乙二胺四乙酸，乙烯乙二醇-二-(2-氨乙基)-N，N，N'，r-四乙酸(EGTA),離子載體，次氮基三乙酸(NTA)，鄰二氮雜菲，水楊酸，二巰丁二酸(中-2，3-二巰基丁二酸(DMSA)，三乙醇胺(TEA),N-(2-羥基乙基)乙二胺-N，N',N'-三乙酸三鈉鹽(HEDTA)，氮川三乙酸(NTA)。在一個實施方案中，合成型螯合劑是DTPA。在某些實施方案中，DTPA的濃度是約，至少約，或至多約O，0.001，0.01，0.02，0.03，0.04，0.05，0.06,0.07，0.08，0.09，0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1.OmM或M或其可推導出的任意范圍。在一個實施方案中，DTPA的范圍是0.1mM至50mM。在一個實施方案中，合成型螯合劑由DTPA5組成。在某些實施方案中，DTPA5的濃度范圍是(O.0001%-0.1%)(w/v)。在另一個實施方案中，DTPA5的范圍是(0y。-1.0%)(w/v)。在一個實施方案中，DTPA5的范圍是(0%至0.01%)(w/v)。在一個實施方案中，合成型螯合劑是CaDTPA。在某些實施方案中，CaDTPA的濃度范圍是(O.0001%-0.1%)(w/v)。在一個實施方案中，CaDTPA的范圍是(0%至0.01%)(w/v)。在另一個實施方案中，CaDTPA的范圍是(0%-1.0%)(w/v)。在一個實施方案中，合成型螯合劑是去鐵胺。在某些實施方案中，約，或至多約0，0.001，0.01,0.02，0.03，0.04，0.05,0.06,0.07,0.08，0.09，0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6,0.7，0.8，0.9，1.0mM或M，或其可推導出的任意范圍。在一個實施方案中，去鐵胺的范圍是O.1inM至10niM。在一個實施方案中，合成型螯合劑是EDTA。在某些實施方案中，EDTA的濃度是約，至少約，或至多約0，0.001，0.01，0.02，0.03，0.04，0.05，0.06,0.07,0.08,0.09，0.1，0.2,0.3,0.4,0.5,0.6，0.7,0.8，0.9,1.0mM或M，或其可推導出的任意范圍。在某些實施方案中，EDTA的范圍是0y。-l%(w/v)。在另一個實施方案中，EDTA的范圍是0.00010.1%(w/v)。在另一個實施方案中，EDTA的范圍是0%-1.0%(w/v)。在一個實施方案中，EDTA的范圍是Oy。至0.01%(w/v)。本發明的液體藥物組合物還可以包含一種或多種pH調節劑。pH調節劑包括但不限于，無機鹽，例如碳酸鋅，碳酸鎂，碳酸鈣，氫氧化4丐，磷酸氫鉤，乙酸鈣，氬氧化鈣，乳酸鈣，馬來酸鈣，油酸鈣，草酸釣，磷酸鉤，乙酸鎂，磷酸氫鎂，磷酸鎂，乳酸鎂，馬來酸鎂，油酸鎂，草酸鎂，氯化鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉，氫氧化鉀，磷酸鉀，碳酸氫鈉，巰基乙酸，乙酸鋅，磷酸氫鋅，磷酸鋅，乳酸鋅，馬來酸鋅，油酸鋅，草酸鋅或其組合。其他pH調節劑包括，例如，乙酸，延胡索酸，蘋果酸，硝酸，磷酸，丙酸，硫酸，酒石酸，二氧化碳，碳酸，N-甲基-D-葡萄糖胺，4-(2-羥乙基)-嗎啉，氨丁三醇，乳清酸和鹽酸。在一個實施方案中，pH調節劑是氫氧化鈉。本領域技術人員容易理解的是，當加入到已呈酸性或堿性的溶液中時，pH調節劑可以用作緩沖劑，然后其調節并維持在新的pH下(參見TheUnitedStatesPharmacopeia-NationalFormulary29thEdition,(2006)Rockville,MD;Stahl，P.We簡th，C.ed.HandbookofPharmaceuticalSaltsProperties，SelectionandUse.Wiley(2002))。在一個具體的實施方案中，pH調節劑用作緩沖劑，由二氧化碳或硫化氬構成。在某些實施方案中，本發明的藥物組合物包括一種或多種賦形劑，其是還原劑，例如，例如，谷胱甘肽(參見US6，586，404)，鹽酸三(2-羧乙基)膦(TSEP)，l-半胱氨酸，半胱氨酸或蛋氨酸。在一個實施方案中，還原劑是谷胱甘肽(參見Vincent等人，EndocrineReviews(2004)25:612-628)，二硫蘇糖醇(DTT)(Weir等人，Respir和PhysiolBiol;(2002)132:121-30)或二硫赤蘚糖醇(DTE)。在某些實施方案中，谷胱甘肽的濃度是約，至少約，或至多約O，0.001，0.01，0.02，0.03,0.04，0.05，0.06，0.07，0.08,0.09，0.1，0.2,0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，l.OmM或M或更大或其可推導出的任意范圍。在某些實施方案中，所存在的二疏蘇糖醇(DTT)的濃度是約，至少約，或至多約O，0.001，0.01，0.02，0.03，0.04，0.05，0.06，0.07，0.08，0.09，0.1，0.2，0.3，0.4,0.5,0.6，0.7,0.8，0.9，l.OmM或M，或其可推導出的任意范圍。在某些實施方案中，還原劑是二硫赤蘚糖醇(DTE)，濃度是約，至少約，或至多約0,0.001,0.01,0.02，0.03，0.04，0.05，0.06,0.07，0.08，0.09,0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9,1.0mM或M，或其可推導出的任意范圍。本發明的液體藥物組合物可以任選包含自由基清除劑或抗氧化劑。自由基清除劑或抗氧化劑的例子包括但不限于，抗壞血酸(維生素C)，乙酸D-a生育酚，DL-oc-生育酚(維生素E)，褪黑激素，亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉，偏重亞硫酸鈉，Trolox(6-羥基-2，5,7，8-四曱基色滿-2-羧酸)，鹽酸三(2-羧乙基)膦(TCEP),褪黑激素，二亞硫酸鹽，焦亞硫酸鹽，半胱氨酸，亞石克酸氫鉀，巰基乙酸鈉，石克乙二醇，L-蘇抗壞血酸，乙酰水楊酸，水楊酸，卵磷脂，抗壞血酸基棕櫚酸鹽，butylatedhydroxanidole,抗壞血酸，丁基化羥基茴香醚，丁基化幾基醌，丁基化幾基苯曱醚，羥基香豆素，丁基化羥基甲苯，cephalra，櫚酸乙酯，沒食子酸丙酯，沒食子酸辛酯，沒食子酸十二酯，苯甲酸羥丙酯，三羥基丁酰苯，二曱酚，卵磷脂，乙醇胺，葡曱胺及其組合(參見US2005/0106214)。在一個實施方案中，抗氧化劑，例如，亞石克酸鈉的范圍是0%—2%(w/v)。在一個實施方案中，抗氧化劑，例如，亞硫酸鈉的范圍是0%-l%(w/v)。在一個實施方案中，抗氧化劑，例如，亞硫酸鈉的范圍是0%-0.2%(w/v)。(參見:Swadesh等人，AnalBiochem(1984),141:397)。在一個實施方案中，抗氧化劑是自旋捕獲劑。自旋捕獲劑的例子包括但不限于，N-叔丁基-苯基硝酮(PBN)(參見:Kotake,Y.，AntioxidRedoxSignal(1999)481)，4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌淀-l-氧基(TEMP0L)(Gariboldi，M.B.，等人(2000)，FreeRadic.Biol.Med.29:633;Miura，Y.,等人J.RadiatRes.(Tokyo)(2000)41:103;Mota-Filipe，H.，等人(1999),Shock12:255R:22-41;S:39-26);2，2，6，6-四甲基旅，定-N-氧基(TEMPO)(參見Lapchak，等人，Stroke(2001)32:147-53);(二鈉-[(叔丁基亞胺基)曱基]苯-1，3-二磺酸N-氧化物(NXY-059)(參見Lapchak等人，CNSDrugRev(2003)9:253-62)。在一些實施方案中，自旋捕獲劑是TEMPO,其范圍是Omg/kg-1，000mg/kg。在一些實施方案中，自旋捕獲劑是TEMPO，其范圍是100mg/kg-1,000mg/kg。在另一個實施方案中，自旋捕獲劑是TEMPO,其范圍是0mg/kg-100mg/kg。本發明的硫屬化物的組合物任選可以包含防腐劑。本文使用的術語"防腐劑"是指用于防止微生物生長的化合物。這些化合物的例子包括但不限于，苯扎氯銨，節索氯胺，苯甲酸，苯甲醇，丁基化羥基茴香醚(BHA)，西曲溴銨，西吡氯銨，三氯叔丁醇，氯甲酚，甲酚，尼泊金曱酯鈉，苯酚，苯氧乙醇，苯乙醇，乙酸苯汞，硝酸苯汞，乙酸苯汞，硫柳汞，間曱酚，肉豆蔻y甲代吡啶氯，苯甲酸鉀，山梨酸鉀，苯甲酸鈉，丙酸鈉，山梨酸，硫代甘油，硫柳汞，麝香香酚和尼泊金甲酯，乙酯，丙酯或丁酯以及本領域普通技術人員已知的其他物質。這些防腐劑可以根據可接受的藥學實踐，例如如(參見TheUnitedStatesPharmacopeia-NationalFormulary29thEdition,(2006)Rockville，MD;Remington'sPharmaceuticalSciences(2005)21stEdition,Troy,DB,Ed.Lippi歸tt，Wi11iams和Wilkins)所述，以典型的濃度用于液體硫屬組合物。在某一實施方案中，防腐劑是苯甲醇，并且范圍是0%-1.0%(w/v)。在一個實施方案中，防腐劑是苯甲醇，并且范圍是0%-0.5%(w/v)。在一個實施方案中，防腐劑是范圍為0%-0.5%(w/v)的酚。在某一實施方案中，防腐劑是范圍為(0.0%-0.25。/。(w/v)的尼泊金曱酯。在某一實施方案中，防腐劑是范圍為0%-0.25。/。(w/v)的尼泊金乙酯。在某一實施方案中，防腐劑是范圍為0%-0.25。/。(w/v)的尼泊金丙酯。在某一實施方案中，防腐劑是范圍為0%-0.4%(w/v)的尼泊金丁酯。在某一實施方案中，防腐劑是范圍為0%-0.02%(w/v)的苯扎氯銨。在一個實施方案中，賦形劑的組合減少了多硫化物的形成。在一個實施方案中，減少多硫化物形成的賦形劑的組合包含范圍為0%-O.1。/。(w/v)的亞硫酸鈉和范圍為0°/。-0.01%(w/v)的EDTA。在一個實施方案中，減少多硫化物形成的賦形劑的組合是亞硫酸鈉和DTPA5。在一個實施方案中，減少多硫化物形成的賦形劑的組合是亞硫酸鈉，DTPA5和苯曱醇。在具體的實施方案中，本發明的制劑包含小于或等于0.01mg/ml的鐵，小于或等于IO,5，2.7,2.5，或lEU/ml的內毒素，小于10，5,或lppm的羰基硫和小于5，2.5，或lppm的二硫化碳。上述中的某些是優選的，因為這些物質作為食品添加劑和操作助劑被廣泛接受，并且已經達到美國食品和藥品管理局在這些用途方面的"一般i人可安全級"(或"GRAS")狀態。本發明此外還包括包含本發明的液體藥物組合物的試劑盒。在某些實施方案中，這些試劑盒包含儲藏本發明的液體藥物組合物的一個或多個容器。在一個實施方案中，該組合物在惰性或稀有氣體下儲藏在容器中，該容器是密封的，并且不可滲透的避光容器(例如，琥珀色小瓶)。B.制備液體藥物組合物的方法根據本發明的方法的各種實施方案，生物體被提供本發明的液體藥物組合物，例如通過靜脈內，真皮內，動脈內，腹膜內，體內，顱內，關節內，前列腺內，胸膜內，氣管內，鼻內，玻璃體內，陰道內，直腸內，局部，瘤內，肌內，腹膜內，目艮內，皮下，結膜下，intravesicularlly，粘膜，心包內，臍帶內，眼內，口服，局部，通過注射，通過輸注，通過連續輸注，通過吸收，通過吸附，通過浸入，通過局部灌注，經導管或經灌洗關注的是包含溶于液體的已知和期望濃度的硫屬化物或其鹽或前體的組合物或用于胃腸外施用的組合物。"胃腸外"是指除了通過消化道以外的物質的任意給藥途徑。一般地，液體硫屬化物的組合物可以如下制備，包括，例如將硫屬化物氣體(例如，H2S)與該組合物接觸(例如溶解或浸入)來使氣體分子溶于包含適當pH調節劑的液體。在一個實施方案中，該硫屬化物氣體是緩沖劑，并溶于包含藥學可接受的載體的液體。在一個進一步的實施方案中，液體藥物組合物包含如上制備并加入一種賦形劑或賦形劑的組合的硫屬化物氣體溶液。本領域技術人員將會意識到，溶于該組合物的氣體的量將取決于很多的變量，包括但不限于，氣體在液體或溶液中的溶解度，液體或溶液的化學組成，它的溫度，它的壓力，它的pH,其組合中化學物質的pKA,它的離子強度，以及氣體的濃度和氣體接觸進入溶液的程度(例如，溶解或浸入的速率或持續時間)。胃腸外施用的液體或溶液中，硫屬化物或其鹽或前體的濃度可以用本領域技術人員已知的方法來確定。通過在制備或制造該液體硫屬化物的組合物后不同的時間間隔后測定其濃度來確定硫屬化物或其鹽或前體的穩定性，其中與起始濃度相比，硫屬化物或其鹽或前體的濃度降低表明該硫屬化物或其鹽或前體損失或發生了化學轉變。可替代地，通過包括在可控儲藏條件(例如，溫度，濕度，光暴露)下，能夠確定液體硫屬化物藥物組合物的穩定性，測定最大量的硫屬化合物(或其鹽或前體)的化學轉變(例如，氧化)產生的化學物質隨著時間的變化。在一些實施方案中，制備液體硫屬化物的組合物，是將該硫屬化物的鹽形式溶于無菌水或鹽水(O.9%氯化鈉)中，以得到藥物可接受的胃腸外施用的制劑(例如，靜脈內，動脈內，皮下，肌內，腦池內，腹膜內和真皮內)劑型。在另一個實施方案中，液體藥物組合物配制成口服，鼻內(吸入劑或噴霧劑)，含服或局部施用的劑型。可以將胃腸外施用的液體劑型緩沖至一定pH以增強硫屬化合物的溶解性或影響硫屬化合物的離子狀態。在硫化氫或硒化氫的情況中，本領域技術人員已知的很多任意的鹽形式都是滿足要求的，包括但不限于，鈉，鈣，鋇，鋰或鉀。在一個實施方案中，將硫化鈉或硒化鈉溶于無菌磷酸鹽緩沖鹽水中，并用鹽酸將pH調節至7.5-8.5的范圍，以得到可以施用于患者的已知濃度的溶液。在各個實施方案中，在液體或溶液中制備液體硫屬化物的組合物，其中在液體或溶液與該硫屬化合物接觸前已經降低了氧。在一個實施方案中，制備本發明的液體藥物組合物的方法還包括在制備和儲藏該藥物組合物的各個方面限制氧含量。在一個實施方案中，在藥物組合物中，所測定的氧的范圍是0uM-5nM。在一個實施方案中，在藥物組合物中，所測定的氧的范圍是0juM-3mM。在一個實施方案中，在藥物組合物中，所測定的氧的范圍是0.001jaM-0.1pM。在一個實施方案中，在藥物組合物中，所測定的氧的范圍是0.1iaM-ljuM。由于某些硫屬化合物(例如，硫化氫，硒化氫)由于能夠與氧化學反應，所以在氧存在下它們是不穩定的，會導致它們發生氧化和化學變化。因此，可以用本領域的已知方法從液體或溶液中除去氧，包括但不限于，對液體或溶液使用負壓(真空除氣)，或用導致氧結合或"螯合"的化學試劑與該溶液或液體接觸，以有效地從溶液中除去氧。在一個實施方案中，該液體硫屬化物的組合物儲藏在不可滲透的容器中。當先前已經從溶液中除去氧以限制或防止該硫屬化物或其鹽或前體氧化時，這是特別需要的。此外，在不可滲透的容器中儲藏將會抑制該液體或溶液中硫屬化物氣體的氧化產物，使得可以維持溶解的硫屬化物的恒定濃度。不可滲透的容器是本領域技術人員已知的，包括但不限于，包含氣體不可滲透的構筑材料的"i.V.袋"或密封的玻璃小瓶。為了防止在不漏氣的儲藏容器中暴露于空氣，可以在密封前向該容器中引入惰性或稀有氣體，例如氮氣或氬氣。在其他相關的實施方案中，將液體藥物組合物儲藏在耐光或避光的容器或小瓶例如琥珀色小瓶中。優選該組合物包裝在小瓶中。優選在惰性大氣，例如氮氣中填充至小余壓，以防止/減緩該組合物的氧化分解，并以一定形式包裝以防止光進入，因此防止了該組合物的光化學降解。可以用琥珀色小瓶來最有效地實現這一點。允許溶液儲藏在不含氧的環境中的容器系統是公知的，因為很多靜脈用溶液都是對氧敏感的。例如，可以使用在填充和密封過程中清除氧的玻璃容器。在另一個實施方案中，可以使用柔軟的塑料容器，它們可以附上外包裝，以密封防氧。基本上，可以使用任何防止氧與液體藥物組合物相互作用的容器(參見US6，458,758)。在一個實施方案中，容器包括一種或多種氧清除劑。例如，清除氧的組合物可以在產品的內表面用作涂層或內層，作為支撐或保護工具，發揮屏障的功能來防止氧滲透(參見US5,492，742)。在一個實施方案中，本發明包括一種制備包含溶解于液體溶液中的硫屬化物鹽的藥物組合物的方法。在一個實施方案中，該硫屬化物鹽是硫化鈉。在另一個實施方案中，該硫屬化物和鹽包括但不限于H2S，Na2S，NaHS,K2S，KHS，Rb2S，CS2S，(NH4)2S，(NH4)HS，BeS，MgS,CaS，SrS和BaS。在一個實施方案中，液體是水或磷酸鹽緩沖鹽水。在一個實施方案中，液體是氫氧化鉀溶液或氫氧化鈉溶液。在另一個實施方案中，本發明包括一種制備包含注入到液體中的氣體形式的疏屬化物、例如、H2S(硫化氫)的藥物組合物的方法。在一個實施方案中，液體是氫氧化鉀溶液或a氫氧化鈉溶液.在各個實施方案中，制備本發明的包含硫屬化物的液體藥物組合物的方法還包括調節該組合物的pH的步驟。在某些實施方案中，pH是通過加入氯化氫，二氧化碳，氮或硫化氫中的一種或多種來調節的。在另一個實施方案中，pH是通過將氮，二氧化碳和/或硫化氫溶入該組合物或其任意組合中來調節的。在一個實施方案中，pH是通過將氮氣和二氧化碳的組合或氮氣和硫化氫的組合溶入該組合物中來調節的。在某些實施方案中，溶液的pH是通過將硫化氫溶入氫氧化鈉或氫氧化鉀來調節的。在一個實施方案中，將1當量的硫化氫溶液溶入1當量的氫氧化鈉溶液。此外，本文所述的方法可以還包括加入一種或多種金屬螯合劑，自由基清除劑和/或還原劑。在本發明的特別的方法中，在密封容器中制造該液體硫屬化物的組合物，該密封容器包含一個管以使該液體硫屬化物的組合物有測定pH，加入氣體和不與外界大氣接觸即可分配的進口。在一個實施方案中，該管是具有毛玻璃配件的三頸燒瓶。在一個實施方案中，用氮氣或氬氣沖洗該管，以使氧含量減小至O.00yM-3mM的范圍。在某一實施方案中，經測定管中的氧含量是0.01mM-O.03jaM。通過NaOH的起始濃度來確定該液體硫屬化物的組合物中硫化物的最終濃度。例如，將NaOH溶液置于含有任意需要的添加劑的三頸燒瓶中，其中所述添加劑是為增強穩定性(DTPA)或平衡同滲濃度(NaCl)。攪拌下，在5psi下用氬氣溶解15分鐘來給溶液除氧。攪拌下，將硫化氫氣體(H2S)溶于溶液，直至溶液的pH范圍是7.6至7.8。在一個實施方案中，可接受的pH范圍是7.5至8.0。在正氬氣氣壓下，通過用氬氣填充頂部空間至最大以防止氧氣進入該溶液來將溶液從燒瓶中轉入小瓶或瓶子中。將裝入組合物的小瓶或瓶子置于手套箱中，該手套箱用恒定氣流的氬氣沖洗以使氧的范圍減小為0.00MM-0.5pM并且在裝入組合物前用氬氣沖洗各瓶子或小瓶。所述小瓶和瓶子是由琥珀色玻璃制成的以增強穩定性，并用具有特氟龍/硅墊圈的塑料蓋或具有中心特氟龍并夾有硅隔斷的塑料蓋密封以提供氣密密封。在一個實施方案中，小瓶和瓶子是由硼硅玻璃制成的。在一個實施方案中，小瓶和瓶子是由二氧化硅制成的。c.使用液體藥物組合物的方法本發明的液體藥物組合物可以用于治療或預防各種疾病和障礙，包括已經用氣體形式的硫屬化物(參見；WO2005/041655)或液體硫屬化物的組合物治療的任何疾病或障礙。例如，已經在動物模型中用硫化鈉治療來作為心肌梗塞，膿毒癥(參見Hui，等人JInfect(2003):47:155)，肝硬化中的血管異常(參見FiorucciS,等人，Hepatology.(2005)42:539)的潛在治療方法，作為心臟保護劑(參見(參見；Geng，等人，Biochem和BiophyResCom(2004)313:362)，在心肌缺血再灌注損傷中(參見Johansen等人，BasicResCardiol(2006)101:53)作為神經保護劑(參見QuK.等人，Stroke.(2006)889),用于減輕血管鉤化(參見Wu等人，ActaPharmacolSin.(2006)27:299)，用于減輕藥物治療引起的胃損傷(參見Fiorucci,S.等人，Gastroenterology(2005)129:1210)，用于減少嗜中性粒細胞粘著和調節白細胞介導的炎癥(參見Zanardo等人，FASEBJ.(2006)20:2118-2120)，用于治療勃起機能障礙(參見SrilathaB.等人，EurJPharmacol.(2006)535:280),應激性腸綜合征(DistruttiE.，等人，JPET(2006)319:447)和在炎癥后超敏反應中的抗傷害性疼痛作用。治療性用途的其他例子和相關信息綜述于表1中。此外，該組合物可以用于在各種生物體中誘導停滯或前期停滯，也可以用于治療或預防由缺血或低氧導致的損傷。術語"生物體"是指任何活的生物體，包括細胞，組織，器官和/或有機體及其任意組合。關注的是，本發明的方法可以在有機體的一部分上實施(例如，在細胞，在組織和/或在一個或多個器官中)，而不論該部分是否保持在有機體內還是從有機體移出，或者本發明的方法可以在整個有機體上實施。此外，在涉及細胞和組織的上下文中關注的是，同質和異質細胞群都可以是本發明的實施方案的受者。術語"體內生物體"是指體內，即仍然在有機體內或與之相連的生物體。此外，術語"生物體"應當理解為與術語"生物體"是同義的。在某些實施方案中，關注的是從有機體分離的一個或多個細胞，組織或器官。術語"分離的"可以用于描述這種生物體。關注的是，本發明的方法可以在體內和/或分離的生物體上實施。根據本發明的方法治療的細胞可以是真核的或原核的。在某些實施方案中，細胞是真核。最特別地，在一些實施方案中，細胞是哺乳動物的細胞。哺乳動物的細胞包括但不限于來自人，猴子，小鼠，大鼠，兔，倉鼠，山羊，豬，狗，貓，雪貂，牛，羊或馬的那些。此外，本發明的細胞可以是二倍體，但是在一些情況中，細胞是單倍體(性細胞)。此外，細胞可以是多倍體，非整倍體或無核的。細胞可以來自特定的組織或器官，例如心臟，肺，腎，肝，骨髓，胰腺，皮膚，骨，靜脈，動脈，角膜，血液，小腸，大腸，腦，脊髓，平滑肌，骨骼肌，卵巢，睪丸，子宮和臍帶。在某些實施方案中，細胞可以是特征在于是下列細胞類型之一血小板，髓細胞，紅細胞，淋巴細胞，脂肪細胞，成纖維細胞，上皮細胞，內皮細胞，平滑肌細胞，骨骼肌細胞，內分泌細胞，神經膠質細胞，神經元，分泌細胞，屏障功能細胞，收縮細胞，吸收細胞，粘膜細胞，邊緣細胞(來自角質層)，莖細胞(全能型，多向型或多能型)，未受精的或受精的卵母細胞，或精子。術語"組織"和"器官"是根據它們的通常和清楚含義使用的。盡管組織是由細胞組成的，但是應當理解的是，術語"組織"是指形成確定種類的結構物的相似細胞的聚集體。此外，器官是特定類型的組織。在某些實施方案中，組織或器官是"分離的，，，是指它不在有機體內。術語"低氧"和"低氧的"是指氧水平在正常之下的環境。當不把正常生理學水平的氧用于細胞，組織或器官時就會發生低氧。"常氧"是指對于所討論的特定細胞類型，細胞狀態或組織而言氧處于正常的生理學水平。"缺氧"是指沒有氧。"低氧條件"是指導致細胞，器官或有機體低氧的那些條件。這些條件取決于細胞類型和組織或器官內細胞的特定組織或位置，以及細胞的代謝情況。對于本發明的目的，低氧條件包括其中氧濃度為或小于正常大氣條件，即小于20.8,20，19,18，17，16，15,14,13，12，11,10,9，8，7,6，5，4，3，2,1，0.5，0°/。的條件。可替代地，這些數值可以代表在1個大氣壓(IOI.3kPa)的大氣百分比。"缺氧"是沒有氧。氧濃度為百分之零則定義為缺氧條件。因此，低氧條件包括缺氧條件，盡管在一些實施方案中，使用的是不小于0.5%的低氧條件。本文使用時，"常氧條件"是指氧濃度為約20.8%或更高。在標準溫度和壓力(STP)下，暴露于空氣的水包含280jaM的溶解氧。在某些實施方案中，當用本文所述以及本領域技術人員已知的方法在水中并且水中的氧水平降至低氧條件、即水中的氧降低至280juM以下配制該液體的疏屬化物的藥物組合物時就產生了"低氧制劑，，。在另一個實施方案中，低氧制劑包括其中氧濃度為在或小于正常大氣條件、即小于20.8，20，19，18，17，16，15，14，13，12，11，10,9，8,7，6,5，4，3，2，1，0.5，0%的條件；可替代地，這些數值可以代表在1個大氣壓(IOI.3kPa)的大氣百分比。達到低氧或缺氧的標準方法是已確定的，包括使用依賴化學催化劑從室中除去氧的環境室。這些室是商業上購自，例如BDDiagnosticSystems(Sparks，MD)asGASPAKDisposableHydrogen十CarbonDioxideEnvelopes或BIO-BAG環境室。可替代地，可以用非氧的氣體例如氮氣交換室中的氣體來除去氧氣。可以例如用FYRITE氧分析器(Bacharach，PittsburghPA)測定氧濃度。在一個實施方案中，術語"有效量"是指可以達到可測定結果的量。在一個實施方案中，"有效量"是指，例如當在可控的2期或3期臨床試驗中施用于需要醫學治療的人類患者時對預定的臨床終點(例如死亡率)產生統計學顯著的益處時的量。有效量增強了生物體對疾病或損傷應答的生存性，或者是在生物體內誘導停滯或或前期停滯(pre-stasis)的量。應當理解的是，當在組織或器官中誘導停滯或前期停滯時，有效量是通過組織或器官的細胞呼吸的集合量確定的組織或器官中誘導停滯或前期停滯的量。因此，例如，如果在暴露于特定量的本發明的液體疏屬化物的組合物后心臟(心臟細胞共同)的耗氧水平降低至少約2倍(即50%)，那么應當理解，這個特定量就是在心臟中誘導停滯的有效量。類似地，在有機體中誘導停滯或前期停滯的有效量是提高了停滯或前期停滯的特定參數的共同或集合水平的量。同時應當理解的是，當在有機體中誘導停滯或前期停滯時，有效量是在整個有機體中誘導停滯或前期停滯的量，除非靶向于有機體的特定部分。此外，應當理解的是，有效量是足以誘導停滯或前期停滯的量，或者可以是足以與其他試劑或刺激物例如其他化合物，損傷或疾病狀態組合誘導停滯或前期停滯的量。在某些實施方案中，本發明的的方法和組合物在要治療的生物體內誘導停滯或前期停滯。本文使用時，"停滯"是指代謝減退的狀態，其中生物體是活的，但是特征在于下列中的一種或多種該生物體的二氧化碳產生速率或量降低至少50%(即2倍)；該生物體的耗氧速率或量降低至少50%;和活動或運動力降低至少10%(僅用于活動的細胞或組織，例如精子或心臟或四肢，或者當在整個有機體內誘導停滯時)(統稱為"細胞呼吸指示標志")。在本發明的某些實施方案中，關注的是生物體的耗氧速率降低約，至少，至少約，或至多約2-,3-，4-，5-,6-，7-,8-,9-，10-,15-，20-，25-，30-，35-,40-，45-，50-，60-，70-，80-，90-，100-,150-,200—，250-，300-，350—,400-，450-,500-,600-，700-，800-，900-，1000-，2000-，3000-，4000-，5000-，或10000-倍或更多，或由其可推導出的任意范圍。可替代地，關注的是本發明的實施方案可以在生物體的耗氧速率的降低約，至少，至少約，或至多約50，51,52，53,54，55，56，57，58，59，60，61，62,63，64,65,66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82,83,84，85,86,87，88,89，90,91，92，93,94,95，96，97，98，99%或更多，或由其可推導出的任意范圍。可以使用任何測定方法來測定耗氧，典型的測定方法包括使用封閉的環境并測定置于該環境中的氧和在該環境中一段時間后的氧之間的差值。此外，關注的是可以測定二氧化碳產生來確定生物體的耗氧量。因此，二氧化碳產生的減少對應的是耗氧量的減少。本文使用時，"前期停滯"是指在生物體必須轉變為達到停滯過程中的代謝減退狀態。前期停滯的特征在于生物體內代謝的數值降低，但這種降低小于停滯的定義。為了用有效的化合物達到停滯，必要時生物體必須通過其中生物體中耗氧和C02產生減少小于50%的漸進的代謝減退狀態來轉變。這種其中代謝或細胞呼吸降低程度小于50%的連續區域即稱為"前期停滯"的狀態。此外，在各個實施方案中，前期停滯的特征在于與正常的生理條件相比，代謝活動的一個或多個指示標志降低程度小于或等于1%，2%，5%,10%,15%,20%，25%，30%，35%,40%，45%,或50%。在其他實施方案中，前期停滯是的特征在于其增強或促進對其他刺激物的應答而進入停滯的能力，或者其增強生物體受損傷、疾病的發生或發展、或出血，特別是可以導致不可逆的組織損害、出血性休克或致死的出血而導致的損害的存活力或保護其免于上述損害。盡管在本文中示例性明確舉出的本發明的方法是指誘導"停滯"，應當理解的是，這些方法也很容易適合誘導"前期停滯，，，誘導前期停滯的這些方法也是本發明所關注的。此外，通過將它們以比誘導停滯更低的劑量和/或更短的時間來提供給生物體，這些與用于誘導停滯相同的方法和組合物也可以用于誘導前期停滯。一般地，根據本發明的方法，停滯或前期停滯是暫時性的和/或可逆的，這就是說生物體在一段時間以后會不再顯示停滯的特點，這種治療對于生物體是沒有毒性的，不會使它死亡或分解。根據本發明的方法的各種實施方案，誘導停滯(stasis)或前期停滯，包括用直接誘導生物體本身停滯的一定量的本發明的液體硫屬化物的組合物來治療該生物體；或者可替代地，用一定量的本發明的液體硫屬化物的組合物來治療生物體，所述量不會誘導其本身停滯或前期停滯，但是會促進或增強生物體對其他刺激物，例如但不限于，損傷、疾病、低氧、過度出血的應答而達到停滯的能力，或者減少生物體產生所述應答所需的時間；或者用一種或多種如本文所述的有效化合物來治療。在某些實施方案中，本發明的液體藥物組合物是用于治療或預防對面臨缺血性或低氧性情況的生物體的損傷。在一個實施方案中，這些方法用于治療已經經受，正經受損傷、創傷或危重護理治療的患者，或對損傷、創傷或危重護理治療易感的患者。損傷可以是由外部損傷，例如燒傷，傷口，切斷術，槍彈傷或手術創傷，腹部手術，前列腺手術導致的，或者可以是由內部創傷例如感染性休克，中風或心跳停止，導致循環急劇減少的心臟病發作，或由于非侵入性應激例如暴露于寒冷或輻射而導致的循環減少導致的。在細胞水平上，損傷經常導致細胞，組織和/或器官面臨低氧，因此會誘導程序性細胞死亡，或"細胞凋亡"。因此，本發明關注的是用有效量的本發明的液體硫屬化物的組合物與組織，器官，四肢或甚至整個有機體接觸，作為保護它們免于損傷的有害作用的方法，在一個具體的方案中，當難以得到醫學關注時，這可以為患者"買來時間"，直到它們接受適當的醫學關注。本發明也關注通過預防/延遲可以導致傷口愈合和組織再生延遲的生物學過程來誘導組織再生和傷口痊愈的方法。在本文中，在其中四肢或有機體有很大的傷口的方案中，將該生物體與液體硫屬化物的組合物接觸有助于通過作用于抑制愈合和再生的生物學過程來促進傷口愈合和組織再生過程。除了傷口愈合，本發明的方法可以用于預防或治療創傷，例如心跳停止或中風以及出血性休克。本發明的重要性在于防止急救手術操作例如胸廓切開術，剖腹術和脾臟處理或心臟手術，動脈瘤，外科手術，腦手術等等中的創傷危險。在某些實施方案中，本發明的方法可以用于增強由心跳停止或中風導致的缺血性損傷的存活性并對其進行預防。因此，在一個實施方案中，本發明包括在患或有心跳停止或中風危險的患者中增強存活性或減輕缺血性損傷的方法，包括在心肌梗塞，心跳停止或中風之前，之后或者之前和之后給予該患者有效量的液體硫屬化物的組合物。本文使用的術語"疾病的治療"是指對已經患有疾病、病癥或障礙的患者的治療和護理。治療的目的是減小疾病、病癥或障礙的有害作用。治療包括施用有效的化合物以消除或控制疾病、病癥或障礙，以及緩解與疾病、病癥或障礙有關的癥狀或并發癥。在某些實施方案中，本發明的方法包括在缺血性或低氧性損傷或疾病損傷前預治療生物體例如，患者。當事先計劃或選擇會發生或者事先預計可能發生導致缺血或低氧損傷或疾病時，可以使用這些方法。例子包括但不限于，與失血可以同時發生的大手術或是操作結果，其中危害血氧產生或其中血液的血管遞送減少(如在冠狀動脈旁路移植(CABG)手術的背景下)的心肺分流術，或在移出供體器官以用于需要器官移植的受者前處理器官供體中。例子包括但不限于，其中損傷或疾病發展是固有的醫療條件(例如，在不穩定心絞痛，血管成形術后，出血性動脈瘤，出血性中風，較大的創傷或失血后的背景下)，或其中使用醫學診斷試驗可以診斷出危險的醫療條件。此外，本發明的其他實施方案關注的是增強存活性和預防失血或其他缺少氧產生例如缺少適當的供血而對細胞或組織的不可逆的組織損害。這可以是例如，急性失血，或者可以是由于導致向細胞或組織中的血流阻斷的病癥或疾病，降低局部或有機體整體的血壓的病癥或疾病，減少血中載氧量的病癥或疾病，或者減少血中載氧細胞數的病癥或疾病。所涉及的病癥或疾病包括但不限于，血凝塊和栓塞，嚢腫，生長，腫瘤，貧血(包括鐮狀細胞性貧血)，血友病，其他凝血性疾病(例如，vonWillebrand，或ITP)和動脈粥樣硬化。這些病癥或疾病也包括由于損傷，疾病或病癥而對有機體的細胞或組織產生嚴重的低氧或缺氧條件的那些。在一個實施方案中，本發明提供增強患出血性休克的生物體的存活性并預防所述生物體的損傷或損害的方法，包括將有出血性休克危險或處于出血性休克狀態的生物體與有效量的液體疏屬化物的組合物在損害的一小時內盡快就實際上并理想地接觸。該方法允許要移植的患者處于可控的環境(例如，手術)，其中可以尋找損傷的最初原因，然后以可控方式使患者恢復正常功能。對于這種適應癥，損傷后的第一小時，也稱作"黃金一小時"對于得到成功的結果是決定性的。在各種其他的實施方案中，本發明的方法可以用于治療與缺血或低氧有關的神經變性疾病，治療體溫過低，治療增殖過度性障礙和治療免疫障礙。在各種其他的實施方案中，生物學病癥是下列的任意一種或組合神經學疾病，心血管疾病，代謝性疾病，感染性疾病，肺病，遺傳性疾病，自身免疫性疾病和免疫相關性疾病。在某些實施方案中，本發明的方法可以用于增強發生低氧或缺血性病癥的離體生物體包括例如分離的細胞，組織和器官的存活性。這些離體生物體的具體例子包括血小板和其他血液制品，以及要移植的組織和器官。在一個實施方案中，本發明方法可以在實驗室或研究的背景下用于增強生物體的存活性，，例如當細胞林或實驗室有機體被有目的地用于低氧或缺血條件，例如在深低溫保藏和儲藏期間。例如可以在本發明的液體硫屬化物的組合物存在下儲藏或運輸細胞，組織或器官。本發明的方法可以用于增強供體組織和器官的存活性，因此在供體組織必須移植到受者和恢復血流前延長了時間。這些方法可以與現有的保存方法聯合，所述保存方法包括使用其他保存劑和氧灌注。本發明提供增強血小板的存活性的方法，包括，在具體的實施方案中，將血小板儲藏在缺氧環境中，包括在儲藏期間將血小板與有效量的液體疏屬化物的組合物接觸。限的方法和組合物。這些方法包括將非存活生物體或非生物體與液體硫屬化物的組合物接觸。在某些實施方案中，提供給生物體的量或有效的化合物可以是約，至少，至少約，或至多約l，2，3，4，5，6，7，8,9，10,11,12，13，14，15，16,17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27,28，29，30，31,32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43,44，45，46,47,48，49，50，51,52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65,66，67，68，69，70，71,72，73，74，75，76，77，78，79,80，81，82，83,84，85，86，87，88，89，90，91,92，93，94，95，96，97，98，99，100，110，120，130，140，150，160，170,180，190，200，210，220,230，240，250，260，270,280，290，300,310，320，330,340，350，360，370，380，390,400，410，420，430,楊，441,450，460,470，480，490，500，510，520，530，540，550，560,570,580，590，600，610，620,630,640,650，660，670，680，690,700，710，720，730,740，750，760，770，780,790，800，810,820，830,840，850，860，870，880，890，900，910,920，930，940，950，960，970，980，990，1000mg，mg/kg，,或mg/m2,或其可推導出的任意范圍。可替代地，量可以表述為1，2，3，4，5,6,7，8，9,10，1112，13，14，15,16，17，18,19，20，21,22,23，24,25,26,27，28，29，30，31,32，33,34，35,36，37,38,39,40,41,42，43，44，45，46,47，48,49，50，51，52，53，54,55,56，57,58，59,60，61，62，63，64，65,66,67，68,69，70，71，72,73，74，75，76,77，78，79,80,81，82,83，84,85，86，87，88，89,90，91，92，93，94，95,96，97,98,99,100，110120，130,140，150，160，170，180，190,200,210,220，230，240，250，260,270，280,290,300,310,320，330,340,350，360，370，380，390，400，410，420，430，440,441,450，460，470,480,490，500，510，520，530，540,550，560，570，580，590，600,610，620，630，640，650，660，670，680，690，700，710，720，730，740,750,760，770，780,790，800，810，820,830，840，850,860，870，880，890，900，910，920，930，940，950，960，970，980，990，1000mM或M,或其可推導出的任意范圍在本發明的各種實施方案中，生物體暴露于本發明的液體藥物組合物約，至少，至少約，或至多約30秒，1,2，3，4，5，10,15，20，25，30,35,40，45，50，55分鐘，1,2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14,15，16，17,18，19，20，21，22，23,24小時，1，2，3，4，5，6，7天或更長，以及其任意范圍或組合。此外，當靜脈施用時，關注的是可以使用下列參數。流速是約，至少約，或至多約1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15,16，17，18,19，20，21,22，23,24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35,36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54,55，56,57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69,70，71,72，73，74，75，76，77,78，79,80，81,82，83，84，85,86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98,99，100gtts/分鐘或jugtts/分鐘，或其可推導出的任意范圍。在一些實施方案中，溶液的量是按體積計的，這取決于液體硫屬化物的組合物的濃度。量的時間可以是約，至少約，或至多約1,2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13,14，15,16，17，18，19,20，21，22,23,24，25,26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38,39，40，41，42，43，44，45,46，47，48，49,50，51，52，53，54，55，56，57，58，59,60分鐘，1,2,3，4，5，6,7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17,18，19，20，21，22，23，24小時，1，2,3，4，5,6，7天，1，2,3，4，5周和/或1,2，3,4,5，6，7,8，9,10，11，12個月，或其可推導出的任意范圍。可以總共或在一個時間施用的體積為1，2，3,4，5，6，7,8，9，10,11，12，13，14，15,16，17，18，19,20，21,22，23,24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50,51，52，53,54，55，56，57，58,59，60，61，62,63,64,65，66,67,68，69，70,71，72，73，74,75，76,77，78，79，80，81，82,83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99,100，110，120，130，140，150,160，170，180,190，200，210,220,230，240，250，260，270，280,290，300,310，320，330，340,350，360，370，380,390，400，410，420，430，440，441，450,460，470，480，490,500，510，520，530,540，550，560，570，580，590，600，610,620，630，640,650,660，670，680，690，700，710，720，730，740，750，760,770，780，790，800,810，820，830，840，850,860，870，880,890，900，910,920,930，940，950,960，970，980，990，1000mls或升，或其任意范圍。將所有上述的美國專利，美國專利申請公開，美國專利申請，外國專利，外國專利申請和在本說明書中提及和/或在申請數據表中所列的非專利文獻都以其整體通過參考引入本文。實施例1液體藥物組合物i-iv的方法和制備如下所述制備四種液體的硫屬化物的藥物組合物。用去氧的水制備母液。通過真空除去氣體并用壓縮氮氣(99.99%)溶解30分鐘來給水去氧。由用無氧蒸餾的去離子水沖洗的Na2S*9H20晶體(Fisher#5425)來制備2.5MNa2S的飽和母液。該母液密封儲藏并避光。通過稀釋濃酸(Fisher#A144-212)并通過用壓縮氮氣溶解去氧來制備HC1的220mM母液。在充滿氮氣而得到無氧環境的基礎手套箱的通風櫥中制備液體藥物組合物。手套箱中是具有pH計，起泡器和攪拌器的反應器。用靈敏度水平為0.03mM的測氧計(Mettler-Toledo)來檢測手套箱中的氧水平。制備本發明的液體藥物組合物的方法包括在該藥物組合物的制備和儲藏的各個方面限制氧含量，其中在該藥物組合物中所測定的氧的范圍是0jjM-5jnM。在每個開口配備有毛玻璃配件的三頸燒瓶(WilmadLabs)中制備液體藥物組合物，具有下列特征a)具有塑料蓋的通用接頭(adapter)，該塑料蓋具有中心孔和O型環。該接頭配有pH探針并用O型環密封。b)具有軟管連接器和塑料蓋的通用接頭，該塑料蓋具有中心孔和0型環。該接頭配有具有玻璃料的氣體分散管。該分散管與壓縮氣體筒相連，用于通過用壓縮氮氣溶解來給溶液去氧，并用H2S和氮氣的混合物中和pH。軟管連接器配有塑料管，以使壓力釋放。這兩個連接反轉則能在正氮氣壓下分配燒瓶中的內容物。c)用毛玻璃塞密封第三個頸，用于向燒瓶中加入Na2S溶液或水。1.液體藥物組合物I-九水合Na2S用下列步驟制備液體藥物組合物I:a)向三頸燒瓶中加入無氧蒸餾的去離子水，并通過攪拌下用氮氣溶解3G分鐘來去氧。b)加入2.5MNa2S母液以得到200mMNa2S溶液。c)攪拌下，用壓縮氮氣使該200mMNa2S溶液起泡15分鐘。d)在用壓縮氮氣溶解和攪拌的同時，加入220mMHC1直至最終pH為7.8-8.0。e)加入去氧去離子水，得到最終濃度為100mM的Na2S。2.液體藥物組合物II-九水合Na2S用下列步驟制備液體藥物組合物II:a)向三頸燒瓶中加入無氧的去離子水，并通過攪拌下用氮氣溶解30分鐘來去氧。b)加入2.5MNa2S母液以得到100mMNa2S溶液。c)攪拌下，用壓縮氮氣使該100mMNa2S溶液起泡15分鐘。d)用壓縮氮氣和C02(99.9°/。)的50/50混合物使該溶液起泡，直至達到pH7.8。3.液體藥物組合物III-含有H2S和氮氣的Na2S用下列步驟制備液體藥物組合物in:a)向三頸燒瓶中加入無氧的去離子水，并通過攪拌下用氮氣溶解30分鐘來去氧。b)加入2.5MNa2S母液以得到100mMNa2S溶液。c)攪拌下，用壓縮氮氣使該100mMNa2S溶液起泡15分鐘。d)用壓縮氮氣和H2S的50/50混合物使該溶液起泡，直至達到pH8.2。這產生了最終濃度為90mM的硫化物。4.液體藥物組合物IV-H2S通過NaOH的初始濃度來確定液體藥物組合物IV中硫化物的最終濃度。用下列步驟制備液體藥物組合物IV:a)向含有添加劑(DTPA,抗氧化劑)的三頸燒瓶中加入范圍為5mM至500mM的NaOH溶液(附圖1)。b)攪拌下，在5psi下，通過用氬氣起泡15分鐘來給溶液去氧。c)攪拌下，H2S起泡通過該溶液直至pH降低至7.7(或范圍為7.6至7.8)。d)用氬氣沖洗該燒瓶的頂部空間。e)將琥珀色投藥瓶或小瓶置于用恒定氬氣流沖洗的手套箱中，用氬氣沖洗各個瓶或小并瓦。f)在氬氣維持無氧的環境下，分配該制劑。通過測定硫化物的濃度，pH和吸收光譜(多硫化物形成)來監測溶液的穩定性。進行其他分析以監測包括亞硫酸鹽，硫酸鹽，硫代硫酸鹽和元素硫的氧化產物。在正氮氣壓下，液體藥物組合物由三頸燒瓶分配于密封的手套箱內。在惰性大氣氬氣或氮氣下，將琥珀色小瓶或琥珀色玻璃瓶填充至小余壓以防止/減緩液體藥物組合物的氧化分解，并使用鋸齒狀蓋巻邊器(AldrichZ112976),用具有特氟龍/硅墊圏的塑料蓋或具有中心特氟龍并夾有硅隔斷的塑料蓋密封以提供氣密密封。實施例2在無氧環境中制備的液體的硫屬化物的藥物組合物，含有穩定的硫化物和較少的硫化物的氧化產物硫化物氧化，產生了各種的氧化產物，包括如附圖1和2所述的那些。(參見Chen等人，Environ.Sci.Technol.(1972),p.529-537;Kotronarou等人,Environ.Sci.Technol.(1992),p.2420-2428;Beaucham等人，CriticalReviewsinToxicology(1984);p.25-97)。在充滿氮氣以得到無氧環境的基礎手套箱的通風櫥中制備液體藥物組合物IV的三種制劑，測定這些制劑的穩定性。在該研究中，用靈敏度水平為0.03jaM的測氧計(MetUer-Toledo)來監測手套箱中的氧水平。如實施例1所述制備該液體藥物組合物。制備液體藥物組合物IV的三種制劑，包括(1)97mM，pH7.62，273mOsm;(2)98mM，pH7.71，291m0sm;和(3)98mM，pH7.75,276mOsm。測定組合物以確定在無氧環境中制備是否會增強硫化物的穩定性并減少可檢測的氧化產物。在用氮氣沖洗以使箱中的氧含量最低(O.02MM)的密封手套箱中的反應器裝置中制備液體藥物組合物。在129天的時間里測定胃腸外施用的液體藥物組合物的硫化物水平和氧化產物(多硫化物，亞硫酸鹽，硫代硫酸鹽，疏酸鹽和未知的峰)。通過離子選擇電化學(ISE)來測定硫化物。離子選擇電化學(ISE)是一種測定離子種類的技術。電極包含對離子種類具有特異性的膜，在此處離子與膜的表面結合。與膜結合的離子的量確定了潛在的差異，這種差異取決于溶液中離子的濃度。在測定時間里，硫化物的水平保持在對照物的100%水平(附圖3)。用離子色譜法(IC)分析亞硫酸鹽，硫代硫酸鹽和硫酸鹽，并在第0,8，22，30,37,51，72，100和129天測定。離子色譜法(IC)用于分析離子種類和測定雙相系統中樣品組分的差速遷移。與固定相相互作用較小的樣品組分在柱中花費的時間較小。離子從注入到檢測為止在柱中花費的時間稱作保留時間，是組分同一性的檢定，而峰高或面積是組分濃度的測定。在該測定中硫酸鹽的檢測上限〈0.08%，認為可能的硫酸鹽值的范圍為0%_<0.08%。相對于蒸餾水，在370nM下在Spectramax中測定多石危化物(參見Weiss,J.和WeissT.HandbookofIonChromatography;Wiley,ThirdEdition(2005);(VBrienD.J.等人，Environ.Sci.Technol.1977,p.1114-1120;HoffmannM.R.,等人，Environ.Sci.Technol.1979,p.1楊-1414;Tossell，J.A,ChemicalGeology.1997，p.93-103;Chen,LEnviron.Sci.Technol.1972，p.529-537;Kotrona醒A.等人，Environ.Sci.Technol.1992，p.2420-2428)。所檢測的氧化產物的量如附圖5A所述。實施例3通過在DTPA存在或不存在下多硫化物的形成來測定液體藥物組合物IV的穩定性檢驗合成型螯合劑增強硫化物的液體藥物組合物的穩定性的能力。在充滿氮氣以得到無氧環境的基礎手套箱的通風櫥中制備兩種液體藥物組合物(液體藥物組合物IV)。在包含三頸燒瓶的密封容器中制備該液體硫屬化物的組合物，其中所述三頸燒瓶具有毛玻璃配件(管)以便為液體硫屬化物的組合物的pH測定、加入氣體提供進口和可以不接觸外界大氣即可分配的口。用氮氣或氬氣沖洗該管，以使氧含量最低。在這些藥物組合物中，通過NaOH的初始濃度確定硫化物的最終濃度。將Na0H溶液置于不含任何添加劑或含有DTPA以增強穩定性的三頸燒瓶中。這兩種制劑都包含NaCl以平衡同滲濃度，攪拌下通過在5psi下用氬氣溶解15分鐘來給溶液去氧。用靈敏度水平為0.03jjM的測氧計(Mettler-Toledo)來檢測手套箱中的氧水平。用或不用合成型螯合劑，二乙三胺五乙酸(DTPA)(1mM)來制備疏化物H2S97mM的受試液體藥物組合物(液體藥物組合物IV)。在第0,8，22,30，37，51，72，100和129天用分光光度計(Spectromax)在峰吸收度370nm處測定硫化物和多硫化物水平。如附圖4所示，第129天時lmMDTPA的存在增強了制劑中硫化物的穩定性。在第129天時，測定氧化產物亞硫酸鹽(uM),硫酸鹽(uM)，硫代硫酸鹽(uM)和在37min(U)處測到的未知產物。如附圖SA和5B所示，1mMDTPA的存在導致在第129天時氧化產物的水平降低。在1"天結束時，測定到所形成的多硫化物小于硫化物總濃度的0.03%。實施例4在硫化物的液體藥物組合物中pH是穩定的^琉化氫是弱的二元酸，在溶液中以三種形式存在(H2S，HS-和S廣)。在溶液中為硫的比例取決于pH。在pH7時，HS-是主要的種類。在pH小于7時，則H2S是主要的種類(參見(TBrienD.J.等人，Environ.Sci.Technol.1977，p.1114-1120)。為了測定液體藥物組合物IV中硫化物的藥學穩定性，在129天內的特定時間點測定pH。在用氮氣沖洗以降低箱中氧含量(在小于0.02juM下測定)的密封手套箱的反應裝置中制備硫化物100mMH2S的液體藥物組合物(液體藥物組合物IV)。用pH計(ThermoElectronCorp.)在第0,8，22，30，37，51,72，100和129天測定pH。在129天的時間里pH都是穩定的，平均值為7.68±0.04(平均值士標準差)(附圖6)。制備硫化鈉的液體藥物組合物，在各種商業可接受的溫度和持續時間下儲藏后，其在包括濃度，pH和同滲濃度的方面都滿足優質生產規范(GMP)的可接受標準。實施例5在施用液體藥物組合物IV后，檢測大鼠尿中的硫化物和氧化產物在嚙齒類動物中測定尿中硫化物的氧化產物的代謝性質。在IV快速推注液體藥物組合物IV(98mM的石克化物，pH7.65，293m/0smol)后，在大鼠尿中測定氧化產物硫代硫酸鹽和硫酸鹽的水平。將200-250克重的10-11周大的雌性SpragueDawley大鼠(Taconic，Prunedale，CA)麻醉(100mg/kg氯胺酮和10mg/kg瘞拉溱)，植入兩個頸靜脈導管(JVC)和尿道插管。在實驗期間維持麻醉。通過頸靜脈導管注射快速推注劑量的液體藥物組合物IV(O.5mg/kg)。在實驗期間，用輸注泵(HarvardApparatus)以3mL/小時的速率輸注磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。在注射前(時間-O)和在施用后在長達60分鐘的時間里以15分鐘的間隔收集尿樣，并在4匸下儲藏以用于分析。通過離子色譜法(MetrohmAG861IC，具有MetrosepAsupp5column)測定尿中硫代硫酸鹽和硫酸鹽的水平。在IC洗脫液(3.2mM碳酸鈉/1.0mM碳酸氫鈉)中以1:20稀釋尿樣。在60分鐘結束時，所排泄出的硫代硫酸鹽水平升高至300jaM(附圖7A)。在60分鐘里，排泄的硫酸鹽的水平平均是22±3mM(附圖7B)。這些數據表明，硫化物的氧化產物硫代硫酸鹽和硫酸鹽在尿中排泄，并可以通過離子色傳法檢測。實施例6在施用液體藥物組合物IV后大鼠血液中硫化物和和硫代硫酸鹽的檢測在IV快速推注液體藥物組合物IV后，用衍生物化法和GC-MS分析來測定大鼠血液中石充化物和硫代石危酸鹽的水平。使用三只(326-350)克重的10-11周大的雄性SpragueDawley大鼠(Taconic,Prunedale,CA),其具有頸靜脈導管(JVC)和頸動脈插管(CAC)。在開始實驗操作前，將動物在溫度和濕度可控的環境中恢復和適應5-6天。隨意提供食物和水。通過頸動脈插管將各只大鼠的基線血樣(~0.3ml)收集到配有23g路厄(Luer)短管接頭的涂有肝素的1ml注射器中。在取樣后，通過頸動脈插管將相應體積的鹽水緩慢注射到動物中，然后注射IOOia1的肝素溶液(肝素化的右旋糖50IU/ml)。通過頸靜脈導管注射快速推注劑量的液體藥物組合物IV(lmg/kgi.v.)(98mMsulfide,pH7.65，293mOsm)。在給藥后，立即用配有23gLuer短管接頭的涂有肝素的lml注射器通過頸動脈插管收集血液(~0.3ml)。如所述立即處理血樣。在取樣后，通過頸動脈插管將相應體積的鹽水緩慢注射到動物中。在注射后10分鐘，30分鐘，60分鐘，2小時和4小時重復取血樣。用注射器抽取0.2ml的大鼠血液，立即加至9ml的琥珀色小瓶中，該瓶包含5%NaCI溶液，200mM抗壞血酸溶液(新鮮制備的)，20mM五氟節溴(PFBBr)的丙酮溶液。用螺絲帽(具有夾有PTFE的間隔)密封該制劑，并起漩渦l分鐘。然后將該混合物培養15分鐘，然后向各管中加入用四硼酸鈉飽和的5mM四癸基二甲基節銨氯的無氧水溶液，25fflM碘的乙酸乙酯溶液，50mM五氟節溴的乙酸乙酯溶液。將制劑起漩渦30分鐘，然后培養5分鐘。然后加入100mg磷酸二氫鉀，然后溶液起凝渦30秒。然后將該溶液培養1小時以完成反應，然后以2500rpm離心分離15分鐘。除去上清液(有機相)并干燥，以用于GC/MS分析(Kage，等人，JournalofForensicScience(1988)33:217;Kage等人，JournalofAnalyticalToxicology(1991)15:148)。這些結果表明，當4吏用PFB-Br的衍生化方法時，可以從i.v.注射的快速推注劑量的液體藥物組合物IV的大鼠的血液中可以同時檢測到硫化物和硫代硫酸鹽(附圖8A和8B)。在240分鐘的研究時間里，血液中的硫化物水平恢復，(U出現在第10分鐘(附圖8B)。實施例7液體藥物組合物增強低氧條件下的存活力用氣體H2S治療已經顯示出可以增強動物在低氧條件下的存活能力。但是，在某些情況下，例如當在遠距離的位置發生會立即致命的損傷時，用液體的硫屬化物的藥物組合物治療患者是特別有利的。如實施例I所述制備液體的硫化物的組合物，并測定它們在低氧環境下增強動物存活力的能力。在實驗開始時，在插入頸靜脈導管(JVC)的雄性C57BL/6的5-6周大的小鼠(Taconic)中測定三種不同的液體藥物組合物，包括用lmL或5mLLuer-Lok注射器(BectonDickison)給動物輸注液體的硫化物的藥物組合物。使用來自BioMedicDataSystems(BMDS)的IPTT-300脈沖轉發器來監測體溫。在實驗前至少24小時將脈沖轉發器皮下注入(S.C.)到動物的背部。BMDS的DAS-6008數據采集模塊通過該轉發器來記錄體溫，并將數據輸入到電腦表格程序中，相對于時間繪圖。使用輸注泵(HarvardApparatus)，通過留置導管將液體藥物組合物給藥于各只小鼠。給小鼠輸注，直至皮膚中植入的溫度片記錄的體溫為33'C。如果小鼠在體溫降至33'C前顯示出痛苦的跡象，則停止輸注10分鐘，并以低于先前速率的速率重新開始。當動物的溫度降至33匸或更低時，停止輸注并將小鼠轉移至低氧大氣(4.0%02)。在第一個實驗中，用液體Na2S溶液，pH7.75(液體藥物組合物I)給小鼠(ID:MJVC07)輸注。在該實施例中，制備液體藥物組合物I，包括在去離子去氧的水中將Na2S的飽和母液稀釋至濃度為43niM，在三頸燒瓶中，在攪拌30分鐘下用100%N2溶解來給溶液去氧，該燒瓶具有毛玻璃配件以允許進行pH檢測和與空氣接觸最小的條件下加入氣體。在用N2溶解和攪拌的同時，用220mMHC1將溶液的pH調節至7.75。氬氣下，用最小的頂部空間將最終的溶液(液體藥物組合物I)分配到琥珀色小瓶中，并用作用特氟龍/硅襯墊或間隔的帽密封。制備用于制備液體藥物組合物I的Na2S的飽和母液包括用每1毫升的去離子去氧的水溶解約1.Qg的洗滌過的Na2S晶體，將該母液密封避光儲藏。在60分鐘的時間里，以6.4juL/分鐘的輸注速率將有效劑量的0.8mM/kgH2S的液體藥物組合物I輸注于小鼠，直至皮膚中植入的溫度片記錄的體溫為33。C(附圖9)。然后停止輸注并在1分鐘內將小鼠置于低氧大氣(4.0%02)中。在l小時結束時，從低氧室中移出小鼠，置于籠中并檢測。小鼠對于預治療沒有顯示出痛苦的跡象。相反，用對照載體治療的小鼠卻死亡了(附圖10)。在第二個實驗中，用Na2S,pH8.2(液體藥物組合物II)給小鼠(ID:MCAT08)輸注。制備液體藥物組合物II，包括在去離子去氧的水中將Na2S的飽和母液稀釋至濃度為41mM，在具有毛玻璃配件的三頸燒瓶中，在攪拌30分鐘下用100%N2溶解來給溶液去氧。加入NaCl以將溶液的最終同滲濃度調節至300m0smol/L。通過將N2和C02的50/50混合物溶解來調節pH。用最小的頂部空間將最終的溶液(液體藥物組合物11)以暴露于空氣最少分配到琥珀色小瓶中，并用使用特氟龍/硅襯墊或間隔的帽密封。在62分鐘的時間里，以8niL/分鐘的初始輸注速率給小鼠輸注。在輸注30分鐘后，由于觀測到痛苦的跡象，將輸注減小至4jaL/分鐘。在以4jaL/分鐘輸注12分鐘后，將輸注速率提升至6jiL/分鐘，直至體溫降至33n。然后停止輸注并在5分鐘內將小鼠置于低氧大氣(4.0%02)中。在60分鐘內，小鼠在低氧大氣中存活下來。在第三個實驗中，用Naj(用H2S和氮氣緩沖)，液體藥物組合物III，pH8.35給小鼠(ID:MJVC03)輸注。在該實施例中，制備液體藥物組合物III，包括將Na2S的飽和母液稀釋至濃度為65mM，在具有毛玻璃配件的三頸燒瓶中，攪拌30分鐘下用100%N2溶解來給稀釋的溶液去氧，通過用化和H2S的50/50混合物溶解來調節pH。用最小的頂部空間將最終的溶液(液體藥物組合物III)以暴露于空氣最少分配到琥珀色小瓶中，并用使用特氟龍/硅襯墊或間隔的帽密封。在60分鐘的時間里，以4.3jaL/分鐘的輸注速率給小鼠輸注Naj(用H2S和氮氣緩沖)，液體藥物組合物III。當體溫降至33。C時，停止輸注并在1分鐘內將小鼠置于低氧大氣(4.0%02)中。小鼠在4.0%的低氧下存活了53分鐘。與用液體H2S治療小鼠時獲得的結果相對，用載體輸注(10juL/分鐘)的對照(首次試驗的)雄性C57BL/6小鼠(平均重22g)在4.0%02下僅平均存活了7分鐘，平均體溫下降僅0.06±0.38°C。在另一個實驗中，在對于任何實驗化合物都是首次使用的插入導管的雄性SpragueDawley大鼠(RJVC40)(310克，Taconic)中，測定了液體藥物組合物(50mMH2S)(液體藥物組合物IV),pH7.9的保護作用。動物通過手術植入了內部血管導管，并在任意操作前檢查應激和疾病的跡象。在操作前給動物稱重，在籠子的卡片上標出重量。使用來自BioMedicDataSystems(BMDS)的IPTT-300脈沖轉發器來監測體溫。在實驗前至少24小時將脈沖轉發器皮下注入(S.C.)到動物的背部。BMDS的DAS-6008數據采集模塊通過該轉發器來記錄體溫，并將數據輸入到電腦表格程序中，相對于時間繪圖。使用輸注泵(HarvardApparatus)，通過留置導管將50rnMH2S(液體藥物組合物IV)，pH7.9，283分鐘的時間里輸注于大鼠，同時監測痛苦的跡象并通過皮下植入的IPTT-300轉發器測定體溫的降低。起始輸注速率是6.5iuL/分鐘，每15分鐘將速率提高6.5jiL/分鐘，直至皮膚中植入的溫度片記錄的體溫為33°C。當小鼠顯示出痛苦的跡象時，則停止輸注10分鐘，并以比先前速率低的13.0nL/分鐘的速率重新開始。當動物的溫度降至33'C時，停止輸注并在8分鐘內將小鼠轉移至低氧大氣(3.5%02)中。動物存活了32分鐘。在低氧室中測定，檢測的體溫降低了2.5'C。對照組的4只(首次用于實驗的)雄性SD大鼠(平均體重342克；Harlan)在3.5。/。02下平均存活了15±4分鐘，體溫平均降低了1.6±0.2。C。這些實驗證實了硫化氫的液體藥物組合物對于動物具有保護作用，增強了他們在低氧條件下存活的能力。該結果還證實了，施用H2S的液體藥物組合物對于患或有患例如損傷或疾病誘導的低氧或缺血性病癥的危險的患者是有益的，為生物體提供了一種免于和防止低氧或缺血性損傷的方法。實施例8在鼠肝缺血-再灌注損傷模型中，硫化物的液體藥物組合物為肝損傷提供了細胞保護益處在小鼠的肝缺血-再灌注(1/R)損傷模型中，測定硫化物的液體藥物組合物提供細胞保護益處的能力。在該研究中，證明了在肝缺血后和5小時再灌注之前立即腹膜內快速推注的液體藥物組合物IV(硫化物，95mM，pH7.92)降低了血清中所測定的肝轉氨酶天冬氨酸轉氨酶(AST)和丙氨酸轉氨酶(ALT)，改善了組織病理學得分。相反，用載體治療不會在肝1/R損傷中提供益處。在這些研究中使用的小鼠是8-10周大的C57-BL6/J小鼠(JacksonLaboratory,BarHarbor,Maine)。隨意提供食物和水。在開始實驗操作前，讓受試動物在溫度和濕度可控的環境中適應。用氯胺酮和瘞拉溱麻醉小鼠，并在手術操作以誘導肝缺血-再灌注(1/R)損傷期間維持溫暖。具體地，進行中間切口以暴露肝，注射肝素以防止血凝。用小動脈瘤夾夾緊肝動脈和門靜脈以得到缺血肝的左側葉和中葉。缺血持續45分鐘，將肝維持在其原位的腹膜腔中，并用0.9%正常鹽水浸濕的紗布保持濕潤。對照小鼠接受假手術，盡管用小動脈瘤夾不會減少肝血流。在45分鐘結束時，移除小動脈瘤夾。在肝再灌注5小時后，用分光光度法和商業可用的試劑(Sigma-Aldrich)測定肝血清轉氨酶水平(AST或ALT)。將鼠肝缺血-再灌注損傷的受試動物隨機分為4組。第l組載體治療的；第2組用0.3mg/kg的液體藥物組合物IV治療；第3組用1.0mg/kg的液體藥物組合物IV治療和第4組用3.0mg/kg的液體藥物組合物IV治療。如附圖ll所示，在最高受試濃度(3.Omg/kg)下AST水平達到了統計學顯著地降低。與載體相比，在三個治療組(0.3mg/kg，1.0mg/kg和3.0mg/kg)中ALT水平降低。實施例9在鼠心肌缺血再灌注模型中硫化物的液體藥物組合物提供了心臟保護益處在心肌缺血再灌注(1/R)損傷模型中，測定硫化物的液體藥物組合物提供心臟保護益處的能力。在該研究中，證明了在缺血后和24小時再灌注前5分鐘向左心室腔內快速推注液體藥物組合物IV(95mM,pH7.65)減輕了心肌缺血并減小了心肌梗塞面積占危險區的百分比。在相關的研究中，在開始研究前24小時施用預處理的快速推注劑量的液體藥物組合物IV顯著減小了心肌梗塞面積(占危險區的百分比)(心肌梗塞)(附圖16)。相反，用載體治療不會在心肌1/R損傷中提供任何保護益處。在這些研究中使用的小鼠是8-10周大的C57-BL6/J小鼠(JacksonLaboratory,BarHarbor,Maine)。隨意提供食物和水。在開始實驗操作前，讓受試動物在溫度和濕度可控的環境中適應。用氯胺酮和戊巴比妥鈉麻醉小鼠，并在手術操作以誘導心肌缺血-再灌注(I/R)損傷期間維持溫暖。將小鼠置于手術板前側，口腔插管并與Model683嚙齒動物通風機(潮氣量2.2mLs，呼吸率每分鐘呼吸122次，經通風才幾側口補充100%氧。)(HarvardApparatus)相連。打開胸腔，暴露鄰近的冠狀動脈左總干并結扎。維持心肌和冠狀動脈閉塞30分鐘，然后除去縫線并再灌注24小時。在再灌注24小時后，缺血后，麻醉小鼠，插管并與嚙齒動物通風機相連。將依文思藍染料注入到穿入總頸動脈的導管中。進行正中胸骨切開術，并在前述的相同位置再結扎冠狀動脈左總干。用依文思藍使從非缺血區分離的缺血區顯像，快速切除心臟，并沿短軸連續切片成5個lmm的切片，將其在37。C下在1.0%氯化2,3，5-三苯基四唑(Sigma-Aldrich)培養5分鐘以分離危險區內的存活和不存活的心肌。將5個心肌切片(l-mm)分別稱重，用計算機輔助的面積法評價梗塞面積，危險區(AAR)和未缺血的左心室，觀察者不知道樣品的同一性。所有左心室危險區(AAR)和梗塞面積確定的操作(參見Jones，S.P.等人Am.J.Physiol.HeartCirc.Physiol.(2004))。286:H276-H282)。用StatView軟件5.O版(SASInstitute),通過使用post-hocBonferroni測定的雙向AN0VA來分析數據。數據表示為平均值±SEM。p值小于0.05則認為是顯著的。將10-13只動物的鼠心肌缺血-再灌注損傷的受試動物組隨機分為4個治療組。第l組載體治療的；第2組用50yg/kg的液體藥物組合物IV治療；第3組用100ng/kg的液體藥物組合物IV治療和第4組用500pg/kg的液體藥物組合物IV治療。在該研究中，在施用劑量為50jjg/kg和100jag/kg的治療組中，在缺血30分鐘和24小時再灌注前5分鐘向左心室腔內快速推注液體藥物組合物IV(97mM,pH7.65)減小了心肌梗塞面積占危險區的百分比(附圖12)。在最高受試濃度下(500Mg/kg)，4只動物在治療后存活。載體不會在心肌1/R損傷中提供任何保護益處。在第二個實驗中，在手術和缺血前24小時，用快速推注劑量的液體藥物組合物IV預治療(預處理劑量)動物。由于所測定的梗塞面積顯著減小，用液體藥物組合物預治療為心肌壞死提供了保護(IOOjag/kg)(附圖16)。實施例10液體藥物組合物IV在大型哺乳動物中誘導輕度低溫的方法和應用先前已經證明了液體藥物組合物I,II,III和IV抑制嚙齒動物的中心體溫(實施例7)。由于可以在心臟手術期間對患者全心缺血的保護作用和減小再灌注損傷，已經在心跳停止中誘導輕度低溫(參見Nolan等人，Circulation.(2003)，108:118-1210)。在本研究中，證明了液體藥物組合物IV在輕度低溫模型中降低大型動物體溫的假說。在60分鐘的時間里將液體藥物組合物IV施用于兩組母豬中，測定體溫隨著時間的改變速率。如實驗動物的護理和使用指導所述，將母豬(20-25kgs)在適當護理下圏養。設置環境控制以維持溫度為61至81°F，相對濕度為30至70%。使用12小時亮/暗循環，并使該室的10次換新鮮氣體/小時最小。用氯胺酮(20mg/kg)和噻拉溱(2.0mg/kg)的組合經肌內(IM)施用麻醉動物。然后立即給各動物插管，并維持在吸入劑異氟烷(0.5-2.5%)麻醉下。通過體積可調的呼吸器或重復呼吸裝置遞送吸入式麻醉劑。將靜脈內導管置于頸靜脈中以施用乳酸Ringer's溶液(10ml/kg/小時)和任何必要的急救藥物(藥物，劑量，給藥途徑和位點如外科文件所列)，每15分鐘手動記錄異氟烷濃度，氧率，Sa02%，脈搏率，呼吸率和毛細管再充盈時間。在整個實驗期間監測血壓和EKG。通過使用食管溫度傳感器來檢測中心體溫，所述傳感器插入到動物的食管中以探測中心體溫。如上所述麻醉2組的5-6只動物。測定EKG，動脈血壓和中心(腹部)溫度。在麻醉下將動物維持30分鐘的基線時間。在30分鐘的基線時間后，用Ringer's溶液給受試豬輸注(2.5mg/kg/小時)60分鐘，通過單獨的靜脈內線，施用載體或Ringer's溶液，并通過單獨的靜脈內線施用液體藥物組合物IV。在60分鐘的輸注時間里觀測動物。以1秒的間隔測定中心溫度。在60分鐘結束時，在從麻醉中恢復前觀測動物30分鐘。由位于腹部，緊貼在肝下的溫度傳感器來記錄中心溫度。用PowerLab數據采集器和軟件將數據直接傳送到計算機中。將冰冷Ringer's乳酸鹽輸注1小時期間記錄的數據點輸出到GraphPadPrism軟件中進行回歸分析。計算總的溫度改變和改變速率(回歸線斜率)的組平均值，并通過Student'sT-檢驗進^f亍比較。這些實驗證明，在豬(20-25kg)中，液體藥物組合物IV增強了低體溫-誘導治療所誘導的低體溫的程度。與載體相比，施用液體藥物組合物IV在中心體溫方面產生了統計學顯著的改變(附圖13A和13B)。數據表明，液體藥物組合物IV可以有效地在大型動物中誘導低溫。實施例11在豬的心肌缺血模型中液體藥物組合物IV減輕了局部缺血在豬中測定了硫化物的液體藥物組合物在心肌缺血-再灌注(I/R)損傷模型中提供心臟保護益處的能力。在該研究中，證明了在缺血后(在120分鐘的再灌注期前開始5分鐘)向左心室腔內快速推注，然后輸注60分鐘的液體藥物組合物IV(100mM，pH7.80，292mOsm)減輕了心肌缺血并減小了心肌梗塞面積占危險區的百分比。相反，用載體治療不會在心肌1/R損傷中提供任何保護益處。分別圏養動物。隨意提供食物和水。所有實驗根據美國國立衛生研究院指導規則來調整實驗動物的護理和使用。用鹽酸氯胺酮(20mg/kg)肌內鎮靜不同性別的豬(35至45kg)，用戊巴比妥鈉(25mg/kg)靜脈內麻醉。在整個實驗中維持由異氟烷產生的全身麻醉。用容量轉換呼吸器經氣管插管術提供通風(氧，40%;潮氣量，1000mL;通風率，12次呼吸/分鐘；正內-呼吸壓，3cmH20;吸氣與呼氣時間的比，1/2)。向右股靜脈中插管以檢測靜脈和IV注射，向右總或股淺動脈中插管以進行動脈血取樣和動脈血壓監測。在胸廓切開術前施用肝素鈉和1%利多卡因。每30分鐘施用肝素，直至實驗結束。通過正中胸骨切開術暴露心包，并打開以形成心包籃。通過尖部將具有導管尖的壓力計引入到左心室(LV)中記錄LV壓。在冠狀動脈左前降支的遠端三分之一周圍或在暴露適當的血管后在其大對角線分支穿上血管環。通過緊固血管環來閉合冠狀動脈，然后用蚊式止血鉗夾緊固定。通過心肌表面的局部青紫來從^L覺上確認心肌缺血。將豬隨機分為幾組，并進行45分鐘的局部缺血(閉合)，然后進行120分鐘的再灌注。在整個實驗(PO-NE-MAH數字資料采集系統，Gou1d,ValleyView，OH)期間用AcquirePlus數據采集板，左心室壓分析軟件和GouldECG/Biotach來連續檢測動脈壓(收縮壓，舒張壓，平均血壓)，心率，節縮短百分比(LVdP/dt)和心肌組織流。在開始移除冠狀動脈夾前5分鐘開始施用液體藥物組合物IV或載體(快速推注(IOOmcg/kg)和lmg/kg/小時輸注)，并在再灌注期間連續輸注60分鐘。使用植入到缺血區內約10mm遠的心內膜下層中的超聲探針(2.0mm)，通過聲纟內孩t測量法(SonometricsCorp.,London,0N，Canada)來評價局部心肌功能，兩對置于平行于心臟短軸的位置，并用聚丙烯縫線(Ethicon，Inc.，Somerville，NJ)固定心內膜。將探4十留在該位置直至實驗結束。用后處理軟件(SonoView,SonometricsCorp.,London,0N，Canada)檢查數字數據以校正舒張末期和收縮末期點的同一性。在正常竇性心律下，測定至少3個心搏周期，然后平均。在數據采集期間停止通風機以消除呼吸的效應。在正LVdP/dt開始時測定舒張末期節段長度(EDL)，在負dP/dt峰值時測定收縮末期節段長度(ESL)。通過節段縮短術(SS)來評價局部收縮性。壁運動異常用收縮期突起(SB)來評價，收縮期突起的定義是在舒張結束后心肌的突起。收縮后縮短(PSS)是收縮噴射結束后的縮短。由4-5個獨特的水平和/或縱向距離的平均值±SEM來計算。/。SS的時程改變，并表示為基線的百分比，以減小各個動物間的差異。SS的時程改變表示為平衡值的百分比，以減小各個動物間的差異。用Corning238pH/血液氣體分析器和Corning270C0-血氧定量計，每10-15分鐘檢測血液中的氣體和紅細胞比容。血液氣體和酸-堿參數維持在P02>100mmHg;pH-7.3±0.3;和溫度-37'C。在實驗結束后，通過在結扎相關的動脈后注射到動脈中的單星藍色素來表示有危險的缺血面積。通過氯化三苯四唑氯染色(SigmaChemicalCo.)來確定梗塞面積，并表示為危險區的百分比。通過電腦求積法來測定危險區和梗塞區的面積(ScionIraage，ScionCorp.,Frederick,MD)。在每次實驗結束時取出的來自左心室的危險區(缺血區)和非缺血區中的缺血組織樣本(約0.5g)由心外膜，心肌和心內膜組織組成，并將它們分為兩組樣本。通過單星藍色素注射來確認缺血和非缺血區的樣本。將樣本根據需要快速冷凍或包埋。收集血樣，離心和/或儲藏在水上。用SAS(SASInstitute,Inc.,Cary,NC)進行統計分析。平均值±SEM用于表示所有變量。通過重復測定的方差分析(ANOVA)來確定統計學顯著性，組是"個體間"因子，時間是"個體內"因子。使用Bonferroni才交正調節試驗的多樣性，一次來進行各組之間平均效果和各個時間點的后-hoc比較。通過ANOVA來評價各組間梗塞面積的顯著性差異。進行線性回歸分析來確定各組的節段縮短，梗塞面積和局部缺血時間。用普通線性模型來比較各組的回歸線的差異。普通線性模型也用于測定顯著的非線性(例如，二次方)效果。統計學顯著時要求p<0.05。在該研究中，在45分鐘的缺血和120分鐘的再灌注期之前5分鐘快速推注液體藥物組合物IV,然后輸注60分鐘減小了心肌梗塞面積占危險區的百分比(附圖14)。載體不會在心肌1/R損傷中提供任何保護益處。實施例12在狗中，在心肺分流術后液體藥物組合物IV保護心臟功能迄今為止，用阻止心跳的體外循環來進行常規心外科的主要部分。盡管心臟功能障礙在臨床中并不明顯，如壓力-體積相互關系的人的研究所述，會發生心肌收縮的減弱。此外，冠狀內皮和外周血管功能障礙會進一步使術后過程復雜化。也已知體外循環可以誘導釋放自由基的全身性炎癥反應，導致續發性器官損害。有新證據表明，石危化氬可以在培養的肌細胞中，在灌注的心臟中和在心肌梗塞的嚙齒濃度模型中顯示心臟保護作用(參見，例如，Pan,T.T.等人,J.Mol.Cell.Cardiol.40:119-30(2006);Bian,J.S.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.316:670-8(2006);Johansen，D.等人，BasicRes.Cardiol.101:53-60(2006);和Zhu，Y.Z.等人，J.Appl.Physiol.102:261-8(2007))。斬d匕物保護的才幾制包括轉變細胞能量，向下調節炎癥途徑，由于抗氧化效果的細胞保護作用。在該研究中，在心肺分流術的狗模型中測定H2S的液體藥物組合物的潛在的心臟保護作用，以確定該化合物是否在分流手術的臨床相關模型中影響心血管功能。此外，確定硫化氫對于血管功能和心肌活動狀態的作用。用確定的心跳停止模型，在兩組狗中測定硫化物的液體藥物組合物在心肺分流術期間提供心臟保護益處的能力(缺血；Szabo，G.等人，Eur.J.Cardiothorac.Surg.25:825-32(2004))。在該研究中，各只動物經受了90分鐘的心肺分流術(CBP)(30分鐘CBP，然后心跳停止60分鐘)和60分鐘由動脈流恢復導致的再灌注。如前負荷補充搏功(PRSW)所測定的那樣，在心跳停止和再灌注期間輸注液體藥物組合物IV保護了心臟功能。相反，用載體治療不會在心跳停止(缺血)模型中提供任何心臟保護益處。狗隨機分為2纟且，并才艮據theNationalSocietyforMedicalResearch和NationalInstitutesofHealth的指導接受人道護理。先給狗施用丙酰丙嚷，用戊巴比妥麻醉，用泮庫溴銨和氣管插管保持。通風包含室內氣體和02的混合物，頻率為12-15/分鐘，以15ml/kg/分鐘開始的潮氣量。動脈的部分二氧化碳壓水平維持在35-40mmHg。向股動脈和靜脈中插管以記錄主動脈壓(AoP)并取血樣以進行生化分析。用Ringer、溶液(lml/分鐘/kg)進行基本靜脈注射體積置換。根據鉀，碳酸氫根和堿過量的值，置換包括施用氯化鉀和碳酸氫鈉(8.4%)。不施用兒茶酚胺和其他激素或加壓物質。在60分鐘的心跳停止和60分鐘的再灌注(1mg/kg/小時，輸注)期間輸注包含液體藥物組合物IV(100mM，pH7.71,292m0sm)或載體的受試物質。在左前外側開胸術后切開大血管。向左鎖骨下動脈中插管以進行動脈灌注，并施用肝素以維持抗凝。將靜脈插管置于右心房中。體外回路(分流)包含心臟交換器，靜脈貯血器，滾壓泵以及用含肝素和碳酸氫鈉的Ringer's乳酸溶液預處理的膜式充氧器。在心肺分流術(CPB)開始后，將動物體溫冷卻至28°C。橫跨夾緊主動脈，并用25ml/kgHTK溶液(單位mmol:15NaCl,9KC1,4MgCl26H20，18—水合鹽酸組氨酸，180組氨酸，2色氨酸，30甘露醇，0.015CaCl2，12-氧代戊二酸氫鉀，&0)使心跳停止。在心跳停止/灌注期間，調節泵流量以維持灌注壓在35-40mmHg以上。在夾緊后40分鐘和心跳停止60分鐘后開始恢復溫度，松開動脈，在分流回路中用血液再灌注心臟。如果必要，用40J的DC心臟復率來抵消心室顫動。在該研究后，用100%的氧氣重新開始通風。在動脈橫跨夾松開后20分鐘，所有動物脫離CPB而沒有收縮性支持。在CBP前和再灌注后60分鐘進行功能測定并記錄。此外，在實驗結束時，收集心肌探針來進行高能磷酸鹽分析。分別經肺動脈通過壓力傳導管的組合來測定左心室收縮末期(LVESP)和舒張末期壓(LVEDP)和容量。計算心搏量(SV)。通過將1ml的高張生理鹽水快速注射到肺動脈或上腔靜脈中來評價平行的傳導。進行大靜脈閉合以獲得一系列的壓力-容量環。用左和右心室收縮末期壓-容量的相互關系與前負荷補充搏功(PRSW)的斜率和截距計算心肌收縮力的負荷-獨立性指數。用血管周圍的產生流探針在左前降支動脈上測定冠狀動脈血流。在冠狀動脈內單獨快速推注乙酰膽堿(ACH，1(TNI)后評價冠狀內皮-依賴性血管舒張，在快速推注硝普酸鈉(SNP，l(TM)后評價內皮-獨立性血管舒張。血管應答表示為冠狀血管阻力基線的百分比改變。通過再灌注后的壓力-容量環的分析來測定心收縮功能。在CBP后30分鐘開始用載體或液體藥物組合物IV輸注，并繼續進行，直至實驗結束(總共輸注2小時，劑量為1mg/kg/小時，i.v.)。所有動物經受60分鐘的心跳停止(缺血)，總的心肺分流術時間是90分鐘。在對缺血應答的載體治療組中，前負荷補充搏功(PRSW)降低。如所測定的前負荷補充搏功(PRSW)改變，與基線相比，在心跳停止和再灌注期間輸注液體藥物組合物IV具有心臟保護作用(附圖15)。使用酶動力學分析，用標準的光度測定來評價三磷酸腺苷(ATP),二磷酸腺苷(ADP)和一磷酸腺苷(AMP)含量。除此之外，在分離的冠狀環中研究內皮-依賴性和-獨立性舒張。在體內實驗結束后，切除心臟，分離冠狀動脈并置于冷的(+4。C)Krebs-Henseleit溶液(118mMNaCl,4，7mMKC1，1，2mMKH2P04，1，2mMMgS04，1，77mMCaCl2，25mMNaHC03,11.4mM葡萄糖；pH=7，4)。制備冠狀動脈并洗去外膜周圍的脂肪和周圍的結締組織，用手術顯微鏡橫切成4-mm寬的環。在37。C下，在包含的25ml的Krebs-Henseleit溶液的獨立的器官浴槽(RadnotiGlassTechnology,Monrovia,CA，USA)中將分離的主動脈環包埋在不銹鋼假手上并用95%02和5%C02充氣。在制備期間要特別注意，以避免損壞內皮。用等長的力傳感器(RadnotiGlassTechnology,Monrovia,CA，USA)記錄等長收縮，數字化，儲藏并用IOX軟件系統(EMKATechnologies,Paris,France)系統。將環》文置在2g的靜止張力下，并平衡60分鐘。用U46619(5xl(T7M)預收縮環直至達到穩定的平頂，通過加入蓄積濃度的內皮-依賴性舒張劑乙酰膽堿(ACh，1(T-10"M)和內皮-獨立性舒張劑硝普酸鈉(SNP，10"-l(nO來檢驗松他反應。舒張表示為U46619誘導的收縮的百分比。心率(HR)，MAP，C0和CBF如表2所示。基線心率在治療組中稍高；此外，沒有記載差異。在CPB后，所有3組中MAP都顯示了降低的趨勢，其在兩個治療組中是顯著的(p<0.05)。各組和各時間之間C0沒有顯示較大差異。在所有3個組中CBF與基線相當。在CPB后，其在對照組中顯著降低，而在2個治療組中則保持不變。各組和各時間之間的血液動力學變量沒有差異。各組之間與左心室功能有關的基線值沒有差異。在CPB后，對照組的左心室dP/dt和PRSW顯著降低，其部分被H2S逆轉(附圖15和17)。在CPB之前，在體內內皮功能中沒有觀察到差異。在CPB之后，對照組中對乙酰膽堿的應答顯著降低，其部分被H2S所消除(附圖19)。在各組和各時間，對SNP的應答沒有差異。當與對照環(沒有CPB的動物，歷史性對照)時，乙酰膽堿(ACh)的預收縮冠狀動脈環的內皮-依賴性血管舒張顯著受損，而在H2S治療組則完全防止了這一點(附圖19)。各組SNP后的內皮依賴性血管舒張沒有差異。與對照載體相比，在硫化氫存在下，實驗結束時所測定的心肌ATP顯著增加。但是，ADP和AMP水平是相當的(表3)。這些數據表明，在大型動物模型的心肺分流術的背景下，在心跳停止后用H2S的液體制劑治療改善了心肌缺血后和內皮功能。這些有益效果是由于H2S的抗氧化，抗炎，血液動力學和細胞保護作用或其組合。實施例13硫化氫減輕主動脈-閉合-誘導的缺血-再灌注損傷引起的DNA損檢驗了在豬的胸主動脈閉合-誘導的缺血/再灌注(I/R)損傷的臨床相關性模型中輸注H2S-供體NaHS的細胞保護作用。在隨機分為NaHS(n-6;2mg/kgx小時，在主動脈閉合前2小時開始并持續，直至8小時的灌注)或載體(n-6)組后，用置于鎖骨下游區和主動脈叉上游區的膨脹氣球將麻醉，通風和經工具處理的豬經受30分鐘主動脈閉合。在主動脈閉合期間，用i.v.艾司洛爾，硝化甘油和ATP將平均動脈壓(MAP)保持在閉合前的80-120%水平。在再灌注前期，連續滴注i.v.去甲腎上腺素以使MAP保持在基線水平的80%。用單細胞凝膠電泳(堿性comet測定來評價全血中的DNA損害。表4中的數據室各組的中位數(范圍)，用FriedmanANOVAonranks檢驗組內差異，用不配對秩和檢驗檢驗組間差異。NaHS的輸注導致心率和心輸出量顯著降低。但是，血壓和搏出量未受影響。NaHS降低了實現血液動力學目的而所需的去曱腎上腺素的需求量，減少了葡萄糖循環并完全防止了I/R-誘導的DNA損害(在comet測定中的末尾階段，#p<0.05vs輸注前，§p<0.05vs.載體)。這些數據表明，在主動脈閉合-誘導的1/R損傷期間，輸注H2S-供體NaHS是有益的，并確認了用液體硫化物制劑治療可以預防缺血性損傷。合。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>從上文中可以理解，盡管出于解釋說明的目的，本文已經描述了本發明的具體實施方案，但是可以做出各種改變而不脫離本發明的精神和范圍。因此，除了所附的權利要求以外，本發明并不受到限制。權利要求1.一種組合物，包含在藥學可接受的載體中的穩定的液體藥物硫屬化物或硫屬化合物或其鹽或前體，其中在儲藏所述液體藥物組合物后，所述硫屬化物或硫屬化合物或鹽的濃度、pH和氧化產物保持在可接受標準的范圍內。2.權利要求1的組合物，其中所述硫屬化合物或硫屬化物鹽選自H2S，Na2S，NaHS，K2S，KHS，Rb2S,CS2S，(NH4)2S，(NH4)HS，BeS，MgS，CaS，SrS和BaS。3.權利要求1的組合物，其中所述硫屬化合物或硫屬化物鹽選自H2Se，Na2Se，NaHSe,K2Se，KHSe，Rb2Se,CS2Se，(NH4)2Se,(NH4)HSe，BeSe，MgSe，CaSe,SrSe,PoSe和BaSe。4.權利要求2的組合物，其中所述硫屬化合物或硫屬化物鹽是硫化物并且濃度范圍是95mM至150mM。5.權利要求2的組合物，其中所述硫屬化合物或疏屬化物鹽是硫化物，所述硫化物的量的范圍是約80%至約100%w/v。6.權利要求2的組合物，其中所述硫屬化合物或硫屬化物鹽是硫化物，所述硫化物的量的范圍是約90%至約100%w/v。7.權利要求2的組合物，其中所述硫屬化合物或硫屬化物鹽是硫化物，所述硫化物的量的范圍是約95%至約100%w/v。8.權利要求2的組合物，其中所述液體是氫氧化鈉。9.權利要求4或5的組合物，其中所述組合物的pH范圍是6.5至8.5。10.權利要求4或5的組合物，其中所述組合物的氧含量小于或等于5jaM。11.權利要求l的組合物，還包含一種或多種選自多硫化物，亞硫酸鹽，硫酸鹽和硫代硫酸鹽的氧化產物。12.權利要求11的組合物，其中所述氧化產物是范圍為0%-1.0%的硫酸鹽，范圍為o%-i.oy。的亞硫酸鹽，范圍為o%-1%的多疏化物或范圍為0%-1.0%的硫代硫酸鹽。13.權利要求l的組合物，其中所述儲藏期是在23口-27口的范圍內約3個月。14.權利要求1的組合物，其中所述儲藏期是在23口-27口的范圍內約6個月。15.權利要求4或5的組合物，其中所述組合物的同滲濃度的范圍是250-330m0smol/L。16.權利要求4或5的組合物，其中所述組合物是近似等滲的。17.權利要求l的組合物，其中所述組合物儲藏在不滲透的容器中。18.權利要求4或5的組合物，其中所述組合物還包含螯合劑。19.權利要求18的組合物，其中所述螯合劑選自二乙三胺五乙酸(DTPA)或去鐵胺.20.權利要求19的組合物，其中DTPA的量的范圍是0.1mM至1.0mM。21.權利要求19的組合物，其中去鐵胺的量的范圍是0.1mM至1mMn22.權利要求4或5的組合物，其中所述組合物還包含pH調節劑。23.權利要求22的組合物，其中所述pH調節劑選自二氧化碳，氫氧化鈉，鹽酸或硫化氳.24.權利要求4或5的組合物，其中所述組合物還包含還原劑。25.權利要求24的組合物，其中所述還原劑選自二硫蘇糖醇(DTT)或谷胱甘肽。26.權利要求25的還原劑，其中二硫蘇糖醇(DTT)的量的范圍是0.1mM至1M。27.權利要求25的還原劑，其中谷胱甘肽的量的范圍是0.1mM至1M。28.權利要求4或5的組合物，其中所述組合物還包含自由基清除劑。29.權利要求28的組合物，其中所述自由基清除劑選自(6-羥基-2,5,7，8-四曱基色滿-2-羧酸)(Trolox)或鹽酸三(2-羧乙基)膦(TCEP)。30.權利要求4或5的組合物，其中所述自由基清除劑是自旋捕獲劑。31.權利要求30的組合物，其中所述自由基清除劑選自N-叔丁基-苯基硝酮(PBN)，2,2，6，6-四甲基哌啶-N-氧基(TEMPO),4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶-l-氧基(TEMP0L)。32.權利要求的31組合物，其中所述自旋捕獲劑的范圍是0mg/kg至100mg/kg。33.權利要求4或5的組合物，其中所述組合物還包含防腐劑。34.權利要求33的組合物，其中所述防腐劑選自苯甲醇，苯酚，尼泊金曱酯，尼泊金乙酯，尼泊金丙酯，尼泊金丁酯或苯扎氯銨。35.權利要求34的組合物，其中所述防腐劑的范圍是苯曱醇0%-2.0%)(w/v，苯酚0%-0.5%w/v，尼泊金甲酯0%-0.25%w/v,尼泊金乙酯0%~0.25%w/v，尼泊金丙酯0%~0.25%w/v，尼泊金丁酯0%-0.4%w/v，苯扎氯銨0%-0.02%w/v。36.權利要求21的組合物，其中1當量的硫化氫氣體溶入1當量的氫氧化鈉溶液中，并且其中所述組合物的pH范圍是6.5至8.5，并且其中所述組合物的同滲濃度的范圍是250-330m0smol/L并且其中所述組合物的氧舍量小于或等于5yM，并且在儲藏3個月后，其中所述組合物所包含的氧化產物的范圍是0%-3.0°/。w/v。37.權利要求2的組合物，其中1當量的硫化氫氣體溶入1當量的氫氧化鈉溶液中，并且其中所述組合物的pH范圍是6.5至8.5，并且其中所述組合物的同滲濃度的范圍是250-330m0smol/L并且其中所述組合物的氧含量小于或等于5iaM，并且在儲藏5個月后，其中所述組合物所包含的氧化產物的范圍是0%-2.0%v/v。38.權利要求2的組合物，其中1當量的硫化氫氣體溶入1當量的氫氧化鈉溶液并且其中所述組合物的pH范圍是7.5至8.5，并且其中所述組合物的同滲濃度的范圍是250-33QmOsmol/L，并且其中所述組合物的氧含量小于或等于5uM,并且在儲藏5個月后，其中所述組合物所包含的氧化產物的范圍是1%-2.0%(w/v)。39.—種制備適合施用于動物的硫化物的組合物的方法，包括a.將1當量的硫化氫氣體溶入1當量的液體中，由此產生了硫化物的纟且合物；和b.將由步驟(a)得到的組合物的pH調節至pH范圍為6.5至8.5，40.權利要求39的方法，其中所述液體是氫氧化鈉。41.權利要求39的方法，其中pH是通過加入氯化氫，二氧化碳，氫氧化鈉和硫化氫中的一種或多種來調節的。42.權利要求39的方法，其中pH是通過將氮，二氧化碳和/或硫化氫溶入由步驟(a)得到的組合物中來調節的。43.權利要求39的方法，其中pH是通過將氮氣和二氧化碳的組合或氮氣和硫化氫的組合溶入由步驟(a)得到的組合物中來調節的。44.權利要求39的方法，其中pH是通過將硫化氫溶入由步驟(a)得到的組合物中來調節的。45.權利要求39的方法，還包括將由步驟(b)得到的組合物的同滲濃度調節至同滲濃度的范圍是250-350mOsmol/L。46.權利要求39的方法，還包括在惰性大氣或稀有氣體下將步驟(b)得到的組合物裝入避光的小瓶中。47.權利要求39的方法，還包括將賦形劑加入到步驟(b)得到的組合物中。48.權利要求47的方法，其中所述賦形劑選自螯合劑，pH調節劑，還原劑，自由基清除劑和防腐劑。49.權利要求46的方法，其中在約6個月里氧含量小于或等于550.—種試劑盒，包含一個或多個包含硫屬化物或硫屬化物鹽的組合物的容器，其中所述組合物的pH范圍是6.5至8.5.。51.權利要求50的試劑盒，其中所述疏屬化物或硫屬化物鹽選自H2S，Na2S，NaHS，K2S，KHS，Rb2S,CS2S，(NH4)2S，(NH4)HS，BeS，MgS，CaS，SrS和BaS。52.權利要求50的試劑盒，其中所述硫屬化物或硫屬化物鹽選自H2Se，Na2Se,NaHSe，K2Se，KHSe，Rb2Se,CS2Se，(NH4)2Se,(NH4)HSe,BeSe,MgSe,CaSe，SrSe,PoSe和BaSe。53.權利要求50的試劑盒，其中所述組合物是等滲的。54.權利要求50的試劑盒，其中所述容器是避光的。55.權利要求50的試劑盒，其中所述容器是琥珀色小瓶。56.權利要求50的試劑盒，其中所述容器是氣體不可滲透的。57.權利要求50的試劑盒，其中在惰性大氣或稀有氣體下所述組合物儲藏于所述容器中。58.權利要求50的試劑盒，其中所述惰性或稀有氣體選自氦(He),氖(Ne),氬(Ar)，氪(Kr)，氙(Xe)和氡(Rn)。59.—種治療暴露于缺血性或低氧性情況的人疾病或生物體的損傷的方法，包括將該生物體與有效量的硫屬化物或硫屬化物鹽的組合物接觸。60.權利要求59的方法，其中所述接觸包括靜脈內，真皮內，動脈內，腹膜內，體內，顱內，關節內，前列腺內，胸膜內，氣管內，鼻內，玻璃體內，陰道內，直腸內，局部，瘤內，肌內，腹膜內，目艮內，皮下，結膜下，intravesicularlly,粘膜，心包內，臍帶內，眼內，口服，局部，通過注射，通過輸注，通過連續輸注，通過吸收，通過吸附，通過浸入，通過局部灌注，經導管或經灌洗。61.權利要求59的方法，其中所述硫屬化物或硫屬化物鹽選自H2S，Na2S，NaHS，K2S，KHS，Rb2S，CS2S，(NH4)2S,(NH4)HS,BeS，MgS,CaS，SrS和BaS。62.權利要求59的方法，其中所述硫屬化物或硫屬化物鹽選自H2Se，Na2Se,NaHSe,K2Se，KHSe，Rb2Se,CS2Se，(NH4)2Se，(NH4)HSe,BeSe,MgSe，CaSe，SrSe和BaSe。63.權利要求59的方法，其中缺血性或低氧性情況是由于對該物體的損傷，不利地影響該物體的疾病的發生或發展或者該物體的出血導致的。64.權利要求59的方法，其中損傷，疾病發生或發展前或者該物體出血前，該物體與該組合物接觸。65.權利要求59的方法，其中損傷，疾病發生或發展或者該物體出血后，該物體與該組合物接觸。66.權利要求59的方法，其中損傷是外部物理來源的。67，權利要求59的方法，其中損傷是手術。68.權利要求59的方法，其中該物體與一定量的該組合物接觸一段時間，保護該物體免于由損傷，疾病發生或發展或者該物體出血而導致的損害或死亡。69.權利要求59的方法，其中該物體選自細胞，組織，器官，有才幾體和動物。70.權利要求69的方法，其中該物體是動物。71.權利要求70的方法，其中動物是哺乳動物。72.權利要求71的方法，其中哺乳動物是人。73.權利要求59的方法，其中該生物體包含血小板。74.權利要求59的方法，其中該生物體是要植入的。75.權利要求59的方法，其中該生物體具有再灌注損傷的危險。76.權利要求59的方法，其中該生物體具有出血性休克的危險。全文摘要本發明提供新的穩定的液體組合物，包含硫屬化物或其鹽。這些組合物可以用于各種目的，包括治療和預防缺血性或低氧性損傷，以及用于生物體的保存。文檔編號A61K33/08GK101534844SQ200780041157公開日2009年9月16日申請日期2007年10月5日優先權日2006年10月5日發明者C·薩博,E·溫特納,K·J·托馬塞利,P·A·希爾,T·L·德克韋特申請人:伊戈里亞公司