粒子形成的制作方法

專利名稱：：粒子形成的制作方法
技術領域：
：本發明涉及形成小粒子的方法。
背景技術：
：降低藥物化合物的粒子大小的益處是眾所周知的。藥物化合物的粒子大小的降低，通常稱作微粒化，已帶來溶解屬性的改進以及更便利的傳送方法。用稠密氣(DG)技術微粒化藥物化合物的更常見的技術包括超臨界溶液快速膨脹(RESS)法，氣體抗溶劑(GAS)法，氣溶膠溶劑萃取體系(ASES)法和，更最近地，膨脹液體有機溶劑降壓(DELOS)法。二氧化碳(C02)為通常使用的DG，這部分是由于其非常豐富且易于應用。盡管RESS和DELOS法利用稠密或超臨界C02作為用于藥物化合物加工的溶劑和/或共溶劑，但是GAS和ASES法利用冷凝co2在包含藥物化合物的有機溶劑中的抗溶劑作用。這些方法的關鍵特征如下所列。在大氣壓下將一定體積的包含溶解的藥物化合物的溶液或工作溶液引入密封容器中。然后將抗溶劑通過噴霧器從底部引入容器中。工作溶液膨脹，之前溶解的化合物發生沉淀。通過從容器頂部通入二氧化碳(co2)清洗沉淀。^S^S:ASES法又稱為超臨界抗溶劑體系(SAS)。另一個技術上類似于ASES法的方法是超臨界流體增強溶液分散(SEDS)。在ASES中，將工作溶液通過毛細噴嘴(微米尺寸范圍)以恒定流速物理泵送至含有抗溶劑的容器內。工作溶液的流速通常為0.1至4毫升/分鐘。在將工作溶液并流引入抗溶劑時存在不同的噴嘴結構，噴嘴用超聲等供能。對于SEDS，將工作溶液與抗溶劑同軸引入以達到兩者之間的更好混合。在傳送后，例如工作溶液的噴射后，用C02清洗沉淀以除去殘留溶劑。D五丄QS:將工作溶液引入密封容器中，接著用二氧化碳使工作溶液部分膨脹，這類似于GAS法，但不發生沉淀。然后在等壓條件下通過閥門將膨脹的溶液緩慢減壓進入另一容器中。由于膨脹的工作溶液隨co2閃蒸的臨界冷卻，在減壓后發生沉淀。在低壓下通入co2或氮氣清洗沉淀。RESS在技術上不同于上述的方法。RESS使用超臨界流體作為主要溶劑以溶解藥物化合物。加入非常少量的有機溶劑(若有的話)以改性/增加藥物化合物在超臨界二氧化碳中的溶解度。因此將藥物化合物裝入在出口處帶有玻璃料的密封容器中以阻止固體藥物化合物被夾帶出容器。用超臨界流體將容器加壓至能夠溶解藥物化合物的操作條件。當必要時，可以加入有機溶液(助溶劑)以改性并增加藥物化合物在超臨界相中的溶解度。在用藥物化合物使得超臨界二氧化碳飽和之后，通過毛細管噴嘴使超臨界流體減壓至更低的壓力而進入另一容器中。超臨界流體的減壓導致其溶劑化能力的顯著降低，并引起之前溶解的藥物化合物的沉淀。沉淀物被保留在通常具有過濾器的第二容器中。諸如SEDS和SAS的幾種結晶技術使用毛細管噴嘴和低流速(0.1至4毫升/分鐘)從而使工作溶液霧化以沉淀。工作溶液的這種低的傳送速率導致非常冗長單調的加工。現有的SCF(超臨界流體)再結晶技術將抗溶劑以洗脫量逐漸引入工作溶液(反之亦然)，導致濃度梯度的形成。作為結果，取決于局部濃度，二次成核和晶體生長以不同的速率發生。這可導致寬的粒子大小分布和不一致的結果。由于噴嘴的比例因子、流速等，現有技術的方法經常難以由實驗室規模放大到生產規模。通常也難以(若非不可能)確立精確的工作溶液/抗溶劑比。上述方法中的一些需要相當復雜的設備，從而導致另外的設備費用。由于難以預測隨增加的工作溶液流速而變化的毛細管噴嘴的噴射方式(ASES/SAS)，現有的方法通常被證明為難以放大。而且，這些方法需要關鍵設備的復雜設計，例如具有SEDS的噴嘴設計的幾何外推法。在現有方法中所用的毛細管噴嘴易于阻塞，且沉淀在噴嘴尖的形成會妨礙工作溶液的霧化。另外，現有方法利用沉淀室中存在的濃度梯度進行操作。這些方法的放大設備將改變這些濃度梯度的位置和性質。
發明內容本發明的目標是基本上克服或者至少改善上述缺點中的一個或多個。本發明的第一個方面提供了一種制備物質粒子的方法，該方法包括將物質在溶劑中的溶液以至少一個注入流傳送至超臨界流體，所述超臨界流體為所述物質的非溶劑，且與溶劑可溶混，以及形成物質粒子，所述粒子分布在溶劑和超臨界流體的混合物中。該方法也可不使用毛細管噴嘴或孔進行霧化。可以以溶液的單個大丸劑傳送進行傳送步驟。傳送歩驟可以包括將溶液以單個注入流傳送(例如注入)至超臨界流體。傳送步驟可以以至少大約1升/秒的溶液至超臨界流體的流速，或者以大約0.5至大約100升/秒的流速進行。傳送可以是瞬時的或者接近瞬時的或者快速的。傳送可在大約0.1至500毫秒的間隔內發生。傳送溶液的歩驟可以足夠快速，使得所述傳送的時間比形成粒子的時間短。傳送速率可以足夠快速，使得在形成粒子之前溶液的液滴分布在整個超臨界流體中。傳送速率可以被充分供能，使得在形成粒子之前溶液的液滴分布在整個超臨界流體中。傳送速率可以是足夠快速和/或充分供能的，使得在所述傳送之后溶液分布在整個超臨界流體中。傳送速率可以是足夠快速和/或充分供能的，使得在所述傳送之后溶液的液滴基本上均勻或均勻分布在整個超臨界流體中。如果使用超過一個注入流，則注入流可以進入相同或不同的沉淀室。如果使用超過一個單個注入流，且如果注入流進入相同的沉淀室，則它們應該是基本上同時或同時的。如果注入流進入不同的沉淀室，則它們可以是同時的或不同時的。在上下文中，術語基本上同時可指事情的間隔足夠接近從而使得由該方法形成的粒子的粒子大小與由單個注入流獲得的粒子的粒子大小相同或比其小。注入流的間隔可以為小于大約500毫秒，或者小于大約100或10毫秒，或者為大約0至大約500毫秒，大約0至大約100毫秒或者大約0至10毫秒。在傳送步驟中，溶劑和超臨界流體的量的比率使得物質在該比率的溶劑和超臨界流體的混合物中具有低溶解度。例如，該比率可以為以體積計、以重量計或者以摩爾計小于大約1:10。該比率與在所述傳送步驟中單個注入流中的溶劑的量，或者與注入流中的溶劑的總量相關。在形成粒子的歩驟中，或者在剛剛形成粒子的步驟之后，沉淀室中的條件(溫度和壓力)應該為使得超臨界流體和溶劑的混合物處于超臨界態。通常在該步驟中，混合物的溫度與在傳送步驟之前的超臨界流體的溫度大致相同(例如在大約5攝氏度內)，混合物的壓力比在傳送步驟之前的超臨界流體的壓力略高(例如高大約1至20巴)。該方法可以另外包括用氣體將溶液加壓至大于在將溶液傳送至超臨界流體之前的超臨界流體的壓力的步驟，所述氣體在溶液中具有低溶解度，或者在溶液中基本上不溶解。該方法可以另外包括將溶液加壓至大于在將溶液傳送至超臨界流體之前的超臨界流體的壓力至少大約20巴的壓力。傳送歩驟可以包括打開注入閥門以使得溶液與超臨界流體結合。所述注入閥門可以是例如球閥或其他一些能夠迅速打開的閥門。形成步驟可以由在溶劑和超臨界流體的整個混合物中形成粒子組成。形成步驟可以由在溶劑和超臨界流體的整個混合物中均勻或基本上均勻地形成粒子組成。該方法可以另外包括從溶劑和超臨界流體的混合物中分離粒子。可以進行分離步驟并同時保持混合物在其超臨界態。該方法可以另外包括用超臨界流體洗滌粒子。該方法可以另外包括在所述分離之后將粒子減壓至環境壓力。所述超臨界流體可以包括超臨界二氧化碳。溶劑可以是極性溶劑。溶劑可以是非水溶劑或水性溶劑。所述物質可以是或可以包括藥物活性物質。物質可以是治療活性的。所述物質可以是例如胰島素、羥丙基卩-環糊精、布地奈德或尤特奇S100或其任意組合。所述胰島素可以是天然胰島素、合成胰島素、胰島素類似物、胰島素衍生物或其任意組合。所述物質可以是載體，或其可以是與藥物或獸醫學活性物質結合的藥物或獸醫學可接受的載體。所述物質可以是肽、蛋白質或其類似物、核酸、有機化學藥品或抗生素(例如慶大霉素)。所述物質可以是或者可以包括干粉疫苗、支氣管擴張劑、人體生長激素、人體生長激素類似物、人體生長激素衍生物、肝素、紅細胞生成素、依泊汀(epoietin)、第八因子抗原、G-CSF、a干擾素、P干擾素、Y干擾素、白細胞介素-2、干擾素微克(若為Y)、阿克伐司(TPA)、凝血因子(FIX)、倍泰龍(若為p)、蛇麻粉、諾和靈、賴脯胰島素、門冬胰島素、甘精胰島素、培加酶(AD)、怡潑津(Epogen)、Regranex(PDGF)、諾其(FVIIa)、甘樂能、非格司亭、阿法鏈道酶、干復津、抗體、單克隆抗體、酶或者碳水化合物或者通常認為安全(GRAS)賦形劑、聚乙二醇(PEG)或聚環氧乙烷(PEO)、聚乙二醇低聚物、聚環氧乙烷低聚物或其任意組合，例如，或者可以包括上述的任意一種或多種與藥物或獸醫學可接受的載體的組合。所述溶液可以包括懸浮粒子。在此情況中，所述方法可以是用物質至少部分涂布懸浮粒子的方法。該方法可以是制備粒子的方法，每個所述粒子包含至少部分用物質涂布的核心粒子。因此所述溶液可以包括核心粒子，這樣由該方法制得的物質粒子包括至少部分用物質涂布的核心粒子。所述方法可以另外包括如下步驟將第二種物質在第二種溶劑中的溶液以至少一個注入流傳送至超臨界流體，所述超臨界流體為第二種物質的非溶劑，且與第二種溶劑可溶混，以及形成至少部分涂布的粒子，所述粒子包括至少部分由第二種物質涂布的物質粒子，所述至少部分涂布的粒子分布在溶劑、第二種溶劑和超臨界流體的混合物中。當合適時，上述選擇中的任一種或多種可以結合在本發明的特定具體實施方案中。在本發明的一個具體實施方案中，提供了一種制備物質粒子的方法，該方法包括將物質在溶劑中的溶液以單個注入流傳送至超臨界流體，所述超臨界流體為所述物質的非溶劑，且與溶劑可溶混，以及形成物質粒子，所述粒子分布在溶劑和超臨界流體的混合物中。在本發明的另一個具體實施方案中，提供了一種制備物質粒子的方法，該方法包括用氣體加壓物質在極性溶劑中的溶液，所述氣體在所述溶液中具有低溶解度，任選具有可以忽略的溶解度；將溶液以單個注入流傳送至超臨界流體，所述超臨界流體為所述物質的非溶劑，且與溶劑可溶混，而且所述超臨界流體處于小于在加壓步驟之后和傳送步驟之前的溶液的壓力至少大約20巴的壓力下，形成物質粒子，所述粒子分布在溶劑和超臨界流體的混合物中，從溶劑與超臨界流體的混合物中分離所述粒子，同時保持混合物在其超臨界態，以及用超臨界流體洗滌粒子；其中溶劑和超臨界流體的量的比率使得物質在該比率的溶劑與超臨界流體的混合物中具有低溶解度。在本發明的另一個具體實施方案中，提供了一種制備物質粒子的方法，該方法包括用氮氣將物質在極性溶劑中的溶液加壓至大約140至大約200巴；在大約1至大約500毫秒或者大約1至IOO毫秒的時間段內將溶液傳送至超臨界二氧化碳，所述超臨界二氧化碳處于小于在加壓歩驟之后和傳送步驟之前的溶液的壓力大約20巴至大約100巴的壓力下，形成物質粒子，所述粒子分布在溶劑與超臨界流體的混合物中，從溶劑與超臨界二氧化碳的混合物中分離粒子，同時保持混合物在其超臨界態，以及用超臨界流體洗滌粒子；其中溶劑與超臨界二氧化碳的量的比率(體積體積，摩爾摩爾或重量重量)為大約l:IO至大約I:50。在本發明的另一個具體實施方案中，提供了一種制備物質粒子的方法，該方法包括用氮氣將物質在極性溶劑中的溶液加壓至大約140至大約200巴；將溶液傳送至超臨界二氧化碳，所述超臨界二氧化碳處于小于在加壓步驟之后和傳送步驟之前的溶液壓力大約20巴至大約100巴的壓力下，形成物質粒子，所述粒子分布在溶劑和超臨界流體的混合物中，從溶劑與超臨界二氧化碳的混合物中分離粒子，同時保持混合物在其超臨界態，以及用超臨界流體洗滌粒子；其中溶劑與超臨界二氧化碳的量的比率(體積體積，摩爾摩爾或者重量重量)為大約l:10至大約1:50，且其中傳送的速率足以使得形成的粒子具有大約10至大約200納米，或者大約10至100納米的平均粒徑，和/或大于大約l至50毫克/毫升的堆積密度，和/或大于大約10平方米/克的比表面積。所述速率可以為大約0.01至100升/秒，或者為大約1至100升/秒，或者為大約10至100升/秒。在本發明的另一個具體實施方案中，提供了一種制備物質的封裝粒子的方法，該方法包括a)將包含溶解在第一溶劑中的物質的第一溶液以單個注入流傳送至超臨界流體，所述超臨界流體為所述物質的非溶劑，且與第一溶劑可溶混，b)形成物質粒子，所述粒子分布在溶劑和超臨界流體的混合物中，c)將包含溶解在第二溶劑中的密封劑的第二溶液以單個注入流傳送至具有分布其中的粒子的超臨界流體，所述超臨界流體為密封劑的非溶劑，且與第二溶劑可溶混，以及d)在至少一些物質粒子上形成密封劑涂層。步驟c)應該在步驟a)之后，優選在步驟b)之后進行。所述密封劑可以是保護性材料以保護物質不受到放置封裝粒子的環境的影響，或者所述密封劑可以是掩味材料以掩蓋在封裝粒子的口服過程中物質的味道。密封劑在人體中是可生物相容的和/或可生物降解的。在密封劑在體內的延遲降解的過程中，可以獲得涂布材料向體內的持續或延遲釋放。所述密封劑可以包括一種或多種類型的類脂、聚乙二醇或者其他通常認為安全的賦形劑或者這些中的任意兩種或所有這些的組合。第一種溶劑可以與第二種溶劑相同或者不同。應該理解為，使用該具體實施方案的變體，通過重復步驟c)和d)—次或多次(例如121、2、3、4或多于4次)，在粒子上也可以形成另外的層。如果重復這些步驟，在每次重復時的溶劑和密封劑可以分別與另一重復的溶劑和密封劑相同或者不同。本發明提供了當采用本文所述的方法制備時的分層粒子。所述粒子可以具有1、2、3、4、5或多于5層。每次進行步驟c)時，溶劑的量和性質應該使得超臨界流體和溶劑的混合物為單一相，優選為單一超臨界相，且為粒子和封裝粒子的非溶劑。因此在步驟d)中形成的每層涂層可以是在粒子上的完整涂層或者是在粒子上的部分(例如，至少大約50、60、70、80、90或95%涂層)涂層。待涂布的固體粒子可以制成在溶劑中的懸浮液，其中所述溶劑包含溶解的密封劑。然后將所述懸浮液傳送至超臨界流體。在所述傳送之后，密封劑可以在至少一些固體粒子上形成涂層。適用于這種涂布技術的固體粒子包括但不限于磁性氧化鐵粒子、固體藥物成分及其衍生物、可植入微膠囊和生物裝置、諸如紅細胞生成素、依泊汀、人體干細胞、核甘酸和其他輔助因子的治療劑、用于體內成像的試劑和需要免受環境破壞的保護的生物試劑。因此，在另一個具體實施方案中，提供了一種制備粒子的方法，所述粒子包括至少部分被密封劑封裝的核心粒子，所述方法包括將核心粒子在溶劑中的分散體(所述分散體包含在溶液中的密封劑)以至少一個注入流傳送至超臨界流體，所述超臨界流體為核心粒子和密封劑的非溶劑，且與溶劑可溶混，以及形成粒子，所述粒子分布在溶劑和超臨界流體的混合物中。在本發明的另一具體實施方案中，所述物質包括超過一種化合物，例如2、3、4、5或多于5種化合物。在將溶液傳送至超臨界流體的過程中，這些化合物可以全部處于溶劑中的溶液中，或者這些化合物的一種或多種可以在懸浮液中或者分散在溶劑中。不在溶液中的化合物應該是足夠細碎的，并且在溶劑中的濃度足夠低，使得它們基本上不妨礙溶液傳送至超臨界流體。在該具體實施方案中，超過一種化合物可以在超臨界流體中共沉淀。該方法可以形成的粒子的每一個或大多數包含每個所述化合物。在一個實施例中，化合物之一可以是一種或多種活性物質(例如，藥學或獸醫學活性物質)的載體。在另一個實施例中，所述化合物包括兩種或兩種以上協同作用的藥物化合物。還提供一種制備物質粒子的方法，該方法包括將物質在溶劑中的溶液以超過一個注入流傳送至超臨界流體，所述超臨界流體為所述物質的非溶劑，且與溶劑可溶混，以及形成物質粒子，所述粒子分布在溶劑和超臨界流體的混合物中。所述超臨界流體可以位于一個或多個沉淀室中。注入流可以進入相同或不同的沉淀室。如果注入流進入相同的沉淀室，則它們應該同時或基本上同時傳送(例如在大約0至大約500毫秒內)。在此情況下，優選使用足夠大的沉淀，且在足夠間隔的沉淀室中具有將溶液傳送至超臨界流體的傳送點，使得通過該方法形成的粒子的粒子大小與由單個注入流得到的粒子的粒子大小相同或比其更小。如果注入流進入不同的沉淀室，則它們可以是同時的或不同時的。本發明的第二個方面提供一種制備物質粒子的裝置，所述裝置包括能夠接收物質在溶劑中的溶液的可加壓注入室；能夠保持超臨界流體的超臨界條件的沉淀室，所述超臨界流體為所述物質的非溶劑，且與溶劑可溶混，所述沉淀室裝配有超臨界流體進入的入口；連接注入室與沉淀室的導管，所述導管包括注入閥門，該注入閥門的布置使得當所述注入閥門在打開條件下時，注入室與沉淀室相通，且當所述注入閥門在關閉條件下時，注入室與沉淀室分開；以及與沉淀室相通的出口，以使得超臨界流體與溶劑的混合物離開沉淀室。在使用中，應該將注入室加壓至大于沉淀室的壓力。在注入室和沉淀室之間的壓力差的大小可以是當注入閥門在打開條件下時，能夠引起在注入室中的物質的溶液的注入流快速傳遞至沉淀室。所述裝置可以不具有實現霧化的毛細管噴嘴或者孔。所述裝置可以另外包括用于將粒子從溶劑與超臨界流體的混合物中分離，并同時保持所述混合物在其超臨界態的分離設備。所述分離設備可以包括過濾器，例如玻璃料。分離設備可以位于沉淀室的出口，或者可以位于與沉淀室分開的管線中。所述裝置可以包括用于加壓注入室的加壓器。所述加壓器能夠將注入室加壓至大于保持超臨界流體的超臨界條件所需的壓力。所述導管可以延伸至沉淀室中。導管的最小內直徑可足夠大以允許將溶液的單個注入流傳送至超臨界流體。導管的最小內直徑可足夠大以允許將溶液以單個注入流例如快速、瞬時或接近瞬時地傳送至超臨界流體。所述導管可以終止于噴嘴，所述噴嘴位于沉淀室中。噴嘴可以為非毛細管噴嘴。所述噴嘴可以具有足夠大的直徑以使得溶液通過噴嘴的傳送能夠無阻流地發生。所述導管可以不包含毛細管噴嘴或孔。沉淀室的體積可以為注入室體積的至少大約10倍。若合適，上述選擇中的任一種或多種可以結合在本發明的特定具體實施方案中。本發明的第三個方面提供一種粒狀物質，所述粒狀物質的粒子由包含如下步驟的方法制得將物質在溶劑中的溶液以單個注入流傳送至超臨界流體，所述超臨界流體為所述物質的非溶劑，且與溶劑可溶混，以及形成物質粒子，所述粒子分布在溶劑和超臨界流體的混合物中。溶劑和超臨界流體的量的比率使得物質在該比率的溶劑與超臨界流體的混合物中具有低溶解度。所述粒狀物質可以由本發明的第一個方面的方法制得，任選地具有上述任選特征中的任意一個或多個。粒狀物質的粒子可以具有小于大約100納米的平均粒子大小。粒狀物質的比表面積可以為至少大約10平方米/克或者至少大約20平方米/克，也可以為大約10平方米/克至大約100平方米/克。所述粒子可以聚集成松散結合的聚集體。所述松散聚集體的平均直徑為小于大約20微米，或者為大約1至大約20微米。本發明的第四個方面提供一種平均粒子大小為大約10至大約200納米的粒狀物質，所述粒狀物質包括用于肺部給藥的藥物。粒狀物質的堆積密度可以為大約1至大約50毫克/毫升，或者為大約5至大約20毫克/毫升。粒狀物質的比表面積可以為大于大約10平方米/克，或者為大約IO至大約100平方米/克。粒狀物質可以為平均直徑小于大約20微米，或者為大約1至大約20微米的松散聚集體的形式。15本發明的第五個方面提供一種治療病人疾病的方法，所述方法包括給病人服用根據本發明第三或第四個方面的粒狀物質，所述物質指定用于治療該疾病。所述給藥可以是肺部給藥。可以通過吸入給藥。可以通過鼻吸入或口吸入給藥。粒狀物質可以以治療或獸醫學有效的量給藥。給藥可以是自給藥。本發明的第六方面提供一種粒狀物質，其中粒狀物質的堆積密度足夠低，使得其空氣動力學性能更取決于其堆積密度而不是顆粒大小(即粒狀物質的粒子大小)。這可以由通過激光衍射和多級沖擊而獲得的不同的粒子大小分布證明。粒狀物質的堆積密度可以足夠低，使得其空氣動力學性能較少取決于粒狀物質的粒子的平均幾何粒子直徑，而更多取決于粒狀物質的堆積密度。粒狀物質的平均幾何粒子大小為大約10至大約200納米。所述粒狀物質可以包括用于肺部給藥的藥物。粒狀物質的堆積密度可以為大約1至大約50毫克/毫升，或者為大約5至大約20毫克/毫升。粒狀物質的比表面積為大于大約10平方米/克，或者為大約IO至大約100平方米/克。粒狀物質可以為平均直徑小于大約20微米，或者為大約1至大約20微米的松散聚集體的形式。可以將粒狀物質制造至堆積密度，使得能夠利用簡單的吸入設備將粒狀物質定點沉積在病人的肺內。粒狀物質可以通過本發明的方法制得。還提供了裝載有用于肺部給藥的藥物的吸入設備，所述藥物可以為如本發明的第三、第四或第六個方面所述的粒狀物質的形式。本發明的方法可用于生成具有性能(例如堆積密度、平均粒子大小、粒子大小分布)的粒狀物質，所述性能使得粒狀物質在吸入后能夠被特定傳送至喉頭、氣管、支氣管或外圍沉積或其任意組合。這可用于治療諸如喉損壞和聲帶恢復、慢性阻塞性肺疾病(COPD)處理、同種異體移植抗排斥的局部紊亂，或者用于治療由將藥物制劑引入體循環帶來的紊亂。還提供了用根據本發明的第三、第四或第六個方面的粒狀物質制造治療所述物質指定的疾病的藥物的用途。以下將僅通過實施例，并參考附圖描述本發明的優選具體實施方案，其中圖1為用于進行本發明的方法的裝置的圖示；圖2顯示使用本發明的方法制得的胰島素粒子的SEM(掃描電子顯微)照片；圖3為1.0毫米內徑噴嘴的示意圖4為0.762毫米內徑噴嘴的示意圖5顯示在實施例中所用的注入室的示意圖6顯示在實施例中所用的沉淀室的示意圖7顯示胰島素(左)和由本發明制得的胰島素粒子(右)的照片；圖8顯示由本發明的方法制得的粒狀物質的電子顯微圖；圖9為由本發明的方法制得的胰島素粒子的粒子大小分析報告的顯示；圖IO顯示由本發明的方法制得的胰島素粒子的體外吸入試驗的數值結果；圖11為顯示由本發明的方法制得的胰島素粒子的體外吸入試驗的結果的圖12顯示羥丙基P-環糊精(HP(3CD)在通過本發明的方法形成粒子之前和之后的照片；圖13顯示尤特奇S100在通過本發明的方法形成粒子之前和之后的照片；圖14顯示如下的照片混合氧化鐵(Fe304)和羥丙基(3-環糊精(HP(3CD)(之前)；和用HP(3CD封裝的氧化鐵(之后)；以及圖15顯示圖14的封裝鐵粒子的照片，磁鐵應用于瓶頂部以表明粒子的磁性。具體實施例方式本發明涉及形成具有極低堆積密度和增強的空氣動力學性能的小粒子的方法。本發明的方法可用于制備單一物質的粒子，或包含兩種或兩種以上物質的均勻混合物的粒子。該方法還可用于加工懸浮液和進行涂布應用。在本方法中不用毛細管噴嘴，使得懸浮液能夠注入沉淀室中并隨后形成涂布的粒子。現有技術的方法難以實現上述，因為使用毛細管噴嘴能導致噴嘴被懸浮液中的粒子阻塞。本發明涉及制備物質粒子的方法，該方法包括將物質在溶劑中的溶液(即工作溶液)以單個注入流傳送至超臨界流體。所述傳送可以采取單一大丸劑注入的形式。所述傳送可以是將工作溶液的整個體積在非常短的時間內，或者在大約相同的時間，或者以單一大丸劑傳送至超臨界流體。所述超臨界流體為所述物質的非溶劑，且與溶劑可溶混。在傳送后形成物質粒子，所述粒子分布在溶劑和超臨界流體的混合物中。該方法被稱為ARISE(溶劑萃取的霧化快速注入)。據認為，在本發明中由于在大約相同的時間將工作溶液的整個體積引入抗溶劑(超臨界流體)以獲得工作溶液與抗溶劑的均勻混合物，大部分沉淀物應該經歷相似的形成速率，從而導致與采用現有技術的方法獲得的產物相比更均勻的產物。在本發明的上下文中，可以認為術語"抗溶劑"和"非溶劑"是可互換的。由于使過量體積可用于發生再結晶，因此成核密度降低，從而導致在大空間體積內發生沉淀形成。低成核密度使得形成的產物具有與之前獲得的那些相比更低的堆積密度。優選操作本發明使得霧化不是噴嘴(導管)孔徑的函數，或者至少噴嘴孔徑對霧化的影響與其他因素相比是較小的。這通過使用一定范圍的噴嘴尺寸實現，在該范圍內噴嘴尺寸不是工作流體進入超臨界流體的傳送速率的控制因素。這能夠簡化裝置的設計并避免使用毛細管噴嘴。注入可以通過單一噴嘴(導管)或者通過多個噴嘴(導管)發生，所述多個噴嘴的每一個符合以上描述。如果使用超過一個單個注入流，且如果注入流進入相同的沉淀室，則它們應該是基本上同時或同時的。它們可以足夠接近地一起發生，使得在由之前注入流中傳送的溶液形成粒子之后不再加入注入流。所述注入流可以在如下時間段內發生小于大約500毫秒，或者小于大約400、300、200、100、50、20或10毫秒，或者大約5至大約500毫秒，或者大約10至500、20至500、50至500、100至500、200至500、5至200、5至100、5至50、5至20、20至50、50至100、100至200、200至300、300至400、10至100、10至50或20至50毫秒，例如大約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450或500毫秒。該注入流或者每個注入流的傳送速率可以足夠快速，使得在形成粒子之前溶液的液滴分布在整個超臨界流體中。該注入流或者每個注入流的傳送速率可以被充分供能，使得在形成粒子之前溶液的液滴分布在整個超臨界流體中。該注入流或者每個注入流的傳送速率可以足夠快速和/或被充分供能，使得在所述傳送之后溶液分布在整個超臨界流體中。該注入流或者每個注入流的傳送速率可以足夠快速和/或被充分供能，使得在所述傳送之后溶液的液滴基本上均勻地或均勻地分布在整個超臨界流體中。如果傳送超過一個注入流，則可以從相同的注入室或不同的注入室傳送所述注入流。它們可以通過相同的導管或不同的導管。它們可以通過相同的噴嘴或通過不同的噴嘴進入沉淀室。制備粒子的裝置可以包括用于控制溶液傳送時間的控制器。所述控制器可以是可編程控制器，且應該與控制溶液傳送至沉淀室的裝置的一個或多個閥門電子連接。該控制器也可以控制裝置中的其他闊門，例如超臨界流體任選地與粒子一起離開沉淀室所經過的閥門。本發明的目的是通過使用特大沉淀室來最小化沉淀室中濃度梯度的發生。使沉淀室特別大也允許僅僅通過增加引入的工作溶液的體積來增加工藝產量。這還可以無需操作過于接近非理想界限(即在該點超過了在抗溶劑中的工作溶液的飽和含量)實現。在一個方面，本發明提供了制備粒狀形式的物質的方法，該方法包括將物質在溶劑中的溶液引入包含抗溶劑超臨界流體的沉淀室，然后使得超臨界流體從溶液中萃取溶劑以形成物質粒子。在沉淀室中的壓力和溫度應該分別高于超臨界流體的臨界壓力和臨界溫度。溶液應該以單個注入流，或者以超過一個注入流，或者以單一大丸劑傳送或者以超過一個大丸劑傳送引入。本文所用的注入流是指單一大丸劑傳送方式的溶液傳送，或者指以2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多注入流或大丸劑傳送將溶液傳送至單一體積。單一體積可以是單個注入流體積的3至100倍。因此，溶液的注入流的傳送可以足夠快地傳送溶液使得整個注入流在由溶液的液滴形成粒子之前被傳送。單個注入流可以包括大約0.2至大約20立方厘米體積，或者大約0.2至10、0.2至5、0.2至2、0.2至1、0.5至20、0.5至10、0.5至5、1至20、50至20、10至20、1至5、5至10、5至20、10至20、5至15或者8至12立方厘米，例如大約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20立方厘米。當具有超過一個大丸劑傳送時，每個注入流或大丸劑傳送的體積可以為大約[(0.2至大約20立方厘米)/注入流的總數目]進入單一體積。傳送應該優選足夠快速從而使得在粒子形成之前溶液被傳送(例如噴射)至超臨界流體且溶液的液滴在其中分散。因此，粒子形成優選在整個沉淀室中(照這樣在整個超臨界流體中)發生。據認為這通過如下方法發生其中溶液的溶劑被超臨界流體稀釋至其結合是粒子的不良溶劑的程度。傳送在沉淀室中的條件為避免或最小化沉淀室中液滴的附聚。傳送的條件(壓力、速率)促進在沉淀室中流體的液滴內的成核。傳送在沉淀室中的條件使得粒子不由聚集的液滴形成。溶液在由注入室傳送至沉淀室之前其中可以不含粒子。或者，溶液中可以含有粒子，條件是粒子懸浮在溶劑中，并具有足夠小的直徑和足夠低的濃度使得它們不阻塞或部分阻塞導管或噴嘴。傳送應該使得至少一些物質沉淀，即形成粒子。傳送可以使得至少大約80、85、90、95、96、97、98、99或者100%的物質沉淀，或者使得大約80至100、80至99、80至98、80至97、80至96、80至95、80至90、85至100、90至100、95至100、96至100、97至100、98至100或99至100%的物質沉淀。傳送可以形成具有采用激光散射裝置測量的雙峰分布的粒狀物質。所述雙峰分布可以是兩個峰中的較小者在大約10至200納米，或者大約20至200、50至200、100至200、10至150、10至100、10至50、10至40、20至100、20至50或20至40納米，例如大約10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、l卯或200納米具有峰，且兩個峰中的較大者在小于大約20微米或者小于大約10、5、2或1微米，或者大約1至大約20微米或者大約1至10、1至5、5至20、10至20、2至10或2至5微米，例如大約l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20微米具有峰。雙峰性可以源于物質粒子的一些聚集而形成松散聚集體。20傳送的速率為至少大約O.Ol升/秒，或者至少大約0.05、0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20升/秒，或者大約0.01至100、0.1至100、0.01至50、0.01至10、0.01至5、0.01至1、0.01至0.1、0.1至10、0.1至1、1至100、1至50、1至25、1至10、1至5、5至100、20至100、50至100、5至50、10至50、25至50、5至20或5至15升/秒，例如大約O.Ol、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、卯或100升/秒。在某些情況下，流速可以比這更高，例如大約150、200、250、300、350、400、450或500升/秒。傳送的壓力下降可以為至少大約20巴，或者至少大約25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100巴，或者大約20至100巴或者大約20至60、20至50、20至30、30至100、50至100、30至70或40至60巴以上，例如大約20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100巴。流速可以為使得沿噴嘴的壓力下降小于大約10巴，或者小于大約5、2、1、0.5或0.1巴或者大約0.01至大約10巴，或者大約0.01至5、0.01至2、0.01至l、0.01'至0.5、0.1至10、0.1至5、0.1至2、0.1至1、1至10、1至5或5至10巴，例如大約0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9或10巴。傳送可以是快速的，瞬時的或者接近瞬時的。傳送發生的間隔為大約0.1至500毫秒，或者大約0.1至200、0.1至100、0.1至50、0.1至10、0.1至5、0.1至2、0.1至1、1至100、10至100、50至100、0.5至10、0.5至5、0.5至2、1至50、100至500、200至500、50至200、10至200或1至10毫秒，例如大約O.l、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450或500毫秒。溶液傳送至超臨界流體的時間取決于溶液的性質(特別是粘度)、超臨界流體的性質(特別是粘度)、在即將傳送之前溶液和超臨界流體之間的壓力差以及其他因素。傳送可以足夠快速使得在所述傳送之后溶液分布在整個超臨界流體中。溶液經過噴嘴的線性流速可以為大約10至500米21/秒，或者為大約10至200、10至100、10至50、50至500、100至500、200至500、50至200或100至200米/秒，例如大約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450或500米/秒或者可以小于大約10或者大于大約100米/秒。在傳送過程中，溶液的每個注入流可以膨脹至至少大約IO倍溶液體積的超臨界流體的體積，或者至少大約15、20、25、30、35或40倍溶液體積，或者大約10、15、20、25、30、35、40、45或50倍溶液體積，或者大約10至50、20至50、30至50、10至40、10至30、20至40或25至35倍溶液體積。本發明在具體實施方案中的目的是在單一快速操作中實現工作溶液的整個體積的傳送。通過消除在現有方法中常見的以低流速傳送工作溶液的需要而能夠縮短加工時間。工作溶液的釋放應該盡可能地被高度供能。因此，如本發明中所實踐的，以非常高的流速經過相對較大孔徑的噴嘴的工作溶液的傳送產生霧化噴霧。據認為，如果工作溶液被充分供能地分布在整個沉淀室中，則濃度梯度有可能較小、可忽略或者不存在。本發明的快速傳送技術通常使用壓縮氣體在單一高能步驟中(即以單個注入流)將工作溶液引入沉淀室。溶劑和超臨界流體的量的比率使得物質在該比率的溶劑與超臨界流體的混合物中具有低溶解度。該比率使得在將溶液傳送至超臨界流體之后，該比率的溶劑與超臨界流體的混合物在沉淀室的條件下處于超臨界態。因此在形成溶劑與超臨界流體的混合物之后，該混合物既高于混合物的臨界溫度，也高于混合物的臨界壓力。因此，在傳送步驟之前，超臨界流體優選遠遠偏離其臨界狀態，使得在傳送過程中和就在傳送之后形成的混合物處于超臨界態。所述混合物最初應該是均勻或單相混合物。物質在混合物中的溶解度足夠低，使得溶液中存在的物質的至少大約80%被沉淀，或者至少大約85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5或99.9%被沉淀，或者大約80至100%被沉淀，或者大約80至95、80至90、80至85、85至100、90至100、95至100、96至100、97至100、98至100、99至100、85至95或90至95%被沉淀。在傳送之后的溫度和壓力下，物質在混合物中的溶解度可以小于大約200毫克/升，或者小于大約150、100、80、60、50、40、30、20、10、5、2或1毫克/升，或者大約0.1至大約200毫克/升，或者大約0.1至100、0.1至50、0.1至20、0.1至10、0.1至5、0.1至2、0.1至l、1至200、10至200、50至200、100至200、l至50、1至20、I至IO、1至5或5至50毫克/升，可以是大約O.l、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、440、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200毫克/升。溶解度可以小于大約1毫摩爾/升，或者小于大約0.5、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001毫摩爾/升，或者為大約0.001至1毫摩爾/升，或者為大約0.001至0.1、0.001至0.01、0.01至1、0.1至1、0.01至0.1或0.005至0.05，例如大約0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5或1毫摩爾/升。物質在超臨界流體中的溶解度可以具有低的、可忽略的或為零的溶解度。物質的溶解度可以為小于大約200毫克/升，或者小于大約150、100、80、60、50、40、30、20、10、5、2或1毫克/升，或者大約0.1至大約200毫克/升，或者大約0.1至100、0.1至50、0.1至20、0.1至10、0.1至5、0.1至2、0.1至l、1至200、10至200、50至200、100至200、l至50、1至20、I至IO、1至5或5至50毫克/升，可以是大約O.l、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、440、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200毫克/升。溶解度可以是小于大約1毫摩爾/升，或者小于大約0.5、0.1、0.05、0.01、0.005或0.001毫摩爾/升，或者可以是大約0.001至1毫摩爾/升，或者大約0.001至0.1、0.001至0.01、0.01至1、0.1至1、0.01至0.1或0.005至0.05，例如大約0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5或1毫摩爾/升。如果物質是組分的混合物，則每個組分獨立地具有如上所述的溶解度。溶劑與超臨界流體的比率以體積計、以重量計或以摩爾計可以為例如小于大約l:10，或者小于大約l:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45或1:50，例如大約l:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45或1:50或者大約1:IO至大約I:50或者大約1:IO至I:40、1:IO至I:30、1:IO至I:20、1:20至1:50、1:30至1:50、1:20至1:40或1:IO至I:30，例如大約l:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45或1:50，例如大約l:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45或1:50。超臨界流體相對于溶劑可以過量存在(以體積計、以重量計或以摩爾計)。在上下文中，所述比率應該通過確定在傳送至超臨界流體之前溶液中溶劑的體積并將其與在傳送之前超臨界流體的體積進行比較加以確定。該方法可另外包括用氣體將溶液加壓至大于在將溶液傳送至超臨界流體之前的超臨界流體的壓力的步驟。所述氣體在溶液中應該具有低的或可忽略的溶解度，或者在其中基本上不溶，使得溶液在源于氣體的加壓過程中不發生大的膨脹。對包括極性溶劑的溶液加壓的合適氣體包括氮氣、氦氣、氖氣或氬氣。在上下文中"基本上不溶"可以包括小于大約10%體積/體積溶解度，或者小于大約5、2、1、0.5或0.1%溶解度，或者大約10至0.01%、5至0.01、l至O.Ol、0.5至0.01、0.1至0.01、0.05至0.01或1至0.1%,例如大約0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10%體積/體積溶解度。溶液的膨脹可以小于大約10%體積膨脹，或者小于大約5、2、1、0.5或0.1%。在某些情況下，膨脹可以大于此，例如為大約10至50%或者大約10至20%。膨脹可以為大約0至大約20%，或者大約O至IO、0至5、0至2、0至1、0至0.5或0至0.2%，例如大纟勺O.l、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20%。用于加壓的氣體可以容納在背壓室中，所述背壓室與注入室相連。背壓室可以連接至氣體源，例如氣體鋼瓶。或者可以采用其他一些方式加壓。例如可以利用活塞加壓溶液。因此，注入室可以是裝配有活塞的鋼瓶的形式。然后通過對活塞施加壓力(例如水壓或機械壓力)來加壓溶液。在活塞與鋼瓶之間可以有密封墊，所述密封墊能夠承受在注入室中所用的最大壓力而無泄漏。該密封墊應該對在注入室中待使用的溶液有抵抗力。加壓可以達到大于在將溶液傳送至超臨界流體之前的超臨界流體的壓力至少大約20巴，或者至少大約25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100巴，或者大約20至100巴或者大約20至60、20至50、20至30、30至100、50至100、30至70或40至60巴，例如大約20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100巴。加壓達到的壓力可以為大約100至大約250巴，或者大約120至250、150至250、200至250、100至200、100至150、100至130、120至200、150至200、120至150或140至170巴，例如大約100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240或250巴。在傳送之前超臨界流體的壓力可以為大約50至200巴，或者大約50至150、50至100、100至200、150至200或100至150巴，例如大約50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200巴。通常在工藝過程中將注入室和沉淀室中的壓力控制在公差為大約士IO巴，或者±9、8、7、6、5、4、3、2或1巴。超臨界流體的溫度可以使得物質不降解，且使得流體為超臨界的。因此超臨界流體的溫度取決于物質的性質、超臨界流體的壓力和性質。通常該溫度為大約10至大約60°C，或者大約20至60、40至60、10至40、10至20、20至50或30至50。C，例如大約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60°C。本發明的裝置可以包括用于保持所需溫度的設備。所述設備可以為例如浴(例如水浴)，且該浴應該裝配有溫度控制器。所述浴(或者其他用于保持溫度的設備)可以維持其溫度在大約2攝氏度，或者大約1.5、1、0.5、0.2或0.1攝氏度內。便利地，傳送歩驟可以包括打開注入閥門以使得溶液與超臨界流體結合。所述注入閥門應該能夠被快速打開以便于溶液的快速傳送。注入閥門可以為例如球閥、電磁閥或者其他一些能夠快速動作的闊門。因此在溶液和超臨界流體之間的壓力梯度下，溶液被快速推進至超臨界流體中，使得微細液滴分散在整個超臨界流體中。由于粒子由這些液滴形成，因此粒子在整個溶劑與超臨界流體的混合物中形成。這導致具有相對較窄的粒子大小分布的非常微細粒子的形成。所述粒子的平均直徑可以小于大約IOO納米，或者小于大約90、80、70、60、50、40、30或20納米，或者為大約20至100、40至100、60至100、20至80、20至60、20至40、20至60或30至50納米或者可以為大約20、30、40、50、60、60、80、卯或100納米。所述粒子的多分散性(其定義為重均粒子大小除以數均粒子大小)小于大約5，或者小于大約4、3、2.5、2、1.5、1.4、1.3或1.2。該粒子可以集合形成聚集體。該聚集體可以為松散結合的聚集體。該聚集體的平均直徑可以為小于大約20微米，或者小于大約15、10、5、2或1微米，或者為大約1至20、1至10、l至5、5至20、10至20、1至2、2至5或5至10微米，且可以為大約l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、1，516、17、18、19或20微米。聚集體的通過光散射測定的d(0.9)與d(0.5)的比率可以為大約1.1至10，或者大約1.5至10、2至10、5至10、1.1至2、1.1至1.5或1.2至1.5，例如大約1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9或10，或者任選地大于10。由于溶液最初壓力高于超臨界流體，在傳送過程中注入室中的壓力將增加。壓力增加取決于注入室和沉淀室之間的壓力差和相對體積。該增加可以為大約1至10巴，或者為大約1至5、l至2、2至10、5至10、2至8或2至5巴，例如大約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10巴。所述方法可以另外包括從溶劑和超臨界流體的混合物中分離粒子。所述分離可以包括沉降、離心、過濾或者其他一些用于分離的方法。優選進行分離步驟并同時保持超臨界流體在其超臨界態。這樣促進了溶劑從粒子分離，使得當將粒子降壓至環境壓力時，粒子基本上無溶劑。這樣防止粒子的再溶解，并避免與粒子上溶劑的存在相關的任何毒性作用。該方法可另外包括在將粒子減壓之前用超臨界流體洗滌粒子。因此在從超臨界流體中分離粒子后，可以將另外的超臨界流體通入沉淀室并與粒子接觸。然后所述另外的超臨界流體可以如上所述地從粒子分離。該方法可用于除去殘留在粒子上的微量溶劑。所述分離步驟優選包括過濾。這可以通過使用安裝在沉淀室出口或安裝在引自沉淀室出口的管線上的玻璃料或者類似過濾器來實現。因此玻璃料或過濾器可以是在管線中的過濾器。所述玻璃料或過濾器應該對超臨界流體是惰性的且不溶于超臨界流體，且優選對溶劑是惰性的。所述玻璃料或過濾器可以包括例如煅燒玻璃或金屬玻璃料。所述玻璃料或過濾器的粒子大小截止取決于形成的聚集體的尺寸為小于大約5微26米，或者小于大約4、3、2、1、0.5或0.1微米，或者為大約0.1至5、0.5至5、1至5、2至5、0.5至5、1至5或2至5，例如大約O.l、0.2、0.45、0.5、0.7、1、2、3、4或5微米。在過濾器或玻璃料的下游可以有一個閥門，例如針閥，從而允許流經過濾器或玻璃料而同時保持過濾器或玻璃料中的超臨界條件。所述方法可以另外包括在所述分離之后將粒子減壓至環境壓力。本文所用的術語"超臨界流體"是指同時在其臨界壓力Pe和臨界溫度Te下或同時在高于其臨界壓力Pe和臨界溫度Te下的流體。超臨界流體的壓力保持為大約1.01至10倍Pe，或者1.1至10、1.2至10、1.3至10、1.4至10、1.5至10、1.6至10、1.7至10、1.8至10、1.9至10、2至10、3至10、4至10、5至10、1.01至5、1.01至2、1.01至1.5、1.01至1.1、1.01至1.05、1.1至1或1.1至1.5倍Pc，例如大約l.Ol、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.1、1.15、1.2、1.25、1.3、1.35、1.4、1.45、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍Pe。超臨界流體的溫度保持為大約1.01至4倍Te(其中Tc以開爾文測定)，或者大約1.1至4、2至4、3至4、1.01至3、1.01至2、1.01至1.5、1.01至1.1、1.01至1.05、1.1至1或1.1至1.5倍Tc，例如大約1.01、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.1、1.15、1.2、1.25、1.3、1.35、1.4、1.45、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3或4倍Te。超臨界流體可以包括超臨界二氧化碳或者超臨界二氧化碳與醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或超過這些中的一種)的混合物。如果使用混合物，則其比例應該使得混合物形成超臨界混合物。在二氧化碳中的醇(或者其他改性劑)的摩爾分數可以為小于大約0.4，或者小于大約0.3、0.2、0.1或0.05，或者為大約0至大約0.4或者大約0至0.3、0至0.2、O至O.l、0.1至0.4、0.2至0.4或0.1至0.3，且可以為大約O、0.01、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35或0.4。其他可以使用的超臨界流體包括超臨界氮、一氧化二氮、六氟化硫、氙、乙烷、乙烯、氯三氟甲垸、氯二氟甲烷、二氯甲烷、三氟甲烷、氦、氖或者這些中的任意兩種或兩種以上的超臨界混合物，或者這些的任意與二氧化碳的超臨界混合物。所述超臨界流體可以包括合適比例的改性劑使得流體在本發明所用的條件下為超臨界的。所述改性劑可以為例如有機液體，例如醇和醚，酯或者其他一些有機液體。在本發明中使用超臨界流體的優點包括超臨界流體具有低粘度的事實。這允許溶劑與超臨界流體在粒子形成過程中非常快速地混合。據認為，這降低了液滴結合的可能性，從而導致小的和相對均勻的粒子大小。超臨界流體的粘度可以為小于大約0.1厘泊，或者小于大約0.05、0.02、0.01或0.005厘泊，或者為大約0.001至大約0.1厘泊，或者大纟勺0.001至0.01、0.01至0.1、0.005至0.05、0.05至0.01或0.01至0.05，且可以為大約0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.015、0.02、0.025、0.03、0.035、0.04、0.045、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09或0.1厘泊。例如超臨界二氧化碳的粘度可以為大約0.004厘泊，含大約0.3摩爾分數乙醇的超臨界二氧化碳的粘度為大約0.04厘泊。使用超臨界流體的進一步的優點在于在降低壓力至環境壓力時，超臨界流體可以轉化為氣體狀態并因此易于從固體粒子分離。超臨界流體應該為制備粒子的物質的非溶劑。應理解大多數物質在溶劑中具有有限的溶解度。在上下文中，術語"非溶劑"應該被理解為是指物質在超臨界流體中的溶解度非常低。該溶解度可以為例如小于大約10毫克/升，或者小于大約9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5或0.1毫克/升，且可以為大約O.l至大約10毫克/升，或者大約0.01至5、0.01至1、0.01至5、0.5至10、1至10、1至5或0.5至5，例如大約O.l、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10毫克/升。該溶解度可以足夠低，使得物質粒子可以用超臨界流體洗滌而不損失粒子的主要量(即不損失粒子的大于大約10%，或者小于大約5、2、1、0.5、0.2或0.1%)。所述溶劑可以是極性溶劑。其可以是非水溶劑。其可以為偶極非質子溶劑。該溶劑可以為例如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、碳酸丙烯酯、二氯甲烷或其他一些溶劑，或者可以為這些中的任意兩種或兩種以上的混合物。所述溶劑應該能夠溶解制備粒子的物質。溶劑和超臨界流體在將溶液傳送至注入室之后(以單個注入流或以超過一個注入流)它們所存在的比例下可溶混。它們可以在所有比例下可溶混或者它們可以在所有比例都不可溶混(即它們僅在某些比例下可溶混)。所述物質可以是結晶的或者非結晶的或者部分結晶的。其可以是物質的混合物或者可以是純物質。其可以是有機的或有機金屬的，聚合的、低聚的或者單體的、親水的、疏水的或者兩親性的。所述物質可以是或者包括藥物活性物質或者獸醫學活性物質。其可以為藥物。其可以為蛋白質、肽、多糖、酶、抗體、抗體碎片或其他一些類型的物質。所述物質可以為例如胰島素或其類似物，紅細胞生成素或其類似物、依泊汀或其類似物、羥丙基(3-環糊精、布地奈德或尤特奇SIOO。物質可以用于或者能夠被用于治療病人的疾病，所述治療包括吸入所述粒狀物質，所述物質指定用于該疾病的治療。所述病人可以為例如人類病人。病人可以為哺乳動物病人。病人可以為非人類的哺乳動物病人，例如狗、貓、馬、母牛、公牛等。所述疾病可以是例如糖尿病、哮喘或者其他一些可通過吸入粒狀物質治療的疾病。所述物質可以通過吸入，例如鼻吸入給藥。用于鼻吸入的物質通常不要求腸內給藥物質通常所需的腸溶性能。用于鼻吸入的物質通常要求粒子直徑小于大約5微米，以降低黏膜纖毛清除并獲得鼻給藥物質的可再生生物利用度。本發明不局限于任何特定的待給藥的物質。所述物質可以為治療劑。該治療劑可以為任何藥物、生物活性肽(單肽，二肽，低聚肽或者多肽，例如，如睪丸激素、諾龍(nandrolene)、尿促性素、黃體酮、胰島素和尿促卵泡素、紅細胞生成素和依泊汀的激素，如a干擾素、卩干擾素、Y干擾素、白細胞介素-1、白細胞介素-2、白細胞介素-4和白細胞介素-8的淋巴因子，如a-球蛋白，(3-球蛋白，Y-球蛋白和免疫球蛋白(例如多價IgG或特異性IgG，IgA和IgM)的球蛋白，例如抗破傷風的抗體，如人血清白蛋白和卵白蛋白的白蛋白)、疫苗(例如肽抗原和減毒微生物和病毒，例如產腸毒素E.大腸桿菌的不耐熱腸毒素的B亞單位，霍亂毒素的B亞單位，腸道病原菌的莢膜抗原，腸道病原菌的纖毛(fimbriae)或菌毛(pili)，HIV表面抗原，塵過敏原和螨過敏原)，或者任何其他部分。可用于本發明的藥物的例子包括作用于心血管系統的藥物(例如利多卡因，腺苷，多巴酚丁胺，多巴胺，腎上腺素，去甲腎上腺素，酚妥拉明)、作用于中樞神經系統的藥物(例如多沙普倫，阿芬他尼，地佐辛，納布啡，丁丙諾啡，納洛酮，酮咯酸，咪達唑侖，丙泊酚，二甲箭毒(metacurine)，米庫銨(mivacurium)，琥珀酰膽堿)、抗腫瘤藥物(例如阿糖胞苷，絲裂霉素，阿霉素，長春新堿，長春堿)和抗生素(例如甲氧苯青霉素，美洛西林，哌拉西林，頭孢西丁頭孢尼西，頭孢美唑和氨曲南)。當治療劑為胰島素時，本發明的粒狀物質可用于治療糖尿病。給病人給藥的物質的量根據特定的物質、治療的疾病或者病情、以及治療對象的年齡、重量和性別而變在某些具體實施方案中所述物質可以為除草劑、殺蟲劑、滅鼠劑、殺真菌劑或其他一些物質。本發明的方法可用于形成涂布的粒子。所述粒子可以被部分涂布。所述粒子可以被完全涂布。它們可以被密封劑涂布。它們可以被密封劑至少部分封裝。這種粒子可以由本發明的不同具體實施方案制得。在一個具體實施方案中，所述方法包括將核心粒子在溶劑中的分散體(所述分散體包含在溶液中的密封劑)傳送至超臨界流體，所述超臨界流體為核心粒子和密封劑的非溶劑，且與溶劑可溶混。粒子在形成時分布在溶劑和超臨界流體的混合物中。因此，當將分散體注入超臨界流體時，密封劑圍繞所述核心粒子形成涂層或者部分涂層。所述分散體可以為懸浮液。其可以是膠體分散體。在分散體中的核心粒子與密封劑的比率以重量計或以摩爾計可以為大約1:20至大約20:1。該比率可以為大約l:IO至IO:1、1:5至5:1、1:2至2:1、1:20至1:1、1:l至20:1、1:5至1:l或l:l至5:1，例如，其可以為大約20:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1.5:1、1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5、1:IO或I:20，或者可以為其他一些所需的比率。該具體實施方案可用于難以溶解在合適溶劑中的核心粒子。這些核心粒子包括無機粒子，例如鹽、金屬(例如氧化鐵、鐵等)。在此情況下所述密封劑可以為聚合材料，或者其可以為之前描述的根據本發明可用于制備粒子的物質。在另一個具體實施方案中，使用本發明的方法制備核心粒子。因此合適的方法包括將包含溶解在第一溶劑中的物質的第一溶液傳送至超臨界流體，所述超臨界流體為所述物質的非溶劑，且與第一溶劑可溶混。這樣導致物質的核心粒子的形成，所述粒子分布在溶劑和超臨界流體的混合物中。然后將包含溶解在第二溶劑中的密封劑的第二溶30液傳送至具有分布其中的粒子的超臨界流體，所述超臨界流體為密封劑的非溶劑，且與第二溶劑可溶混。這則導致密封劑在至少一些物質粒子上形成涂層(部分或全部)。因此在該具體實施方案中，使用本發明的方法原位形成核心粒子，然后再次使用該方法以形成密封劑的涂層。物質與密封劑的比率如之前用于形成涂布粒子的具體實施方案中所述。該具體實施方案可適用于制備涂布粒子，其中核心粒子包括易于溶解在合適溶劑中的物質。該具體實施方案可用于例如在藥物粒子上施用緩釋或控釋涂層。在此情況下，合適的涂層可以是能夠控制核心粒子的物質的釋放的聚合物。使用上述方法制備物質粒子的合適的裝置包括可加壓注入室和沉淀室。導管連接注入室和沉淀室，并裝有注入閥門使得當閥門打開時，注入室與沉淀室相通，且當注入閥門關閉時，注入室與沉淀室隔開。所述沉淀室應該能夠保持超臨界流體的超臨界條件(溫度和壓力)。因此該沉淀室可以具有溫度控制器。該溫度控制器可以是電控制器，或者可以包括沉淀室可至少部分浸入其中的熱浴(例如水浴)。所述沉淀室應該具有與超臨界流體源連接的入口，和允許超臨界流體流出的出□。導管可以是管子(tube)或管道(pipe)。該導管包括注入闊門，使得當所述注入闊門打開時液體可以流經導管，且當注入閥門關閉時無液體流經導管。因此當注入室裝載有溶液并加壓至大于具有關閉闊門的沉淀室的壓力時，打開閥門會導致溶液從注入室非常快速地排至沉淀室，由此在整個沉淀室中形成溶液的微細噴霧。在本發明中方便的是使用具有相對較寬入口頸的沉淀室以提供沉淀沉積的可視化以及工作溶液的噴射方式的可視化。寬入口也有助于沉淀回收。在一個具體實施方案中，所述沉淀室包括引入超臨界流體的端口，引入工作溶液的端口(即導管)，壓力監測端口和用于從室中排出超臨界流體的端口。所述注入室可由任何合適的材料建造，所述材料對本方法所用的條件和材料有物理和化學抵抗力。合適的材料為12.57毫米外徑的不銹鋼管。選擇管的長度以容納所需的工作溶液體積，例如10毫升。所述注入室的內表面優選是光滑的以最小化工作溶液沿室側面的面的殘留，由此有助于將最大量的溶液傳送至沉淀室。因此，注入室的內表面可以被磨光至高鏡面精加工。注入室和沉淀室應該能夠承受突然的壓力變化，并應該據此建造。合適地，300毫升螺栓閉合容器能夠承受壓力沖擊，并可用作沉淀室。已經發現，增加用于加壓工作溶液的氣體體積會降低工作溶液供能傳送所需的壓力，因為在所需的背壓氣體的恒定質量下，較小的容納體積意味著較高的壓力。而且，通過最大化氣體體積，較少需要控制背壓室內的壓力。在本發明的一個實際具體實施方案中，將150毫升的背壓室(Whitey150毫升樣品鋼瓶)與注入室直接連接。優選背壓氣體在所需的操作壓力(例如在25。C至40°C下大約1至大約200巴)下不液化。而且，背壓氣體不應與工作溶液相互作用，且工作溶液(特別是溶劑)不應過多地蒸發至氣體中。氮氣在許多有機溶液的液相中具有低溶解度，且有機蒸氣在氮氣中的溶解度(蒸發)隨壓力升高而降低。因此，在注入室中所用的高壓下，希望溶劑至氮氣的蒸發如所需的一樣低。因此，氮氣是用于本發明的合適的背壓氣體。所述裝置可另外包括用于將粒子從溶劑與超臨界流體的混合物中分離，并同時保持超臨界流體在其超臨界態的分離設備。如前所述，所述裝置可以包括用于過濾粒子的過濾器，例如玻璃料。其還應該包括合適的閥門和/或壓力控制器以使得分離在流體的超臨界條件下發生。該裝置應該設計為使得過濾器是可進入的，從而能夠回收從超臨界流體中過濾的粒子。這可以利用螺旋接頭或類似物。所述裝置可以包括用于加壓注入室的加壓器。這可包括例如在溶劑中具有低溶解度的氣體的高壓源。注入室還應該具有溶液進入的裝置。該裝置可以是例如可打開的插入口，或者可以包括可再密封的隔膜口或者可以是任何其他合適的裝置。導管可以延伸至沉淀室中。導管可以延伸至室中大約5至50毫米，雖然該距離并不顯得是關鍵的。導管可以延伸至室中大約5至30、5至20、5至10、10至50、20至50、30至50或20至40毫米，例如大約5、10、15、20、25、30、35、40、45或50毫米。導管的最小內直徑可足夠大以允許溶液的單個注入流傳送至超臨界流體。所述導管的最小內直徑可足夠大以允許溶液快速、瞬時或接近瞬時地傳送至超臨界流體。通常所述直徑為大約0.5至2毫米，或者大約0.5至1.5、0.5至1、1至2或1至1.5毫米，例如大約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2毫米。該直徑應該足夠大以允許溶液快速排至沉淀室，如前所述。本發明的優點為能夠發生工作溶液的霧化而無需使用毛細管噴嘴(如某些現有設備中所用)。通常發生在毛細管噴嘴尖端的高成核密度能夠生成高堆積密度的產品。另外，不使用毛細管噴嘴通過在過程強化(即優化或按比例放大)的過程中除去了噴嘴噴射的影響，從而改進了方法的擴展性。在本發明的一些具體實施方案中，注入室直接連接至沉淀室的頂部，并通過球閥與沉淀室連接。這種布置最小化了導管的彎曲，否則導管的彎曲將導致當工作溶液從注入室流至沉淀室時其流動能量的損失。因此導管可以是直導管或者基本上直的導管。導管中可以不具有彎曲。沉淀室的體積可以為注入室體積的至少大約10倍。注入室與沉淀室的體積比可以為大約10至大約50，或者大約10至40、10至30、10至20、20至50、30至50或20至40，且可以為大約10、15、20、25、30、35、40、45或50。在某些具體實施方案中，注入室的體積為大約2至大約20立方厘米，或者為大約2至10、2至5、5至20、10至20、5至15或8至12立方厘米，例如大約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20立方厘米。沉淀室的體積可以為大約200至500立方厘米，或者大約200至400、200至300、300至500、400至500、250至400或250至350立方厘米，例如大約200、250、300、350、400、450或500立方厘米。為了將裝置放大至更大的制造體積，上述裝置可以被重復多次。因此為了將產量提高x倍，可以將上述裝置重復x次。或者，可以將多個(即x)上述注入室通過多個(即x)導管連接至單個沉淀室，其中沉淀室體積大于使用單一注入室時所用的沉淀室體積大約x倍。又或者，將體積大于使用單一沉淀室時所用的注入室體積大約x倍的單個注入室使用多個(即x)導管連接至多個沉淀室。在這種情況下，X可以為任何所需的倍數。其可以為2至1000或更大，這取決于所需的產量。x可以為2至500、2至100、2至50、2至20、10至1000、100至1000、500至1000、100至500或100至200，例如大約2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900或1000。本發明的粒狀物質的平均粒子大小為大約10至200納米，或者大約20至200、50至200、100至200、10至150、10至100、10至50、10至40、20至100、20至50或20至40納米，例如大約10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200納米。粒狀物質可以具有雙峰粒子大小分布。兩個峰中的較小者可以是如上對于平均粒子大小所述。兩個峰中的較大者可以是如下對于聚集體所述。粒狀物質可以包括用于肺部給藥的藥物。粒狀物質的堆積密度可以為大約1至大約50毫克/毫升或者大約5至20、1至30、1至20、1至10、l至5、5至50、10至50、20至50、5至30或5至10毫克/毫升，例如大約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45或50毫克/毫升。粒狀物質的比表面積可以為大于大約10平方米/克，或者大于大約15、20、25、30、35或40平方米/克，或者為大約10至100平方米/克或者大約10至大約50平方米/克或者大約10至40、10至30、20至50、30至50、20至40、50至100或25至35平方米/克，例如大約10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100平方米/克。粒狀物質可以為松散聚集體的形式，所述松散聚集體的平均直徑為小于大約20微米或者小于大約10、5、2或1微米，或者為大約1至大約20微米或者大約1至10、1至5、5至20、10至20、2至10或2至5微米，例如大約l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20微米。粒狀物質的粒子可以為球形、多面體(具有大約6至大約50個面)、不規則形狀、卵形、針狀、平面形、扁圓形或其他一些形狀。本發明提供與在高壓下操作稠密氣體相關的固有優點。使用本發明的方法沉淀的產品由于本方法所用的高壓而可以被原位消毒。在產品沉淀過程中不存在氧氣可用于抑制、降低或消除粒子的氧化降解。因此本方法可以在基本上缺氧的條件下進行。在粒子形成之后的壓力釋放過程中，當稠密氣體轉化為氣態相時，還可以進行半固體基體的發泡。本方法的關鍵特征包括利用壓力差，完全將一定體積的包含溶解的藥物化合物的工作溶液傳送至包含抗溶劑的密封容器中；不控制溶液的傳送，且傳送的持續時間如果不是瞬時的，也是幾乎瞬時的；在傳送過程中使用壓力差供能霧化工作溶液，排除毛細管噴嘴的使用；在傳送之前工作溶液基本上不預膨脹；工作溶液的快速傳送提供了操作時間的減少；使用過量體積的抗溶劑-當傳送工作溶液時，工作溶液分布至包含抗溶劑的整個容器中，從而在容器中獲得工作溶液與抗溶劑的均勻混合物，該混合物具有低得多的工作溶液濃度；在容器中的該較低的工作溶液濃度允許形成具有低得多的堆積密度的沉淀；幾乎瞬時傳送整個體積的工作溶液，從而最小化了溶劑萃取的局部化影響，同時整個體積的工作溶液經歷相同水平的溶劑萃取，使得產物具有更均勻的特性(更緊密的粒子大小分布)；不存在毛細管噴嘴，以及因此不存在源于經過毛細管噴嘴的不同流速的變化的噴射方式的影響，有助于該方法更高程度的擴展性。與GAS和ASES法相似，本方法利用如C02的超臨界非溶劑的抗溶劑能力獲得之前溶解的化合物從溶劑中沉淀。但是，本方法的溶液向抗溶劑環境介質的高能快速釋放相比于其他加工平臺，提供了基本的優點。上述方法的操作特性在表1中簡要比較。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>ARISE有機溶劑C02壓力差和l毫米內徑管抗溶劑表1:各種SCF粒子形成方法的操作特性。實施例材料和方法在實施例中所用的裝置的略圖顯示于圖1。在圖1中，提供氮氣鋼瓶1和二氧化碳鋼瓶2用于向裝置供給氣體。提供注射泵3和3'分別用于加壓氮氣和二氧化碳。鋼瓶1通過球閥VI連接至注射泵3，所述球閥VI能夠使鋼瓶1與注射泵3斷開。類似地，鋼瓶2通過球閥V3連接至注射泵3'，所述球閥V3能夠使鋼瓶21與注射泵3'斷開。提供加熱線圈4用于加熱壓縮的二氧化碳至使用所需的溫度。在注射泵3'和線圈4之間提供閥門V4和止回閥V4'以打開或關閉泵3'和線圈4之間的連接，并防止二氧化碳向注射泵3'的回流。提供背壓室5作為在傳送之前加壓工作溶液的壓縮氮氣的儲存器。在注射泵3和背壓室5之間提供閥門V2和止回閥V2'以打開或關閉泵3和室5之間的連接，并防止二氧化碳向注射泵3的回流。注入室6連接至背壓室5，并裝配有用于確定室5中的壓力的壓力傳感器P1，以及用于使得工作溶液進入注入室6，并用于使背壓室5和注入室6與大氣隔絕的閥門V5。沉淀室7具有用于使得超臨界二氧化碳進入室7的連接至線圈4的端口7'。室6通過球閥V6與室7連接，所述球閥V6連接至延伸至室7內的噴嘴8。室7還裝配有用于確定室7內的壓力的壓力傳感器V2。接至室7的出口7"通過在管線中的過濾器9連接至針閥NV，提供所述過濾器9用于收集沉淀的產物。過濾器9是可打開的并可再密封的以取得在該裝置中制得的產物。提供針閥NV以確保在管線中的過濾器9中的壓力足以保持來自室7的混合物處于超臨界條件下并同時過濾出產物。溶劑阱10連接至針閥NV從而在超臨界流體與溶劑的混合物返回至非超臨界條件時捕獲返回至液態的溶劑。阱10的出口排放至廢物。提供水加熱器11和水浴12用于保持裝置的關鍵組件在所需的溫度。因此在操作中，將要求容納超臨界流體的那些裝置的部分浸入水浴12中以確保保持正確的超臨界溫度。濕部件均具有316等級的不銹鋼結構。使用300毫升螺栓閉合容器(AutoclaveEngineers)作為沉淀室7，而注入室6由長度為12.7毫米的管子制成。注入室6的內部體積為大約10毫升。用6.4毫米管將150毫升的樣品鋼瓶5(Whitey)直接連接至注入室6以在溶液傳送過程中提供背壓。注入室6和沉淀室7通過內直徑為大約1毫米的3.2毫米管連接。延伸經過沉淀室7的蓋子大約30毫米的3.2毫米英寸管在溶液傳送過程中用作噴嘴(8)。這兩個室中的內容物均用球閥V6隔開。注入室6和沉淀室7的內部壓力分別通過兩個壓力傳感器(Dmck)Pl和P2單獨監測。將該方法的關鍵組件浸入維持在40°C的溫度控制水浴12中。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>*將主體的內孔磨光至高鏡面精加工以減少工作溶液在傳送過程中粘附于表面(殘留)背壓室和注入室回路的體積182.0士0.6毫升沉淀容器回路的體積355.3±1.3毫升-將稱重量的化合物裝入干凈的50毫升玻璃小瓶中；-將計量量的溶劑加入該50毫升玻璃小瓶中；-如果必要，將玻璃小瓶浸入超聲浴中15分鐘以完全溶解化合物；一當獲得澄清溶液時，確定化合物完全溶解。#麼眾游去薯^^中游廯應#游劍備.--將稱重量的胰島素裝入干凈的50毫升玻璃小瓶中；-將5毫升的去離子水加入該50毫升玻璃小瓶中；-為提高胰島素在水中的溶解度，逐漸加入14滴0.1NHC1并攪拌該50毫升小瓶以酸化溶液；-在獲得澄清溶液之后，將2滴l.ONNaOH引入該50毫升小瓶并同時攪拌以獲得pH為大約5的溶液。二賓眾薪游乙,叛/吝^游劍備.--將制備抗溶劑體系所需的乙醇的量就在裝配沉淀室之前加入沉淀室中。-將在50巴下的二氧化碳加入裝置中，隨后從頂部將裝置降壓以用大氣吹掃裝置；-接著從沉淀室的底部加入二氧化碳以膨脹乙醇，因為其冷凝成乙醇相。所有選擇用于實驗的操作壓力和溫度均對應于獲得單相體系，即在沉淀室中不存在液相和蒸氣相；-如所需將另外的二氧化碳加入沉淀室，使體系靜置過夜(過度持續時間)以達到平衡；一麼誠-使沉淀室7中充滿C02至規定的實驗條件，隨后減壓以用C02吹掃系統并檢査系統泄露；-為了制備ARISE法中的抗溶劑體系，在沉淀室中裝入O二氧化碳以達到規定的實驗條件；或者O如前所述的乙醇改性的二氧化碳。-為抗溶劑體系提供時間以達到平衡，對于C02為30分鐘，對于C02改性的乙醇為過夜；-用注射器將如前所述制得的工作溶液引入注入室6中；-將氮氣加入背壓室5和注入室6至超過沉淀室7的壓力，通常超過50巴；-為背壓室5和注入室6提供5分鐘以使壓力達到恒定；-輕輕打開V6達5秒的時間；一將整個過程靜止10分鐘，以使壓力穩定；-接著使規定體積的co2在等壓和等溫條件下以恒定流速經過沉淀室7以沖洗具有殘留溶劑的容器；-沉淀保留在底部具有0.5微米的不銹鋼過濾器的沉淀室中；-將沉淀室7與系統斷開，并拆開以回收沉淀。在拆開過程中，小心處理且不倒置容器，以最小化對沉淀在沉淀室7內的沉積的擾動；-斷開注入室6，并拆開以檢查任何殘留的工作溶液；在極少情況下殘留極少量(~0.05毫升)。錄定膽在該實施例中，將200毫克胰島素(牛胰-Sigma-Aldrich或者人重組胰島素-BioconLimited)溶解在10毫升二甲基亞砜(DMS099.5%-AJAXFinechem)中形成工作溶液。在用C02(99.5%-Linde)吹掃具有空氣的沉淀室7之后，用注射泵3(ISCO500D)將C02經過螺旋加熱線圈4引入沉淀室7中，并達到所需的工作壓力；然后密封室7。在本研究中選擇的工作壓力在C02/DMSO體系的飽和壓力以上。使沉淀室7靜止30分鐘以獲得平衡。接著用注射器通過V5將工作溶液引入注入室6。然后在注入室6和背壓容器5中裝入氮氣(99.999%-Linde)至超過沉淀容器7的壓力50巴并密封。使用氮氣以獲得壓力差，這是因為氮氣在工作溶液中的溶解度低，從而防止在傳送之前不需要的膨脹和沉淀。通過快速打開V65秒的時間，將工作溶液經過3.2毫米管8供能傳送至沉淀室7。當打開VJ寸，由于注入室6的內容物幾乎瞬時地流入沉淀容器7，因此注入室6經歷驟然降壓。沉淀室7的壓力經歷同時的增加。然后將沉淀室7的內容物靜止10分鐘以獲得穩定的壓力。接著在等壓和等溫條件下將C02通過沉淀室7以沖洗DMSO體系。沉淀保留在底部具有0.5微米玻璃料的沉淀室7中，同時使萃取的溶劑和抗溶劑離開沉淀室7。結果和討論五個ARISE實驗的實驗條件和粒子大小分布總結在表2中。使用乙醇作為分散劑，由光散射(MalvernMastersizer2000)得到粉末的粒子大小分布。所有實驗均在40°C下進行，并且使用10毫升包含200毫克胰島素的工作溶液且注入室的初始壓力為過量50巴。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表2:胰島素的ARISE沉淀的實驗條件和結果五個ARISE實驗顯示所述方法沉淀微米甚至亞微米尺寸的胰島素粒子的能力。用實例2、3和4獲得的類似的粒子大小分布證實了該方法的可重復性。實例l、2和5的成對照的條件還表明了所述方法的可調節性質-產品特性僅通過改變沉淀室的初始壓力而容易地變化。來自實例4的產品的電子顯微圖像(HitachiS900)揭示了由ARISE工藝回收的胰島素由高度聚集的亞微米單個粒子組成。觀察到由所有五個實例得到的粉末的堆積密度經歷了顯著的降低。產品的低堆積密度被認為是沉淀在沉淀室的整個體積中發生而不是如同ASES及其衍生平臺所經歷的在局部界面上發生的結果。伴隨在傳送過程中工作溶液的高能量釋放，工作溶液將總是分布在整個沉淀室中。結論采用新開發的ARISE法成功地顯示了胰島素的超微細化。ARISE法與現有方法的主要不同在于該方法利用壓力差和快速傳送技術以將工作溶液供能霧化至抗溶劑中而無需使用毛細管噴嘴。通過利用工作溶液的惰性加強混合，使得沉淀在沉淀室的整個體積內發生。認為這賦予了用ARISE法加工的粉末以特征的低堆積密度。提供的圖顯示了在實施例或相關方法中所述的方法、裝置和產品的各個方面。圖2顯示了使用本發明的方法制得的粒狀胰島素的電子顯微照片。在不同放大倍數下的三個顯微照片顯示了由本方法制得的粒子的松散聚集體，且在較高的放大倍數下可以看見主要粒子，這表明它們具有相對較窄的粒子大小分布。圖3至6顯示了所用裝置的部分的示意圖。因此圖3顯示了用作圖1的噴嘴8的1.0毫米內徑噴嘴。噴嘴的末端被磨光且沒有毛邊，從而有助于溶液至沉淀室的通暢傳送。圖4顯示了0.762毫米內徑噴嘴的示意圖。在此情況下，如圖3所示的1.0毫米噴嘴通過異徑管箍(異徑接頭SwagelokSS-200-6-1)連接至0.762毫米內徑的管子(端口連接器Swagelok⑧SS-101-PC)。圖5顯示了在實施例中所用的注入室的示意圖。在圖5中，注入室的主體為不銹鋼管50，內徑9.56毫米，壁厚12.7毫米，長度150毫米。該主體裝配有連接至室5的異徑連接器51(圖1)。管50的另一端裝配有異徑連接器52(異徑接頭SwagelokSS-810-6-2)，該異徑連接器52具有適應于接收圖4所示的噴嘴的3.175毫米的出口直徑。圖6顯示了實施例中所用的沉淀室的示意圖。沉淀室60為由不銹鋼制得的300毫升螺栓閉合容器。該沉淀室60包括可密封栓接在一起的蓋子62和主體64。蓋子62裝配有噴嘴8(見圖1)，該噴嘴延伸至室60的內部大約20毫米。蓋子62還具有端口7'(見圖1)以使得二氧化碳進入，且端口66適應于接收壓力傳感器P2(圖1)。提供不銹鋼墊圈以在關閉室60時密封蓋子62和主體64。主體64在底部提供有出口7"以使得材料(產品、流體、溶劑)離開室60。室60的內部的總高度為700毫米，且直徑為46毫米。圖7顯示了牛胰島素的照片。左手照片顯示了加工前的胰島素，且右手照片顯示了在形成本發明的粒子后的相同質量的胰島素。小瓶的直徑為大約38毫米。由本方法制得的產品的堆積密度明顯遠低于制備該產品的材料的堆積密度。圖8顯示了通過本發明的方法制得的粒狀物質的電子顯微照片。在不同的放大倍數下，可以看見聚集體的開放、松散性質以及包括聚集體的粒子的均勻性質。圖9顯示了由本發明的方法制得的胰島素粒子的粒子大小分析報告。可以看到兩個單獨的物種，一個以大約0.1-0.2微米為中心，另一個以大約l-2微米為中心。前者代表在該方法中制得的主要粒子，而后者代表主要粒子的松散聚集體。圖10顯示了由本發明的方法制得的胰島素粒子的體外吸入試驗的數值結果。該圖顯示了產物在人體肺中的模擬分布。MMAD為"質量中值空氣動力學直徑"，并與產品的空氣動力學性質相關。柱形圖顯示了在人體肺中的模擬沉積，右手的柱表示在深肺(deeplung)中的沉積。成對的柱表示兩個分別分析的結果。圖ll顯示了使用和不使用由本發明的方法制得的胰島素粒子的設備進行的吸入試驗的結果圖。在這兩種情況中，大部分粒子具有小于0.4微米的ECD，這表明藥物在吸入過程中可有效地傳送至肺。ECD為有效截止直徑，其反映在測試過程中產品的空氣動力學性質。應注意空氣動力學直徑可以與幾何直徑大為不同。使用基于如上所列的那些程序，進行以下的實驗1)羥丙基B-環糊精(HPBCD)(圖12)HP(3CD質量2000毫克甲醇體積10毫升溫度40。C沉淀容器傳送前壓力120巴沉淀容器傳送后壓力136.8巴在該實施例中，將2000毫克HP(3CD溶解在10毫升甲醇中形成工作溶液。在用C02(99.5%-Linde)吹掃具有空氣的沉淀室7之后，用注射泵3(ISCO500D)將C02經過螺旋加熱線圈4引入沉淀室7中，并達到所需的工作壓力；然后密封室7。在本研究中選擇的工作壓力在C02/甲醇體系的飽和壓力以上。使沉淀室7靜止30分鐘以獲得平衡。接著用注射器通過V5將工作溶液引入注入室6。然后在注入室6和背壓容器5中裝入氮氣(99.999%-Linde)至超過沉淀容器7的壓力50巴并密封。使用氮氣以獲得壓力差，這是因為氮氣在工作溶液中的溶解度低，從而防止在傳送之前不需要的膨脹和沉淀。通過快速打開V65秒的時間，將工作溶液經過3.2毫米管8供能傳送至沉淀室7。當打開V6時，由于注入室6的內容物幾乎瞬時地流入沉淀容器7，因此注入室6經歷驟然降壓。沉淀室7的壓力經歷同時的增加。然后將沉淀室7的內容物靜止10分鐘以獲得穩定的壓力。接著在等壓和等溫條件下將C02通過沉淀室7以沖洗甲醇體系。沉淀保留在底部具有0.5微米玻璃料的沉淀室7中，同時使萃取的溶劑和抗溶劑離開沉淀室7。2)尤特奇SIOO(圖13)尤特奇S100質量200毫克丙酮體積10毫升溫度40°C沉淀容器傳送前壓力120巴沉淀容器傳送后壓力128.8巴在該實施例中，將200毫克尤特奇S100溶解在10毫升丙酮中。在用C02(99.5%-Linde)吹掃具有空氣的沉淀室7之后，用注射泵3(ISCO500D)將C02經過螺旋加熱線圈4引入沉淀室7中，并達到所需的工作壓力；然后密封室7。在本研究中選擇的工作壓力在C02/丙酮體系的飽和壓力以上。使沉淀室7靜止30分鐘以獲得平衡。接著用注射器通過V5將工作溶液引入注入室6。然后在注入室6和背壓容器5中裝入氮氣(99.999%-Linde)至超過沉淀容器7的壓力50巴并密封。使用氮氣以獲得壓力差，這是因為氮氣在工作溶液中的溶解度低，從而防止在傳送之前不需要的膨脹和沉淀。通過快速打開V65秒的時間，將工作溶液經過3.2毫米管8供能傳送至沉淀室7。當打開V6時，由于注入室6的內容物幾乎瞬時地流入沉淀容器7，因此注入室6經歷驟然降壓。沉淀室7的壓力經歷同時的增加。然后將沉淀室7的內容物靜止10分鐘以獲得穩定的壓力。接著在等壓和等溫條件下將(302通過沉淀室7以沖洗丙酮體系。沉淀保留在底部具有0.5微米玻璃料的沉淀室7中，同時使萃取的溶劑和抗溶劑離開沉淀室7。3)用羥丙基B-環糊精(HPPCD)封裝的氧化鐵(Fe2Op(圖14和15)HPPCD質量1000毫克Fes04質量60毫克甲醇體積10毫升溫度40。C沉淀容器傳送前壓力120巴沉淀容器傳送后壓力138.7巴在該實施例中，將60毫克Fe3O4加入1000毫克HP(3CD中，接著將IO毫升甲醇加入該粉末混合物中。HPPCD溶解在甲醇中，而Fe304保持不溶解。在用C02(99.5%-Linde)吹掃具有空氣的沉淀室7之后，用注射泵3(ISCO500D)將C02經過螺旋加熱線圈4引入沉淀室7中，并達到所需的工作壓力；然后密封室7。在本研究中選擇的工作壓力在CCV甲醇體系的飽和壓力以上。使沉淀室7靜止30分鐘以獲得平衡。接著用注射器通過V5將包含溶解在甲醇中的HP(3CD和懸浮Fe304的工作懸浮液引入注入室6。然后注入室6和背壓容器5中裝入氮氣(99.999%-Linde)至超過沉淀容器7的壓力50巴并密封。使用氮氣以獲得壓力差，這是因為氮氣在工作懸浮液中的溶解度低，從而防止在傳送之前不需要的膨脹和沉淀。通過快速打開V65秒的時間，將工作懸浮液經過3.2毫米管8供能傳送至沉淀室7。當打開V6時，由于注入室6的內容物幾乎瞬時地流入沉淀容器7，因此注入室6經歷驟然降壓。沉淀室7的壓力經歷同時的增加。然后將沉淀室7的內容物靜止10分鐘以獲得穩定的壓力。接著在等壓和等溫條件下將C02通過沉淀室7以沖洗甲醇體系。沉淀保留在底部具有0.5微米玻璃料的沉淀室7中，同時使萃取的溶劑和抗溶劑離開沉淀室7。由圖12至14可知本發明的方法在每種情況中提供了比其前體物質("之前")更輕更蓬松的具有大大降低的堆積密度的材料("之后")。圖15表明使用磁性物質作為前體制得的粒子的磁性。因此在圖15中，具有磁性核的粒子被吸引至容器頂部的磁鐵上，表明該磁核粒子確實已被封裝。權利要求1、一種制備物質粒子的方法，該方法包括·將物質在溶劑中的溶液以至少一個注入流傳送至超臨界流體，所述超臨界流體為所述物質的非溶劑，且與溶劑可溶混，以及·形成物質粒子，所述粒子分布在溶劑和超臨界流體的混合物中。2、根據權利要求1所述的方法，其中傳送步驟包括將溶液以單個注入流傳送至超臨界流體。3、根據權利要求1所述的方法，其中傳送步驟包括將溶液以超過一個注入流同時傳送至超臨界流體。4、根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其中傳送步驟足夠快地進行以使得溶液在所述傳送之后分布在整個超臨界流體中。5、根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其中傳送步驟以至少大約1升/秒的溶液至超臨界流體的流速，或者以大約1至大約100升/秒的流速進行。6、根據權利要求1至5中任一項所述的方法，該方法另外包括用氣體將溶液加壓至大于在將溶液傳送至超臨界流體之前的超臨界流體的壓力的步驟，所述氣體在溶液中具有低溶解度。7、根據權利要求1至6中任一項所述的方法，該方法包括將溶液加壓至大于在將溶液傳送至超臨界流體之前的超臨界流體的壓力至少大約20巴的壓力。8、根據權利要求1至7中任一項所述的方法，其中傳送的方法包括打開注入閥門以使得溶液與超臨界流體結合。9、根據權利要求1至8中任一項所述的方法，其中形成步驟由在溶劑與超臨界流體的整個混合物中形成粒子組成。10、根據權利要求1至9中任一項所述的方法，該方法另外包括從溶劑與超臨界流體的混合物中分離粒子。11、根據權利要求10所述的方法，其中進行所述分離并同時保持所述混合物在其超臨界態。12、根據權利要求10或權利要求11所述的方法，該方法另外包括用超臨界流體洗滌粒子。13、根據權利要求10至12中任一項所述的方法，該方法另外包括在所述分離之后將粒子減壓至環境壓力。14、根據權利要求1至13中任一項所述的方法，其中所述超臨界流體包括超臨界二氧化碳。15、根據權利要求1至14中任一項所述的方法，其中所述物質為藥物活性物質。16、根據權利要求1至15中任一項所述的方法，其中所述物質選自胰島素、羥丙基P-環糊精、布地奈德、尤特奇S100、利多卡因、腺苷、多巴酚丁胺、多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、酚妥拉明、多沙普侖、阿芬他尼、地佐辛、納布啡、丁丙諾啡、納洛酮、酮咯酸、咪達唑侖、丙泊酚、二甲箭毒、米庫銨、琥珀酰膽堿、甲氧苯青霉素、美洛西林、哌拉西林、頭孢西丁頭孢尼西、頭孢美唑或氨曲南，或其任意組合。17、根據權利要求1所述的方法，其中所述溶液包括核心粒子，因此物質粒子包括至少部分涂布物質的核心粒子。18、根據權利要求1所述的方法，該方法另外包括如下步驟將第二種物質在第二種溶劑中的溶液以至少一個注入流傳送至超臨界流體，所述超臨界流體為第二種物質的非溶劑，且與第二種溶劑可溶混，以及形成至少部分涂布的粒子，所述粒子包括至少部分由第二種物質涂布的物質粒子，所述至少部分涂布的粒子分布在溶劑、第二種溶劑和超臨界流體的混合物中。19、一種制備物質粒子的裝置，所述裝置包括能夠接收物質在溶劑中的溶液的可加壓注入室；能夠保持超臨界流體的超臨界條件的沉淀室，所述超臨界流體為所述物質的非溶劑，且與溶劑可溶混，所述沉淀室裝配有超臨界流體進入的入口；連接注入室與沉淀室的導管，所述導管包括注入閥門，該注入閥門的布置使得當所述注入閥門在打開條件下時，注入室與沉淀室相通，且當所述注入閥門在閉合條件下時，注入室與沉淀室分開；以及與沉淀室相通的出口，以使得超臨界流體與溶劑的混合物離開沉淀室。20、根據權利要求19所述的裝置，該裝置另外包括用于將粒子從溶劑與超臨界流體的混合物中分離，并同時保持所述混合物在其超臨界態的分離設備。21、根據權利要求19或權利要求20所述的裝置，該裝置包括用于加壓注入室的加壓器。22、根據權利要求21所述的裝置，其中所述加壓器能夠將注入室加壓至大于保持超臨界流體的超臨界條件所需的壓力。23、根據權利要求19至22中任一項所述的裝置，其中所述導管延伸至沉淀室。24、根據權利要求19至23中任一項所述的裝置，其中所述導管的最小內直徑足夠大以允許將溶液快速傳送至超臨界流體。25、根據權利要求19至24中任一項所述的裝置，其中所述沉淀室的體積為所述注入室體積的至少大約10倍。26、一種粒狀物質，所述粒狀物質的粒子由包含如下步驟的方法制得:將物質在溶劑中的溶液以至少一個注入流傳送至超臨界流體，所述超臨界流體為所述物質的非溶劑，且與溶劑可溶混，以及形成物質粒子，所述粒子分布在溶劑和超臨界流體的混合物中。27、根據權利要求26所述的粒狀物質，所述粒子具有小于大約200納米的平均粒子大小。28、一種粒狀物質，其具有大約10至大約200納米的平均粒子大小和大約1至大約50毫克/毫升的堆積密度，所述粒狀物質包括用于肺部給藥的藥物。29、一種粒狀物質，其具有大約10至大約200納米的平均粒子大小和大于大約10平方米/克的比表面積，所述粒狀物質包括用于肺部給藥的30、根據權利要求26至29中任一項所述的粒狀物質，該粒狀物質具有大約10至大約50納米的平均粒子大小。31、一種治療病人疾病的方法，所述方法包括由病人吸入根據權利要求26至30中任一項所述的粒狀物質，所述物質指定用于治療該疾病。全文摘要本發明描述了一種制備物質粒子的方法，其中將物質在溶劑中的溶液以至少一個注入流傳送至超臨界流體。所述超臨界流體為所述物質的非溶劑，且與溶劑可溶混。形成分布在溶劑與超臨界流體的混合物中的物質粒子。文檔編號A61K9/00GK101541300SQ200780041148公開日2009年9月23日申請日期2007年10月5日優先權日2006年10月6日發明者N·R·福斯特,R·彭謝西赫申請人:新南創新私人有限公司