給予含有藥物的薄膜產品的方法

專利名稱：給予含有藥物的薄膜產品的方法
專利說明給予含有藥物的薄膜產品的方法 發明領域 本發明涉及快速溶解的自承重型薄膜以及口服給予所述薄膜的方法。所述薄膜含有均勻分布在薄膜中的藥物。
相關
背景技術：
藥物吸收由藥物的理化性質、配方以及給藥途徑決定。含有藥物加其他成分的藥品(如片劑、膠囊、溶液、懸浮液或薄膜)被制成通過各種途徑施用的形式。其中可以包括口服、面頰、舌下、直腸、腸胃外、局部和吸入給藥途徑。吸收的前提是藥物溶解。例如，固體藥品崩解并解聚，但只有在藥物進入溶液之后才發生吸收。
一些藥物以溶液或懸浮液形式給予。這些類型藥品的一個缺點是液體液體介質可能對藥物穩定性有不利影響。此外，溶液和懸浮液形式的藥物制劑通常含有掩味劑以掩蔽藥物的不愉快味道。然而，所述液體介質可能對掩味劑的穩定性有不利影響，并因此會對制劑的味道穩定性造成不利影響。出于這些原因，需要先涂布或包裹藥物顆粒和/或掩味劑，之后再將它們引入液體環境。
大多數藥物以固體形式提供主要是出于方便、經濟、穩定和患者順應性考慮。如上所述，這些產品必須崩解并溶解之后才能被吸收。崩解通常提高了與胃腸液接觸的藥物表面積，從而促進藥物溶解和吸收。通常在制造過程中加入崩解劑或其他賦形劑(如稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑、粘結劑、分散劑)以利于這些過程。某些固體形式如片劑的缺點是，制片過程中施加的膨脹余壓或者為保護片劑免遭消化道消化過程而施加的特定涂層會使崩解延遲。
藥物產品的溶解速率決定了藥物的吸收率。當溶解速率低于吸收時，溶解將成為限速步驟。吸收部分受制劑處理方法控制。
可采用薄膜作為遞送系統來傳遞活性成分如藥物、藥品等。薄膜遞送系統的優點在于藥物保持在干燥環境中直至使用。因此，與溶液或懸浮液類型的藥物制劑相比藥物穩定性和味道穩定性得到提高。
然而，口服給予的薄膜的缺點在于，薄膜本身取決于唾液和蠕動波使薄膜團內的藥物向下進入食管和進入胃。這可能延遲胃或以下吸收的藥物有效血液水平的啟動。通常，藥物溶液比單獨施用的薄膜更迅速被吸收。
此外，傳統薄膜及由其制備藥物遞送系統的方法遇到了許多使其不能夠實現的不利情況。例如，按照下面更詳細的描述，傳統的薄膜存在顆粒的聚集或團聚(即自聚集)而使它們固有的非均勻性的缺點。
結合有藥物活性成分的薄膜如富策(Fuchs)等人的期限屆滿的美國專利第4,136,145號(“Fuchs”)所述。這些薄膜可以制成片，經干燥然后切割成各個劑量。Fuchs公開文獻提出了制備均勻薄膜的方法，包括將水溶性聚合物、表面活性劑、調味劑、甜味劑、增塑劑和藥物進行組合。公開了這些所述的柔性膜適用于口服、局部或腸溶使用。Fuchs揭示的具體用途的例子包括將薄膜用于身體的粘膜部，包括口腔、直腸、陰道、鼻和耳部。
然而，對按照Fuchs公開的方法制備的薄膜進行檢測，發現這類薄膜會發生顆粒聚集或團聚，即自團聚，使它們從本質上說是不均勻的。該結果可能是由Fuchs的方法參數導致的，盡管沒有公開，但該方法可能包括采用較長的干燥時間，從而促使分子內吸引力、對流力、氣流等形成這類團聚。
團聚體的形成使薄膜組分以及存在的任何活性劑呈隨機分布。當涉及大劑量時，薄膜尺寸方面的微小改變都會造成每片薄膜內活性劑數量的巨大差異。如果這類薄膜中包含低劑量活性劑，則薄膜的某些部位有可能基本上沒有任何活性劑。由于通常要將薄膜片切割成單位劑量，因此有些劑量可能會缺乏建議用于治療的活性劑或活性劑的量不足。切割薄膜無法獲得高度精確的活性劑量對患者是有害的。出于這個原因，用諸如Fuchs的加工方法形成的劑型將不可能滿足政府或管理機構如美國聯邦藥物管理局(“FDA”)關于劑型中活性劑量的差異的嚴格標準。目前，各個世界性管理機構都要求劑型中存在的活性劑量的差異不能超過10％。當用于薄膜基劑型時，實際上就是要求活性劑均勻地存在于薄膜中。
斯可米底特(Schmidt)的美國專利第4,849,246號(“Schmidt”)中提出了導致薄膜不均勻的自團聚問題。Schmidt明確指出Fuchs公開的方法不能提供均勻薄膜，并意識到非均勻薄膜的產生妨礙了如上所述在制藥領域尤其重要的精確定量。Schmidt放棄了如Fuchs所述單層薄膜能提供精確劑型的想法，代之以通過形成多層薄膜來嘗試解決該問題。而且，他的方法是增加費用和復雜性的多步驟過程，在商業運用上沒有可行性。
其它美國專利直接尋求解決常規成膜技術固有的顆粒自團聚和非均勻性問題。在克服非均勻性的嘗試中，赫斯慢(Horstmann)等的美國專利5,629,003和哲伯(Zerbe)等的美國專利5,948,430加入另外的成分，即分別加入成凝膠劑和多元醇，在干燥前增加薄膜粘性以努力減少薄膜中組分的聚集。這些方法的缺點是需要另外的組分，這將轉變為額外的費用和制造步驟。而且，這兩種方法均利用了常規的費時的干燥方法，如使用干燥爐、隧道式干燥器(drying tunnel)、真空干燥器或其它類似干燥設備的高溫空氣浴。盡管使用了粘性改良劑，但是長時間干燥仍然會促使活性劑和其它佐劑聚集。這類加工過程還冒著使活性劑(即藥物，或維生素C，或其它組分)長時間接觸水分和高溫而可能使它失效或甚至有害的風險。
除了擔心在長期接觸水分期間活性劑會降解以外，常規干燥方法本身并不能提供均勻薄膜。常規加工期間的熱接觸時間長度[通常稱作“加熱歷程(heathistory)”]和加熱方式對所得薄膜產品的形成及其形態有直接影響。當需要非常適合結合藥物活性劑的相對較厚的薄膜時，采用常規干燥方法尤其難以達到均一性。由于在干燥時，薄膜表面和薄膜內部沒有同時經歷相同的外部條件，因此更難獲得較厚的均勻薄膜。因此，對由這類常規加工方法制成的較厚的薄膜的觀察顯示出由對流和分子內力造成的非均勻結構，為了保持撓性，需要高于10％的水分。游離水分量會長時間干擾藥物，帶來潛在問題，從而使最終產品不能始終保持如一。
常規干燥方法通常包括利用由干燥爐、隧道式干燥器等產生的強制熱空氣。獲得均勻薄膜的難度與流變性質和成膜組合物中的水蒸發過程直接有關。當聚合物水溶液表面與高溫氣流接觸時，如成膜組合物通過熱風爐時，表層水立刻蒸發，在表面上形成聚合物薄膜或皮。這樣就封閉了表面以下剩余的含水成膜組合物，形成一道屏障，剩余的水必須自己努力穿透這道薄膜才能蒸發，以獲得干燥的薄膜。隨著薄膜外溫度的持續升高，薄膜表面以下的水蒸汽壓增加，拉伸薄膜表面，最終撕開薄膜表面，使水蒸汽散逸。一旦水蒸汽散逸之后，所述聚合物薄膜表面會重新形成，重復該過程，直到薄膜完全干燥。已經觀察到，薄膜表面不斷破壞和重新形成的結果是“漣漪效應”，即產生不平坦因而不均勻的薄膜。通常，視聚合物的情況，表面將緊密封閉，使剩余的水難以排出，使得干燥時間非常長、溫度更高、耗能更多。
其它因素，如混合技術，在制造適于商品化并能得到管理部門批準的藥物薄膜時也起著作用。混合期間或之后的制薄膜期間可能會將空氣夾帶在組合物中，這樣當在干燥階段蒸發水分時，可能會在薄膜產品中留出些空間。所述空間附近的薄膜常常會坍塌，導致薄膜表面不平坦并且由此導致最終薄膜產品不均勻。即使氣泡造成的所述薄膜內空間不損毀，均一性仍然會受影響。由于所述非均勻分布的空間在另外的情況下是會被薄膜組合物占據的占有區域，所以這種情形也提供了非均勻薄膜。上述專利無一提到或提出解決由進入薄膜的空氣所造成的問題的方案。
因此，需要一種薄膜產品組合物及其制造方法，采用最少量的材料或成分，在整個薄膜區域中提供基本上非自團聚的均勻異質性。
還需要含有藥物的薄膜產品組合物以及能夠提供良好藥物吸收的它們的施用方法。具體地說，需要提供當接觸流體時迅速溶解的水溶性薄膜配方。還需要提供口服給予含有藥物的薄膜以在口腔內形成藥物溶液或分散體的方法。理想地，攝入如此形成的溶液或分散體相比攝入無流體的膜將升高的藥物血液水平。此外，由于藥物溶液或分散體是在薄膜產品接觸流體時在嘴中迅速形成的，因此與溶液或懸浮液類型的藥品相比流體對制劑的藥物穩定性和味道穩定性幾乎沒有不良影響。
優選地，這種薄膜是通過選擇能夠提供所需溶解速率的水溶性聚合物或者聚合物或其他親水材料的組合來制備的。還優選地，薄膜是通過薄膜形成過程，例如逆轉輥涂布、擠壓、鑄造以及受控的理想快速干燥過程來制備的，以維持非自團聚成分的均勻分布。優選地，薄膜還包含能夠顯著減少或消除薄膜中的空氣的組合物及其制造方法，從而提高最終薄膜產品的均一性。
發明概述 本發明提供了薄膜及其施用方法。薄膜可以分割成具有基本上等量的各種組成成分的等尺寸單位。該優點尤其有用，因為這允許先形成大面積薄膜，然后切割成獨立單位而不需要考慮每個單位是否在組成上相等。例如，本發明薄膜尤其適用于活性劑的遞送系統，因為每個薄膜單元包含適當量的活性劑。
本發明通過提供含有藥物的薄膜產品組合物以及能夠提供良好藥物吸收的它們的施用方法而解決了本領域的需求。具體地說，本發明的薄膜當接觸流體時在口腔內迅速溶解，因此允許幾乎立即在口腔內形成藥物溶液或分散體。攝入如此形成的藥物溶液或分散體能使藥物吸收高于沒有流體時給予的相同薄膜以及以片劑或膠囊形式給予的藥物。同時，由于藥物或其他薄膜組分最初存在于干燥狀態且在攝入前只與流體介質接觸最小量時間，因此與溶液或懸浮液類型的藥品相比流體對制劑的藥物穩定性和味道穩定性幾乎沒有不良影響。
本發明提供了一種給予含在水溶性薄膜產品內的藥物的方法。該方法包括提供含有以下組分的薄膜產品(1)至少一種藥物；和(ii)水溶性聚合物組合物。所述方法還包括將所述膜給予需要這種藥物的對象的口腔；并在膜存在于其中時給予口腔流體以基本溶解該膜并形成要被對象攝入的膜的溶液或懸浮液。優選地，所給予的薄膜產品能夠在小于10秒內溶于所述流體。
還提供了一種水溶性薄膜產品。該薄膜包括(i)至少一種藥物；和(ii)水溶液聚合物組合物，其中所述薄膜產品能夠在小于10秒內溶于流體。
所有本發明的薄膜可分割成獨立薄膜單元，調整尺寸并包裝后形成劑量單位形式供消費者使用。
附圖簡要說明

圖1顯示含有本發明的單位劑量薄膜的包裝的側視圖。
圖2顯示含有本發明的獨立單位劑量形式的兩個鄰接包裝的頂視圖，它們由可撕裂穿孔分隔。
圖3顯示具有堆疊構造的圖2所示鄰接包裝的側視圖。
圖4顯示用于分配所述封裝好的單位劑型的分配器的透視圖，分配器含有具有堆疊構造的封裝單位劑型。
圖5是本發明的一卷連接的單位劑量包裝的示意圖。
圖6是適于預先混合、加入活性劑、然后形成薄膜的制造設備的示意圖。
圖7是適于干燥本發明薄膜的設備的示意圖。
圖8是本發明干燥過程的連續視圖。
圖9是根據本發明連續連接的區域干燥設備的示意圖。
圖10是根據本發明獨立的區域干燥設備的示意圖。
發明詳述 出于本發明的目的，術語“非自聚集均勻異質性”指本發明薄膜的性能，所述薄膜由一種或多種組分加上極性溶劑形成，能顯著減少(即很少發生或完全不發生)用常規干燥方法(如采用干燥爐的高溫空氣浴、隧道式干燥器、真空干燥器或其它此類干燥設備)形成薄膜時通常會經歷的薄膜內組分聚集或團聚的現象。本發明采用的術語“異質性”，包括結合單一組分如聚合物，以及各組分的組合如聚合物和活性劑的薄膜。“均勻異質性”包括基本上不發生采用常規混合和熱干燥方法形成薄膜時通常會發生的聚集或團聚。
而且，本發明薄膜的厚度基本上一致，這也是用于干燥水基聚合物系統的常規干燥方法所不能提供的。無法獲得一致的厚度對組分在給定薄膜區域內分布的均一性產生有害影響。
用經過適當選擇的水溶性聚合物、極性溶劑和藥物(在文中也可被稱為活性劑)以及本領域中已知的其他填充劑的組合來生產本發明的薄膜產品。通過采用所選的澆鑄或沉積方法和可控干燥方法，這些薄膜內的組分具有非自聚集均勻異質性。可控干燥方法的例子包括但不限于使用馬根(Magoon)的美國專利第4,631,837號(“Magoon”)(以其全文納入本文作參考)中公開的設備，以及熱空氣沖擊流經底層和底部加熱盤。另一種用于獲得本發明薄膜的干燥技術是沒有不受控氣流的可控輻射干燥，如紅外線和射頻輻射(即微波)。
所述干燥方法的目的是提供可避免節外生枝(如著名的“漣漪(rippling)效應”)的薄膜干燥方法，所述節外生枝的問題與常規干燥方法相關，它首先干燥薄膜的上表面，結果使水分滯留在內部。在常規爐干燥方法中，當滯留在內部的水分在后面蒸發時，頂面會因被撕開而變樣，然后重新形成。
本發明避免了這些復雜的過程，通過先干燥薄膜的底面或者在干燥薄膜深處之前避免薄膜頂面形成聚合物薄膜(皮)來提供均勻薄膜。這可以通過以下方式實現對薄膜底面加熱而頂部基本上沒有氣流；或者采用可控微波來蒸發薄膜內的水分或其它極性溶劑，同樣，頂部基本上沒有氣流。
或者，可以通過采用平衡流體流，如平衡氣流來實現干燥，其中底部和頂部氣流受到控制，由此提供均勻薄膜。在這種情況下，指向薄膜頂部的所述氣流應當不會造成以下問題由于氣流產生的作用力，濕薄膜中存在的顆粒發生移動。
此外，指向薄膜底部的氣流優選為可控的，從而使薄膜不會因為氣流的作用力而抬升。薄膜上方或下方的未受控氣流能造成最終薄膜產品內部不均勻。還可以適當調節頂面周圍區域的濕度水平來防止聚合物表面過早閉合或結皮。
這種薄膜干燥方法具有多個優點。其中包括更快的干燥時間和更均勻的薄膜表面，以及在薄膜的任何給定區域內各組分均勻分布。此外，更快的干燥時間能在薄膜內很快產生粘性，進一步支持各組分均勻分布和降低最終薄膜產品中各組分的聚集。理想情況下，薄膜的干燥在約10分鐘或更短、或者更理想在約5分鐘或更短時間內進行。
如果將關注點放在減少組合物各組分的凝聚，本發明能產生格外均勻的薄膜產品。若在混合過程中避免引入并及時清除掉過量的空氣，選擇聚合物和溶劑來提供可控粘性，以及通過快速從底部向上對薄膜進行干燥，則可以得到這類薄膜。
本發明產品和方法依靠所述薄膜的各生產步驟相互配合來提供薄膜內各組分的自聚集現象顯著減少的薄膜。具體而言，這些步驟包括具體成膜方法、防止夾帶進氣泡的組合物混合物制備方法、控制成膜組合物的粘性的方法和薄膜干燥方法。更具體說，為了防止活性劑沉淀，當所述活性劑不溶于所選擇的極性溶劑時，混合物組分粘性較高則尤其有用。然而，粘性不能太高以至于妨礙或阻礙所選擇的澆鑄方法，所述方法優選包括逆轉輥涂布，這是因為它能夠提供厚度基本上一致的薄膜。
除了薄膜粘度或成膜組分或基質外，本發明還需要考慮其它因素才能達到所需的薄膜均一性。例如，獲得了能防止固體(如藥物顆粒)在非膠體應用中發生沉淀的穩定懸浮液。本發明提供的一種方法是使顆粒密度(ρp)和液相密度(ρ1)達到平衡并且增加液相的粘性(μ)。就分離的顆粒而言，關于一定半徑(r)的剛性球體在粘性流體中的最終沉淀速度(Vo)的斯托克斯定律(Stokes law)如下 Vo＝(2grr)(ρp-ρ1)/9μ. 然而，顆粒濃度高時，局部顆粒濃度將影響局部粘度和密度。懸浮液的粘度是固體體積分數的強函數(strong function)，顆粒-顆粒和顆粒-液體相互作用將進一步阻礙沉淀速度。
斯托克斯分析顯示，加入第三相，如分散的空氣或氮氣，能增進懸浮液的穩定性。此外，增加顆粒數量能產生基于固體體積分數的受阻沉淀作用。在稀顆粒懸浮液中，沉淀速率v可以表達為
其中κ是一個常數，

是分散物相的體積分數。懸浮于液相中的顆粒越多，速率越低。由于顆粒尺寸能影響顆粒-顆粒的流動互作用，因此顆粒幾何形狀也是一個重要因素。
類似地，懸浮液的粘性取決于分散固體的體積分數。就無互作用的球形顆粒的稀懸浮液而言，懸浮液的粘度可以表示成 μ/μo＝1+2.5φ 其中μo是連續相的粘度，φ是固體體積分數。在體積分數較高時，分散體的粘度可以表示成
其中C是常數。
液相的粘度很關鍵，優選通過定制液體組合物將液體改良為具有低屈服應力值的粘彈性非牛頓流體。這與產生高粘度靜止連續相等效。形成粘彈性或高度結構化的流體相能為顆粒沉淀提供額外阻力。此外，使顆粒-顆粒相互作用降到最低能控制絮凝或聚集。凈效應就是維持均勻分散相。
往懸浮液的水相中加入水膠體能增加粘性，可以產生粘彈性，而且基于不同水膠體類型、它的濃度和顆粒組合物、幾何形狀、大小和體積分數，可以賦予穩定性。需要通過選擇高粘度介質中的最小實際粒度即<500μm，來控制分散相中的粒度分布。不管表觀粘度如何，存在輕微屈服應力或低剪切速率的彈性體也會帶來持久穩定性。可以由屈服應力值計算臨界顆粒直徑。在球形顆粒彼此分離的情況下，在給定粘度的介質中沉淀產生的最大剪切應力如下 τmax＝3Vμ/2r 就假塑性流體而言，在該剪切應力狀態下的粘度正好是牛頓平臺(Newtonianplateau)上的零剪切速率粘度。
對于制備要注入薄膜澆注機中的預混合組合物，以及維持濕薄膜階段的穩定性直到充分干燥以鎖定顆粒和基質，使其充分形成固體形式從而維持均一性而言，穩定的懸浮液是一個重要的特性。就粘彈性流體系統而言，能獲得長時間如24小時的穩定懸浮液的流變能力必須與對高速薄膜澆注操作的需求相平衡。理想的薄膜應該具有剪切稀化或假塑性的特點，由此，粘度會隨剪切速率的增加而降低。時間依賴性剪切效應例如觸變性也是有利的。結構性恢復和剪切稀化行為是重要特性，薄膜在形成時具有自我拉平的能力同樣重要。
本發明組合物和薄膜的流變條件很嚴格。這是因為需要在大剪切速率范圍內均具有可接受粘度值的粘彈性流體基質中產生穩定的顆粒懸浮液，例如30-60重量％的顆粒懸浮液。混合、抽吸和薄膜澆注期間可能會經歷10-105秒-1的剪切速率，假塑性是優選實施方式。
在薄膜澆注或涂布時，為了能夠形成具有所需均一性的薄膜，流變性也是一個限制因素。剪切粘度、拉伸粘度、粘彈性、結構性恢復力會影響薄膜的質量。拉平剪切稀化的假塑性流體的說明性例子如下 α(n-1/n)＝αo(n-1/n)-((n-1)/(2n-1))(τ/K)1/n(2π/λ)(3+n)/nh(2n+1)/nt 其中α是表面波振幅，αo是初振幅，λ是表面粗糙度的波長，“n”和“K”都是粘度冪定律指數。該例中，拉平性質與粘度有關，隨n的減小而增加，隨K的增加而減小。
理想情況下，本發明薄膜或成膜組合物能很快恢復結構，即，當經處理形成薄膜后，它不會崩解或者在其結構和組分均一性方面變得不連續。這種結構上的快速恢復能減緩顆粒沉淀和沉積。而且，本發明薄膜或成膜組合物優選為剪切稀化的假塑性流體。如果適當考慮到各種性質，例如粘度和彈性，這類流體能促進薄膜的形成和均一性。
因此，組分混合物的均一性取決于許多變量。如本文所述，所述組分的粘度、混合技術、制得的混合組合物和濕鑄薄膜的流變特性都是本發明的重要方面。此外，還要進一步考慮控制粒度和顆粒形狀。理想的微粒粒度為150微米或更小，例如100微米或更小。而且，這類顆粒可以是球形顆粒、基本呈球形的顆粒或非球形顆粒，如不規則形狀的顆粒或橢圓形顆粒。理想的是橢圓形顆粒或橢球顆粒，因為它們發生沉淀的傾向比球形顆粒的沉淀傾向低，因而能夠維持成膜基質的均一性。
在混合階段可以采用許多技術來防止在最終薄膜中夾帶氣泡。為了提供在最終產品中基本上沒有氣泡形成的組合物混合物，可以采用抗泡劑或表面張力降低劑。此外，最好還能控制混合速度，防止將氣體吸進混合物形成氣穴現象。最后，還可以通過在干燥薄膜前將混合物靜置足夠長的時間，使氣泡逸出來，以減少氣泡。理想的本發明方法是首先形成不含活性成分如藥物顆粒或揮發性物質如調味油的成膜組分母料。在一個實施方式中，在即將進行澆注之前，將所述活性劑加入較小的母料混合物中。因此，所述母料預混合物可以靜置較長時間而無需考慮活性劑或其它成分的不穩定性。
當形成含有成膜聚合物和極性溶劑，此外還有其它添加劑和活性成分的基質時，可以經許多步驟來完成。例如，可以將全部成分一起加入或者可以制備預混合物。預混合物的優點是除了活性劑外的所有成分都可以預先組合，在即將成膜之前才加入活性劑。這對長時間接觸水、空氣或另一種極性溶劑會降解的活性劑尤其重要。
圖6顯示了一種適于制備預混合物、加入活性劑和隨后成膜的設備20。將包括成膜聚合物、極性溶劑和除活性劑外的任何其它添加劑的所述預混合物或母料22加入母料進料槽24。優選在混合器(未顯示)中形成預混合物或母料22的各組分，然后再加入母料進料槽24中。然后，將預定量的母料經第一計量泵26和控制閥28有控制地加入第一和/或第二混合器30、30’。然而，本發明并不限于采用兩個混合器30、30’，可以合適地采用任何數量的混合器。而且，本發明并不限于混合器30、30’的任何特定排序，如圖6所示的并聯排序，而是可以合適地對混合器采用其它排序或排列，如串聯，或者并聯和串聯的組合。將所需量的活性劑或其它成分通過各混合器30、30’的開口32、32’加入所需混合器中。優選使預混合物或母料22在混合器30、30’中的滯留時間最短。盡管需要使活性劑在預混合物或母料22中完全分散，但過長的滯留時間會使活性劑浸出或溶解，對可溶性藥物活性劑尤其如此。因此，混合器30、30’通常比用于形成預混合物或母料22的初級混合器(未顯示)小，即能縮短滯留時間。活性劑與母料預混合物混合足夠長的時間，得到均勻基質后，將一定量的均勻基質經第二計量泵34、34’送到盤36上。所述計量輥38決定了薄膜42的厚度，并將它遞送給施料輥。最終所述薄膜42在基材44上成形，經支承輥46運走。
雖然混合物和穩定顆粒懸浮液的合適粘度均一性以及澆注方法在形成組合物和薄膜的最初步驟中對促進均一性是很重要的，然而，對濕薄膜進行干燥的方法也同樣重要。盡管這些參數和特性有助于最初的均一性，但是，受控的快速干燥方法能保證使均一性保持到薄膜干燥時。
然后，優選在如本文所述薄膜的頂面(暴露面)48上沒有外部氣流或不對其進行加熱的條件下，采用受控底部干燥或受控微波干燥方法干燥濕薄膜。受控底部干燥或受控微波干燥能有利地使薄膜釋放蒸汽而避免現有技術的缺點。常規從頂部開始的對流空氣干燥會使薄膜從最上部開始干燥，從而形成一道阻礙流體如蒸發的蒸汽和熱流如干燥熱能的流動的屏障，因而不能采用。這類干燥的上層部分構成屏障，在干燥底下部分時阻礙蒸汽的進一步釋放，從而得到非均一性薄膜。如上所述，有些頂部氣流可以用來幫助干燥本發明薄膜，但它一定不能造成這樣一種狀況，即在薄膜中引起顆粒移動和/或漣漪效應，從而導致非均一性。如果采用頂部空氣，它必須與底部空氣干燥相平衡，以此避免非均一性和防止薄膜在傳輸帶上拱起。當底部氣流起主要干燥源的作用，而頂部氣流起次要干燥源的作用時，頂部和底部氣流可以適當地平衡。有一些頂部氣流的優點是可以從薄膜帶走排出的蒸汽，從而有助于整個干燥過程。然而，任何頂部氣流或頂部干燥的利用都需要平衡許多因素，包括但不限于組合物的流變性和加工處理中的機械因素。任何頂部流體流(如空氣)都不可削弱所述成膜組合物的固有粘度。換句話說，所述頂部氣流不能破壞、扭曲或以其它方式物理干擾所述組合物的表面。而且，氣流速度優選低于薄膜的屈服值，即，低于任何能移動成膜組合物內的液體的作用力水平。就稀薄的或低粘度的組合物而言，必須采用低氣流速度。就稠厚的或高粘度的組合物而言，可以采用較高的氣流速度。而且，氣流速度優選較低，從而避免由組合物制成的薄膜發生任何拱起或其它移動。
而且，本發明薄膜可以含有溫度敏感性顆粒，如揮發性成分，或具有低降解溫度的藥物。此時，可以降低干燥溫度，同時延長干燥時間，以充分干燥本發明的均勻薄膜。而且，與頂部干燥相比，底部干燥還會使薄膜內的溫度較低。與頂部干燥相比，進行底部干燥時，蒸發的蒸汽能夠更容易地將熱量帶離薄膜，從而降低薄膜內溫度。這類較低的薄膜內溫度通常會減少藥物的降解，減少某些揮發性成分如調味劑的損失。
在制備薄膜期間，優選在高溫下干燥薄膜。高溫干燥產生均勻薄膜，且薄膜制備效率較高。然而，含敏感性活性成分的薄膜在高溫下可能面林降解問題。降解是指“化合物分解……產生確定的中間產物”《美國傳統英文詞典》(TheAmerican Heritage Dictionary of the English Language，第4版，2000)。活性成分的降解通常是不希望發生的，它會導致活性成分不穩定、失活和/或效力降低。例如，如果活性成分是藥物或生物活性物質，這可能對最終藥物產品的安全性或有效性造成不良影響。此外，采用常規干燥方法時，高度揮發性物質傾向于快速從薄膜釋放。
活性成分的降解可通過多種途徑發生，例如水解、氧化和光致降解，具體取決于特定的活性成分。而且，溫度對上述反應的速率具有顯著影響。通常溫度每增加10℃，降解速率加倍。因此，一般都認為，活性成分暴露于高溫將引發和/或加速不希望發生的降解反應。
蛋白質是一類有用的活性劑，它們在長時間處于高溫時會降解、變性或變得不活潑。蛋白質在體內具有多種功能，例如酶、結構單元、激素或免疫球蛋白。蛋白質的例子包括酶，例如胰酶、胰蛋白酶、胰脂肪酶、糜蛋白酶、透明質酸酶、舒替蘭酶、鏈激酶、尿激酶、阿替普酶(altiplase)、木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶、淀粉酶；結構單元，例如膠原、彈力蛋白或清蛋白；激素，例如促甲狀腺素釋放素、促性腺激素釋放素、促腎上腺皮質激素、促皮質素、α1-24促腎上腺皮質激素、人蛋氨生長素、生長激素、促乳素、促甲狀腺激素、促生長素抑制素、加壓素、苯賴加壓素、賴氨加壓素、胰島素、胰高血糖素、胃泌素、五肽胃泌素、胰泌素、膽囊收縮素-促胰酶素，以及免疫調節劑，其除糖蛋白外還可包括多醣，包括適用于抑制或防止惡性細胞生長，如腫瘤生長的細胞因子。適合制備有用的糖蛋白的方法參見卡努-卡耳生(Cannon-Carlson)等的美國專利6,281,337，其內容以參考方式引入本說明書中。
肽是另一類有用的活性劑，長時間接觸高溫可能失活。
接近100℃的溫度通常將導致蛋白質、某些肽以及核酸降解。例如，如果在70℃的溫度下持續放置30分鐘，一些糖蛋白將降解。已知來自牛提取物的蛋白質在該溫度下也發生降解。該溫度下DNA也開始變性。
然而，申請人發現，本發明薄膜能夠在干燥過程中接觸高溫而不需要考慮薄膜制備和成形過程中導致的降解、活性喪失或過度蒸發。具體地說，薄膜可暴露于通常將導致活性成分降解、變性或失活的溫度，而不會產生上述問題。根據本發明，可控制干燥方式以避免有害程度的熱到達活性成分。
如本文所述，根據本發明的內容制備均勻的可流動混合物。在可流動物質形成薄膜和干燥期間必須保持均一性。本發明干燥過程中，一些因素導致薄膜內產生均一性，同時將活性成分維持在安全的溫度下，即低于其降解溫度。首先，本發明薄膜的加熱時間極短，通常只有幾分鐘，從而盡可能縮短總的溫度接觸時間。有控制地干燥薄膜，以防止各組分團聚和遷移，并防止內部熱量積聚。優選地，從底部干燥薄膜。如本文所述，受控的底部干燥可防止在薄膜頂面上形成聚合物薄膜或結皮。當熱量從薄膜底部向上傳導時，液體載體如水遷移至薄膜表面。由于不存在表面結皮，液體載體隨溫度的升高而快速蒸發，同時發生薄膜的蒸發冷卻。由于熱接觸時短間和受蒸發冷卻作用，薄膜成分如藥物或揮發性活性劑不受高溫影響。相反，頂面上結皮會截留薄膜內能量升高的液體載體分子，導致薄膜內溫度升高并使活性成分暴露于具有潛在危害的高溫。
其次，由于底部加熱和不存在表面結皮，薄膜內發生熱混合。熱混合通過薄膜內的對流而發生。對薄膜底部加熱時，底部附近的液體溫度升高，膨脹而密度降低。這樣，較熱的液體向上升而較冷的液體取代其位置。向上升時，較熱的液體與較冷的液體混合并與其共享熱量，即發生熱轉移。隨著循環的重復，熱量分布到整個薄膜中。
本發明受控干燥過程所實現的強效熱混合在整個薄膜內產生了均勻的熱擴散。如果不存在這種熱混合，則可能出現“熱點”。薄膜內的熱袋可導致薄膜內顆粒聚集體或危險區域的形成，從而導致不均一性。這種聚集體或團聚體的形成是不利的，因為這可導致活性成分隨機分布的非均一性薄膜。這種不均一性分布可能導致每片薄膜中的活性劑含量存在顯著差異，造成安全性和效力方面的問題。
而且，熱混合有助于維持薄膜內較低的總體溫度。雖然薄膜表面可能暴露于超過活性成分降解溫度的溫度，薄膜內壁可能并沒有達到該溫度。由于這種溫度差異，活性劑不發生降解。
例如，優選將本發明薄膜干燥10分鐘或更少時間。使膜在80℃干燥10分鐘會產生約5℃的溫度差。這意味著，10分鐘干燥之后，膜內側的溫度比外側接觸溫度低5℃。然而，在許多情況下，不到10分鐘的干燥時間已足夠，例如4-6分鐘。干燥4分鐘伴隨的溫度差異約為30℃，干燥6分鐘，溫度差異約為25℃。由于這種大的溫度差異，薄膜可以在高溫下有效干燥而不引起熱敏感性活性劑的降解。
圖8是本發明干燥過程的連續視圖。機械混合后，將薄膜置于在干燥過程期間進行連續熱混合的傳送帶上。干燥過程開始時，如A區所示，當薄膜1通過傳送帶行進時(未示出)，優選從底部10加熱薄膜。熱量可通過加熱機構提供給薄膜，例如但不限于圖7所示干燥機。隨著薄膜溫度的升高，液體載體或揮發性物質(“V”)開始蒸發，如箭頭50所示。隨著較熱液體向上升(箭頭30所示)，而較冷液體取代其位置(箭頭40所示)，也就啟動了熱混合過程。因為薄膜1的頂面20沒有形成結皮，如B區所示，所以揮發性液體繼續蒸發50，并且熱混合30/40繼續讓熱量分布到整個表面中。足夠量的揮發性液體蒸發后，熱混合在整個薄膜1中產生均勻的熱擴散。所得干燥薄膜1是粘彈性固體，如C區所示。各成分理想地鎖定在薄膜中呈均勻分布。雖然形成粘彈性固體后，可能仍然留有少量液體載體(即水)，但需要時，薄膜可得到進一步干燥而不會發生顆粒的移動。
而且，還可以在將組合物或混合物澆鑄形成薄膜后，將顆粒或微粒加入所述成膜組合物或基質中。例如，可以在干燥薄膜42之前將顆粒加入薄膜42。可以有控制地將顆粒以計量方式加到薄膜上，通過合適的技術將其置于薄膜上，如通過利用輕輕觸碰或在邊緣觸碰薄膜表面的刮刀(未顯示)裝置將顆粒有控制地沉淀到薄膜表面上。其它合適的但非限制性的技術包括利用延伸輥將顆粒置于薄膜表面上，將顆粒噴射到薄膜表面上等。可以將所述顆粒置于薄膜表面的一面或兩面上，即薄膜表面的頂面和/或底面。較佳的是，將顆粒穩固設置于薄膜上，如嵌入薄膜中。而且，較佳的是，這類顆粒未完全包埋或完全嵌入薄膜內，而是仍然暴露于薄膜表面，如部分嵌入或部分包埋顆粒的情況。
顆粒可以是任何有用的活性劑。有用的活性劑包括藥劑。
盡管本發明方法不限于任何可用于上述較佳干燥的具體儀器，但是一種具體有用的干燥儀50如圖7所示。干燥儀50是將熱流體(例如但不限于熱空氣)導向位于基材44上的薄膜42底部的噴嘴配置。熱空氣進入所述干燥儀的進口端52，如向量54所示垂直向上往空氣偏導器56移動。所述空氣偏導器56改變空氣移動的方向，使對薄膜42的向上力最小。如圖7所示，當空氣流經空氣偏導器56，進入并流經所述干燥儀50的腔部58和58’時，空氣如向量60和60’所示成切線方向流動。熱氣流方向基本上與薄膜42相切，從而使干燥時薄膜拱起的概率減到最低。盡管圖示的空氣偏導器56是一個輥，但是還適優選采用其它裝置和幾何形狀來偏導空氣或熱流體。而且，所述干燥儀50的出口端62和62’向下張開。這種向下張開提供了如向量64和64’所示向下的力或向下的速度向量，從而有助于對薄膜42提供牽拉或拖拽作用，防止薄膜42拱起。薄膜42的拱起不僅會在薄膜中造成非均勻性，而且當薄膜42和/或基材44從加工設備上拱起時，對薄膜42的加工將不可受控。
監測和控制薄膜厚度可以提供厚度均勻的薄膜，從而也有助于生產均勻薄膜。薄膜的厚度可以用量規如β射線測厚儀(Beta Gauge)來監測。量規可以與另一量規在干燥儀即干燥爐或隧道式干燥器的末端偶聯，經反饋回路連通來控制和調節涂覆器的開口，從而控制薄膜厚度的均一性。
通常通過組合經適當選擇的聚合物和極性溶劑，以及所需的任何活性劑或填充劑來制備所述薄膜產品。較佳的是，組合中的溶劑含量占總組合的至少約30重量％。優選通過輥涂將該組合形成的基質制成薄膜，然后優選通過快速而受控的干燥方法進行干燥，以保持薄膜的均一性，更具體說，是非自聚集均勻異質性。得到的薄膜優選含有約10重量％以下的溶劑，更理想地約8重量％以下的溶劑，甚至更理想地約6重量％以下的溶劑和最理想地約2重量％以下的溶劑。所述溶劑可以是水、極性有機溶劑，包括但不限于乙醇、異丙醇、丙酮、二氯甲烷或其任何組合。
對上述參數，例如但不限于流變性、粘度、混合方法、澆鑄方法和干燥方法的考慮也會影響本發明不同組分的材料選擇。而且，這類對合適材料選擇的考慮使得本發明組合物，包括藥物和/或美容劑型或薄膜產品中每單位面積內的藥物和/或美容活性劑的差異不超過10％。換句話說，通過使整個基質內存在的藥物和/或美容活性劑的差異不超過10重量％來確定本發明的均一性。理想情況下，所述差異為5重量％以下，2重量％以下，1重量％以下或0.5重量％以下。
成膜聚合物 本發明薄膜產品包含水溶性聚合物組合物。所述薄膜包含至少一種水溶性聚合物并且可包含其他親水材料。需要時，薄膜也可包含水可溶脹聚合物或水不溶性聚合物。
一些實施方式中，所述水溶性聚合物組合物包括選自下組的親水材料糖基聚合物、非糖基聚合物、糖醇以及它們的組合。
在一些實施方式中，自承重型薄膜包含水溶性糖基聚合物。例如，糖基聚合物可以是纖維素或纖維素衍生物。有用的水溶性糖基聚合物的具體例子包括但不限于聚右旋糖、支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HPC)、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、海藻酸鈉、黃原膠、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯膠、淀粉、明膠以及它們的組合。
在一些優選的實施方式中，糖基聚合物可以是至少一種纖維素聚合物、聚右旋糖或其組合。
薄膜還可包含水溶性或水不溶性非糖基聚合物。水溶性非糖基聚合物的例子包括聚環氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物以及它們的組合。
一些實施方式中，所述水溶性聚合物組合物包括糖醇。所述糖醇可選自以下之一，但不限于此赤蘚醇、山梨醇和木糖醇。
有用的水不溶性聚合物的具體例子包括但不限于乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯以及它們的組合。一些實施方式中，所述水溶性聚合物組合物包括單獨的或與其他親水材料組合的聚環氧乙烷。
一些實施方式中，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和聚乙烯吡咯烷酮的組合。一些實施方式中，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和聚乙烯醇的組合。
一些其他實施方式中，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷與顯微術聚合物的組合。例如，所述水溶性聚合物組合物可包括聚環氧乙烷與羧甲基纖維素的組合。在進一步實施方式中，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和羥丙基纖維素的組合。再在進一步實施方式中，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和羥丙基甲基纖維素的組合。
一些其他實施方式中，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷與糖或糖醇的組合。例如，所述水溶性聚合物組合物可包括聚環氧乙烷與聚右旋糖的組合。在其他實施方式中，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和赤蘚醇的組合。在進一步實施方式中，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和山梨醇的組合。在其他實施方式中，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和木糖醇的組合。
再在進一步實施方式中，所述水溶性聚合物組合物包含聚環氧乙烷、羥丙基甲基纖維素和聚右旋糖的組合。
本文所用的短語“水溶性聚合物”及其變體指至少部分溶于水之類的流體、最好完全或大部分溶于流體或吸收流體的聚合物。在一些實施方式中，本發明薄膜產品暴露于流體時基本溶解。
吸收水分的聚合物通常指水可溶脹性聚合物。本發明所用的材料可以在室溫和其它溫度如高于室溫時，具有水溶性或水可溶脹性。而且，所述材料可以在低于大氣壓的壓力下具有水溶性或水可溶脹性。較佳的，所述水溶性聚合物是具有至少20重量％水攝入量的水溶性或吸水溶脹性聚合物。還可采用具有25重量％或更高百分比的水攝入量的水可溶脹性聚合物。由這類水溶性聚合物制成的本發明薄膜或劑型優選具有足夠的水溶性，當與流體接觸時會溶解。
可用于摻入本發明薄膜的其它聚合物包括可生物降解的聚合物、共聚物、嵌段聚合物及其組合。滿足上述標準的已知有用的聚合物或聚合物種類為聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二噁烷、聚草酸酯、聚(α-酯)、聚酐、聚乙酸酯、聚己內酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(烷基氰基丙烯酸酯)及其混合物和共聚物。其它有用的聚合物包括，L-和D-乳酸的立體聚合物、雙(對-羧基苯氧基)丙酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己內酯共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和(聚(乳酸))的共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-芐基谷氨酸和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(乙二醇)的共聚物、聚磷腈、聚羥基-鏈烷酸酯及其混合物。還考慮了二元和三元系統。
其它具體可用的聚合物包括以商品名Medisorb和Biodel市售的那些聚合物。所述Medisorb材料可以購自美國特拉華州威爾明頓市的杜邦公司(DupontCompany，Wilmington，Delaware)，通常標為含有“丙酸、含羥基聚合物與羥基乙酸的2-羥基聚合物”的“丙交酯/乙交酯共聚物”。4種這類聚合物包括丙交酯/乙交酯100L，據認為是具有338-347℉(170-175℃)的熔點的100％丙交酯；丙交酯/乙交酯100L，據認為是具有437-455℉(225-235℃)的熔點的100％乙交酯；丙交酯/乙交酯85/15，據認為是具有338-347℉(170-175℃)的熔點的85％丙交酯和15％乙交酯；以及丙交酯/乙交酯50/50，據認為是具有338-347℉(170-175℃)的熔點的50％丙交酯和50％乙交酯的共聚物。
所述Biodel材料代表各類化學性質不同的聚酐類物質。
盡管可以采用各種不同的聚合物，但是選擇的聚合物優選在干燥之前為混合物提供預期的粘度。例如，如果活性劑或其它組分不溶于所選溶劑，則需要能提供具有更高粘度的聚合物來幫助維持均一性。另一方面，如果所述組分可溶于溶劑，則優選提供具有較低粘度的聚合物。
所述聚合物在影響薄膜粘度方面起了重要作用。粘度是控制活性劑在乳劑、膠體或懸浮液中的穩定性的一種液體特性。通常基質的粘度在約400-100,000厘泊內變化，優選約為800-60,000厘泊，最優選約為1,000-40,000厘泊。較佳的是，成膜基質粘度在開始干燥過程后會快速增加。
可以依據所選活性劑組分來調節所述粘度，局部用組分根據基質內的其它組分來選擇。例如，如果所述組分不溶于所選溶劑，則可以選擇合適的粘度以防所述組分沉淀，避免不利地影響所制得薄膜的均一性。可以用不同的方式來調節所述粘度。為了增加膜基的粘度，可以選擇具有更高分子量的聚合物或者可以加入交聯劑，如鈣鹽、鈉鹽和鉀鹽。可以通過調節溫度或通過加入增粘組分來調節粘度。能夠增加粘度或穩定乳劑/懸浮液的組分包括具有更高分子量的聚合物、多糖和膠質，包括但不限于藻酸鹽、角叉聚糖、羥丙基甲基纖維素、刺槐豆膠、瓜爾膠、黃原膠、右旋糖苷、阿拉伯膠、結冷膠及其組合。
還觀察到，通常單獨使用時需要增塑劑才能獲得柔性薄膜的某些聚合物可以組合起來，在不需要增塑劑時也能獲得柔性薄膜。例如，聯用HPMC和HPC時，能獲得具有適當的可塑性和彈性以便于制造和保存的柔韌堅固薄膜。其柔韌性的獲得不需要其它的增塑劑或多元醇。
此外，單獨使用或與親水性纖維素聚合物和/或聚右旋糖聯合使用聚環氧乙烷(PEO)可得到柔韌堅固的薄膜。不再需要添加增塑劑來獲得柔性。與PEO聯用的合適的纖維素聚合物的非限制性例子包括HPC和HPMC。PEO和HPC基本上不存在膠凝溫度，而HPMC的膠凝溫度為58-64℃(來自陶氏化學品公司的MethocelEF)。而且，這些薄膜即使基本上不含有機溶劑也具有足夠的柔性，可除去有機溶劑而不損害薄膜性質。因此，如果不存在溶劑，則薄膜中不存在增塑劑。基于PEO的薄膜還具有優良的抗撕裂性，幾乎沒有或完全沒有卷曲，以及當聚合物組分包含適當水平的PEO時，具有快速溶解速率。
為實現所需的薄膜性質，聚合物組分中PEO的水平和/或分子量可變化。改變PEO含量可影響諸如抗撕裂性、溶解速率和粘附傾向性等性質。因此，一種控制薄膜性質的方法是改變PEO含量。例如，在一些實施方式中，需要快速溶解薄膜。通過改變聚合物組分的含量，可實現所需的溶解特性。
根據本發明，PEO優選約為聚合物組分的20-100重量％。在一些實施方式中，PEO含量優選約為1-200毫克。親水性纖維素聚合物和/或聚右旋糖約為0-80重量％，或與PEO的比率高達約4:1，較佳的比率約為1:1。
在一些實施方式中，優選改變PEO含量以提供某些薄膜性質。為獲得具有高抗撕裂性和快速溶解速率的薄膜，優選PEO在聚合物組分中的水平約為50％或更高。為實現防粘性，即防止薄膜粘附于上顎，PEO水平優選約為20％-75％。然而，在一些實施方式中，可能希望實現上顎粘附性，例如為動物或兒童給藥時。在這種情況下，可使用較高水平的PEO。更具體地說，可控制薄膜的結構完整性和溶出度，使薄膜粘附粘膜且容易除去，或者更牢固地粘附而難以除去，具體取決于特定的應用。
PEO的分子量可變化。可能需要高分子量PEO，例如約4,000,000，來提高薄膜的粘膜粘附性。更優選地，分子量約為100,000-900,000，更優選約100,000-600,000，最優選約100,000-300,000。在一些實施方式中，聚合物組分中可能優選結合高分子量(600,000-900,000)PEO與低分子量(100,000-300,000)PEO。
例如，某些薄膜性質，例如快速溶解速率和高抗撕裂性可通過將少量高分子量PEO與較大量的低分子量EPO進行組合來實現。優選地，這種組合物的PEO摻混聚合物組分中包含約60％或更高含量的低分子量PEO。
為平衡防粘性、快速溶解速率和優良的抗撕裂性，優選的薄膜組合物可包含約50％-75％的低分子量PEO，任選地與少量高分子量PEO進行組合，聚合物組分的其余部分包含親水性纖維素聚合物(HPC或HPMC)和/或聚右旋糖。
控釋薄膜 術語“控釋”指活性劑以預先選定或預期的速率進行釋放。例如，在活性劑為藥物的一些實施方式中，優選控制其從薄膜釋放的過程。該速率會根據用途而變化。優選的速率包括快速或中速釋放曲線以及延遲、持續或相繼釋放。還考慮了釋放模式的組合，如開始時強化釋放，接著以較低水平持續釋放局部用試劑。還可以預期使用活性劑的脈沖釋放。
被選擇用于本發明薄膜的聚合物還可以使活性劑受控崩解。這可以通過提供含有局部用試劑的基本上不溶于水的薄膜來實現，所述活性劑以一定速度從薄膜內釋放。這可以通過摻入各種不同的可溶性或不溶性聚合物來實現，組合中還可以含有可生物降解的聚合物。或者，可以將經涂布的控釋局部用試劑顆粒摻入易溶膜基中，從而實現活性劑的控釋屬性。
藥物領域早就認識到，給予能以控制的方式長時間釋放活性成分的單劑量藥物比以規律間隔給予多次單劑量更為便利。還認識到其對患者和臨床醫生來說具有能使血液中的藥物水平長時間持續保持穩定的優點。
本發明采用的活性劑可以摻入控釋形式的本發明薄膜組合物中。例如，藥物顆粒可以用聚合物(如分別以商品名如Aquacoat ECD和Eudragit E-100市售的乙基纖維素或聚甲基丙烯酸酯)涂布。藥物溶液也可以吸附到聚合物材料上和摻入本發明薄膜組合物中。這種控釋組合物中也可使用其它組分。
活性劑 將活性劑引入膜中時，每單位面積中活性劑的量由膜的均勻分布確定。例如，將膜切割成獨立單位時，可以非常精確地了解單位中的活性劑的量。實現這種結果的原因在于，指定區域中的活性劑量與膜的另一部分中相同尺寸的區域中的活性劑量基本相等。活性劑是藥劑如藥物時，劑量的精確性是特別有益的。
可以摻入本發明薄膜的活性組分包括但不限于藥物和營養制品活性劑。營養藥品是指通常以與食品無關的藥品形式銷售并具有生理學效果或具有對抗疾病的保護作用的從食品分離或純化的產品。營養藥品的例子包括β-胡蘿卜素和番茄紅素。
在一些實施方式中，聚合物薄膜優選包含至少一種或多種水溶性聚合物。在一些其它的實施方式中，薄膜包含水溶性和水不溶性聚合物的組合。潤濕時，干燥薄膜產品優選基本溶解。使本發明薄膜產品與流體接觸允許活性劑從薄膜溶解或分散出。流體可以是極性溶劑，例如水。基本溶解或分散的活性劑被需要這種活性劑的對象作為溶液攝入。
含有活性劑的薄膜可被置入需要這種活性劑的對象的口腔，并在將流體給予存在薄膜的口腔時基本溶解。或者，可將流體給予口腔，并在當存在流體時給予口腔薄膜從而薄膜基本溶解。
所述流體可從容器分配。例如，容器可以是包含流體的泵送瓶或密封管。
如下文進一步所述，在一些實施方式中，一種制備本發明薄膜的方法包括將水溶性聚合物、極性溶劑和活性劑進行組合，形成具有非自聚集均勻異質性的潤濕材料或基質。在一些實施方式中，使用水溶性聚合物的摻混物，例如至少一種聚環氧乙烷和一種其他親水材料如糖基聚合物或糖醇。然后，潤濕材料或基質形成薄膜并以受控方式干燥。在一些實施方式中，與聚合物和極性溶劑組合的活性劑是液體、固體或凝膠的形式。
當活性劑在溶劑中與水溶性聚合物組合時，形成的材料的類型取決于活性劑和聚合物的溶解度。如果試劑和/或聚合物可溶于選定的溶劑中，則形成溶液。但是，如果各組分不溶解，則形成的材料歸為乳劑、膠體或混懸劑。
在一些實施方式中，所述活性劑是個人護理試劑。本發明劑型中可以含有各種藥劑、具有生物活性的活性物質和藥物組合物。有用藥物的例子包括ACE-抑制劑、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗哮喘藥、抗膽甾醇藥、鎮痛藥、麻醉劑、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止瀉制品、解毒藥、抗組胺劑、抗高血壓藥、消炎藥、抗類脂藥、抗狂躁藥、抗惡心藥、抗中風藥、抗甲狀腺制品、抗腫瘤藥、抗病毒劑、痤瘡藥、生物堿、氨基酸制品、鎮咳藥、抗痛風藥(anti-uricemicdrug)、抗病毒藥、促合成代謝制品、全身和非全身性抗感染藥、抗惡性腫瘤藥、抗帕金森癥藥、抗風濕藥、食欲刺激劑、生物反應調節劑、血液調節劑、骨代謝調節劑、心血管藥、中樞神經系統刺激劑、膽堿酯酶抑制劑、避孕藥、解充血藥、食品添加劑、多巴胺受體激動劑、子宮內薄膜異位控制劑、酶、勃起功能障礙治療劑、致育因子、胃腸藥、順勢療法劑、激素、高血鈣和低血鈣癥控制劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、偏頭痛藥、運動病治療劑、肌肉松弛劑、肥胖癥控制劑、骨質疏松劑、催產藥、副交感神經阻滯藥、擬副交感神經藥、前列腺素、心理治療劑、呼吸劑、止痛藥、戒煙藥、交感神經阻滯藥、震顫藥、泌尿道藥、血管擴張藥、輕瀉藥、解酸劑、離子交換樹脂、解熱劑、食欲抑制藥、祛痰藥、抗焦慮藥、抗潰瘍藥、抗炎藥、冠狀動脈擴張劑、腦擴張劑、外周血管擴張藥、擬神經藥物、興奮劑、抗高血壓藥、血管收縮藥、偏頭痛治療劑、抗生素、鎮靜劑、抗精神病藥、抗腫瘤藥、抗凝血藥、抗血栓藥、安眠藥、止吐藥、止惡心藥、抗驚厥藥、神經肌肉藥、升血糖和降血糖藥、甲狀腺和抗甲狀腺藥、利尿劑、鎮痙劑、子宮馳緩劑、抗肥胖藥、促紅細胞生成藥、抗哮喘藥、鎮咳劑、粘液溶解藥、DNA和基因修飾藥物及其組合。
經考慮可用于本發明的藥物活性成分的例子包括解酸劑、H2-拮抗劑和鎮痛藥。例如，可以單用碳酸鈣成分或與氫氧化鎂和/或氫氧化鋁聯用來制備解酸制劑。而且，解酸劑可以與H2-拮抗劑聯用。
鎮痛藥包括鴉片制劑和鴉片衍生物，如羥考酮(以Oxycontin

市售)、布洛芬、阿斯匹林、對乙酰氨基酚及其任選地含有咖啡因的組合。
用于本發明的其它優選藥物或其它優選活性成分包括抗腹瀉藥如易蒙停AD、抗組胺劑、鎮咳藥、解充血藥、維生素和呼吸清新劑。本發明的膜組合物中可以包括用于治療感冒、疼痛、發熱、咳嗽、充血、流鼻涕和過敏的單獨使用或組合使用的常用藥物，例如醋氨酚、馬來酸氯苯吡胺、右美沙芬、鹽酸偽麻黃堿和苯海拉明。
預期本文中還可以使用抗焦慮藥，例如阿普唑侖(作為

獲得)；抗精神病藥，例如氯氮平(作為

獲得)和氟哌啶醇(作為

獲得)；非甾體抗炎藥(NSAID)例如二氯芬酸(作為

獲得)和依托度酸(作為

獲得)；抗組胺藥，例如氯雷他定(作為

獲得)、阿司咪唑(作為HismanalTM獲得)、萘丁美酮(作為

獲得)、和鐵線蓮亭(作為

獲得)；抗吐藥，例如鹽酸格拉司瓊(作為

獲得)和大麻隆(作為CesametTM獲得)；支氣管擴張藥，例如

硫酸舒喘寧(作為

獲得)；抗抑郁藥，例如鹽酸氟西汀(作為

獲得)、鹽酸舍曲林(作為

獲得)和鹽酸帕羅西汀(作為

獲得)；抗偏頭痛藥，例如

ACE-抑制藥，例如依那普利拉(作為

獲得)、卡托普利(作為

獲得)和賴諾普利(作為

獲得)；抗阿耳茨海默氏癥藥，例如麥角溴煙酯；CaH-拮抗藥，例如硝苯吡啶(作為

和

獲得)和鹽酸維拉帕米(作為

獲得)。
勃起功能障礙治療劑包括但不限于能促進血液流到陰莖和影響自主神經活動，如能增加副交感神經(膽堿能的)和減少交感神經(腎上腺素能的)活動的藥物。有用的非限制性藥物包括昔多芬如

它達里非(tadalafils)如

伐地那非、阿撲嗎啡如

鹽酸育亨賓如

和前列地爾如
考慮用于本發明的常用H2-拮抗劑包括西咪替丁、鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙溴替丁、咪芬替丁、羅沙替丁、匹沙替丁和羅沙替丁。
活性解酸劑成分包括但不限于以下氫氧化鋁、氨基乙酸二羥化鋁、氨基乙酸、磷酸鋁、碳酸二羥鋁鈉、碳酸氫鹽、鋁酸鉍、碳酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式沒食子酸鉍、堿式硝酸鉍、堿式水楊酸鉍、碳酸鈣、磷酸鈣、檸檬酸根離子(酸或鹽)、氨基乙酸、水合硫酸鎂鋁、鎂加鋁、硅酸鎂鋁、碳酸鎂、甘氨酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、三硅酸鎂、乳固體(milk solid)、一堿式或二堿式磷酸鈣鋁、磷酸三鈣、碳酸氫鉀、酒石酸鈉、碳酸氫鈉、硅酸鎂鋁、酒石酸和鹽。
本發明采用的藥物活性劑可以包括過敏原或抗原，例如但不限于草、樹或豚草的植物花粉；動物皮屑，即從貓和其它毛皮動物的皮膚和毛發脫落的小鱗屑；昆蟲，如屋塵螨、蜜蜂和黃蜂；以及藥物，如青霉素。
還可以將抗氧化劑加入薄膜，以防止活性劑尤其是光敏性活性劑降解。
著色劑也可以用于制備薄膜。這類著色劑包括食品、藥品和美容品著色劑(FD&C)、藥品和美容品著色劑(D&C)，或外用藥品和美容品著色劑(Ext.D&C)。這些著色劑是染料，它們相應的色淀，以及某些天然和衍生的著色劑。色淀是吸收于氫氧化鋁上的染料。
著色劑的其它例子包括已知的偶氮染料，有機或無機顏料，或天然來源的著色劑。優選無機顏料，如鐵或鈦的氧化物，以所有組分的總重量計，加入的這些氧化物的濃度約為0.001-10％，優選約0.5-3％。
而且，薄膜中還可加入芳香劑。它們可包括來源于植物、葉、花、果實及其組合的提取物。
用于遞送乳劑組合物的薄膜 一些上述的活性劑可歸為乳劑組合物。乳劑通常是由兩種一般不混溶的液相的異質混合物構成的流體，其中一個液相在另一液相中形成懸浮的液滴。
已發現，液/液乳劑被俘獲在可流動的膜基中，干燥時將液/液乳劑轉化為液/固乳劑。薄膜干燥期間被俘獲的乳劑中至少有一部分水分被蒸發。所得干燥薄膜產品可以是其中分散有多個離散親脂液滴的固體膜基，所示液滴由液/液乳劑沉積而成。然而，薄膜與水接觸后，干燥的薄膜容易再水合，以溶解水溶性基質并重新形成乳劑。本文所用術語“親脂性”是指對脂質具有親和力或吸引力。用于遞送乳劑組合物的薄膜以及它們的制備方法描述于，例如，2005年12月6日提交的美國臨時申請第60/742,776號，其內容被納入本文作為參考。
在一些實施方式中，本發明薄膜適用于遞送藥物或營養藥品活性劑。例如，從液/液乳劑沉積的親脂性液滴可包含上述任何活性劑，例如藥物、維生素、礦物質、藥品、草藥、植物藥、動物提取物或產物或者營養藥品。在一些實施方式中，活性劑溶解親脂性液滴中。在一些其它的實施方式中，活性劑懸浮在親脂性液滴中。
用于低共熔組合物的薄膜 本發明還提供了適用于遞送低共熔組合物分散體的薄膜組合物。薄膜組合物包含水溶性固體聚合物基質；以及許多分散在基質中的低共熔組合物液滴。薄膜組合物接觸水時形成低共熔組合物的分散體。如本文所述，低共熔組合物是熔點比其各自成分低的兩種或多種組分的混合物。用于遞送低共溶(eutectic)組合物的薄膜以及它們的制備方法描述于，例如，2005年12月6日提交的美國臨時申請第60/742,776號，其內容被納入本文作為參考。
劑量 本發明的薄膜產品能容納的活性劑的數量范圍很廣。所述膜能夠提供精確劑量的量(由膜的尺寸、原始聚合物/水組合中的活性劑濃度決定)，而不需要考慮需要的劑量是高或是極低。因此，根據摻入薄膜的活性劑或藥物組合物的類型，所述活性劑的劑量可以高達約300毫克，優選高達約150毫克或低至微克范圍，或它們之間的任何量。
本發明的薄膜產品和方法非常適于高效能、低劑量的活性藥物。這是通過所述薄膜的高度均一性實現的。因此，優選采用低劑量藥物，尤其是更具效能的活性劑的外消旋混合物。
消泡組合物 本發明薄膜中還可以使用消泡組分。這些組分有助于將空氣，如殘存空氣，排出所述成膜組合物。如上所述，這種殘存空氣可能會導致形成非均勻薄膜。一種尤其有用的消泡劑是西甲硅油。然而，本發明并不限于此，還可以使用其它消泡劑。
西甲硅油通常用于醫療領域治療嬰兒的胃腸脹氣或腹痛。西甲硅油是完全甲基化的直鏈硅氧烷聚合物與二氧化硅的混合物，所述聚合物含有經三甲基硅氧烷末端封閉單元穩定的聚二甲基硅氧烷重復單元。它通常含有90.5-99％的聚甲基硅氧烷和4-7％的二氧化硅。所述混合物是不溶于水的灰色、半透明狀黏稠液體。
當在水中分散時，西甲硅油會在水面散開，形成低表面張力薄膜。這樣，西甲硅油能減少溶液中泡沫氣體(如泡沫泡)的表面張力，使它們破裂。西甲硅油的作用類似于水中油和醇的雙重作用。例如，因為油性液體的密度比水溶液的密度小，因此油性溶液中的任何殘留氣泡都會浮到表面并且更快和更容易地消散。另一方面，已知醇/水混合物既能減小水密度又能降低水的表面張力。因此，任何殘留在混合溶液中的氣泡也都可以很容易地消散。西甲硅油溶液兼具上述兩方面的優點。它能降低殘留在水溶液內的任何氣泡的表面能，也能降低水溶液的表面張力。由于具有該項獨特的功能，西甲硅油具有極好的消泡性，可用于生理學方法(抗胃脹氣)以及需要除去產品內氣泡的任何外部方法中。
為了防止在本發明薄膜內形成氣泡，可以在真空條件下進行混合步驟。然而，一旦所述混合步驟完成，并且薄膜溶液回到正常大氣壓條件下時，重新導入氣體或使之與混合物接觸。許多情況下，小氣泡會再次殘留于該聚合物粘性溶液內。將西甲硅油摻入成膜組合物可以基本上緩解或消除氣泡的形成。
西甲硅油可以約0.01-5.0重量％，更理想約為0.05-2.5重量％和最理想約為0.1-1.0重量％的含量加入到成膜混合物中，作為消泡劑。
任選組分 還可以將各種其它組分和填充物加入本發明薄膜中。這些可以包括但不限于表面活性劑；有助于使混合物內各組分相容的增塑劑；多元醇；消泡劑，如含硅酮的化合物，其通過使薄膜釋放氧而形成更平滑的薄膜表面；以及熱凝固膠，如果膠質、鹿角菜膠和明膠，有助于維持各組分分散性。
可以摻入本發明組合物的各種添加劑可以提供各種不同的功能。各類添加劑的例子包括賦形劑、潤滑劑、緩沖劑、穩定劑、發泡劑、顏料、著色劑、填充劑、膨脹劑、香料、釋放調節劑、佐劑、增塑劑、增流劑、脫模劑、多元醇、成粒劑、稀釋劑、粘合劑、緩沖液、吸收劑、助流劑、粘合劑、抗粘附劑、酸化劑、軟化劑、樹脂、緩和劑、溶劑、表面活性劑、乳化劑、高彈體及其混合物。這些添加劑可以與活性成分一起添加。
有用的添加劑包括，例如明膠；植物蛋白，如向日葵蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、花生蛋白、葡萄籽蛋白、乳清蛋白、乳清蛋白分離物、血蛋白、卵蛋白、丙烯酸酯化的蛋白質；水溶性多糖，如藻酸鹽、角叉聚糖、瓜爾膠、瓊脂-瓊脂、黃原膠、結冷膠(gellan gum)、阿拉伯膠和有關的膠(印度膠、刺梧桐樹膠、黃芪膠)、果膠；水溶性衍生纖維素衍生物烷基纖維素、羥基烷基纖維素和羥基烷基烷基纖維素，如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥基丁基甲基纖維素，纖維素酯和羥基烷基纖維素酯如鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；羧基烷基纖維素、羧基烷基烷基纖維素、羧基烷基纖維素酯如羧甲基纖維素和它們的堿金屬鹽；水溶性合成聚合物如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、PVY/乙酸乙烯酯共聚物和聚巴豆酸；同樣適合的還有鄰苯二甲酸酯化的明膠、明膠琥珀酸酯、交聯明膠、紫膠、淀粉的水溶性化學衍生物，陽離子修飾的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，其具有例如叔胺基或季銨基，如二乙氨基乙基，需要時可以銨化；以及其它類似聚合物。
這類增量劑的任選加入量可以是任何量，優選范圍為高達約80重量％，優選約為3-50重量％和更優選為3-20重量％(基于所有組分的重量)。
其它添加劑可以是無機填充劑，如鎂、鋁、硅、鈦等的氧化物，其優選濃度約為0.02-3重量％，優選約為0.02-1重量％(所有組分的重量)。
其它添加劑的例子是增塑劑，包括以約占聚合物重量0.5-30％，優選約為0.5-20％的濃度范圍加入聚亞烷基氧化物，如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯丙二醇；低分子量有機增塑劑，如甘油、甘油單乙酸鹽、二乙酸鹽或三乙酸鹽；醋精、聚山梨酯、鯨蠟醇、丙二醇、山梨糖醇、二乙基磺化琥珀酸鈉、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯等。
還可以加入其它化合物來改善淀粉材料的流動性，如優選氫化形式的、尤其在室溫下為固體的動物或植物脂肪。這些脂肪的理想熔點是50℃或更高。優選C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸的甘油三酯。可以不加入增量劑或增塑劑而單獨加入脂肪，并且可以有利地單獨或與甘油單酯和/或雙酯或磷脂尤其是卵磷脂一起加入。理想的甘油單酯和雙酯衍生自上述C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸的各類脂肪。
脂肪、甘油單酯、甘油雙酯和/或卵磷脂的總用量最多占總組合物重量的約5％，優選約為0.5-2％。
還適于加入濃度約占總組合物重量的0.02-1％的二氧化硅、硅酸鈣或二氧化鈦。這些化合物起到增稠劑的作用。
這些添加劑的用量足以實現各自的預期目的。通常，這些添加劑中某些的組合可以改變活性成分的整體釋放曲線，可用來調節即阻礙或加速釋放。
卵磷脂是一種可用于本發明的表面活性劑。卵磷脂的給料量可以約為0.25-2.00重量％。其它表面活性物質，即表面活性劑，包括但不限于鯨蠟醇、月桂基硫酸鈉、ICI美國公司(ICI Americas，Inc)出售的SpansTM和吐溫TM。還可以采用乙氧基化的油，包括乙氧基化的蓖麻油，如BASF公司出售的Cremophor

EL。CarbowaxTM是對本發明非常有用的另一種調節劑。可以采用吐溫TM或表面活性物質的組合來實現所需的親水-親脂性平衡(“HLB”)。然而，本發明可以不需要采用表面活性劑，本發明的薄膜或成薄膜組合物可以基本上不含表面活性劑卻仍然能提供本發明所需的均勻特性。
如果發現其它調節劑能改善本發明工序和產品，申請人要求將所有這類其它調節劑包括在本發明的權利要求范圍內。
其它成分包括使薄膜易于成形和通常對薄膜的質量有益的粘合劑。粘合劑的非限制性例子包括淀粉、預明膠化淀粉、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚丙烯酰胺、聚乙烯基噁唑烷酮和聚乙烯醇。
其它潛在的添加劑包括增溶劑，例如與活性成分形成包合化合物的物質。這些試劑有助于改善不溶性和/或不穩定活性劑的性質。一般地，這些物質是環形分子，具有疏水內腔和親水外部。不溶性和/或不穩定的活性劑可嵌入疏水內腔，從而形成包合絡合物，包合物可溶于水。因此，包合絡合物的形成允許不溶性和和/或不穩定的活性劑溶解到水中。這種試劑尤其理想的例子包括環糊精，由淀粉衍生的環狀烴。然而，其它類似的物質也包括在本發明的范圍內。
形成薄膜 本發明薄膜在干燥前必須成片。當混合所需組分形成包括聚合物、水和活性劑或其它所需組分的多組分基質后，通過本領域任何已知方法如擠壓、涂布、鋪展、澆鑄或拉制所述多組分基質，將所述組合制成片或薄膜。如果需要多層薄膜，可以通過共擠壓各組分的一種以上的組合來實現，所述組合含相同或不同成分。還可以通過將某種組合涂布、鋪展或澆鑄到已經成形的薄膜層上來制得多層薄膜。
盡管可以采用各種不同的成薄膜技術，但較佳的是選擇一種能制備柔性薄膜的方法，如逆轉輥涂布方法。薄膜的柔韌性使薄膜片可以在保存或切割成各種劑型之前卷攏和運輸。較佳的是，薄膜還可以自承重，或者換句話說，在沒有獨立支持物時，薄膜能夠保持其完整性和結構。而且，本發明薄膜可以選自可食用或可消化的材料。
為了形成本發明薄膜，涂布或澆鑄方法尤其有用，尤其是在需要多層薄膜時。具體的例子包括逆轉輥涂布、凹版涂布、沉浸或浸漬涂布、計量桿或邁耶(Meyer)棒涂、狹槽模或擠壓涂布、縫隙或輥襯刮刀涂布(gap or knife over rollcoating)、氣刀涂布、幕式淋涂或其組合。
當根據本發明成膜時，采用輥式涂布或更具體為逆轉輥涂布是特別優選的。該方法能極好地進行控制并且使得到的薄膜具有本發明所希望的均一性。該方法中，通過精確設置在上計量輥和其下施料輥之間的縫隙，將所述涂布材料定量地放到施料輥上。當將所述涂布材料傳送到施料輥附近的支持輥時，它會從施料輥轉移到基材。三輥和四輥方法都很常用。
凹版涂布方法依靠在涂布液中運動的壓紋輥進行，輥上的刻紋點或線被涂布材料所填充。輥上的過量涂布材料用醫用刀片刮掉，然后當涂布材料通過壓紋輥和壓實輥之間時會沉淀到基材上。
照相凹版印刷很常見，其中涂布材料在轉移到基材之前先沉淀于中間輥上。
在沉浸或浸漬涂布的簡單過程中，將基材浸入正常情況下具有低粘度的涂布液中，以便所述基材露出液面時涂布材料能流回浸漬池中。
在計量輥涂布方法中，當基材通過浸漬池中的輥時，會有過量的涂布材料沉淀到基材上。所述線繞計量輥，有時稱為邁耶棒(Meyer Bar)，能在基材上留下所需量的涂布材料。所述量由棒上所用線的直徑所決定。
在狹槽模方法中，通過重力或在壓力下將涂布材料擠出狹槽，到達基材上。如果涂布材料是100％固體，該方法就稱為“擠壓法”，在這種情況下，通常線速度會比擠壓速度高得多。這樣能保證涂布層比狹槽寬度薄很多。
尤其優選的是采用擠壓方法來形成包含PEO聚合物組分的薄膜組合物。這些組合物的聚合物組分中包含PEO或PEO摻混物，基本上無需加入增塑劑和/或表面活性劑以及多元醇。在小于約90℃的操作溫度下，組合物以片材形式被擠壓。通過擠壓薄膜組合物，使其通過輥或模具來進行擠壓操作，以獲得均勻基質。然后通過本領域普通技術人員已知的任何機構來冷卻經擠壓的薄膜組合物。例如，可采用冷卻輥、空氣冷卻床或水冷卻床。冷卻步驟對于這些薄膜組合物是尤其需要的，因為PEO易于保留熱量。
縫隙或輥襯刮刀方法中，將涂布材料施加于基材上，然后通過“刮刀”和支持輥之間的“縫隙”。涂布材料和基材通過后，多余材料被刮下。
氣刀涂布是將涂布材料施用于基材，經氣刀的有力噴射將多余材料“吹落”。該方法可用于水性涂布材料。
在幕式涂布方法中，底部帶有狹縫的液池產生的連續涂布材料幕布落于兩條傳送帶間的縫隙內。待涂布對象沿著傳送帶以受控速度經過，其上表面從而能接到涂布材料。
干燥薄膜 干燥步驟也是維持所述薄膜組合物均一性的關鍵因素。當沒有增粘組合物或通過(例如)選擇聚合物控制粘性的組合物時，薄膜內的組分更易于聚集或聚結，此時選用受控的干燥方法尤其重要。無需受控干燥步驟的以精確劑量成薄膜的可選方法是在預定凹槽上澆鑄薄膜。采用這種方式時，因為每個凹槽本身都限定了劑量單位，因此盡管組分會聚集，卻不會使活性劑移動到鄰近劑型。
當需要受控或快速干燥方法時，可以通過各種方法來實現。可以采用的各種方法包括需要加熱的那些方法。以一定方式除去薄膜內的液體運載體，以維持濕薄膜具有的均一性，或者更具體說是非自聚集均勻異質性。
較佳的是，從薄膜底部到薄膜頂部進行干燥。較佳的是，在形成固體粘彈性結構的初步固化期間，薄膜頂部基本上沒有氣流通過。這可以發生在頭幾秒內，如干燥工藝的大約頭0.5-4.0分鐘。用這種方式控制干燥能防止常規干燥方法常導致的薄膜頂面破壞和重新形成的現象。可以通過形成薄膜并將它置于具有頂側和底側的表面的頂側來實現。然后，先對薄膜底面加熱，以提供蒸發或除去液體運載體所必需的能量。用這種方式進行干燥的薄膜能更快地干燥，甚至與空氣干燥薄膜或用常規干燥手段進行的干燥相比也如此。與空氣干燥薄膜首先干燥頂側和邊緣不同，通過加熱底部進行干燥的薄膜的中央和邊緣同時得到干燥。這樣做還能防止用常規手段干燥的薄膜常發生的成分沉淀現象。
薄膜干燥溫度約為100℃或更低，優選約為90℃或更低，最優選約為80℃或更低。
在一些實施方式中，干燥前極性溶劑的重量至少約為薄膜重量的30％。在其他一些實施方式中，對薄膜進行干燥可將極性溶劑的重量百分數降低到約10％或以下。較佳的是，干燥在約10分鐘或更短的時間內發生。
可以單獨使用或與上述其它控制方法聯用的另一種控制干燥工藝的方法包括控制和調節用于干燥薄膜的干燥設備的內部濕度。用這種方式，可以避免薄膜頂面過早干燥。
此外，還發現可以適當控制干燥時間的長度，即與某些組分尤其是調味油和藥物的熱敏性和揮發性相平衡。可以使能量、溫度以及傳送帶的長度和速度相互協調來適應這種活性劑，并且將最終薄膜的損失、降解或無效性降到最低。
合適干燥方法的具體例子由馬根(Magoon)所公開。馬根設計了一種專用于干燥果漿的方法。然而，本發明人將該工藝用于制備薄膜。
馬根的方法和設備都是基于水的有趣的特性。盡管水可以通過在其內部和與外界之間的傳導和對流進行能量傳遞，但水只能在水中和向水傳播能量。因此，馬根的設備包括用于放置果漿的、可透過紅外線輻射的表面。所述表面的下面與溫控水池接觸。所述水池的溫度優選控制在略低于水沸騰溫度的溫度下。當將濕果漿置于該設備表面上時，產生“折射窗”。這意味著紅外線能量透過表面只能傳到由果漿所占據的表面區域，并且只能在此處提供能量直到果漿干燥。馬根的設備能在有效干燥時間內提供本發明的薄膜，減少了薄膜組分的聚集現象。
控制干燥過程的另一種方法涉及區域干燥方法。區域干燥設備可包括其中具有一個或多個干燥區域的傳動帶干燥管道。每個干燥區域的條件可變化，例如可選擇性地指定溫度和濕度。優選對各區域依次排序，以提供加速干燥效果。
區域干燥輸送機的速度優選是連續的。或者，在干燥過程的特定階段，速度可改變，以增加或減少薄膜在所需區域的條件下暴露的時間。無論連續還是經改進，區域干燥能夠干燥薄膜而不發生表面結皮。
根據區域干燥設備100的一個實施方式，如圖9所示，將薄膜110送入連續傳送帶120，傳送帶120運載薄膜通過各個干燥區域。薄膜通過的第一干燥區域101是溫暖潮濕區域。第二區域102更熱更干燥，第三區域103也是熱且干燥。這些不同的區域可以是連續的，或者它們是獨立的，如圖10所示區域干燥設備200中那樣，圖中顯示了第一干燥區域201、第二干燥區域202和第三干燥區域203。根據本發明，區域干燥設備并不限于三個干燥區域。需要時，薄膜可通過更多或更少的具有不同溫度和濕度水平的干燥區域，形成本發明受控的干燥效果。
為了進一步控制溫度和濕度，干燥區域還可包括氣氛條件，例如惰性氣體。區域干燥設備可進一步被配置成在區域干燥過程期間包括其它過程，例如噴霧和層壓過程，只要根據本發明能夠維持受控干燥。
薄膜的初始厚度約為500-1,500微米，或約20密耳-60密耳，干燥后的厚度約為3-250微米，或約0.1-10密耳。在一些實施方式中，薄膜產品的厚度大于0.1密耳。在一些其它的實施方式中，薄膜產品的厚度約為10密耳或更小。在又一些實施方式中，薄膜產品的厚度約為0.5-5密耳。優選地，干燥薄膜的厚度約為2-8密耳，更優選約3-6密耳。
薄膜均一性的測試 優選在薄膜制造過程中測試本發明薄膜的化學和物理均一性。具體地說，取出薄膜樣品并測試各樣品間薄膜組分的均一性。也可檢查薄膜厚度和總體外觀以測試均一性。出于安全和效力的原因，薄膜宜為均勻的，尤其是包含藥物活性成分的薄膜。
根據本發明測試均一性的一種方法包括在制造過程中傳送薄膜。該過程可包括使薄膜經歷干燥過程，將薄膜分割成獨立的劑量單位，和/或包裝該劑量單位等。當在制造過程中用例如傳送帶設備傳送薄膜時，它被橫向切割成至少一個部分。所述至少一個部分具有獨立于任何其它薄膜部分的相對端。例如，如果薄膜是卷，它被切割成獨立的小卷。切割薄膜可通過許多方法來實現，例如刀、剃刀、激光或用于切割薄膜的任何其它合適的裝置。
然后分別從各部分的相對端取一些小片作為切割薄膜的樣品，但不破壞各部分的中間區域。保持中間區域完整允許絕大部分的薄膜通過制造過程而不中斷薄膜一致性并在薄膜中形成引入樣品的間隙。因此，當薄膜經進一步加工如包裝時，可減輕對丟失劑量的顧慮。而且，在整個過程中維持切割部分或小卷的完整性將有助于降低由于危險控制問題而中斷進一步對薄膜進行加工或包裝的可能性，所述危險控制問題如因發現小片樣品丟失而發警報停止工作。
從薄膜部分取出末端小片或取樣片段之后，測定樣品間各組分含量的均一性。可采用檢查或測試薄膜片的任何常規方法，例如，肉眼觀察、使用分析設備以及本領域技術人員已知的任何其它合適的方法。如果測試結果表明，薄膜樣品間存在非均一性，則改變制造過程。這可節省時間和花費，因為可在完成整個制造周期之前改變該過程。例如，可改變干燥條件、混合條件、組合物成分和/或薄膜粘性。改變干燥條件包括改變溫度、干燥時間、濕度水平和干燥器定位等。
而且，在整個制造過程中可能需要重復取樣和測試步驟。在多個時間間隔進行測試可確保連續產生均一的薄膜劑量。對制造過程的改變可在任何階段實施，以盡可能減少樣品間的非均一性。
測試薄膜的溶解速率 用來檢測本發明薄膜溶解速率的體外和體內方法分別提供在下面的實施例1和2中。
薄膜的應用 本發明薄膜對許多應用都很適合。薄膜組分的高度均一性使它們尤其適合結合藥劑。而且，可以對用于構建薄膜的聚合物進行選擇，使薄膜崩解時間有一個范圍。薄膜崩解時間的變化或延長可以用來實現對活性劑釋放速率的控制，從而獲得持續釋放的遞送系統。
薄膜可用于口服給予活性劑。這是通過制備上述薄膜，將上述薄膜引入哺乳動物口腔，以及在薄膜存在于口腔中時給予口腔諸如水等流體以使薄膜基本溶解并形成可被哺乳動物攝入的溶液而實現的。需要時，可以制備薄膜，并將其粘附到第二或支持層上，在使用(即應用于皮膚)之前將所述薄膜從第二或支持層上剝離。可以用粘合劑將薄膜粘到本領域已知的優選不溶于水的那些支持或背襯材料中的任何一種上。如果使用粘合劑，優選使用可不會改變活性劑性質的粘合劑。
本發明薄膜利用了薄膜一旦潤濕就會快速溶解的傾向。可以通過根據本發明制備薄膜，將它引入液體中使其溶解，而將活性劑引入液體。這可以用來制備活性劑的液體劑型，然后口服給予。在一些優選實施方式中，當流體和薄膜都存在于哺乳動物口腔內時將薄膜中所含活性劑引入流體。
優選特定的薄膜形狀或尺寸。因此，薄膜可切割成任何所需的形狀或尺寸。
較佳的是，將本發明薄膜包裝于密封的隔絕空氣和水分的包裝中，以保護活性劑不會氧化、水解、揮發和與環境發生相互作用。圖1所示為包裝好的藥物劑量單位10，如藥劑。劑量單位10包括各自包裝于袋內或箔間和/或塑料層合片14間的薄膜12。如圖2所示，袋10、10’可以經可撕開接縫或多孔接縫16相互連接。袋10、10’可以包裝成如圖5所示的卷或如圖3所示進行堆疊，并且以如圖4所示分配器形式進行銷售。所述分配器可以含有通常針對欲進行的治療開出的整套藥物，但是較薄的薄膜和包裝使該分配器比常規用于放置藥片、膠囊和藥液的小瓶更小和更便利。
本發明的薄膜能在少于約10秒內基本溶于流體，如水。在一些實施方式中，所述薄膜能在少于約5秒內基本溶于流體。在一些實施方式中，所述薄膜能在少于3.5秒內基本溶于流體。所述流體允許薄膜中所含的活性劑從薄膜中溶出或分散出以形成然后可被攝入的溶液或分散體。
一系列這樣的單元劑量優選根據具體療法所建議的方案或治療方法(如供應10-90天)包裝到一起。各薄膜可以包裝于背襯上，使用時撕去。
通過以下說明性實施例更全面地體現本發明的特征和優點，而不能認為是對本發明的任何方式的限制。
實施例 實施例1 體外溶解試驗 該實施例描述了用來評價本發明薄膜產品溶解時間的體外溶解試驗。
通常檢測3條每條為3英寸×1英寸的薄膜。記錄條帶的厚度和重量。使用永久標記筆在每個條帶距離條帶底部約1.5英寸的位置上劃上橫跨條帶寬度的線。
在條帶的一端加上約2.75g的重量，條帶的另一端附于夾鉗，從而將條帶垂直懸掛在夾鉗上。之后將夾鉗附于垂直支持物以便讓夾鉗可沿垂直支持物上下滑動。
然后使夾住的薄膜條帶沒有暫停地迅速下降到350毫升32-33℃的水中。使條帶下降到之前橫跨條帶寬度劃出的線處。當條帶下降到水中時啟動秒表。條帶分開時立刻暫停秒表。
測量三條條帶并將結果平均。平均值即為所測薄膜組合物的體外溶解時間。
實施例2 體內溶解試驗 該實施例描述了用來評價本發明薄膜產品溶解時間的體內溶解試驗。
通常檢測3條每條為3英寸×1英寸的薄膜。記錄條帶的厚度和重量。將條帶置于牽引架上，然后立即放入25ml室溫的水中。如果條帶在10秒內溶解則通過試驗。用秒表記錄所有時間。
測量三條條帶并將結果平均。平均值即為所測薄膜組合物的體內溶解時間。
實施例3 包含與聚環氧乙烷組合的各種聚合物的膜基 該實施例涉及包含與聚環氧乙烷(MW＝200,000)組合的各種聚合物的薄膜。所述薄膜組合物和薄膜特性總結于下面的表1。
申請人:吃驚地發現，這些薄膜組合物中的許多能極快地溶解。尤其，當采用實施例1所述體外應力溶解試驗時，大多數薄膜接觸水后在少于10秒內溶解。申請人還吃驚地發現，當將這種快速溶解薄膜產品給予口腔并服用水時所述薄膜在體內也是基本速溶的(實施例2)。

除了所示聚合物，上表1中的每種組合物包含以下組分，各組分的含量用占總組合物的重量百分比表示4％三氯蔗糖、38.85％CaCO3、6％橘子香精、0.15％TWEEN 80、1％西甲硅油和食用色素。
為制備這些薄膜，將薄膜組分的組合加入Degussa 1100碗并用德固賽牙科多功能壓縮機(Degussa Dental Multivac Compact)混合。具體地說，溶液的制備過程包括在逐漸增加的真空(0-100％)下以100-125rpm的速率和預定的時間間隔混合各組分。下面的實施例給出了示例性條件。
使用K-Control涂布機和設定為450微米的微米可調式楔形棒，在HDP 6330表面上，澆鑄溶液形成膜。將薄膜在80℃空氣烘箱中干燥表1所示的時間。
所得薄膜具有表1所示特性。
實施例4 具有不同的PEO分子量的PEO和HPC/PEO膜基 該實施例描述了具有不同聚環氧乙烷(PEO)分子量的的PEO和羥丙基纖維素/聚環氧乙烷(HPC/PEO)膜基的特性。PEO膜基顯示于下表2，HPC/PEO膜基顯示于下表3。
除了聚合物組分，表2和3中的每種組合物包含以下其他組分，各組分的含量用占總組合物的重量百分比表示4％三氯蔗糖、38.85％ CaCO3、6％橘子香精、0.15％TWEEN 80、1％西甲硅油和食用色素。
表2 PEO分子量(MW)對PEO基膜特性的影響 薄膜內聚合物的組成 到達上顎的 溶解試驗結果 薄膜厚度 抗撕裂性 趨勢 (秒)(密耳)評級 100％PEO100,000MW 高 4 3.2 良好 20％PEO 100,000MW/高 2 2.5 極好 80％200,000MW 100％PEO 200,000MW高 4 3.1 極好 80％PEO 200,000MW/高 3-4 2.5 極好 20％PEO 900,000MW 80％PEO 200,000MW/高 5 3.5 極好 20％PEO 300,000MW 50％PEO 200,000MW/高 3 2.8 極好 50％PEO 300,000MW 20％PEO 200,000MW/高 3 2.5 極好 80％PEO 300,000MW 表3 具有不同的PEO分子量的HPC/PEO薄膜的溶解時間 薄膜內聚合物的組成到達上顎的溶解試驗結果 薄膜厚度薄膜的抗趨勢 (秒) (密耳) 撕裂性評級 80％ HPC/20％ PEO低83.5非常低的抗 300,000MW 撕裂性 50％ HPC/50％ PEO低73.8中等 300,000MW 20％ HPC/80％ 300,000高32.6極好 MW 50％ HPC/50％ PEO低43.4非常低的抗 200,000MW 撕裂性 25％ HPC/75％ PEO中等 33.3良好到極好 200,000MW 100％ PEO 200,000MW 高43.1極好 50％ HPC/50％ PEO高3.5 4.1非常低的抗 100,000MW 撕裂性 100％ PEO 100,000MW 高43.2良好 90％ HPC/10％ PEO低10 3.4非常低的抗 900,000MW 撕裂性 80％ HPC/20％ PEO低10 3.5弱 900,000MW 50％ HPC/40％ PEO中等 53.3良好 200,000 MW/10％ PEO 900,000MW 60％ HPC/25％ PEO低-中等 63.6中等 100,000 MW/15％ PEO 900,000MW 32.5％ HPC/67.5％ PEO低43.5極好 200,000MW 30％ HPC/70％ PEO低43.5極好 200,000MW 為制備這些薄膜，將薄膜組分的組合加入Degussa 1100碗并用固賽牙科多功能壓縮機混合。具體地說，溶液的制備過程包括在逐漸增加的真空(0-100％)下以100-125rpm的速率和預定的時間間隔混合各組分。
表2的結果顯示，僅包含PEO作為聚合物的薄膜具有良好的抗撕裂性，且溶解時間為5秒或更短。然而，PEO薄膜有達到上顎的趨勢。
表3的結果顯示，包含羥丙基纖維素與PEO的組合的薄膜具有良好的抗撕裂性，且溶解時間為10秒或更短。此外，這些HPC/PEO薄膜中的大多數具有低或中等的達到上顎的趨勢。
實施例5 在膜基中摻入輔酶Q10 該實施例涉及以50mg劑量水平在105mg柑橘(citrus tango)/香草味條帶上的含有增塑劑的聚乙烯/羥丙基甲基纖維素/藻酸鹽(48.64/48.64/2.72)膜基中摻入輔酶Q10。薄膜組成如表4所示。
表4 組分 重量(克) 聚環氧乙烷WSR-N801.88 羥丙基甲基纖維素E15 1.88 丙二醇藻酸酯 0.10 三氯蔗糖 0.10 輔酶Q10 47.62 柑橘食用香料 0.20 香草食用香料 0.42 丁羥甲苯 0.010 WS-3 0.026 薄荷醇 0.06 親水二氧化鈦 0.14 聚乙二醇 0.46 甘油 0.24 向Degussa 1100碗中添加預熱到83℃的蒸餾水(27.06克)，同時加入表4中的甲醇、親水性二氧化鈦、丙二醇和甘油組分。然后向該碗中添加PEO、HPMC、丙二醇藻酸酯、三氯蔗糖和輔酶Q10的摻混物。在下表5所示條件下，采用德固賽牙科多功能壓縮機混合溶液。如表5所示，間隔第一個4分鐘后加入柑橘(Citrus Tango)(諾威爾公司(Noville))、香草(優根勒公司(Ungerer))、丁羥甲苯和WS-3的溶液(預加熱至80℃)，并如表5所示基序混合4分鐘。
表5 時間(分鐘) 混合速率(rpm) 真空％，(Hg) 20 150 0 20 100 50(14.5) 20 100 75(21) 4 100 90(25) 4 100 100(28) 使用K-Control涂布機和設定為660微米的微米可調式楔形棒在55# PS/1/S“IN”隔離紙(賓夕法尼亞州弗新頓的葛瑞弗公司(Griff，Fallsington，PA))上澆鑄溶液形成膜。在80℃烘箱中將薄膜干燥15分鐘，至濕度約為1.90％(HR73濕度分析儀)。薄膜為橙色，幾乎無顆粒，具有低抗撕裂性，當拉扯時具有適當強度，有良好氣味，在濕度分析儀外通過180°彎曲試驗，且不會到達上顎。
將薄膜切割成11/4×1英寸的條帶，條帶重約103毫克。采用上面在實施例1中描述的體外溶解試驗測得薄膜條的溶解速率為18秒。薄膜在口中不容易被水沖下。尤其，體內溶解速率大約10秒。
實施例6 在膜基中摻入鹽酸去氧腎上腺素 該實施例涉及以10mg鹽酸去氧腎上腺素的劑量水平在65mg含有0.5％NaCl的檸檬/蜂蜜味條帶上的羥丙基甲基纖維素/聚環氧乙烷/聚右旋糖(50/25/25)膜基中摻入鹽酸去氧腎上腺素。
薄膜組成如表6所示。
表6 組分 重量(克) 羥丙基甲基纖維素E15 3.79 聚環氧乙烷WSR-N801.89 聚右旋糖 1.89 三氯蔗糖 0.45 優質甜(Magna Sweet)100 0.075 檸檬酸 0.30 檸檬酸鈉 0.15 氯化鈉 0.075 薄荷醇晶體 0.45 丁羥甲苯 0.015 蜂蜜食用香料 0.15 檸檬食用香料 0.83 鹽酸去氧腎上腺素 4.91 FD&C 黃 #5/FD&C 紅 #40 0.03 向制造玻璃碗中添加預加熱至79℃的蒸餾水(35克)以及色素和0.15g(wt)薄荷醇晶體。所述碗上裝配有自耦變壓器控制的加熱罩并將碗的內容物加熱至溫度達到75℃。停止供熱并移除加熱罩。然后向該碗中加入HPMC、PEO、聚右旋糖、三氯蔗糖、優質甜(Magna Sweet)(麥夫可世界公司(Mafco WorldwideCorp.))、檸檬酸、檸檬酸鈉和氯化鈉的摻混物。采用德固賽牙科多功能壓縮器如表7所示制備溶液。間隔第一個4分鐘后加入丁羥甲苯、蜂蜜食用香料(優根勒公司(Ungerer))、檸檬食用香料(優根勒公司(Ungerer))溶液，再加入0.30g(wt)薄荷醇晶體。然后加入鹽酸去氧腎上腺素并繼續混合4分鐘。
表7 時間(分鐘) 混合速率(rpm) 真空％，(Hg) 20 100 60(17) 20 100 90(24) 12 100 98(27.5) 8 100 100(28) 4 100 100(28) 4 100 100(28) 使用K-Control涂布機和設定為420微米的微米可調式楔形棒，在HDP 6330表面和未涂布的聚酯薄膜上澆鑄溶液形成膜。在80℃的干燥箱中干燥該膜13分鐘，至約4.29％濕度(HR 73濕度分析儀)。將薄膜切割成1 1/4×1英寸的條帶，條帶重約63-64毫克。
該薄膜對HDP 6330表面的膜粘著評級為5，對未涂布的聚酯薄膜的膜粘著評級為5，沒有顆粒粘滯，抗撕裂性低到中等，當拉扯時具有適當至良好的強度，無粘性，在口中沒有粘性感覺，不會到達上顎，在濕度分析儀外通過180°彎曲試驗，有輕微苦味，有輕微咸味，具有良好香味，且具有良好薄荷醇味道。
采用上面在實施例1中描述的體外溶解試驗測得薄膜條的溶解速率為3.67秒。當將薄膜與水一起放在口中時容易被沖下(在2-3秒內)。
實施例7 在膜基中摻入維生素B1、B2、B3、B5、B6、B12和葉酸 該實施例涉及以0.35/0.40/4.5/1.63/0.5/0.0005/0.05mg的劑量水平在55mg芒果味條帶上的聚環氧乙烷/羥丙基甲基纖維素/聚右旋糖(52.8/13.2/34)膜基中摻入維生素B1、B2、B3、B5、B6、B12和葉酸。
薄膜組成如表8所示。
表8 組分重量(克) 聚環氧乙烷 14.4 羥丙基纖維素EF 3.6 聚右旋糖9.28 檸檬酸 0.40 三氯蔗糖1.6 維生素B1(硝酸硫胺) 0.254 維生素B2(核黃素) 0.291 維生素B3(煙酸) 3.27 維生素B5(D-泛酸鈣) 1.19 維生素B6(鹽酸吡多辛) 0.364 維生素B12(氰鈷胺)0.00036 葉酸0.036 芒果食用香料4.92 西甲硅油乳劑(Sentry Simethicone Emulsion)0.40 為制備薄膜溶液，首先在制造玻璃碗中加入維生素B組分和葉酸，同時加入60g蒸餾水。按照下表9所示前兩個時間間隔采用德固賽牙科多功能壓縮機混合各組分。如果第二個時間間隔之后溶液中仍舊存在顆粒，則用勻漿器將碗中的內含物攪拌5分鐘。然后如表9所示用德固賽牙科多功能壓縮機進一步混合溶液，間隔第二個4分鐘后加入聚環氧乙烷、羥丙基纖維素、聚右旋糖、檸檬酸和三氯蔗糖，間隔第三個4分鐘后加入芒果食用香料(諾威爾公司(Noville))。
表9 時間(分鐘) 混合速率(rpm) 真空％，(Hg) 4 300 100(26.5) 16 300 100(26.5) 4 150 0 20 150 0 4 100 90(24) 8 100 100(26.5) 使用K-Control涂布機和設定為250微米的光滑棒在55PS/S IN隔離紙(Griff)上澆鑄溶液形成膜。所述膜在80℃的干燥箱中干燥10分鐘，至大約1.9％濕度(HR73濕度分析儀)。該薄膜的厚度約4.3密耳，含有微粒，當拉扯時具有適當的強度，具有極好抗撕裂性，在烘箱外和濕度分析儀外通過180°彎曲試驗，在口中快速溶解，在口中沒有粘性感覺，不會到達上顎，具有良好香味，且具有良好味道。
采用上面在實施例1的體外試驗測得薄膜條的溶解速率為3.50秒。當將薄膜與水一起放在口中時容易被沖下(少于2秒)。
實施例8 在各種膜基中摻入氫溴酸左美沙芬 本實施例涉及將咳嗽藥(氫溴酸左美沙芬)摻入包含聚右旋糖、赤蘚醇或山梨醇的聚環氧乙烷膜基。
首先采用下表10的組分制備聚環氧乙烷溶液母料。
表10 組分 重量(克) 聚環氧乙烷WSR-N80 22.702 三氯蔗糖 1.80 Magna Sweet1000.36 碳酸氫鈉 0.72 薄荷醇0.72 紅#40 0.072 在制造玻璃碗中加入薄荷醇組分和紅色素以及88克蒸餾水。然后向該碗中加入聚環氧乙烷、三氯蔗糖、優質甜(Magna Sweet)(麥夫可世界公司)和碳酸氫鈉的摻混物。采用德固賽多功能壓縮器如表11所示制備溶液。在表11所示的8分鐘時間間隔之后，加入2.56克蒸餾水以補償水分流失。
表11 時間(分鐘) 混合速率(rpm)真空％，(Hg) 20 125 60(17) 20 125 90(24) 4 125 95(26.5) 8 125 100(28) 4 125 100(28) 聚環氧乙烷/聚右旋糖(60/40)膜基 為制備聚環氧乙烷/聚右旋糖膜基，在制造玻璃碗中加入28.594克含有6.594克固體的上述母料。然后向該碗中加入3.784克(21.02％)聚右旋糖。用德固賽牙科多功能壓縮機在100％真空(28Hg)下以125rpm攪拌16分鐘后加入0.018g(0.1％)丁羥甲苯(BHT)、0.18g(1％)Cool Key食用香料(諾威爾公司(Noville))和1.80g(10％)櫻桃食用香料(諾威爾公司(Noville))。再在100％真空(28Hg)下以125rpm攪拌4分鐘后加入氫溴酸左美沙芬(Dx，60％活性物質)。然后再在100％真空(28Hg)下以125rpm混合4分鐘以獲得最終溶液。
采用帶有設定在320-330微米的微量可調節楔形軋件的K-控制涂布機將所得薄膜溶液澆鑄到6330的HDP面上，澆鑄成膜。所述膜在80℃的干燥箱中干燥13分鐘，至大約2.67％濕度(HR73濕度分析儀)。
該薄膜沒有顆粒粘滯，對6330的HDP面的膜粘著評級為9，具有優良抗撕裂性，當拉扯時具有足夠的強度，在濕度分析儀外通過180°彎曲試驗，具有良好香味并具有良好味道。
將薄膜切割成重約75毫克的條帶。該薄膜的體外溶解速率為2.40-2.80秒，且與水一起放在口中時容易被沖下(少于2秒)。
聚環氧乙烷/赤蘚醇(60/40)膜基 為制備聚環氧乙烷/赤蘚醇膜基，在制造玻璃碗中加入28.594克上述母料。然后在碗中加入3.784g(21.02％)赤蘚醇，并用德固賽牙科多功能壓縮機在100％真空(28Hg)下以125rpm混合16分鐘。然后加入0.018g(0.1％)BHT、0.18g(1％)Cool Key食用香料(諾威爾公司(Noville))和1.80g(10％)櫻桃食用香料(諾威爾公司(Noville))，并再將各組分在100％真空(28Hg)下以125rpm混合4分鐘。隨后加入5.63g(31.25％)Dx(60％活性物質)并在100％真空(28Hg)下以125rpm繼續混合最后4分鐘。
使用K-Control涂布機和設定為330微米的微米可調式楔形棒將制得的溶液澆注形成膜。將薄膜在80℃的空氣烘箱中干燥13分鐘至濕度約為2.34％。該膜沒有顆粒粘滯，對HDP 6330表面的膜粘著評級為9，不粘著，具有中等抗撕裂性，當拉扯時具有足夠的強度，并在濕度分析儀外通過180°彎曲試驗。
將薄膜切割成7/8×1.5英寸的條帶，條帶重約76-83毫克。采用體外溶解試驗時該薄膜的溶解速率為3.07-3.35秒，且與水一起放在口中時容易被沖下(2-3秒內)。
聚環氧乙烷/山梨醇(60/40)膜基 為制備聚環氧乙烷/山梨醇膜基，在制造玻璃碗中加入28.594克上述母料。然后在碗中加入3.784g(21.02％)山梨醇，并用德固賽牙科多功能壓縮機在100％真空(28Hg)下以125rpm混合16分鐘。然后加入0.018g(0.1％)BHT、0.18g(1％)Cool Key食用香料(諾威爾公司(Noville))和1.80g(10％)櫻桃食用香料(諾威爾公司(Noville))，并再將各組分在100％真空(28Hg)下以125rpm混合4分鐘。隨后加入5.63g(31.25％)Dx(60％活性物質)并在100％真空(28Hg)下以125rpm繼續混合最后4分鐘。
按照上文對聚環氧乙烷/赤蘚醇薄膜的描述將所得溶液澆鑄成膜并干燥，使水分含量約為3.12％。該膜具有顆粒粘滯，略微發粘，具有良好的抗撕性，拉扯時具有足夠的強度，且對HDP6330表面的膜粘著評級為10。
將薄膜切割成7/8×1.5英寸的條帶，條帶重78毫克。采用實施例1所示試驗測得薄膜的溶解速率為1.62-1.70秒。當將薄膜與水一起放在口中時容易被沖下(少于2秒)。
實施例9 在膜基中摻入鹽酸洛哌丁胺 該實施例涉及以25mg劑量水平在35mg酸櫻桃薄荷味(28重量％固體)條帶的羥丙基甲基纖維素/聚環氧乙烷/聚右旋糖(50/25/25)膜基中摻入鹽酸洛哌丁胺。薄膜組成如表12所示。
表12 組分 重量(克) 羥丙基甲基纖維素E-15 5.057 聚環氧乙烷WSR-N80 2.53 聚右旋糖 2.53 三氯蔗糖 0.63 優質甜(Magna Sweet)0.07 碳酸氫鈉 0.14 包衣的鹽酸洛哌丁胺(60％活性物質)1.333 丁羥甲苯 0.014 Cool Key食用香料0.14 酸櫻桃食用香料 1.12 天然薄荷食用香料0.28 紅#40 0.014 薄荷醇 0.14 向制造玻璃碗中添加預加熱至85℃的蒸餾水(36克)以及色素和薄荷醇。然后向該碗中加入羥丙基甲基纖維素、聚環氧乙烷、聚右旋糖、三氯蔗糖、MagnaSweet(麥夫可世界公司)和碳酸氫鈉的摻混物。采用德固賽牙科多功能壓縮器如表13所示制備溶液。在表13所示的8分鐘時間間隔后加入丁羥甲苯、CoolKey食用香料(諾威爾公司(Noville))、酸櫻桃食用香料(弗納公司(FONA))、天然薄荷食用香料(弗納公司(FONA))和1.41g蒸餾水(以補償水分流失)的懸浮液。此外，在表13所示的第二個4分鐘間隔之后加入包衣的鹽酸洛哌丁胺(60％活性物質)。
使用K-Control涂布機和設定為300微米的微米可調式楔形棒，在HDP6330表面上，澆鑄薄膜溶液形成膜。在80℃的干燥箱中干燥該膜18分鐘，至約3.70％濕度(HR73濕度分析儀)。將薄膜切割成7/8×1.25英寸的條帶，條帶重約35毫克。
該膜具有低抗撕裂性，撕拉時具有足夠的強度，有良好香味，無苦味，并在濕度分析儀外通過180°彎曲試驗。
采用實施例1所述的試驗測得薄膜條的溶解速率為2.5秒。當將薄膜與水一起放在口中時容易被沖下(少于2秒)。
表13 時間(分鐘)混合速率(rpm)真空％，(Hg) 20125 60(17) 20125 90(24) 4 125 95(26.5) 8 125 100(28) 4 125 100(28) 4 100 100(28)
權利要求
1.一種給予含在水溶性薄膜產品內的藥物的方法，所述方法包括
提供含有以下組分的薄膜產品(i)至少一種藥物；和(ii)水溶性聚合物組合物；
將所述薄膜給予需要這種藥物的對象的口腔；
在薄膜存在于口腔中時給予口腔流體以基本溶解該薄膜并形成要被對象攝入的薄膜的溶液或懸浮液。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述薄膜產品能夠在小于10秒內溶于所述流體。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述薄膜產品能夠在小于5秒內溶于所述流體。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述薄膜產品能夠在小于3.5秒內溶于所述流體。
5.如權利要求1所述的薄膜，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括選自下組的親水材料糖基聚合物、非糖基聚合物、糖醇以及它們的組合。
6.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述糖醇選自下組赤蘚醇、山梨醇和木糖醇。
7.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述糖基聚合物選自下組至少一種纖維素聚合物、聚右旋糖及其組合。
8.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述糖基聚合物選自下組聚右旋糖、支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、海藻酸鈉、黃原膠、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯膠、淀粉和它們的組合。
9.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述非糖基聚合物選自下組聚環氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物及其組合。
10.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述非糖基聚合物是聚環氧乙烷。
11.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和聚乙烯吡咯烷酮的組合。
12.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和羧甲基纖維素的組合。
13.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和羥丙基纖維素的組合。
14.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和羥丙基甲基纖維素的組合。
15.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和聚乙烯醇的組合。
16.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和聚右旋糖的組合。
17.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和赤蘚醇的組合。
18.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和山梨醇的組合。
19.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和木糖醇的組合。
20.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷、羥丙基甲基纖維素和聚右旋糖的組合。
21.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述至少一種藥物是弱酸性藥物。
22.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述至少一種藥物是弱堿性藥物。
23.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述含有藥物的薄膜產品能由需要這種藥物的對象自施用。
24.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述含有藥物的薄膜產品由需要該藥物的對象之外的人施用。
25.如權利要求24所述的方法，其特征在于，所述含有藥物的薄膜產品由臨床醫生施用。
26.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法相對于不給予流體時進行的相同方法提高了藥物的胃腸道吸收。
27.如權利要求1所述的方法，其特征在于，攝入如此形成的溶液相比攝入無流體的膜提供了升高的藥物血液水平。
28.一種水溶性薄膜產品，所述產品包含
(i)至少一種藥物；和(ii)水溶液聚合物組合物，其中所述薄膜產品能夠在小于10秒內溶于流體。
29.如權利要求28所述的薄膜產品，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物還包括選自下組的親水材料糖基聚合物、非糖基聚合物、糖醇以及它們的組合。
30.如權利要求29所述的薄膜產品，其特征在于，所述糖醇選自下組赤蘚醇、山梨醇和木糖醇。
31.如權利要求29所述的薄膜產品，其特征在于，所述糖基聚合物選自下組至少一種纖維素聚合物、聚右旋糖及其組合。
32.如權利要求29所述的薄膜產品，其特征在于，所述糖基聚合物選自下組聚右旋糖、支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、海藻酸鈉、黃原膠、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯膠、淀粉、和它們的組合。
33.如權利要求29所述的薄膜產品，其特征在于，所述非糖基聚合物選自下組聚環氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物及其組合。
34.如權利要求29所述的薄膜產品，其特征在于，所述非糖基聚合物至少是聚環氧乙烷。
35.如權利要求29所述的薄膜產品，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和聚乙烯吡咯烷酮的組合。
36.如權利要求29所述的薄膜產品，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和羧甲基纖維素的組合。
37.如權利要求29所述的薄膜產品，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和羥丙基纖維素的組合。
38.如權利要求29所述的薄膜產品，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和羥丙基甲基纖維素的組合。
39.如權利要求29所述的薄膜產品，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和聚乙烯醇的組合。
40.如權利要求29所述的薄膜產品，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和聚右旋糖的組合。
41.如權利要求29所述的薄膜產品，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和赤蘚醇的組合。
42.如權利要求29所述的薄膜產品，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和山梨醇的組合。
43.如權利要求29所述的薄膜產品，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷和木糖醇的組合。
44.如權利要求29所述的薄膜產品，其特征在于，所述水溶性聚合物組合物包括聚環氧乙烷、羥丙基甲基纖維素和聚右旋糖的組合。
全文摘要
本發明涉及含有至少一種藥物以及水溶性聚合物組合物的快速溶解的薄膜產品。本發明還涉及給予所述薄膜產品的方法。所述方法包括將所述薄膜給予需要這種藥物的對象的口腔；并在薄膜存在于其中時給予口腔流體以基本溶解該薄膜并形成要被對象攝入的薄膜的溶液或懸浮液。理想地，攝入如此形成的溶液或分散體相比攝入無流體的薄膜能提供升高的藥物血液水平。
文檔編號A61K9/16GK101534803SQ200780040950
公開日2009年9月16日 申請日期2007年9月25日 優先權日2006年9月26日
發明者G·L·邁爾斯, R·C·福茲 申請人:莫諾索爾克斯有限公司