Parp抑制劑對脂肪酸合成的抑制及其治療方法

專利名稱：Parp抑制劑對脂肪酸合成的抑制及其治療方法
PARP抑制劑對脂肪酸合成的抑制及其治療方法
交叉引用
本申請要求2006年9月5日提交的美國臨時申請60/842489的優 先權，該文獻通過引用全部引入本申請。
背景技術：
脂肪酸合酶(FAS)是將碳水化合物轉化成脂肪酸必需的酶。在正 常人體中，脂肪酸合成途徑由于膳食脂肪的水平足夠高而下調。但是， 在許多的人惡性腫瘤和它們的前期病變中，例如前列腺癌、卵巢癌和 乳腺癌，組織表達高水平的脂肪酸合酶，從而產生高水平的脂肪酸。 在大多數人類癌癥中的FAS上調導致FAS在惡性癌癥表型的形成、 維持和/或強化中發揮作用和FAS可以是抗癌藥物開發的靶標的觀 念。
世界上大約12億人體重超重且其中至少3億人是肥胖的。在美 國，超過九千七百萬成人(即超過一半)是超重的且幾乎五分之一的成 人是肥胖的。減少肥胖者中的脂肪酸合成可能是肥胖癥的有效治療方 法。
在體外用淺藍菌素(FAS上的13 -酮脂酰合成酶反應的共價滅活劑) 處理癌細胞導致細胞通過細胞凋亡而死亡，表明具有高度活躍的脂肪 酸合成的癌細胞需要有功能的途徑(Pizer等，(1996) Omcw i 仏56, 2745-2747)。但是，淺藍菌素具有有限的體內活性。FAS顯示為被 Her-2Mew在轉錄、翻譯和生物合成活性水平上調節的基因中的一個 (Menedez等，(2005) i>wg 18(6), July/August)。 該
Her-2/"ew-誘導的乳腺癌相關FAS的上調可受到抗Her-2/"ew抗體(如 曲妥單抗)的抑制。采用C75 (脂肪酸合成的抑制劑)的研究已顯示通過 胂瘤組織中脂肪酸合成的抑制的抗腫瘤活性(Kuhajda等，(2000)尸roc.胸/. ^c^/. Sd. vol. 97, no. 7, 3450-3454)。 FAS抑制劑也顯示激活體重 減輕途徑(Loftus, T.M.等，(2000) Sc&"ce 288， 2379-2381)。
由于脂肪酸合成在癌癥和體重增加途徑中起作用，因此一直需要 開發高效的脂肪酸合成抑制劑。

發明內容
本發明的一個方面涉及治療脂肪酸合成和代謝相關疾病的方法， 包括對需要的患者施用有效量的PARP抑制劑或其代謝物以抑制脂肪 酸合成，其中所述脂肪酸合成相關疾病是肥胖、糖尿病或心血管疾病。
本發明的另一個方面涉及治療對象的癌癥的方法，包括(i)確 定來自對象的樣品中的脂肪酸水平，和(ii)施用有效量的PARP抑制
劑或其代謝物以抑制脂肪酸合成，其中施用是基于所述脂肪酸水平， 從而治療對象的癌癥。
在本發明的一些實施方式中，脂肪酸是中鏈脂肪酸或長鏈脂肪 酸。中鏈脂肪酸包括C:6-C:12。長鏈脂肪酸包括大于12個碳的鏈長 度。在一些實施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制葡萄糖途徑的至 少一種酶。在一些實施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制脂肪酸生 物合成途徑的至少一種酶。在一些實施方式中，脂肪酸合成的抑制包 括抑制至少一種選自乙酰輔酶A、丙二酰輔酶A、乙酰輔酶A羧化酶 和脂肪酸合酶的酶。在一些實施方式中，脂肪酸合酶包括酰基載體蛋 白、乙酰轉移酶、丙二酰轉移酶、3-酮-酰基-ACP合成酶、3-酮酰基 -ACP還原酶、3-羥基-酰基-ACP脫水酶和烯酰基-ACP還原酶。在一 些實施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制脂肪酸合酶的至少一種 酶。在一些實施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制從葡萄糖合成乙 酰輔酶A。在一些實施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑制從乙酰輔 酶A合成脂肪酸。
在本發明前述方面的一些實施方式中，長鏈脂肪酸為C:14-C:30。 在一些實施方式中，長鏈脂肪酸為C:14、 C:16、 C:18、 C:18-l、 C:20、 C.-22或C:24。在一些實施方式中，抑制通過分析葡萄糖途徑或脂肪
19酸生物合成途徑的代謝物或分子流確定。在一些實施方式中，代謝物
選自葡萄糖、糖原、乳酸、C02、脂肪酸、乙酰輔酶A、 RNA核糖和 DNA脫氧核糖。在一些實施方式中，代謝物為用于分析而進行了化 學衍生化。在一些實施方式中，分析包括質譜分析。在一些實施方式 中，質i普分析是質量同位體分布分析(mass isotopomer distribution analysis)。在一些實施方式中，脂肪酸水平是上調的。
在本發明前述方面的 一 些實施方式中，P ARP抑制劑或其代謝物 是式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥
<formula>formula see original document page 20</formula>
式I
其中，R4、 R2、 R3、 R4和Rs獨立地選自氫、羥基、任選取代的 胺、羧基、目旨、亞硝基、硝基、卣素、任選取代的(d-C6)烷基、任選 取代的(d-C6)烷氧基、任選取代的(C3-C7)環烷基、任選取代的(CVC7) 雜環基、任選取代的芳基和含硫的基團。在一些實施方式中，含硫的
基團是-SR6，其中R6選自氫、C廣C6酰基、任選取代的(C廣C6)烷基、 任選取代的(C3-C》環烷基、任選取代的(C3-C7)雜環基和任選取代的芳基。
在本發明前述方面的 一 些優選實施方式中，PARP抑制劑或其代 謝物是式II的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥
<formula>formula see original document page 20</formula>式II其中，Ri、 R3、 R4和Rs獨立地選自氫、羥基、任選取代的胺、 羧基、酯、亞硝基、硝基、閨素、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代
的(d-C6)烷氧基、任選取代的(C3-C7)環烷基、任選取代的(C3-C7)雜環
基、任選取代的芳基和-SR6; R2是硝基或亞硝基；且其中&、 R3、 R4和R5取代基中的至少兩個總是為氫；其中R6為-SR6，其中R6選自 氬、d-C6酰基、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代的(CVC7)環烷基、 任選取代的(CVC7)雜環基和任選取代的芳基及任選的取代基。在 一 些 實施方式中，R6為任選取代的(d-C6)烷基，其為S-連接的半胱氨酸結 構的殘基，該半胱氨酸結構可以是單半胱氨酸氨基酸或可以形成包含 半胱氨酸的二肽、三肽、四肽、五肽或更高級肽的一部分。
在本發明前述方面的 一 些優選實施方式中，PARP抑制劑是式III 的化合物、其藥學上可接受的鹽、其代謝物或前藥
CONH
式III 。
在本發明前述方面的一些實施方式中，癌癥選自結腸腺癌、食管 腺癌、肝細胞肝癌、鱗狀細胞癌、胰腺腺癌、胰島細胞瘤、直腸腺癌、 胃腸道基質瘤、胃腺癌、腎上腺皮質癌、濾泡性癌、乳頭狀癌、乳腺 癌、導管癌、小葉癌、導管內癌、粘液癌、葉狀腫瘤、卵巢腺癌、子 宮內膜腺癌、顆粒細胞瘤、粘液性嚢腺癌、子宮頸腺癌、外陰鱗狀細 胞癌、基底細胞癌、前列腺腺癌、骨巨細胞瘤、骨肉瘤、喉癌、肺腺 癌、腎癌、膀胱癌、韋爾姆瘤(Wilm，s tumor)和淋巴瘤。
在本發明前述方面的一些實施方式中，治療選自口服給藥、經粘 膜給藥、口腔給藥、鼻腔給藥、吸入、腸胃外給藥、靜脈內給藥、皮
下給藥、肌肉內給藥、舌下給藥、透皮給藥和直腸給藥。
在本發明前述方面的一些實施方式中，來自對象的樣品選自腫瘤
21組織、頭發、血液、細胞、組織、器官、腦組織、血液、血清、痰、
唾液、血漿、乳頭吸出物(nippleaspirant)、滑液、腦脊液、汗水、尿、 糞便物、胰液、小梁液(trabecular fluid)、腦脊液、淚水、支氣管灌洗 液、拭子、支氣管吸出物(bronchial aspirant)、精液、前列腺液、腦室 液(precervicular fluid)、 陰道分泌物和射精前液(pre-ejaculate)。
本發明的再另 一個方面涉及一種監測PARP抑制劑或其代謝物在 疾病治療中的療效的方法，包括(i)對患者施用有效量的PARP抑制 劑或其代謝物以抑制脂肪酸合成；(ii)比較來自患者的分別第一和第 二樣品中的第一和第二脂肪酸水平，其中第一水平和第一樣品在施用 PARP抑制劑或其代謝物之前獲得，而第二水平和第二樣品在施用 PARP抑制劑或其代謝物之后獲得；和(iii)基于比較結果確定在患者 中所述PARP抑制劑或其代謝物在疾病治療中的療效。
在本發明前述方面的一些實施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑 制葡萄糖途徑或脂肪酸生物合成途徑的至少一種酶。在一些實施方式 中，當第二樣品中的第二脂肪酸水平低于第 一樣品中的第 一脂肪酸水 平時，PARP抑制劑或其代謝物是有治療效果的。在一些實施方式中， 當第二樣品中的第二脂肪酸水平高于第 一樣品中的第 一脂肪酸水平 時，PARP抑制劑或其代謝物是沒有治療效果的。在一些實施方式中， 第一脂肪酸水平和第二脂肪酸水平通過分析技術測定。在一些實施方 式中，第一脂肪酸水平和第二脂肪酸水平通過質譜分析測定。在一些 實施方式中，質譜分析是質量同位體分布分析。
在本發明前述方面的一些實施方式中，PARP抑制劑或其代謝物 是式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥
<formula>formula see original document page 22</formula>其中，R^、 R2、 R3、 R4和Rs獨立地選自氫、羥基、任選取代的
胺、羧基、酯、亞硝基、硝基、閨素、任選取代的(d-C6)烷基、任選 取代的(d-C6)烷氧基、任選取代的(C3-C7)環烷基、任選取代的(CVC7)
雜環基、任選取代的芳基和含硫的基團。在一些實施方式中，含硫的
基團是-SR6，其中R6選自氫、d-Q酰基、任選取代的(d-C6)烷基、 任選取代的(C3-C7)環烷基、任選取代的(C3-C7)雜環基和任選取代的芳基。
在本發明前述方面的 一 些實施方式中，PARP抑制劑或其代謝物 是式n的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥
其中，Rp R3、 R4和Rs獨立地選自氫、羥基、任選取代的胺、
羧基、酯、亞硝基、硝基、卣素、任選取代的(CrC6)烷基、任選取代
的(CrC6)烷氧基、任選取代的(C3-C7)環烷基、任選取代的(CVC7)雜環 基、任選取代的芳基和-SR6; R2是硝基或亞硝基；且其中R!、 R3、 R4和Rs取代基中的至少兩個總是為氫；其中R6為-SR6，其中116選自 氫、d-C6酰基、任選取代的(CrC6)烷基、任選取代的(CVC7)環烷基、 任選取代的(CrC7)雜環基和任選取代的芳基及任選的取代基。在一些 實施方式中，R6為任選取代的(d-C6)烷基，其為S-連接的半胱氨酸結 構的殘基，該半胱氨酸結構可以是單半胱氨酸氨基酸或可以形成包含 半胱氨酸的二肽、三肽、四肽、五肽或更高級肽的一部分。
在本發明前述方面的 一 些實施方式中，PARP抑制劑是式III的化 合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥<formula>formula see original document page 24</formula>
式III 。
在本發明前述方面的一些實施方式中，疾病是癌癥、心血管疾病、 糖尿病和肥胖。在一些實施方式中，施用選自口服給藥、經粘膜給藥、 口腔給藥、鼻腔給藥、吸入、腸胃外給藥、靜脈內給藥、皮下給藥、 肌肉內給藥、舌下給藥、透皮給藥和直腸給藥。在一些實施方式中， 第 一樣品中的第 一脂肪酸水平從患者的病史確定。
本發明的另一方面涉及一種治療Her-2相關癌癥的方法，包括對 需要的患者施用有效量的PARP抑制劑或其代謝物，其中所述PARP 抑制劑或其代謝物抑制脂肪酸合成。本發明的再另 一方面涉及治療對 象的Her-2相關癌癥的方法，包括(i)確定來自對象的樣品中Her-2 表達的水平，和(ii)對對象施用有效量的PARP抑制劑或其代謝物以 抑制脂肪酸合成，其中施用是基于Her-2表達水平的確定，從而治療 對象的Her-2相關癌癥。
在本發明前述方面的一些實施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑 制葡萄糖途徑或脂肪酸生物合成途徑的至少一種酶。在一些實施方式 中，脂肪酸合成的抑制包括抑制脂肪酸合酶的至少一種酶，其中該酶 選自酰基載體蛋白、乙酰轉移酶、丙二酰轉移酶、3-酮-酰基-ACP合 成酶、3-酮酰基-ACP還原酶、3-羥基-酰基-ACP脫水酶和烯酰基-ACP 還原酶。在一些實施方式中，Her-2表達水平是上調的。
在本發明前述方面的一些實施方式中，P ARP抑制劑或其代謝物 是式II的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥式II
其中，R!、 R3、 R4和Rs獨立地選自氫、羥基、任選取代的胺、 羧基、酯、亞硝基、硝基、卣素、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代 的(d-C6)烷氧基、任選取代的(CVC7)環烷基、任選取代的(C3-C7)雜環 基、任選取代的芳基和-SR6; R2是硝基或亞硝基；且其中&、 R3、 R4和Rs取代基中的至少兩個總是為氫；其中R6為-SR6，其中116選自 氫、d-C6酰基、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代的(C3-C7)環烷基、 任選取代的(C3-C》雜環基和任選取代的芳基及任選的取代基。在 一些 實施方式中，R6為任選取代的(CrC6)烷基，其為S-連接的半胱氨酸結 構的殘基，該半胱氨酸結構可以是單半胱氨酸氨基酸或可以形成包含 半胱氨酸的二肽、三肽、四肽、五肽或更高級肽的一部分。
在本發明前述方面的一些優選實施方式中，PARP抑制劑是式III 的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥
在本發明前述方面的一些實施方式中，治療選自口服給藥、經粘 膜給藥、口腔給藥、鼻腔給藥、吸入、腸胃外給藥、靜脈內給藥、皮 下給藥、肌肉內給藥、舌下給藥、透皮給藥和直腸給藥。在一些實施 方式中，樣品包括癌細胞。在一些實施方式中，該方法進一步包括施 用Her-2抗體。在一些實施方式中，該方法進一步包括手術、放射治
式III
25療、化療、基因治療、免疫治療或其組合。
本發明的再另 一 個方面涉及 一 種治療代謝疾病的方法，包括對需 要的患者施用有效量的式II的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前 藥
其中，Rj、 R3、 R4和Rs獨立地選自氬、羥基、任選取代的胺、 羧基、酯、亞硝基、硝基、卣素、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代
的(d-C6)烷氧基、任選取代的(CVC7)環烷基、任選取代的(CVC7)雜環
基、任選取代的芳基和-SR6; R2是硝基或亞硝基；且其中&、 R3、 R4和Rs取代基中的至少兩個總是為氫；其中R6是-SR6，其中R6選自
氫、d-C6酰基、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代的(CVC7)環烷基、 任選取代的(C3-C7)雜環基和任選取代的芳基及任選的取代基。在一些 實施方式中，R6為任選取代的(d-C6)烷基，其為S-連接的半胱氨酸結
構的殘基，該半胱氨酸結構可以是單半胱氨酸氨基酸或可以形成包含 半胱氨酸的二肽、三肽、四肽、五肽或更高級肽的一部分。在一些優 選的實施方式中，式n的化合物、藥學上可接受的鹽或其前藥抑制脂 肪酸合成，從而治療對象的代謝疾病。
本發明的再另一個方面涉及一種治療對象的癌癥的方法，包括 (i)確定來自對象的樣品中的脂肪酸水平；(ii)對對象施用有效量的式 II的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥，其中施用是基于脂肪酸 水平的確定，其中式II的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥包括
式II式II
其中，R!、 R3、 R4和Rs獨立地選自氫、羥基、任選取代的胺、 羧基、酯、亞硝基、硝基、卣素、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代
的(d-C6)烷氧基、任選取代的(CVC7)環烷基、任選取代的(CVC7)雜環
基、任選取代的芳基和-SR6; R2是硝基或亞硝基；且其中&、 R3、 R4和Rs取代基中的至少兩個總是為氫；其中R6是-SR6，其中116選自 氫、d-C6酰基、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代的(C3-C7)環烷基、 任選取代的(CrC7)雜環基和任選取代的芳基及任選的取代基。在一些 實施方式中，R6為任選取代的(CrC6)烷基，其為S-連接的半胱氨酸結 構的殘基，該半胱氨酸結構可以是單半胱氨酸氨基酸或可以形成包含 半胱氨酸的二肽、三肽、四肽、五肽或更高級肽的一部分。在一些優 選的實施方式中，式II的化合物、藥學上可接受的鹽或其前藥抑制脂 肪酸合成，從而治療對象的癌癥。
在本發明前述方面的 一 些實施方式中，脂肪酸合成的抑制包括抑 制葡萄糖途徑或脂肪酸生物合成途徑的至少一種酶。在一些實施方式 中，脂肪酸合成的抑制包括抑制脂肪酸合酶的至少一種酶，其中該酶 選自酰基載體蛋白、乙酰轉移酶、丙二酰轉移酶、3-S同-酰基-ACP合 成酶、3-酮酰基-ACP還原酶、3-羥基-酰基-ACP脫水酶和烯酰基-ACP 還原酶。在一些實施方式中，式II的化合物、藥學上可接受的鹽或其 前藥包括式III的化合物或其代謝物
27式III 。
在本發明前述方面的一些實施方式中，治療選自口服給藥、經粘 膜給藥、口腔給藥、鼻腔給藥、吸入、腸胃外給藥、靜脈內給藥、皮 下給藥、肌肉內給藥、舌下給藥、透皮給藥和直腸給藥。在一些實施 方式中，代謝疾病是心血管疾病、糖尿病或肥胖。在一些實施方式中， 癌癥是，例如Her-2相關癌癥、結腸腺癌、食管腺癌、肝細胞肝癌、 鱗狀細胞癌、胰腺腺癌、胰島細胞瘤、直腸腺癌、胃腸道基質瘤、胃 腺癌、腎上腺皮質癌、濾泡性癌、乳頭狀癌、乳腺癌、導管癌、小葉 癌、導管內癌、粘液癌、葉狀腫瘤、卵巢腺癌、子宮內膜腺癌、顆粒 細胞瘤、粘液性嚢腺癌、子宮頸腺癌、外陰鱗狀細胞癌、基底細胞癌、 前列腺腺癌、骨巨細胞瘤、骨肉瘤、喉癌、肺腺癌、腎癌、膀胱癌、 韋爾姆瘤和淋巴瘤。
通過引證引入
本說明書中提到的所有公開出版物和專利申請在此通過引證引 入，就如各公開出版物和專利申請具體地和個別地說明通過引證引入 一樣。
附圖簡要說明
本發明的新特征在所附的權利要求中詳細地闡明。參照下面給出 示例性實施方式的詳細說明和附圖將獲得對本發明的特征和優勢的 更好的理解，在這些實施方式中利用了本發明的原理。附圖中


圖1顯示了葡萄糖途徑的代謝流(metabolic flux)。
圖2顯示了葡萄糖途徑的戊糖循環和無效循環。
圖3A和3B表明3juM和IOjuM的3-硝基-4-碘苯甲酰胺抑制Hela
28細胞中肉豆蔻酸的合成。
圖4A和4B表明3pM和10|uM的3-硝基-4-碘苯曱酰胺抑制Hela 細胞中棕櫚酸的合成。
圖5A和5B表明3pM和10|liM的3-硝基-4-碘苯甲酰胺抑制Hela 細胞中硬脂酸的合成。
圖6A和6B表明3pM和10|iM的3-硝基-4-硤苯曱酰胺抑制Hela 細胞中油酸的合成。
圖7A和7B表明3|iM和10pM的3-硝基-4-碘苯甲酰胺抑制Hela 細胞中C:22脂肪酸的合成。
圖8A和8B表明3pM和10pM的3-硝基-4-碘苯曱酰胺抑制Hela 細胞中C:24脂肪酸的合成。
圖9A和9B表明3fiM和10|iM的3-硝基-4-碘苯曱酰胺抑制 OVCAR-3細胞中花生酸的合成。
圖10A和10B表明3pM和10|liM的3-硝基-4-碘苯曱酰胺抑制 OVCAR-3細胞中C:22脂肪酸的合成。
圖11 A和11B表明3pM和10pM的3-硝基-4-碘苯甲酰胺抑制 OVCAR-3細胞中C:24脂肪酸的合成。
具體實施方式
定義
術語"芳基"指的是任選取代的僅含碳原子的單環或二環芳香環。 該術語還包括與單環環烷基或單環環雜烷基稠合的苯基，其中連接點 是在芳香部分上。芳基的例子包括，例如苯基、萘基、茚滿基、茚基、 四氫萘基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，4-苯并二噁烷基(benzodioxanyl)等等。
術語"雜環基"指的是任選取代的含有至少一個雜原子(碳以外 的原子，如N、 O和S)的單環或二環芳香環，各環含有大約5個到大 約6個原子。雜環基的例子包括，例如吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、 吡唑基、吡咬基、噁唑基、噁二唑基、漆二峻基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吹喃基、三溱基、p塞吩基、嘧。定基、p達。秦基、吡"秦 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩
基(benzothiophenyl)、呋喃(2，3-b)吡啶基、會啉基、巧1咮基、異喹啉基 f寺。
術語"抑制"或其語法上的同義詞(如"抑制性的")并不意味著 需要完全降低所考慮的生物活性，如脂肪酸的合成。這一降低優選為 降低了在不存在抑制效應時(例如在不存在抑制劑如本發明公開的 PARA抑制劑時)分子活性的至少約50%、至少約75%、至少約90%, 且更優選為至少約95%。最優選地，該術語指的是脂肪酸合成的可觀 察的或可測量的降低。在治療的情況下，抑制作用優選地足以對所治 療的狀態產生治療和/或預防效果。
這里使用的術語"藥學上可接受的鹽"意思是保持本發明的化 合物的生物學有效性和性能的那些鹽，其在生物學上或其它方面不是 不合需要的。
這里使用的術語"對象"或其語法上的同義詞指的是健康的或者 患有或懷疑患有疾病的溫血動物，如哺乳動物。優選地，"對象"指 的是人。
這里使用的術語"治療"或其語法上的同義詞意思是實現治療效 果和/或預防效果。治療效果意思是進行治療的基礎病癥的根除或緩 解。治療效果還通過一種或多種與基礎病癥相關的生理癥狀的根除或 緩解而獲得，從而在患者中觀察到改善，盡管事實是患者可能仍受到 基礎病癥的折磨。對于預防效果，可以對具有發生特定疾病的風險的 患者，或者對盡管可能還沒有診斷出疾病但報告有這一疾病的一種或 多種生理學癥狀的患者施用該組合物。
定義
"硝基苯曱酰胺前體化合物"意思是式(Ia)化合物及其藥學上可 接受的鹽、溶劑合物、異構體、互變異構體、代謝物、類似物或前藥，
30<formula>formula see original document page 31</formula>
其中，R4、 R2、 R3、 R4和Rs獨立地選自氫、羥基、氨基、硝基、
碘、(d-Q)烷基、(C廣C6)烷氧基、(C3-C7)環烷基和苯基，其中
R2、 R3、 R4和Rs五個取代基中的至少兩個總是為氫，五個取代基中 的至少 一個總是為硝基，且位置與硝基相鄰的至少 一個取代基總是為 碟。Rp R2、 R3、 R4和Rs也可以是如氯、氟或溴的鹵素。"前體化 合物"是經歷生成代謝化合物的 一種或多種化學或生物化學過程(例 如，在細胞中或在生物體中)的化合物。術語"前體"、"前體化合 物，，、"苯曱酰胺前體"或"硝基苯甲酰胺前體"在這里可互換使用。
何體外或體內代謝過程產生的化合物。換言之，術語"代謝物"包括 硝基苯甲酰胺代謝化合物。代謝物可以包括相對于前體化合物(例如 在式(Ia)中所示的前體化合物)存在于任何位置的不同數目或類型的 取代基。另外，代謝物可以在相對于這里所描述的化合物存在于任何 位置的取代基的類型數目上發生變化。另外，術語"代謝物"、"代 謝化合物"、"苯曱酰胺代謝化合物"或"硝基苯曱酰胺代謝化合物" 在這里可互換使用。
"手術，，意思是對人或其它哺乳動物的身體進行的包括用手或手 和儀器一起的有序行為以產生治愈、治療或診斷效果的任何治療或診 斷過程。
"放射治療"意思是將患者暴露于高能射線，包括但不限于X射 線、伽馬射線和中子輻射。這一類型的治療包括，但不限于外照射療法、內照射療法、植入物放射療法、近距放射療法、全身放射療法和
放射療法(radiotherapy)。
"化療"意思是通過各種方法(包括靜脈內、口服、肌肉內、腹 膜內、膀胱內、皮下、透皮、口腔或吸入，或者栓劑的形式)向癌癥 患者施用一種或多種抗癌藥物和/或其它物質。化療可以在手術之前進 行以使大的肺瘤縮小，隨后通過手術過程切除，或者在手術或放射治 療之后進行以防止體內任何殘留的癌細胞的生長。
術語"有效量"或"藥學有效量，，指的是無毒的但足以提供希望 的生物的、治療的和/或預防的結果的物質量。該結果可以是疾病的征 兆、癥狀或誘因的減少和/或減輕，或者任何其它希望的生物系統的改 變。例如，用于治療用途的"有效量"是產生臨床上疾病的顯著減輕 所需的如這里所公開的硝基苯曱酰胺代謝化合物本身或包含這里的 硝基苯曱酰胺代謝化合物的組合物的量。在任何個別情況中的合適的 有效量可以由本領域普通技術人員使用常^L的試-瞼確定。
術語"PARP抑制劑或其代謝物"包括其本身為PARP抑制劑的 化合物以及這些化合物的活性代謝物。在一些實施方式中，所述PARP 抑制劑的代謝物本身為PARP抑制劑，無論是否分離。在一些實施方 式中，所述PARP抑制劑的代謝物被分離和純化到至少50%、至少 55%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少 92%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少 99%、至少99.5%、至少99.9%的純度或更純，之后與一種或多種藥 學上可接受的成分混合以制備如這里更詳細地描述的藥學上可接受 的劑型。PARP抑制劑的代謝物是這里更詳細地描述的PARP抑制劑 "前體化合物"或"前體"的經代謝的形式。
"藥學上可接受的"或"藥理學上可接受的"意思是一種物質在 生物學上或其它方面不是不合需要的，即該物質可以施用于個體而不 引起任何不希望的生物學效應或不以有害的方式與包含該物質的組 合物中的任何成分發生相互作用。
術語"治療"及這里使用的其語法上的同義詞包括實現治療效果
32和/或預防效果。治療效果意思是進行治療的基礎病癥的根除或緩解。 例如，在癌癥患者中，治療效果包括基礎癌癥的根除或緩解。治療效 果還通過一種或多種與基礎病癥相關的生理癥狀的根除或緩解而獲 得，從而在患者中觀察到改善，盡管事實是患者可能仍受到基礎病癥 的折磨。對于預防效果，可以在具有發生癌癥的風險的患者身上，或 者盡管可能還沒有診斷出這些狀態，但報告有這些狀態的一種或多種 生理學癥狀的患者身上實行本發明的方法，或者對這些患者施用本發 明的組合物。
這里使用的"BA"意思是4-碘-3-硝基苯曱酰胺；"BNO"意思 是4-碘-3-亞硝基苯甲酰胺；"BNHOH"意思是4-碘-3-羥氨基苯甲酰胺。
硝基苯甲酰胺代謝化合物
本發明中使用的PARA抑制劑(前體化合物)是式Ia的化合物及其 藥學上可接受的鹽、溶劑合物、異構體、互變異構體、代謝物、類似 物或前藥
<formula>formula see original document page 33</formula>
其中，Rp R2、 R3、 R4和Rs獨立地選自氫、羥基、氨基、硝基、 碘、(C廣C6)烷基、(d-Q)烷氧基、(CVC7)環烷基和苯基，其中R" R2、 R3、 R4和Rs五個取代基中的至少兩個總是為氫，五個取代基中 的至少一個總是為硝基，且位置與硝基相鄰的至少一個取代基總是為 碘。R2、 R3、 R4和Rs也可以是如氯、氟或溴取代基的鹵素。
優選的(PARP抑制劑)式Ia前體化合物是4-碘_3-硝基苯曱酰胺 (BA)
可用于本發明中的PARP抑制劑代謝物是式(IIa)的化合物及其藥 學上可接受的鹽、溶劑合物、異構體、互變異構體、代謝物、類似物 或前藥
o
C——NH;
(IIa)
其中，或者(l)Ri、 R2、 R3、 R4和Rs取代基中的至少一個總是為 含硫的取代基，且Rp R2、 R3、 R4和R5中其它的取代基獨立地選自 氫、羥基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(CrC6)烷基、(C廣C6)烷氧 基、(C3-C7)環烷基和苯基，其中Ri、 R2、 R3、 R4和R5五個取代基中 的至少兩個總是為氫；或者(2)Rp R2、 R3、 R4和Rs取代基中的至少 一個不為含硫的取代基且五個取代基Ri、 R2、 R3、 R4和R5中的至少 一個總是為碘，且其中所述碘總是與為硝基、亞硝基、羥氨基、羥基 或氨基的R!、 R2、 R3、 R4或R5基團相鄰。在一些實施方式中，(2)中
34的化合物中碘基總是與為亞硝基、羥氨基、羥基或氨基的Rp R2、 R3、 R4或R5基團相鄰。在一些實施方式中，(2)中的化合物中碘基總 是與為亞硝基、幾氨基或氨基的R!、 R2、 R3、 R4或Rs基團相鄰。在
一些實施方式中，含硫的取代基是-SR6，其中R6選自氫、C廣C6酰基、 任選取代的(d-C6)烷基、任選取代的(CVC7)環烷基、任選取代的(C3-C7)
雜環基和任選取代的芳基。
下面的成分為式IIa包含的一些優選的PARP抑制劑代謝化合物， 各由以下化學式表示
MS472 M3601<formula>formula see original document page 36</formula>
Rs選自氫、烷基(CrQ)、烷氧基(d-Cs)、異喹啉酮 。引咮、遂唑、噁唑、噁二唑、噻吩或苯基
<formula>formula see original document page 36</formula><image>image see original document page 37</image>
盡管不限于任何一種特定的機理，下面纟是供經由硝基還原酶或谷 胱甘肽結合機制的MS292代謝的實例 硝基還原酶機制<formula>formula see original document page 38</formula>谷胱甘肽結合和代謝
<formula>formula see original document page 39</formula>本發明提供前述硝基苯曱酰胺代謝化合物用于治療其它乳腺癌 (包括乳腺的導管癌)、其它形式的白血病(包括外周血中的急性早幼粒 細胞白血病)、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌和子宮頸 癌以及這里描述的其它癌癥類型的用途。
已報道硝基苯曱酰胺代謝化合物對惡性癌細胞具有選擇性細胞 毒性，但對非惡性癌細胞沒有。參見Rice等，Proc. Natl. USA 89: 7703-7707 (1992)。在一種實施方式中，本發明的方法中采用的硝基苯 甲酰胺代謝化合物對肺瘤細胞比對非肺瘤細胞可以表現出更高的選 擇性毒性。本發明的一個方面提供通過施用有效量的聚(ADP)核糖聚合酶 (PARP)抑制劑治療脂肪酸合成相關疾病的方法，其中PARP抑制劑抑 制脂肪酸合成。脂肪酸合成相關疾病包括，但不限于癌癥、糖尿病、 肥胖、尼曼-皮克病、高歇氏病、異染性腦白質營養不良、彌漫性體 血管角質瘤、透明膜病、泰-薩克斯病、桑德霍夫病、克拉伯病、巖 藻糖苷沉積癥、碌u脂沉積癥(sulfatide lipodosis)和Farber脂肪肉芽腫病 (Farber's lipogranulomatosis)。脂肪酸合成相關疾病包括脂肪酸代謝異 常的疾病。
脂肪酸合成還涉及炎癥(主要的是關節、皮膚和眼睛的炎癥)、生 殖功能(包括引產術)、抑制胃酸分泌、通過血管舒張或收縮調節血壓 和抑制或激活血小板聚集和血栓形成。在一些優選的實施方式中，脂 肪酸合成相關疾病包括肥胖、糖尿病或心血管疾病。
本發明的另 一方面涉及通過施用有效量的PARP抑制劑或其代謝 物治療對象的癌癥的方法，其中PARP抑制劑或其代謝物抑制脂肪酸 合成。該方法特別涉及通過確定對象的樣品中的脂肪酸水平和施用有 效量的PARP抑制劑或其代謝物以抑制脂肪酸合成而治療對象的癌癥 的方法，其中施用是基于所述脂肪酸水平，從而治療對象的癌癥。
測試樣品可以如從來源獲得的原樣直接使用或在進行預處理以 改變樣品的特性后使用。樣品可以源自任何生物來源，如組織或提取 物(包括細胞)和生理液體，例如，舉例來il,全血、血漿、血清、唾 液、接目鏡液(ocularlensfluid)、腦脊液、汗水、尿、奶水、腹水(ascots fluid)、滑液、腹膜液等等。樣品從動物或人體獲得，優選從人體獲得。 樣品可以在使用前進行處理，如從血液制備血漿、稀釋粘稠流體等等。 處理樣品的方法可以包括過濾、蒸餾、提取、濃縮、滅活干擾性組分、 加入試劑等等。
通常，在正常人體中，脂肪酸生物合成途徑是下調的且身體中的 大部分脂肪酸來自于膳食脂肪。但是，在患有癌癥的人體中，脂肪酸 生物合成途徑是上調的，從而導致肺瘤組織中的脂肪酸水平升高。在 各種癌癥中上調的脂肪酸合成表明脂肪酸合成提供了腫瘤生長的有利條件。脂肪酸合成的抑制可以導致膜脂的耗竭，這可以引起細胞死
亡(Khaddar等，尸亂淑/. y^"d. 1994， vol. 91, p. 6379-6383)。本 發明提供用有效量的PARP抑制劑或其代謝物治療癌癥的方法，其中 PARP抑制劑或其代謝物抑制脂肪酸合成。各種癌癥包括，但不限于 膀胱、乳腺、結腸、直腸、前列腺、卵巢、唾液腺、皮膚附件、膽管、 宮頸內膜、外宮頸、陰道、食道、鼻咽、口咽或生殖細胞起源的那些 癌癥，胃、子宮內膜、腎、肝和肺的癌或腺癌，黑色素瘤和間皮瘤。
在本發明的一些實施方式中，該方法包括通過施用有效量的 PARP抑制劑或其代謝物治療Her-2相關癌癥，其中PARP抑制劑或 其代謝物抑制脂肪酸合成。不意圖限制本發明的范圍，脂肪酸合酶 (FAS)催化的脂肪酸的從頭(de novo)生物合成可能通過其特定地調節 Her-2/neu (erB-2)癌基因的表達和活性的能力而有助于癌癥表型 (Menendez JA等，7Ve將2005, 18(6), 375-85; Menendez JA等，/ C"/腸cW 2005, 94(5)， 857-63)。 PARP抑制劑或其代謝 物對脂肪酸合成的抑制可以導致Her-2相關癌癥的治療。
在本發明的一些實施方式中，治療Her-2相關癌癥的方法包括確 定來自對象的樣品中Her-2表達的水平和對對象施用有效量的PARP 抑制劑或其代謝物以抑制脂肪酸合成，其中施用是基于來自對象的樣 品中Her-2表達水平的確定。在一些優選的實施方式中，樣品包括腫 瘤細胞。如果樣品中Her-2表達水平較高，則患者用有效量的PARP 抑制劑或其代謝物進行治療。并不限制本發明的范圍，PARP抑制劑 或其代謝物抑制脂肪酸合成并因此治療Her-2相關癌癥。在一些實施 方式中，PARP抑制劑或其代謝物通過抑制葡萄糖途徑或脂肪酸生物 合成途徑的一種或多種酶而抑制脂肪酸合成。在一些實施方式中， PARP抑制劑或其代謝物與Her-2抗體聯合施用。Her-2抗體的一個例 子是赫賽汀(herceptin)。
在本發明的 一 些優選的實施方式中，該方法包括通過施用有效量 的PARP抑制劑或其代謝物治療肥胖癥，其中PARP抑制劑或其代謝 物抑制脂肪酸合成。肥胖是在成人中正變得更加普遍，且迅速地在兒童和青少年中增長的一種主要的健康問題。肥胖已經與大范圍的生 理、情緒和社會經濟問題相關聯。本發明的用于減輕肥胖的方法可應 用于人和其它動物，包括脊推動物，特別是哺乳類動物。動物包括家 禽、豬、牛、羊和其它動物，其中減少脂肪聚積而不降低肌肉質量對 于獸醫學健康或經濟原因來說可能是理想的。可以出于獸醫學健康的 原因按照本發明的方法對狗、貓、馬和其它動物施用PARP抑制劑。 在本發明的一些優選的實施方式中，該方法包括通過施用有效量
的PARP抑制劑或其代謝物治療心血管疾病，其中PARP抑制劑或其 代謝物抑制脂肪酸合成。在一些人中，過量的身體脂肪導致患血管疾 病(包括心臟病和中風)的風險增加。儲存在腹內沉積物中的脂肪增加 可能與動脈粥樣硬化心血管病(ASCVD)的危險因素相關并可能引起 動脈粥樣硬化心血管病。ASCVD的危險因素包括高血壓、血液中 的膽固醇特別是LDL-膽固醇水平升高、糖尿病和高血糖癥。具有高 血壓的人可能發生葡萄糖耐量減低(一種糖尿病前的狀況)。
在一些優選的實施方式中，該方法包括通過施用有效量的PARP 抑制劑或其代謝物治療糖尿病，其中PARP抑制劑或其代謝物抑制脂 肪酸合成。患有糖尿病的患者可能具有幾種脂異常中的任一種。患有 糖尿病的患者中常見的脂特征包括甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)和 極低密度脂蛋白(VLDL)的水平升高，以及低于正常水平的高密度脂 蛋白(HDL)。這些因素的綜合效應導致動脈粥樣硬化和血栓癥的生成。 其它疾病包括，但不限于高胰島素血癥、胰島素抵抗、心肌梗死、脂 肪肝、多嚢卵巢綜合征、血色素沉著癥、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿 病性腎病等。
盡管優選在用PARP抑制劑或其代謝物進行治療前確定對象中的 脂肪酸水平，但有經驗的醫生可以認識到，這種確定并不總是必需的。 在癌癥患者使用PARP抑制劑或其代謝物治療后腫瘤負荷的降低將證 明治療前肺瘤中較高水平脂肪酸的存在。在癌癥患者可以成功地通過 本發明的方法治療的情況下，對象中脂肪酸水平的獨立確定可能不是 必需的。對通常發現表達升高水平的脂肪酸的癌癥類型的這種經驗治療也在本發明的范圍內。
本發明的另 一 方面涉及監測PARP抑制劑或其代謝物在疾病治療 中的療效的方法，包括對患者施用有效量的PARP抑制劑或其代謝物 以抑制脂肪酸合成；比較來自患者的第 一和第二樣品中的第 一和第二 脂肪酸水平，其中第一水平和第一樣品在施用PARP抑制劑或其代謝 物之前獲得，而第二水平和第二樣品在施用PARP抑制劑或其代謝物 之后獲得；和基于比較結果確定PARP抑制劑或其代謝物在患者中的 疾病治療療效。
第 一樣品的第一脂肪酸水平可以恰好在對患者施用PARP抑制劑 或其代謝物之前測定或者可以在對患者施用PARP抑制劑或其代謝物 之前數天、數周、數月或數年之前獲得。第一樣品的第一脂肪酸水平 可以從患者的病史獲得。可能發現第二樣品的第二脂肪酸水平低于第 一樣品的第一脂肪酸水平，從而表明患者中的脂肪酸合成受到PARP 抑制劑或其代謝物的抑制并因此表明PARP抑制劑或其代謝物的療 效。可能發現第二樣品的第二脂肪酸水平高于第一樣品的第一脂肪酸 水平，從而表明PARP抑制劑或其代謝物的較低療效。這種PARP抑 制劑或其代謝物療效的監測可用于調節劑量和對患者的給藥方案進 行個性化調整。這種監測也可以用于臨床試驗中。
本發明的方法中的脂肪酸合成抑制可以包括抑制葡萄糖途徑或 脂肪酸生物合成途徑的一種或多種酶。并不限制本發明的范圍，這里 公開了葡萄糖途徑或脂肪酸生物合成途徑中涉及到的各種步驟和酶。 任何一個或多個步驟和/或酶可以受到本發明的PARP抑制劑或其代 謝物的抑制。
葡萄糖途徑
葡萄糖的氧化稱作糖酵解，其中葡萄糖被氧化為乳酸或丙酮酸。 在有氧條件下，大多數組織中的產物是丙酮酸且該途徑稱為有氧糖酵 解。當氧耗盡時，例如在長時間的劇烈運動過程中，在許多組織中的
主要糖酵解產物是乳酸，且該過程稱為無氧糖酵解。糖酵解的途徑可 以看作由兩個單獨的階段組成。在第一階段中，2當量的ATP用于將葡萄糖轉化為果糖1,6-二磚酸(Fl,6BP)。在第二階段中F1,6BP降解為 丙酮酸，產生4當量的ATP和2當量的NADH(參見圖1和2)。
ATP-依賴的葡萄糖磷酸化以形成葡萄糖6-磷酸(G6P)是糖酵解的 第一個反應，且被稱作己糖激酶的組織特異性的同工酶催化。已知己 糖激酶有四種哺乳動物同工酶(I-IV型)，IV型同工酶通常稱作葡萄糖 激酶。葡萄糖激酶是在肝細胞中發現的該酶的形式。己糖激酶和葡萄 糖激酶活性的調節也是不同的。己糖激酶I、 II和III受到產物(G6P) 蓄積的變構抑制，而葡萄糖激酶則不。盡管在需要葡萄糖對外周組織 提供能量時幫助外周葡萄糖利用，后者也進一步確保在葡萄糖過量期 間葡萄糖的肝蓄積。
糖酵解的第二個反應是異構化，其中G6P轉化為果糖6-磷酸 (F6P)。催化該反應的酶是磷酸己糖異構酶(也稱作磷酸葡糖異構酶)。 糖酵解的下一個反應包括利用第二個ATP將F6P轉化為果糖1,6-二 磷酸(F1，6BP)。該反應由6-磷酸果糖-l-激酶催化，該酶更多的稱為磷 酸果糖激酶-1或PFK-1。由于水解酶(果糖1，6-二磷酸酶，F-l，6-BPase) 的普遍存在，果糖單元很容易沿相反的(糖異生的)方向流動。在同一 細胞區域中存在這兩種酶提供了代謝無效循環的例子，其中如果不受 控制的話，將迅速地耗盡細胞能量儲存。但是，這兩種酶的活性受到 高度的調節，從而PFK-1被認為是糖酵解的限速酶，F-l,6-BPase被 認為是糖異生的限速酶。
醛縮酶催化F1,6BP水解成兩個3-碳產物二羥丙酮磷酸(DHAP) 和甘油醛3-磷酸(G3P)。醛縮酶反應很容易沿相反的方向進行，而被 用于糖酵解和糖異生作用。醛縮酶反應的兩個產物很容易在丙糖磷酸 異構酶催化的反應中保持平衡。糖酵解的后續反應利用G3P作為底 物，因此醛縮酶反應通過質量作用原理沿糖酵解方向推進。
葡萄糖代謝的第二階段特征是產生ATP和NADH的產能糖分解 反應。在這些反應的第一個中，甘油醛3-P脫氫酶(G3PDH)催化G3P 的NAD、依賴氧化反應而氧化成1,3-二磷酸甘油酸(l，3BPG)和 NADH。 G3PDH反應是可逆的，相同的酶在糖異生作用中催化逆向反應。
1，3BPG的高能磷酸用于通過磷酸甘油酸激酶形成ATP和3-磷酸 甘油酸(3PG)。與磷酸甘油酸激酶相關的是重要的紅細胞反應，通過 二磷酸甘油酸變位酶形成2,3-二磷酸甘油酸(2,3BPG)。 2,3BPG是血紅 蛋白對氧的親和力的重要調節劑。2，3-二磷酸甘油酸磷酸酶將2,3BPG 降解為3-磷酸甘油酸，糖酵解的正常中間體。因此每個丙糖通過 2，3BPG支路時該支路消耗1當量的ATP。
糖酵解的其它反應旨在通過甘油酸磷酸酶變位酶將3PG轉化成 2PG，且烯醇酶催化2PG轉化成磷酸烯醇丙酮酸(PEP)。有氧糖酵解 的最終反應是由高度調節的丙酮酸激酶(P K)催化的。在該放能反應 中，PEP的高能磷酸化合物保存為ATP。 PEP喪失磷酸導致產生不穩 定的烯醇式丙酮酸，其自動發生異構變成更穩定的酮式丙酮酸。在無 氧條件下和在有氧條件的紅細胞中，丙酮酸通過乳酸脫氫酶(LDH)被 轉化成乳酸，且乳酸輸送到細胞外進入血液循環中。
在有氧條件下，大多數細胞中的丙酮酸進一步通過TCA循環代 謝。丙酮酸在TCA循環中優先氧化成C02和H20。當輸送到線粒體 中時，丙酮酸遇到兩種主要的代謝酶丙酮酸羧化酶(一種糖異生酶) 和丙酮酸脫氬酶(PDH), PDH復合體的第一個酶。當能荷較低時，CoA 不進行酰化，丙酮酸羧化酶失活，且丙酮酸優先通過PDH復合體和 TCA循環的酶代謝成CCb和H20。 PDH復合體由多份的3種獨立的 酶組成丙酮酸脫氫酶(20-30份)、二氫硫辛酸轉乙酰酶(60份)和二氫 硫辛酸脫氫酶(6份)。該復合酶還需要5種不同的輔酶CoA、 NAD+、 FAD+、硫辛酸和硫胺素焦磷酸(TPP)。 PDH復合體反應的凈結果是 丙酮酸+ CoA+ NAD+ - C02 +乙酰畫CoA + NADH + H+
PDH復合體反應用于將糖酵解、糖異生和脂肪酸合成的代謝途徑 相互連接到TCA循環上。
脂肪酸生物合成途徑
脂肪酸使用底物乙酰CoA、丙二酰CoA和NADPH通過脂肪酸 合酶(FAS)合成。因此，脂肪酸合成途徑通常被認為包括四種酶，FAS和三種產生其底物的酶乙酰CoA羧化酶(ACC)、蘋果酸酶和檸檬酸 裂合酶。可以將底物送入該途徑中的其它酶，如通過己糖單磷酸支路 產生NADPH的酶，也可以影響脂肪酸合成的速率，并因此在細胞中 其依賴于內源合成的脂肪酸。這些酶中任何酶的表達或活性的抑制可 能影響依賴于內源合成的脂肪酸的癌細胞的生長。
丙二酰-CoA的合成是脂肪酸合成的第一步，催化該反應的酶， 乙酰-CoA羧化酶(ACC)，是調節脂肪酸合成的部位。與將C02轉移到 底物上的其它酶一樣，ACC需要生物素輔因子。從乙酰-CoA和丙二 酰-CoA合成脂肪酸通過脂肪酸合酶(FAS)完成。該活性酶是相同亞單 元的二聚體。
脂肪酸合成的所有反應通過FAS的多種酶活性完成。如脂肪氧 化反應一樣，脂肪合成涉及四種酶活性。它們是P-酮-ACP合成酶、 |3畫酮畫ACP還原酶、3畫OH酰基-ACP脫水酶和烯醇畫CoA還原酶。兩 種還原反應需要NADPH氧化成NADP+。FAS合成的最初的脂肪酸是 棕櫚酸。
棕櫚酸是16:0的脂肪酸，即16個碳且沒有不飽和位。然后棕櫚 酸從酶上釋放且隨后可以經歷單獨的延長和/或不飽和作用以產生其 它的脂肪酸分子。脂肪酸的延長和/或不飽和作用在線粒體和內質網 (微粒體膜)中都發生。這些過程的主要位置是在內質網(ER)膜中。 延長涉及酰基-CoA基團與丙二酰-CoA的縮合。所獲得的產物延長了 兩個碳(在FAS反應中從丙二酰-CoA釋放C02),其經歷還原、脫水 和還原而產生飽和脂肪酸。延長作用的還原反應需要作為輔因子的 NADPH,正如FAS催化的類似反應一樣。線粒體的延長作用涉及乙 酰-CoA單元且是氧化的逆轉，除了最后的還原利用NADPH而不是 FADH2作為輔因子。
去飽和作用在ER膜以及在哺乳動物細胞中發生，并涉及4種廣 泛特異性的脂肪酰基-CoA去飽和酶(包含非血紅素鐵的酶)。這些酶在 C4、 C5、 Q或C9處引入非飽和化。在去飽和化期間從氧化的脂肪酸 轉移來的電子從去飽和酶轉移到細胞色素b5，然后轉移到NADH-細胞色素b5還原酶。 一些飽和脂肪酸包括，但不限于，月桂酸(C:12)、 肉豆蔻酸(C:14)、棕櫚酸(C:16)、硬脂酸(C:18)、油酸(C:18-1)、花生酸 (C:20)、 C:22和C:24。 一些不飽和酸包括，^f旦不限于，二十二石灰六烯 酸、二十石友五烯酸、花生四烯酸、油酸和芥酸。 分析技術
對象的樣品中脂肪酸水平的確定或用PARP抑制劑或其代謝物治 療后脂肪酸合成的抑制的確定可以采用本領域中已知的各種檢測技 術，包括，但不限于酶分析、質譜分析如氣相色譜/質鐠(GC/MS)、質 量選擇性檢測分析(MSD)、化學離子化和選擇性離子監測(SIM)、質量 同位體分布分析、高效液相色譜(HPLC)或核磁共振(NMR)。
在對象用有效量的PARP抑制劑或其代謝物治療后脂肪酸抑制的 確定可以包括分析來自對象的樣品中的葡萄糖或脂肪酸生物合成途 徑的各種代謝物或分子流。該確定可以包括與參比樣品的 一 個或多個 對比。參比樣品通常從同一對象或從沒有該疾病(如正常對象)或作為 患者的不同對象獲得。參比樣品可以從一個對象、多個對象獲得或者 可以通過合成產生。確定也可以包括確認數據與數據庫的比較。本發 明的一個實施方式涉及確定患有疾病(如癌癥)的對象中的脂肪酸水平 并使其與正常對象的脂肪酸水平聯系起來。如果在患有疾病的對象中 脂肪酸水平上調，則該對象用抑制脂肪酸合成的有效量的PARP抑制 劑或其代謝物治療。
在一些實施方式中，比較脂肪酸水平的步驟通過軟件算法進行。 優選地，產生的數據轉變成計算機可讀的形式；且運行算法以按照用 戶輸入的參數對數據分類，用于檢測代表患病患者中的脂肪酸水平和 正常對象中的脂肪酸水平的信號。
可以在本發明的方法中分析的葡萄糖或脂肪酸生物合成途徑的 代謝物包括，但不限于，脂肪酸或其代謝物、酶、葡萄糖、谷氨酸、 糖原、乳酸、C02、乙酰Co-A、 RNA核糖和DNA脫氧核糖。葡萄糖 或脂肪酸生物合成途徑的分子流包括，但不限于從培養基攝取葡萄 糖、從葡萄糖產生乳酸(無氧糖酵解)、通過TCA循環從葡萄糖釋放13C02、 TCA循環回補流(anaplerotic flux)、糖原合成、脂肪酸/人頭合 成、延長、去飽和和乙酰-CoA合成、及戊糖循環一通過氧化和非氧 化反應的RNA和DNA核糖合成。代謝物可以在提取后和分析前進行 化學衍生化。分析技術是本領域中公知的且在本發明的范圍內。
分析技術包括活性分析或染色、采用抗體的免疫分析、測定酶 mRNA (如FAS mRNA)的分析等等。參與葡萄糖途徑或脂肪酸生物合 成途徑的酶的表達可以使用如免疫組織化學分析、胞質酶免疫分析或 放射免疫分析、核酸探針與mRNA靶的原位雜交或酶活性的直接測 定的分析方法在通過如活體檢查、切除術或針抽吸的過程獲得的腫瘤 組樣品中直接測定。酶的表達可以使用任何合適的分析方法用乂人對象 獲得的生物液體樣品(如血液、尿、血清、淋巴、唾液、精液、腹水 或特別是血漿)間接測定。優選的分析包括免疫分析或放射免疫分析。
在一些實施方式中，PARP抑制劑或其代謝物對于細胞、組織或 生物體的療效可以通過分析施用有效量的PARP抑制劑或其代謝物后 細胞、組織或生物體中的多種代謝物(如脂肪酸)而測定。通過這種方 法，可以對PARP抑制劑或其代謝物對脂肪酸合成的抑制進行監測。
在本發明的一些優選的實施方式中，葡萄糖途徑或脂肪酸生物合 成途徑的代謝物或分子流通過質量同位體分布分析(MIDA)進行分 析。在一些實施方式中，對所有或一部分細胞、組織或生物體中的多 種代謝物的分子流率進行分析。 一種或多種同位素標記的代謝物或代 謝物前體在足以使一種或多種同位素標記進入細胞、組織或生物體的 多種代謝物中的時間內施用于細胞、組織或生物體。乂人細胞、組織或 生物體收集培養基或細胞沉淀。代表細胞沉淀或培養基中單個代謝物
的離子的多個質量同位體組線(mass isotopomeric envelopes)通過質語 鑒定。另外，在對應于各鑒定的代謝物的同位素組線內離子的相對和 絕對質量同位體豐度通過質譜鑒定。這些相對和絕對質量同位體豐度 使得能夠計算各鑒定的代謝物的合成或去除的速率，因而多種代謝物 的分子流率得到確定。在一些實施方式中，代謝物可以在加入到質譜 儀中之前進行衍生化。衍生化可以是本領域中已知的任何方法，如生物化學降解代謝物或化學改變代謝物。
同位素標記包括特定的存在于生物分子中的元素的重同位素，如
2H、 13C、 15N、 lsO、 35S、 34S,或者可以包含存在于生物分子中的元 素的其它同位素，如3H、 14C、 35S、 125I、 mI。同位素標記的代謝物 包括，但不限于2H20、 15NH3、 13C02、 H13C03、 2fi-標記的氨基酸、 13。標記的氨基酸、"N-標記的氨基酸、180-標記的氨基酸、"S或"S-標記的氨基酸、3H20、 3H-標記的氨基酸、"C-標記的氨基酸、14C02 和H"C02等。
代謝流評價涉及揭示體內生物化學反應的穩態速率。關于代謝流 的知識有助于代謝途徑的優化以獲得目標代謝產物的高產率。當在兩 種代謝物之間存在一種以上替代途徑時，使用"C-標記的底物是定量 細胞的胞內流的方法。在本發明中，[1,2-"C2]-D-葡萄糖用于培養基 中作為葡萄糖的唯一來源。示蹤方法是基于測量同位體分布，即具有 其相對豐度的代謝物的不同"C-同位素形式。通過比較測量的同位體 分布和使用各替代途徑時預期的分布，可以推導出關于途徑間流分布 的信息。
有兩種確定原子的位置同位體分布的方法核爿磁共振(NMR)和質 譜(MS)。 MS可以與液相(LC-MS)或氣相(GC-MS)色譜分離方法聯合。 這些方法也可以組合以獲得更多的關于位置同位體分布的信息并因 此也獲得關于流的信息。在本發明的一些優選的實施方式中，原子的 同位體分布和代謝物流通過質譜確定。可以使用的質譜方法是帶有電 子沖擊(EI)離子化和全掃描模式的GC-MS。代謝分子的質量同位體由 于高能量而同時在電離箱中碎裂，且在譜中觀察到一系列的碎片離 子。當使用GC-串聯質譜方法(GC-MS/MS)時，可以選擇和碎裂(子離 子掃描)目標同位體離子以得到額外的信息。許多分析的代謝物是極 性的，因而可能需要衍生化以將代謝物轉化成具有足夠的揮發性以進 行GC-MS分析。在同位體分布計算中，也考慮來自衍生(dramatizing) 試劑的原子。通過LC-MS方法，當電噴射離子化(ESI)用于分析極性 代謝物時，通常不需要衍生化。可從串聯質譜數據確定的同位體分布的范圍可能取決于兩個方 面第一，可能需要使相應的峰足以可靠地檢測的質量同位體頻率。 第二，可能需要足夠的分子碎裂。為了完全確定各同位體的豐度，對 于每一對碳原子可能需要恰好出現其中一個碳的碎片。
用PARP抑制劑或其代謝物進行治療
適用于本發明中的化合物是抑制脂肪酸合成的化合物。優選抑制 劑(及其代謝物)是PARP抑制劑。這里提供的化合物對脂肪酸合成的 抑制可能包括抑制葡萄糖途徑或脂肪酸生物合成途徑的一種或多種 酶。本發明的優選PARP抑制劑是式I的化合物、其藥學上可接受的 鹽或其前藥
其中，Rp R2、 R3、 R4和Rs獨立地選自氫、羥基、任選取代的 胺、羧基、目旨、亞硝基、硝基、卣素、任選取代的(d-C6)烷基、任選
取代的(d-C6)烷氧基、任選取代的(CVC7)環烷基、任選取代的(C3-C7)
雜環基、任選取代的芳基和含硫的基團。在一些實施方式中，含硫的 基團是-SR6，其中R6選自氫、d-C6酰基、任選取代的(Q-Q)烷基、
任選取代的(C3-C7)環烷基、任選取代的(C3-C7)雜環基和任選取代的芳基。
另一優選的PARP抑制劑是式n的化合物、其藥學上可接受的鹽
或其前藥<formula>formula see original document page 51</formula>
其中，R!、 R3、 R4和Rs獨立地選自氫、羥基、任選取代的胺、 羧基、酯、亞硝基、硝基、卣素、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代
的(CrC6)烷氧基、任選取代的(C3-C7)環烷基、任選取代的(C3-C7)雜環
基、任選取代的芳基和-SR6; R2是硝基或亞硝基；且其中R!、 R3、
R4和R5取代基中的至少兩個總是為氫；其中R6為-SR6，其中R6選自 氫、d-C6酰基、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代的(C3-C7)環烷基、 任選取代的(C3-C7)雜環基和任選取代的芳基及任選的取代基。在一些
實施方式中，R6是任選取代的(CrC6)烷基，其為S-連接的半胱氨酸結
構的殘基，該半胱氨酸結構可以是單半胱氨酸氨基酸或可以形成包含 半胱氨酸的二肽、三肽、四肽、五肽或更高級肽的一部分。
一種優選的PARP抑制劑是式III的3-硝基-4-碘苯甲酰胺、其藥 學上可接受的鹽或其前藥
<formula>formula see original document page 51</formula>
本發明的一些實施方式涉及治療代謝疾病的方法，包括對需要的 患者施用有效量的式II的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥<formula>formula see original document page 52</formula> 式II
其中，R!、 R3、 R4和Rs獨立地選自氫、羥基、任選取代的胺、
羧基、目旨、亞硝基、硝基、囟素、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代 的(d-C6)烷氧基、任選取代的(C3-C7)環烷基、任選取代的(CVC7)雜環
基、任選取代的芳基和-SR6; R2是硝基或亞硝基；且其中R!、 R3、 R4和Rs取代基中的至少兩個總是為氫；其中R6是-SR6，其中116選自 氫、CrQ酰基、任選取代的(CrQ)烷基、任選取代的(CVC。環烷基、 任選取代的(C3-C7)雜環基和任選取代的芳基及任選的取代基；且其中 式II的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前鹽抑制脂肪酸合成，從而 治療對象的代謝病。在 一 些實施方式中，R6為任選取代的(C!《6)烷基， 其為S-連接的半胱氨酸結構的殘基，該半胱氨酸結構可以是單半胱氨 酸氨基酸或可以形成包含半胱氨酸的二肽、三肽、四肽、五肽或更高 級肽的一部分。
本發明進一步包括式I化合物的代謝物的用途。用于本發明的一 些代謝物為式(IIa)的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、異構 體、互變異構體、代謝物、類似物或前藥其中，或者(1)&、 R2、 R3、 R4和Rs取代基中的至少一個總是為 含硫的取代基，且Rp R2、 R3、 114和R5中其它的取代基獨立地選自 氫、羥基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(Q-Q)烷基、(d-C6)烷氧 基、(CVC7)環烷基和苯基，其中R!、 R2、 R3、 R4和Rs五個取代基中 的至少兩個總是為氫；或者(2)Ri、 R2、 R3、 R4和Rs取代基中的至少 一個不為含硫的取代基且五個取代基Ri、 R2、 R3、 R4和R5中的至少 一個總是為碘，且其中所述碘總是與為硝基、亞硝基、羥氨基、羥基 或氨基的Ri、 R2、 R3、 R4或R5基團相鄰。在一些實施方式中，(2)中 的化合物中碘基總是與為亞硝基、羥氨基、羥基或氨基的Rt、 R2、 R3、 R4或Rs基團相鄰。在一些實施方式中，(2)中的化合物中碘基總 是與為亞硝基、羥氨基或氨基的Rp R2、 R3、 R4或R5基團相鄰。
下面的成分為優選的代謝化合物，各由以下化學式表示
<formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula><formula>formula see original document page 55</formula>在一些實施方式中，這里提供的化合物的代謝物可以用于本發明
的方法中。例如，所述代謝物包括如名稱為"Treatment of Cancer"、 發明者為Ernest Kun、 Jerome Mendeleyev、 Carol Basbaum、 Hassan Lemjabbar畫Alaoui和Valeria Ossovskaya的2006年9月5日才是交的 理人巻號為28825-729.101的美國申請中描述的那些，該文獻通過引 用全部引入本申請。
本發明的一些實施方式涉及治療對象的癌癥的方法，包括確定來 自對象的樣品中的脂肪酸水平和對對象施用有效量的式II的化合物、 其藥學上可接受的鹽或其前藥，其中施用是基于脂肪酸水平的確定。 式II的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥抑制脂肪酸合成，從而 治療對象的癌癥。
典型的鹽是無機離子的鹽，例如，舉例來說，鈉、鉀、鈣、鎂離 子等等。這些鹽包括與無機酸或有機酸生成的鹽，如鹽酸、氫溴酸、 磷酸、硝酸、硫酸、曱磺酸、對曱苯磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、 乳酸、苦杏仁酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。另外，如果化 合物包含羧基或其它酸性基團，它可以與無機堿或有機堿轉化成藥學 上可接受的加成鹽。合適的堿的例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、 環己胺、二環己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等等。
這里描述的PARP抑制劑可以包含一個或多個不對稱中心并因 此產生外消旋體和外消旋混合物、單對映異構體、單個非對映異構體 和非對映異構體混合物。這些化合物的所有這些同分異構體形式明顯 地包括在本發明中。這里描述的PARP抑制劑也可以以互變異構形式 表示，它們都包括在本發明中。PARP抑制劑也可以為順式-或反式-或 E-或Z-雙鍵同分異構體形式。這些抑制劑的所有這些同分異構體 形式明顯地包括在本發明中。這里描述的PARP抑制劑的所有晶形明 顯地包括在本發明中。PARP抑制劑也可以以其藥學上可接受的鹽、 衍生物或前藥存在。
現有本領域中已知其它PARP抑制劑且它們在本發明的范圍內。PARP抑制劑已設計為苯甲酰胺的類似物，其在PARP的催化位點與 天然底物NAD竟爭性地結合。PARP抑制劑包括，但不限于苯酰胺 類、喹諾酮類和異喹諾酮類、苯并吡喃酮類、3，5-二碘-4-(4，-曱氧基苯 氧基)苯甲酸曱酯和3，5-二碘-4-(4，-曱氧基苯氧基)苯乙酮(US 5,464,871、 US 5,670,518、 US 6,004,978、 US 6,169,104、 US5，922,775、 US 6,017,958、 US 5,736,576和US 5,484,951，所有文獻通過引用全部 引入本申請)。PARP抑制劑包括多種環狀苯甲酰胺類似物(即內酰胺 類)，其為NAD位點的強抑制劑。其它PARP抑制劑包括，但不限于 苯并咪唑類和吲哚類(EP 841924、 EP 1127052、 US 6,100,283、 US 6,310,082、 US 2002/156050、 US 2005/054631、 WO 05/012305、 WO 99/11628和US 2002/028815)。本領域中已知的其它PARP抑制劑也 可以抑制脂肪酸合成且在本發明的范圍內(2006年6月12日提交的美 國申請60/804563，其通過引用全部引入本申請)。 癌癥類型
本發明中的癌癥包括，但不限于結腸腺癌、食管腺癌、肝細胞肝 癌、鱗狀細胞癌、胰腺腺癌、胰島細胞瘤、直腸腺癌、胃腸道基質瘤、 胃腺癌、腎上腺皮質癌、濾泡性癌、乳頭狀癌、乳腺癌、導管癌、小 葉癌、導管內癌、粘液癌、葉狀腫瘤、卵巢腺癌、子宮內膜腺癌、顆 粒細胞瘤、粘液性嚢腺癌、子宮頸腺癌、外陰鱗狀細胞癌、基底細胞 癌、前列腺腺癌、骨巨細胞瘤、骨肉瘤、喉癌、肺腺癌、腎癌、膀胱 癌、韋爾姆瘤和淋巴瘤。
癌癥的其它例子包括，但不限于腎上腺皮質癌、肛門癌、再生障 礙性貧血、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨轉移、成人CNS腦腫瘤、兒 童CNS腦腫瘤、乳腺癌、血管濾泡性淋巴組織增生(Castleman病)、 子宮頸癌、幼年期非霍奇金淋巴瘤、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道 癌、尤文氏(Ewing，s)腫瘤家族、眼癌、膽嚢癌、胃腸道類癌腫瘤、胃 腸道基質腫瘤、妊娠性滋養層細胞病、霍奇金氏病、卡波濟肉瘤、腎 癌、喉和下咽癌、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病、兒童 白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肝癌、肺類癌瘤、非霍奇金淋巴瘤、男性乳腺癌、惡性間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨 髓發育異常綜合征、鼻腔和鼻旁癌、鼻咽癌、成神經細胞瘤、口腔和 口咽癌、骨肉瘤、胰腺癌、陰莖癌、垂體瘤、前列腺癌、視網膜母細 胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(成人軟組織癌)、黑色素皮膚癌、 非黑色素皮膚癌、胃癌、睪丸癌、胸腺癌、甲狀腺癌、子宮肉瘤、陰 道癌、外陰癌和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥。
本發明提供的方法可以包括與其它療法結合施用PARP抑制劑。
療的狀態。例如，對于治療急性骨髓性白血病，PARP抑制劑可以與 放射治療、單克隆抗體治療、化療、骨髓移植、基因治療、免疫治療 或其組合結合使用。 Her-2相關癌癥
在一個方面中，本發明提供通過施用有效量的PARP抑制劑治療 Her-2相關癌癥的方法。Her-2疾病是乳腺癌的類型。以侵略性的生長 和較差的預后為特征，它可以由腫瘤細胞中存在過量數目的稱為 HER2(人表皮生長因子受體-2)的基因引起。可以與這里公開的PARP 抑制劑聯合使用的療法包括，但不限于Her-2抗體(例如赫賽汀)、抗 激素類(例如，選擇性雌激素受體調節劑(SERM)它莫西芬)、化療和放 射治療、芳香酶抑制劑(例如，阿那曲唑、來曲唑和依西美坦)和抗雌 激素類(例如，氟維司群(Faslodex))。
乳腺癌
在一個方面中，本發明提供治療乳腺癌的方法，包括，但不限于 乳腺導管組織中的導管癌。
原位小葉癌和原位導管癌是分別在小葉和導管中發生，但可能不 擴散到環繞乳腺的脂肪組織或身體的其它區域的乳腺癌。浸潤性(或 擴散性)小葉和導管癌是分別在小葉和導管中發生并擴散到乳腺的脂 肪組織和/或身體的其它部分的癌癥。可以從本發明的方法提供的治療 中獲得益處的其它癌癥是髓樣癌、膠樣癌、小管癌和炎性乳腺癌。
在一些實施方式中，本發明提供所謂的"三陰性"乳腺癌的治療。有幾種通過典型生物標志識別的乳腺癌亞類，如雌激素受體(ER)和/ 或黃體酮受體(PR)陽性肺瘤、HER2-擴增腫瘤和ER/PR/HER2-陰性腫 瘤。這三種亞型已經通過多種乳腺癌中的基因表達分布型可再現地識 別，并表現出基底細胞樣(basal-like)亞型表達分布和較差的預后。三 陰性乳腺癌的特征在于ER/PR/HER2-陰性肺瘤。 卵巢癌
在另一方面中，本發明提供治療卵巢癌的方法，包括，但不限于 上皮性卯巢肺瘤、卵巢中的腺癌和已經從卵巢轉移到腹腔中的腺癌。 可以與本發明的PARP抑制劑聯合使用的卵巢癌的治療包括，但不限 于手術、免疫治療、化療、激素治療、放射治療或其組合。 一些可能 的手術方法包括肺瘤減積術(debulking),及單側或雙側卵巢切除術和/ 或單側或雙側輸卵管切除術。
可以在聯合療法中使用的抗癌藥物包括環磷酰胺、依托泊苷、六 曱蜜胺和異環磷酰胺。采用藥物它莫西芬的激素治療可以用于縮減卵 巢肺瘤。放射治療可以是外照射療法和/或近距放射療法。
子宮頸癌
在另一方面中，本發明提供治療子宮頸癌的方法，包括，但不限 于子宮頸上皮中的腺癌。這一癌癥存在兩個主要的類型鱗狀細胞癌 和腺癌。某些子宮頸癌同時具有這兩者的特征并被稱為腺鱗癌或混合癌。
前列腺癌
在一個另外的方面中，本發明提供治療前列腺癌的方法，包括， 但不限于腺癌或已轉移到骨骼的腺癌。前列腺癌在男性的環繞尿道第 一部分的前列腺器官中發生。
在另一方面中，本發明提供治療胰腺癌的方法，包括，但不限于 胰腺導管組織中的上皮樣癌和胰腺導管中的腺癌。
可以與本發明的PARP抑制劑聯合使用的治療包括，但不限于手 術、免疫治療、放射治療和化療。可能的手術治療選擇包括胰末端切除或胰全切除和胰十二指腸切除術(惠普爾手術)。放射治療可以是胰 腺癌患者的選擇，例如，通過體外的儀器使射線聚焦于腫瘤上的外照 射放射。另一種選擇是在手術過程中采用的術中電子束照射。 膀胱癌在另一方面中，本發明提供治療膀胱癌的方法，包括，但不限于 膀胱中的移行細胞癌。膀胱癌是尿道上皮癌(移行細胞癌)或襯于膀胱 內的尿道上皮細胞中的腫瘤。膀胱癌的其它情況有鱗狀上皮細胞癌、 腺癌和小細胞癌。尿道上皮癌的幾種亞型取決于它們是否是擴散性的 和它們是乳頭狀的還是扁平的。非擴散性的腫瘤是在尿道上皮(膀胱 的最內層)中，而擴散性的腫瘤從尿道上皮擴散到膀胱的主肌肉壁的 更深層中。擴散性的乳頭狀尿道上皮癌是分叉到膀胱的中空中心中的 細長手指樣突起，且還向外生長到膀胱壁中。非擴散性的乳頭狀尿道 上皮腫瘤朝向膀胱的中心生長。盡管非擴散性的扁平尿道上皮腫瘤 (也稱作原位扁平癌)限制于最靠近膀胱的內部中空部分的細胞層，但 擴散性的扁平尿道上皮癌侵入膀胱的更深層，特別是肌肉層。可以與本發明的PARP抑制劑聯合用于治療膀胱癌的療法包括手 術、放射治療、免疫治療、化療或其組合。 一些手術選擇是經尿道切 除術、膀胱切除術或根治性膀胱切除術。膀胱癌的放射治療可以包括 外照射和近距放射療法。免疫療法是可以用于治療膀胱癌患者的另 一種方法。 一種方法是 卡介苗(BCG),其中有時用于結核病疫苗的細菌通過導管直接給予膀 胱。身體發動對細胞的免疫應答，從而攻擊和殺死癌細胞。免疫治療 的另一方法是施用調節免疫應答的干擾素類、糖蛋白類。干擾素cc經 常用于治療膀胱癌。可以用于聯合治療膀胱癌的抗癌藥物包括塞替哌、氨曱蝶呤、長 春花堿、阿霉素、環磷酰胺、紫杉醇、卡鉑、順鉑、異環磷酰胺、吉 西他濱或其組合。急性骨髓性白血病在另 一 方面中，本發明提供治療急性骨髓性白血病(AML)的方法，優選為外周血中的急性早幼粒細胞白血病。AML在骨髓中開始， 但可以擴散到身體的其它部分，包括淋巴結、肝臟、脾臟、中樞神經 系統和睪丸。AML的特征是可以持續增殖和聚集的未成熟骨髓細胞， 通常是粒細胞或單核細胞。AML可以通過與本發明的PARP抑制劑聯用的其它療法治療。 這些療法包括，但不限于免疫治療、放射治療、化療、骨髓或外周血 干細胞移植或其組合。放射治療包括外照射且可能具有副作用。可以 用于治療AML的化療中的抗癌藥物包括阿糖胞苷、蒽環類抗生素、 蒽二酮、脫甲氧柔紅霉素、柔紅霉素、伊達比星、米托蒽醌、硫鳥嘌 呤、長春新堿、潑尼松、依托泊苷或其組合。單克隆抗體治療可以用于治療AML患者。為了提供殺死身體中 的白血病細胞的手段，小分子或放射性化學物質可以在施用于患者之 前連接到這些抗體上。結合AML細胞上的CD33的單克隆抗體，吉 姆單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin ),可以用于治療不能耐受 現有的化療方案的AML患者。骨髓或外周血干細胞移植可以用于治 療AML患者。 一些可能的移植方法是同種異體或自體移植。可以通過本發明提供的方法治療的白血病的其它類型包括，但不 限于急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白 血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、脊髓發育不良和骨髓增生 4生疾病。肺癌在另一方面中，本發明提供治療肺癌的方法。肺癌的常見類型是 非小細胞肺癌(NSCLC),其分成鱗狀細胞癌、腺癌和大細胞未分化癌。 與本發明的PARP抑制劑聯用的肺癌的治療選擇包括手術、免疫治療、 放射治療、化療、光動力學治療或其組合。用于治療肺癌的一些可能 的手術選擇是分段或楔形切除術、肺葉切除術或肺切除術。放射治療 可以是外照射療法或近距放射療法。可用于治療肺癌的化療中的一些抗癌藥物包括順鉑、卡鉑、紫杉 醇、多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱、依立替康、依托泊苷、長春花堿、埃羅替尼、吉非替尼、異環磷酰胺、氨曱蝶呤或其組合。光動力 學治療(PDT)可以用于治療肺癌患者。 皮膚癌在另一方面中，本發明提供治療皮膚癌的方法。有幾種開始于皮 膚的癌癥類型。最常見的類型是基底細胞癌和鱗狀細胞癌，其為非黑 素瘤皮膚癌。光線性角化病為有時發展成鱗狀細胞癌的皮膚狀態。非 黑素瘤皮膚癌很少擴散到身體的其它部分。黑色素瘤(皮膚癌中最少 見的形式)更可能侵入附近組織并擴散到身體的其它部分。可以與本發明的PARP抑制劑聯用的不同類型的治療包括，但不 限于手術、放射治療、化療和光動力學治療。治療皮膚癌的一些可能 的手術選擇是莫氏顯微手術、簡單切除、電干燥法和刮除術、冷凍手 術、激光手術。放射治療可以是外照射療法或近距放射療法。其它類 型的治療包括生物治療或免疫治療、化學免疫治療、采用氟尿嘧啶的 局部化療和光動力學治療。眼癌，視網膜母細胞瘤在另一方面中，本發明提供治療眼視網膜母細胞瘤的方法。視網 膜母細胞瘤是視網膜的惡性腫瘤。該肺瘤可以僅在 一 只眼睛中或在兩 只眼睛中發生。可以與本發明的PARP抑制劑聯用的治療選擇包括摘 出術(摘除眼睛的手術)、放射治療、冷凍治療、光凝固術、免疫治療、 溫熱治療和化療。；故射治療可以是外照射療法或近距放射療法。眼癌，眼內黑色素瘤在另一方面中，本發明提供治療眼內(眼)黑色素瘤的方法。眼內 黑色素瘤是在稱為葡萄膜的眼部分中發現癌細胞的疾病。葡萄膜包括 虹膜、睫狀體和脈絡膜。眼內黑色素瘤最經常在中年人群中發生。可 以與本發明的PARP抑制劑聯用的治療包括手術、免疫治療、放射治 療和激光治療。手術是最常見的眼內黑色素瘤治療方法。 一些可能的 手術選擇是虹膜切除術、虹膜小梁切除術、虹膜睫狀體切除術、脈絡 膜切除術、摘出術和眶內容摘除術。放射治療可以是外照射療法或近 距放射療法。激光治療可以是用于毀滅肺瘤的強有力的光束、溫熱療法或光凝固術。 子宮內膜癌在另一方面中，本發明提供治療子宮內膜癌的方法。子宮內膜癌 是開始于子宮內膜(子宮的內村)中的癌癥。子宮癌和子宮內膜癌的一 些實例包括，但不限于腺癌、腺棘皮瘤、腺鱗狀細胞癌、乳頭狀漿液 性腺癌、透明細胞腺癌、子宮肉瘤、基質瘤、惡性混合中胚葉腫瘤和 平滑肌肉瘤。肝癌在另一方面中，本發明提供治療原發肝癌(在肝臟中開始的癌癥)的方法。原發肝癌在成人和兒童中都可發生。可以與本發明的PARP 抑制劑聯用的不同類型的治療包括手術、免疫治療、放射治療、化療 和經皮乙醇注射。可以使用的手術類型是冷凍手術、部分肝切除術、 全肝切除術和射頻消蝕(radiofrequency ablation)。放射治療可以是外照 射療法、近距放射療法、放射致敏劑或放射標記抗體。其它類型的治 療包括高溫治療和免疫治療。 腎癌在另一方面中，本發明提供治療腎癌的方法。腎癌(也稱作腎細 胞癌或腎腺癌)是在腎臟的小管內襯中發現惡性細胞的疾病。可以與 本發明的PARP抑制劑聯用的治療包括手術、放射治療、化療和免疫 治療。 一些可能的治療腎癌的手術選擇是腎部分切除術、簡單腎切除 術和根治性腎切除術。放射治療可以是外照射療法或近距放射療法。 干細胞移植可用于治療腎癌。曱狀腺癌在另一方面中，本發明提供治療曱狀腺癌的方法。曱狀腺癌是在 甲狀腺組織中發現癌(惡性)細胞的疾病。甲狀腺癌的四種主要類型是 乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、曱狀腺髓樣癌和甲狀腺間變癌。 曱狀腺癌可以通過手術、免疫治療、放射治療、激素治療和化療進行 治療。可以用于與本發明的PARP抑制劑聯用的 一 些可能的手術選擇 包括，但不限于葉切除術、甲狀腺近全切除術、甲狀腺全切除術和淋巴結清掃術(lymph node dissection)。放射治療可以是外照射療法或可 能需要攝入含有放射性碘的液體。激素治療使用激素阻止癌細胞生 長。在治療甲狀腺癌時，激素可以用于阻止身體產生可能使癌細胞生 長的其它激素。AIDS相關癌癥AIDS-相關淋巴瘤在另一方面中，本發明提供治療AIDS-相關淋巴瘤的方法。AIDS-相關淋巴瘤是在患有獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的患者的淋巴系 統中形成惡性細胞的疾病。AIDS是由攻擊和削弱人體的免疫系統的 人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的。然后免疫系統不能夠迎擊感染和侵 襲人體的疾病。患有HIV疾病的人具有發生感染、淋巴瘤和其它類型 癌癥的較大風險。淋巴瘤是影響淋巴系統的白細胞的癌癥。淋巴瘤分 成兩個總的類型霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤和 非霍奇金淋巴瘤都可以在AIDS患者中發生，但非霍奇金淋巴瘤更常 見。當患有AIDS的人具有非霍奇金淋巴瘤時，這稱為AIDS-相關淋 巴瘤。非霍奇金淋巴瘤可以是進展緩慢的(生長遲緩的)或侵襲性的(生 長快速的)。AIDS-相關淋巴瘤通常是侵襲性的。AIDS-相關淋巴瘤的 三種主要類型是彌漫性大B-細胞淋巴瘤、B-細胞免疫母細胞淋巴瘤和 小無裂細胞淋巴瘤。高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)用于減緩HIV的進展。也使用 防止和治療(可能是嚴重的)感染的藥品。AIDS-相關淋巴瘤可以通過 化療、免疫治療、放射治療和伴隨干細胞移植的高劑量化療進行治療。 放射治療可以是外照射療法或近距放射療法。AIDS-相關淋巴瘤可以 通過單克隆抗體療法進行治療。卡波濟肉瘤在一個方面中，本發明提供治療卡波濟肉瘤的方法。卡波濟肉瘤 是在皮膚或內襯于口 、鼻和肛門的粘膜下的組織中發現癌細胞的疾 病。卡波濟肉瘤可以在服用免疫抑制劑的人中發生。在患有獲得性免 疫缺陷綜合征(AIDS)的患者中的卡波濟肉瘤被稱為流行性卡波濟肉瘤。卡波濟肉瘤可以用手術、化療、放射治療和免疫療法治療。外照 射療法是卡波濟肉瘤的常用治療方法。可以用于與本發明的PARP抑 制劑聯用的治療包括，但不限于局部切除術、電干燥法和刮除術、及 冷凍療法。病毒i秀導的癌癥在另一方面中，本發明提供治療病毒誘導的癌癥的方法。主要的病毒-惡性腫瘤系統包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和 肝細胞癌；1型人嗜T淋巴細胞病毒(HTLV-1)和成體T-細胞白血病/ 淋巴瘤；和人乳頭狀瘤病毒(HPV)和子宮頸癌。 病毒誘導的肝細胞癌HBV和HCV兩種病毒與肝細胞癌或肝癌都通過引起細胞死亡和 隨后的再生經由肝臟中的慢性復制而發揮作用。可以用于與本發明的 PARP抑制劑聯用的治療包括，但不限于手術、免疫療法、放射療法、 化療和經皮乙醇注射。可以使用的手術的類型是冷凍手術、部分肝切 除術、全肝切除術和射頻消蝕。放射治療可以是外照射療法、近距放 射療法、放射致敏劑或放射標記抗體。其它類型的治療包括高溫治療 和免疫治療。病毒誘導的成體T-細胞白血病/淋巴瘤成體T-細胞白血病是血液和骨髓的癌癥。可以用于與本發明的 PARP抑制劑聯用的成體T-細胞白血病/淋巴瘤的治療包括，但不限于 放射治療、免疫治療和化療。放射治療可以是外照射療法或近距放射 療法。治療成體T-細胞白血病/淋巴瘤的其它方法包括免疫治療和具 有干細胞移植的高劑量化療。病毒誘導的子宮頸癌子宮頸被人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染是子宮頸癌的原因。可以用 于與本發明的PARP抑制劑聯用的治療包括，但不限于手術、免疫治 療、放射治療和化療。可以使用的手術的類型是宮頸錐形切除術、全 子宮切除術、雙側輸卵管卵巢切除術、子宮根治術、盆腔廓清術、冷 凍手術、；敫光手術和環形電夕卜牙+切除術(loop electrosurgical excisionprocedure)。放射治療可以是外照射療法或近距放射療法。 CNS癌癥腦和脊髓腫瘤是在作為中樞神經系統(CNS)主要部分的顱骨或骨 質脊柱內部發現的組織的非正常生長。良性腫瘤是非癌性的，而惡性 腫瘤是癌性的。源于腦或脊髓的腫瘤被稱為原發腫瘤。原發腫瘤可以 由特定的遺傳疾病(例如，神經纖維瘤病、結節性硬化癥)引起或由于 暴露于輻射或致癌化學物質而引起。成人中的原發腦肺瘤來自于被稱為星形纟田月包的腦纟田胞，星形細胞 構成血腦屏障并有助于中樞神經系統的營養。這些肺瘤被稱為神經膠 質瘤(星形細胞瘤、間變星形細胞瘤或多形性成膠質細胞瘤)。這些腫 瘤中的一些包括，但不限于少突神經膠質細胞瘤、室管膜瘤、腦脊膜 瘤、淋巴瘤、神經鞘瘤和成神經管細胞瘤。CNS的神經上皮胂瘤星形細胞肺瘤，如星形細胞瘤；間變(惡性)星形細胞瘤，如大腦 半球的、間腦的、眼的、腦干的、小腦的；多形性成膠質細胞瘤；毛 細月包性星形細月包瘤，如大腦半J求的、間腦的、目艮的、腦干的、小腦的； 室管膜下的巨細胞星形細胞瘤；和多形性黃色瘤型星形細胞瘤。少突 神經膠質腫瘤，如少突神經膠質細胞瘤和間變(惡性)少突神經膠質細 胞瘤。室管膜細胞腫瘤，如室管膜瘤、間變性室管膜瘤、粘液乳頭形 室管膜瘤和亞室管膜瘤(subependymoma)。混合神經膠質瘤，如混 合性少突星形細胞瘤、間變(惡性)少突星形細胞瘤和其它的(例如，室 管膜星形細胞瘤)。起源不確定的神經上皮腫瘤，如極性成膠質細胞 瘤、星形母細胞瘤和大腦膠質瘤病。脈絡叢的腫瘤，如脈絡叢乳頭狀 瘤和脈絡叢癌(間變性脈絡叢乳頭狀瘤)。神經細胞和混合神經細胞神 經膠質肺瘤，如神經節細胞瘤；小腦發育不良性神經節細胞瘤 (Lhermitte-Duclos);神經節神經力交質瘤；間變(惡性)神經節神經力交質 瘤；嬰兒型促纖維增生型神經節神經膠質瘤，如嬰兒型促纖維增生型 星形細胞瘤；中樞神經細胞瘤；胚胎發育不良性神經上皮腫瘤；嗅神 經母細胞瘤(成感覺神經細胞瘤)。松果體實質(Pineal Parenchyma)腫瘤，如松果體瘤、成松果體細胞瘤和混合松果體瘤/成松果體細胞瘤。 帶有成神經細胞或成神經膠質細胞因素的腫瘤(胚胎性腫瘤)，如髓上皮瘤；具有多能分化的原始神經外胚層腫瘤，如成神經管細胞瘤；大 腦原始神經外胚層肺瘤；神經母細胞瘤；視網膜母細胞瘤和成室管膜 細月包瘤。其它CNS腫瘤鞍區(SellarRegion)的腫瘤，如垂體腺瘤、垂體腺癌和顱咽管瘤。 造血系統肺瘤，如原發惡性淋巴瘤、漿細胞瘤和粒細胞肉瘤。生殖細 胞肺瘤，如生殖細胞瘤、胚胎性癌、卵黃嚢瘤(內胚層竇瘤)、絨毛膜 癌、畸胎瘤和混合生殖細胞肺瘤。腦脊膜的腫瘤，如腦脊膜瘤、非典 型腦脊膜瘤和間變(惡性)腦脊膜瘤。腦脊膜的非腦膜上皮腫瘤，如良 性間充質胂瘤；惡性間充質胂瘤；原發黑色素細胞性病變；造血系統 胂瘤；和組織發生不確定的胂瘤，如成血管細胞瘤(毛細血管成血管 細胞瘤)。腦神經和脊神經的腫瘤，如許旺氏細胞瘤(神經鞘瘤 (neurinoma),神經鞘瘤(neurilemoma));神經纖維瘤；惡性外周神經鞘 胂瘤(惡性神經鞘瘤)，如上皮樣的、不同的間質或上皮分化的和黑變 病的腫瘤。區域性腫瘤的局部擴展，如副神經節瘤(化學感受器瘤)、 脊索瘤、chodroma、軟骨肉瘤和癌。轉移性腫瘤，未分類腫瘤及嚢腫 和腫瘤樣病變，如Rathke裂嚢腫、表皮樣瘤、皮樣嚢腫、第三腦室 的膠樣嚢腫、腸原嚢腫、神經膠質嚢腫、粒細胞腫瘤(迷芽瘤、垂體 細胞瘤)、下丘腦神經細胞錯構瘤、鼻部神經膠質異位(nasal glial herterotopia)和漿細胞肉芽腫。可用的化學治療劑包括，但不限于烷化劑，如環磷酰胺、異環磷 酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、BCNU、 CCNU、氮烯唑胺(Decarbazine)、 甲爺肼、白消安和瘞替派；抗代謝物，如曱氨蝶呤(Methotraxate)、 5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱(Gemzar⑧)、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、 氟達拉濱和克拉屈濱；蒽環類，如柔紅霉素、阿霉素、伊達比星、表 柔比星和米托蒽醌；抗生素類，如博來霉素；喜樹堿類，如依立替康 和托泊替康；紫杉烷類，如紫杉醇和多西他賽；及鉑類，如順鉑、卡柏和奧沙利鉬。PNS癌癥外周神經系統由從腦和脊髓分枝的神經組成。這些神經形成CNS 和身體部分之間的通訊網絡。外周神經系統進一 步細分成軀體神經系統和植物性神經系統。軀體神經系統由到達皮膚和肌肉并參與意識活 動的神經組成。植物性神經系統由將CNS連接到臟器(如心臟、胃和 腸)的神經組成。它介導非意識活動。聽神經瘤是從平衡神經(也稱為第八腦神經或前庭蝸神經)產生的 良性纖維性生長。惡性外周神經鞘瘤(MPNST)是良性軟組織瘤(如神 經纖維瘤和神經鞘瘤)的惡性對應體。它最常見于深部軟組織中，通 常在神經干的極近處。最常見的位置包括坐骨神經、臂叢和骶叢(sarcal plexus)。MPNST可以分成具有上皮樣的、間充質的或腺性的特征的三個 主要類別。MPNST中的一些包括，但不限于帶軟骨分化的皮下惡性 上皮樣神經鞘瘤、腺性的惡性神經鞘瘤、帶神經束膜分化的惡性外周 神經鞘瘤、帶桿狀特征的皮下上皮樣惡性神經鞘瘤、表皮的上皮樣 MPNST、蠑螈瘤(帶成橫紋肌細胞分化的MPNST)、帶成橫紋肌細胞 分化的神經鞘瘤。稀有MPNST病例包含多種肉瘤性組織類型，特別 是骨肉瘤、軟骨肉瘤和血管肉瘤。這些腫瘤有時不能與軟組織的惡性 間質瘤區分開。其它類型的PNS癌癥包括，但不限于惡性纖維性細胞瘤、惡性 纖維性組織細胞瘤、惡性腦脊膜瘤、惡性間皮瘤和惡性混合苗勒氏肺瘤。口腔和口咽癌癥口腔癌癥包括，4旦不限于下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌。 胃癌有三種主要類型的胃癌淋巴瘤、胃基質瘤和類癌瘤。淋巴瘤是 有時在胃壁中發現的免疫系統組織的癌癥。胃基質瘤從胃壁的組織發 生。類癌瘤是胃的激素產生細胞的腫瘤。睪丸癌睪丸癌是通常在年輕男性的一個或兩個睪丸中發生的癌癥。睪丸 的癌癥在被稱為生殖細胞的特定細胞中發生。在男性中發生的生殖細胞腫瘤(GCT)的兩個主要類型是精原細胞瘤(60%)和非精原細胞瘤 (40%)。腫瘤也可以在睪丸的支持和激素產生組織或基質中發生。這 類腫瘤被稱為性腺基質細胞瘤。兩個主要類型是睪丸間質細胞瘤和睪 丸支持細胞瘤。繼發睪丸瘤是在另一器官中開始，然后擴散到睪丸的 肺瘤。淋巴瘤是繼發睪丸瘤。 胸腺癌胸腺是位于胸腔上/前部中的小器官，從喉基部延伸到心臟前部。 胸腺包含兩種主要類型的細胞，胸腺上皮細胞和淋巴細胞。胸腺上皮 細胞可以是胸腺瘤和胸腺癌的起源。淋巴細胞(不論是在胸腺中還是 在淋巴結中)可以變成惡性的并發展成被稱為霍奇金氏病和非霍奇金 淋巴瘤的癌癥。胸腺癌包括嗜銀(Kulchitsky)細胞或神經內分泌細胞， 其通常釋放特定的激素。這些細胞可以引起被稱為類癌或類癌瘤的癌 癥。可以與本發明的PARP抑制劑聯用的治療包括，但不限于手術、 免疫治法、化療、放射治法、化療和放射治療的組合或生物學治療。 已經用于胸腺瘤和胸腺癌治療的抗癌藥物為阿霉素(亞德里亞霉素)、 順鉑、異環磷酰胺和皮質激素類(潑尼松)。營養和代謝障礙營養和代謝障礙的例子包括，但不限于尿崩癥、Fabry病、脂肪 酸代謝障礙、半乳糖血癥、戈謝病、葡萄糖-6-磷酸脫氧酶(G6PD)、 戊二酸尿、赫爾勒-沙利氏綜合征(hurler-scheie)、 Hunter綜合征、低 磷酸鹽血癥、I細月包、克拉伯病、乳酸性酸中毒、長鏈3羥酰基CoA 脫氫酶缺失(LCHAD)、溶酶體貯積癥、甘露糖苷貯積癥、槭糖尿病、 Maroteaux-Lamy綜合征、異染性腦白質營養不良、線粒體病、Morquio 病、祐多糖貝±積癥、腦神經新陳代謝病(neuro-metabolic)、尼曼-皮克 病、有機酸血癥、嘌呤、苯丙酮酸尿(PKU)、龐佩氏病、假hurler病、丙酮酸脫氫酶缺失、桑德霍夫病、桑菲利波綜合征、席耶氏綜合征、
Sly綜合征、泰-薩克斯病、三甲基胺尿癥(臭魚癥)、尿素循環狀態、 維生素D缺乏佝僂病、肌肉代謝病、遺傳性代謝障礙、酸-堿失衡、 酸中毒、堿中毒、尿黑酸尿、a-甘露糖苷貯積癥、淀粉樣變性、貧 血癥、鐵質缺乏、抗壞血酸缺乏、維生素缺乏癥、腳氣病、生物素酰 胺酶缺乏癥、缺乏糖蛋白綜合征、肉堿障礙、胱氨酸貯積癥、胱氨酸 尿、法布里病、脂肪酸氧化障礙、巖藻糖苷貯積癥、半乳糖血癥、戈 謝病、吉爾伯特氏綜合征、葡萄糖磷酸脫氧酶缺失、戊二酸血癥、糖 原貯積癥、哈特納普病、血色素沉積癥、含鐵血黃素沉著癥、肝豆狀 核變性、組氨酸血癥、同型胱氨酸尿癥、高膽紅素血癥、高鈣血癥、 高胰島素血癥、高鉀血癥、高脂血癥、高草酸尿、維生素A過多癥、 低4丐血癥、低血糖癥、低鉀血癥、低鈉血癥、低磷酸酯酶癥 (hypophosphotasia)、胰島素抵抗、碘缺乏、鐵過載、黃疸，慢性先天 性的、利氏病、萊施-奈恩綜合征、亮氨酸代謝障礙、溶酶體貯積癥、 鎂缺乏、楓糖尿癥、MELAS綜合征、Menkes巻發綜合征、代謝綜合 征X、粘脂貯積病、粘多糖貯積癥(mucopolysacchabridosis)、尼曼畫皮 克病、肥胖癥、鳥氨酸氨曱酰基轉移酶缺乏病、骨軟化癥、糙皮病、 過氧物酶體病、p卜啉癥、紅細月包生成的、斑巖(porphyries)、 ^暇戈i射病、 雷夫敘姆病、急性腦病綜合征、佝僂病、桑德霍夫病、丹吉爾病、泰 -薩克斯病、四氫生物蝶呤缺乏、三曱基胺尿癥(臭魚癥)、酪氨酸血癥、 尿素循環障礙、水-電解質失衡、韋尼克腦病、維生素A缺乏、維生 素B12缺乏、維生素B缺乏、沃爾曼病和澤韋格綜合征。
在一些優選的實施方式中，代謝疾病包括糖尿病和肥胖癥。
使用方法
適用于本發明中的化合物是抑制脂肪酸合成的化合物。優選地該 抑制劑是PARP抑制劑。在用有效量的PARP抑制劑治療之前和/或之 后對脂肪酸水平的分析具有各種治療和診斷應用。臨床應用包括，例 如疾病的檢測、區分疾病狀態以為診斷提供信息、療法的選擇(如用 有效量的PARP抑制劑進行治療)、治療反應的預測、疾病分期、病程的鑒定、PARP抑制劑療效的預測、患者軌跡的監測(例如，發病之 前)、PARP抑制劑副反應的預測、治療相關效力和毒性的監測及復發 的^r測。對象的脂肪酸水平的鑒定也可以用于為PARP抑制劑治療的 對象選擇療法和個性化給藥方案。
對象的脂肪酸水平的鑒定和隨后有效量PARP抑制劑的治療可用 于使得能夠或有助于治療藥劑的藥物開發過程。脂肪酸水平的鑒定可 以用于選擇加入到PARP抑制劑的臨床試驗中的對象。脂肪酸水平的 進一步鑒定可以指明進行臨床試驗的治療的對象的疾病狀態，并顯示 PARP抑制劑治療過程中狀態的變化。脂肪酸水平的鑒定可以表明 PARP抑制劑治療的效力，并可用于按照其對于各種療法的反應對對 象分類。脂肪酸水平的鑒定也可以用于為PARP抑制劑治療的對象選 擇個性化給藥方案。
在一些實施方式中，患者、衛生保健提供者(如醫生和護士)或衛 生保健管理者基于來自對象的樣品中的脂肪酸水平選擇有效量的 PARP抑制劑對對象的治療。該方法可用于評價隨時間的治療效力。 例如，生物樣品可以隨著患者用PARP抑制劑進行治療在一段時間內 獲得。不同樣品中的脂肪酸水平可以彼此比較以確定療效。另外，這 里描述的方法可以用于比較不同疾病療法(包括用PARP抑制劑進行 治療)的效力和/或不同群體(例如，種族、家族歷史等)對一種或多種 治療的反應。
制劑和藥物組合物
本發明提供的方法可以包括與其它療法聯合施用有效量的如這 里提供的抑制劑。可以與本發明的組合物共同施用的療法的選擇將部 分依賴于進行治療的狀態。例如，對于治療急性骨髓性白血病，本發 明一些實施方式的化合物可用于與放射治療、單克隆抗體治療、化療、 骨髓移植或其組合聯用。
放射致敏劑可以與治療有效量的PARP抑制劑結合施用，其中 PARP抑制劑可以促進》文射致敏劑加入到輩巴細月包中或PARP抑制劑可 控制到耙細胞的治療藥物、營養物和/或氧流。類似地，化學致^t劑也已知增加癌細胞對化學治療化合物的毒性作用的敏感性。可以與
PARP抑制劑結合使用的示例性化學藥物包括，但不限于阿霉素、喜 樹堿、氮烯唑胺、卡鉑、順鉑、柔紅霉素、多西他奇、亞德里亞霉素、 干擾素(a、 p、 Y)、白介素2、伊立替康、紫杉醇、鏈脲菌素、替 莫唑胺、托泊替康及其治療有效的類似物和書t生物。另外，可以與 PARP抑制劑結合使用的其它治療劑包括，但不限于5-氟尿嘧啶、甲 酰四氫葉酸、5，-氨基-5，-脫氧胸苷、氧、卡波金(carbogen)、紅細胞輸 血、全氟化碳(例如，Fluosol-DA)、 2,3-DPG、 BW12C、 4丐通道阻斷劑、 己酮可可堿(pentoxyfylline)、血管生成抑制化合物、肼苯噠。秦和 L隱BSO。
已知放射致敏劑提高癌細胞對電磁輻射的毒性作用的敏感性。許 多癌癥治療方案目前采用X-射線的電磁輻射活化的放射致敏劑。X-射線活化的放射致敏劑的例子包括，但不限于以下物質曱硝唑、米 索硝唑、去曱基醚醇硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、絲裂霉素 C、 RSU 1069、 SR 4233、 E09、 RB 6145、煙酰胺、5-溴脫氧尿苷(BUdR)、 5-碘脫氧尿苷(IUdR)、溴脫氧胞苷、氟脫氧尿苷(FudR)、羥基脲、順 鈿及其治療有效的類似物和衍生物。
腫瘤的光動力學治療(PDT)采用可見光作為敏化劑的放射活化 劑。光動力學放射致敏劑的例子包括，但不限于以下物質血卟啉衍 生物、光口卜啉、苯p卜啉衍生物、NPe6、錫初p卜啉SnET2、 pheoborbide、 細菌葉綠素、酞菁染料、鋅酞菁染料及其治療有效的類似物和衍生物。
這里公開的治療方法可以通過口服給藥、經粘膜給藥、口腔給藥、 鼻腔給藥、吸入、腸胃外給藥、靜脈內給藥、皮下給藥、肌肉內給藥、 舌下給藥、透皮給藥和直腸給藥。
非侵入性給藥包括(l)以軟膏或乳膏的形式局部涂覆到皮膚上； (2)直接局部涂覆到口咽組織上；(3) 口服；(4)作為氣溶膠鼻腔給藥； (5)以栓劑、乳膏或泡沫形式在陰道內應用抑制劑；(6)直接涂覆到 子宮頸上；(7)通過栓劑、沖洗或其它合適的形式直腸施用；(8)膀 胱沖洗；和(9)對肺施用抑制劑的氣溶膠化制劑。用于本發明方法的p ARP抑制劑的藥物組合物包括以治療或預防 有效量包含活性成分的組合物。特定應用有效的實際量尤其取決于治 療的狀態和給藥途徑。有效量的確定在本領域技術人員的能力范圍 內。藥物組合物包含PARP抑制劑、 一種或多種藥學上可接受的載體、 稀釋劑或賦形劑和任選的其它治療藥物。該組合物可以配制成持續或 延遲釋放形式。
在一些實施方式中，PARP抑制劑可以以凝膠、油膏、溶液、浸 漬繃帶、脂質體或生物可降解的微膠嚢形式區域地或局部地施用。用 于局部涂覆的組合物或劑型可以包括溶液、洗劑、油膏、乳膏、凝膠、 栓劑、噴霧劑、氣霧劑、懸浮液、樸粉、浸漬繃帶和敷料、脂質體、 生物可降解聚合物和人工皮膚。制備前述組合物的典型的藥物載體包 括藻酸鹽、羧曱基纖維素、甲基纖維素、瓊脂糖、果膠、明膠、膠原、 植物油、礦物油、硬脂酸、硬脂醇、礦脂、聚乙二醇、聚山梨醇酯、 聚乳酸、聚乙二醇酯、聚酸酐、磷脂、聚乙烯吡咯烷酮等等。
組合物可通過注射、局部i也、經口地、透皮地、經直腸;也或通過 吸入施用。施用治療藥物的口服形式可以包括粉末、片劑、膠嚢、溶 液或乳液。有效量可以以單劑量或相隔適宜的時間間隔(如數小時)的 一系列劑量施用。藥物組合物可以使用 一種或多種生理可接受的載體 (包括賦形劑和有助于將活性化合物加工成可作為藥物使用的制劑的 輔劑)以常規方式配制。合適的制劑依賴于選擇的給藥途徑。用于制 備本發明的藥劑的藥物組合物的合適技術是本領域中公知的。
在患者之間變化。確定最佳劑型 一般包括使治療效果的水平與本發明 的治療的任何風險或有害的副作用平衡。選擇的劑量水平取決于多種 因素，包括，但不限于特定PARP抑制劑的活性、給藥途徑、給藥時 間、化合物的排泄率、治療的持續時間、其它組合使用的藥物、化合 物和/或材料、及患者的年齡、性別、體重、狀態、總體健康和先前的 病史。化合物的量和給藥途徑最終由醫生決定，雖然一般地說，劑量 將在作用部位達到獲得希望的效果而不引起實質性的有害副作用的局部濃度。
體內施用可以以單劑量連續地或間斷地(例如，按適當的間隔以分 離的劑量)在整個治療過程中實行。確定最有效的施用手段和劑量的 方法是本領域技術人員公知的并隨用于治療的劑型、治療目的、治療 的靶細胞和治療的對象發生變化。單次或多次施用可以通過由治療醫 生選擇劑量水平和模式完成。
實施例
實施例I
目的本研究涉及分析3-硝基-4-碘苯曱酰胺(式III的化合物)對使 用[l，2-。C2]-D-葡萄糖作為唯一葡萄糖源培養的OVCAR-3細胞和Hela 細胞的代謝物流的體外效應。該分析包括將代謝物流與細胞生長改變 效應相聯系，分析抗增殖作用的機理并分析潛在的毒性、選擇性和效 力。目標代謝物包括葡萄糖(培養基和粒糖原)、乳酸(培養基)、13(:02(培 養基)、C:14(肉豆蔻酸)、C:16(棕櫚酸)、C:18(硬脂酸)、C:18-l(油酸)、 C:20、 C:22、 C:24 (細胞沉淀)、脂肪酸的乙酰-CoA合成(細胞沉淀)、 及RNA核糖和DNA脫氧核糖(細胞沉淀)。目標流包括從培養基攝取 葡萄糖、從葡萄糖產生乳酸(無氧糖酵解)、通過TCA循環由葡萄糖釋 放I3C02、糖原合成、脂肪酸的從頭合成、延長、去飽和和乙酰-CoA 合成及戊糖循環一通過氧化和非氧化反應的RNA和DNA核糖合成。
材料和方法具有〉99%的純度和每個位置具有>99%的同位素富 集的用于該代謝物分布研究的示蹤劑(穩定的同位素[l,2"C2]-D-葡萄 糖)從Cambridge Isotope Laboratories, Inc. (Andover, Massachusetts)購 買。
細胞和細胞培養:OVCAR3和Hela細胞購自美國典型培養物保 藏中心(ATCC)。細胞按照從ATCC獲得的說明進行培養。細胞在37 °C、 5%的C02和95%的濕度下孵育并在乂人ATCC收到細月包后和在用 于該研究之前使用0.25。/o的胰蛋白酶(Gibco/BRL)傳代不超過十次。
750/o鋪滿培養的細胞在含[l，2少C2]-D-葡萄糖的培養基(100 mg/dl 的總濃度-5mM, 50%同位素富集-即一半未標記的葡萄糖， 一半用穩定同位素^C示蹤劑標記)中孵育。細胞以每個T75培養瓶106個細胞 的密度接種且3-硝基-4-碘苯甲酰胺以0.3-3jLiM的濃度加入培養基中。 對照培養物僅用溶劑(vehicle)處理。用于本研究的3-硝基-4-碘苯曱 酰胺的劑量基于表明該藥物在葡萄糖存在或不存在的情況下有效地 控制人細胞中糖原磷酸化酶活性的體外試驗進行選擇(Andersen B等， 2002，腸c/^m 367: 443畫450)。培養基中的葡萄糖和乳酸水平使用 Cobas Mira化學分析儀(Roche Diagnostics, Pleasanton, CA， USA)測量。
RNA核糖穩定同位素研究:RNA核糖在細胞提取物的Trizol純 化后通過細胞RNA的酸水解分離。總RNA量在一式三份的培養物中 通過光譜光度的測定評價。在質譜分析之前，核糖使用吡啶中的羥胺 與乙酸酐(Supelco, Bellefonte， PA)衍生化成其醛腈乙酸酯(aldonitrile acetate)形式。離子簇在m厶Z56 (核糖的I-5碳)(化學離子化，CI)及 m/z"7 (核糖的3-5碳)和(核糖的1-4石友)(電沖擊離子化，EI) 附近監測以確定核糖中13C的摩爾富集和位置分布。按照慣例，通過 質譜測量的12(%化合物的基本質量(與其衍生化劑一起)給定為w0 (Boros LG等，2002, Drug Discov. Today 7: 364-372)。
從RNA回收的用單BC原子在第一碳位置(ml)標記的核糖分子用 于測量通過葡萄糖經G6PD途徑的直接氧化產生的核糖部分。用13C 在最先的兩個碳位置(w2)標記的核糖分子用于測量通過轉酮醇酶產 生的部分。在第四和第五碳位置雙標記(m2和m4)的核糖分子用于測 量通過丙糖磷酸異構酶和轉酮醇酶產生的摩爾分數。
乳酸:在用HC1酸化后通過氯乙烯從細胞培養基(0.2 ml)中提取乳 酸。乳酸衍生化成其丙胺-七氟丁酸酯形式且監測m/z32S (乳酸的1-3 碳)(化學離子化，CI)以檢測ml (通過PC的循環乳酸)和m2 (通過 Embden-Meyerhof-Parnas途徑產生的乳酸)用于估計戊糖循環活性 (Lee WN等，1998,爿m J尸/^Wo/ 274: E843 - E851)。記錄OVCAR3和 Hela細胞釋放的乳酸產生的wl/m2比率以確定響應于3-硝基-4-碘苯 甲酰胺處理的相對于無氧糖酵解的戊糖循環活性。
谷氨酸:來自葡萄糖的谷氨酸標記分布適用于確定相對于TCA循環中合成代謝葡萄糖利用的葡萄糖氧化，也稱作回補流。組織培養
基首先用6yo高氯酸處理且上清液通過3cr^Dowex-50(H+)柱。氨基 酸用15ml的2N氫氧化銨洗脫。為進一步分離谷氨酸和谷氨酰胺，氨 基酸混合物通過3 cm3 Dowex-l(乙酸鹽)柱，然后用15ml的0.5N乙酸 收集。來自培養基的谷氨酸部分轉化成其三氟乙酰丁基酯(TAB)。在 EI條件下，TAB-谷氨酸的離子化產生兩個碎片，m/W卵和m/z"2， 對應于谷氨酸的C2-C5和C2-C4 (Lee WN等.1996, Deve/o/7me"M/ A^wrwde"ce 18: 469 - 477)。在4-5碳位置上標記的谷氨酸指示丙酮 酸脫氬酶活性，而在2-3碳位置上標記的谷氨酸指示使葡萄糖碳進入 TCA循環的丙酮酸羧化酶活性。TCA循環合成代謝葡萄糖利用基于 谷氨酸的m1/ m2比率計算(Leimer KR等，1977, , CArawWogra/ /^ 141: 121 -144)。
脂肪酸:棕櫚酸、硬脂酸、膽固醇和油酸在30。/oKOH和100%乙 醇對細胞沉淀進行皂化后使用石油醚提取。脂肪酸使用0.5N的甲醇 -HC1轉化成其甲基化衍生物。椋櫚酸、硬脂酸和油酸分別在m/z270, m/z29S和w/W"進行監測，如通過不同同位體的質量同位體分布分 析(MIDA)所確定的，4吏反映新脂部分的合成、延長和去飽和的^C標 記的乙酰單元發生富集(Lee WN,等，1998， 所o/. CT ew. 273: 20929-20934; Lee WN等，1995， X即/Aoc/iem 226: 100 - 112)。
氣相色譜/質譜(GC/MS):質譜數據在連接到HP6890氣相色譜上 的HP5973質量選擇檢測器上獲得。設置如下GC入口溫度250。C, 輸送線280。C, MS源230。C, MSQuadl50。C。 HP-5毛細柱(30m長， 250pm直徑，0.25nm膜厚)用于葡萄糖、核糖和乳酸分析。轉酮醇酶 在戊糖循環的非氧化分支中具有最高的代謝控制系數(Sabate L等, 1995， T^o/. Ce// Szoc/^m. 142: 9-17; Comin-Anduix B等，2001， / 肌oc&m, 268:4177 -4182)。可是應該注意到，除其它的酶外，轉酮醇 酶和轉醛醇酶都可以參與人體細胞中的非氧化戊糖循環代謝。
數據分析和統計方法對于在每項試驗中的各種條件，每個試驗 采用三重細胞培養完成，且試驗重復一次。質譜分析通過自動進樣器三次獨立地自動注射lpl樣品完成，且^又接受標準樣品誤差小于標準
化峰強度的1%時的結果。統計分析采用不配對樣品的Student's t-檢 驗進行。99%置信區間的雙側顯著性(^+/-2.58 5)， pO.01表明在對照 和3-硝基-4-碘苯曱酰胺中葡萄糖碳代謝具有顯著性差異。
結果在Hela細胞中成功地進行了示蹤劑處理，且所有培養物的 示蹤劑標記的葡萄糖部分在O.O分時在總葡萄糖的45%-55%之間。示 蹤劑孵育20小時、48小時和72小時足以產生Hela細胞特異的代謝 物標記分布。Hela細胞響應于3-硝基-4-碘苯甲酰胺的葡萄糖代謝具 有差異。效應是劑量-響應性的，且與由葡萄糖從頭合成中鏈和長鏈 脂肪酸的減少保持很大的一致。花生酸(C:20)的從頭合成被3-硝基-4-碘苯曱酰胺的抑制作用減弱。從葡萄糖富集乙酰-CoA用于花生酸合 成在3-硝基-4-碘苯甲酰胺處理的Hela培養物中較高。
葡萄糖在TCA循環中氧化成C02和ATP不受3-硝基-4-碘苯甲酰 胺的影響。從葡萄糖到長鏈飽和脂肪酸(C:20-C:24)的乙酰-CoA貢獻 存在劑量依賴的提高。3-硝基-4-碘苯曱酰胺在Hela細胞中是代謝活 性化合物。中鏈到長鏈脂肪酸(C:14-C:18)的從頭合成隨著從葡萄糖對 乙酰-CoA合成的貢獻降低而減少。3-硝基-4-碘苯甲酰胺通過限制脂 肪酸的從頭合成作為其在Hela細胞中抗增殖作用的基礎機制而減少 細胞膜形成。3-硝基-4-碘苯曱酰胺增加從葡萄糖形成的乙酰-CoA以 用于形成花生酸，因此它可以刺激前列腺素合成。3-硝基-4-碘苯甲酰 胺對細胞能量產生、核酸更新和糖原合成沒有毒性效應。3-硝基-4-碘苯甲酰胺對底物(葡萄糖)攝取和活化(磷酸化)沒有抑制效應。
在0VCAR-3細胞中成功地進行了示蹤劑處理，且所有培養物的 示蹤劑標記的葡萄糖部分在O，O分時在總葡萄糖的45%-55%之間。示 蹤劑孵育72小時足以產生Hela細胞特異的代謝物標記分布。 OVCAR-3細胞響應于3-硝基-4-碘苯曱酰胺的葡萄糖代謝具有顯著差 異。該效應是劑量-響應性的，且與由葡萄糖從頭合成中鏈和長鏈脂 肪酸的減少以及葡萄糖的乙酰-CoA合成的減少保持很大的一致。
OVCAR-3細胞中中鏈到長鏈脂肪酸(C:14-C:18)的從頭合成被3-硝基—4-碘苯曱酰胺的抑制作用減弱。在OVCAR-3細胞中脂肪酸的從 頭合成相對較低(<30%)。醛縮酶和丙糖磷酸異構酶在DNA合成期間 是活性的，且轉酮醇酶以及G6PDH是3-硝基-4-碘苯甲酰胺處理的目 標酶。通過直接途徑的糖原合成和裂解受到3-硝基-4-碘苯甲酰胺的抑制。
從葡萄糖到長鏈飽和脂肪酸(C:20-C:24)的乙酰-CoA貢獻存在劑 量依賴性的提高。3-硝基-4-碘苯曱酰胺在OVCAR-3細胞中是代謝活 性化合物。中鏈到長鏈脂肪酸(C:14-C:18)的從頭合成略微增加，從葡 萄糖合成乙酰-CoA沒有顯著的改變。3-硝基-4-碘苯甲酰胺通過限制 長鏈脂肪酸(C:20-C:24)的乂人頭合成作為其在OVCAR-3細胞中抗增殖 作用的基礎機制而減少細胞膜形成。3-硝基-4-碘苯甲酰胺還抑制用于 DNA脫氧核糖合成和直接糖原合成的G6PDH和轉酮醇酶流。3-硝基 -4-碘苯甲酰胺對細胞能量產生和核酸RNA更新沒有毒性效應。這些 研究的結果顯示于圖3A、 3B(72小時時nC-標記的肉豆蔻酸(C:14))、 4A、 4B(72小時時^C-標記的棕櫚酸(C:16))、 5A、 5B(72小時時13C-標記的硬脂酸(C:18))、 6A、 6B(72小時時"C-標記的油酸(C:18-1))、 7A、 7B(72小時時13(3-標記的C:22脂肪酸)、8A、 8B(72小時時13C-標記的C:24脂肪酸)、9A、 9B(72小時時"C-標記的花生酸(C:20))、 10A、 10B(72小時時130標記的C:22脂肪酸)和IIA、 11B(72小時 時13。標記的C:24脂肪酸)。在各種情況中，"A，，圖顯示摻入細胞 沉淀中的脂肪酸量，而"B，，圖顯示來自葡萄糖的13乙酰CoA富集(左) 和新的脂肪酸合成部分(右)。這些結果表明PARP-1抑制劑3-硝基-4-碘苯甲酰胺在細胞中抑制脂肪酸合成。
盡管這里顯示和描述的本發明的優選實施方式，但本領域技術人 員很清楚，這些實施方式僅以舉例的方式提出。本領域技術人員可以 想到許多的變形、變化和替換而不脫離本發明的范圍。應當理解，可 以在本發明的實施中采用這里描述的本發明實施方式的各種改變形 式。下面的權利要求限定本發明的范圍且本發明包括這些權利要求的 范圍內的方法和結構及它們的等同物。
權利要求
1、一種治療脂肪酸合成相關疾病的方法，包括對需要的患者施用有效量的PARP抑制劑或其代謝物以抑制脂肪酸合成，其中所述脂肪酸合成相關疾病是肥胖、糖尿病或心血管疾病。
2、 如權利要求1所述的方法，其中所述脂肪酸是中鏈脂肪酸或 長鏈脂肪酸。
3、 如權利要求1所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包括 抑制葡萄糖途徑的至少 一 種酶。
4、 如權利要求1所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包括 抑制脂肪酸生物合成途徑的至少一種酶。
5、 如權利要求1所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包括 抑制選自乙酰輔酶A、丙二酰輔酶A、乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合 酶的至少一種酶。
6、 如權利要求1所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包括 抑制脂肪酸合酶的至少一種酶。
7、 如權利要求6所述的方法，其中所述脂肪酸合酶包括酰基載 體蛋白、乙酰轉移酶、丙二酰轉移酶、3-酮-酰基-ACP合成酶、3-酮 酰基-ACP還原酶、3-羥基-酰基-ACP脫水酶和烯酰基-ACP還原酶。
8、 如權利要求1所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包括 抑制從葡萄糖合成乙酰輔酶A。
9、 如權利要求1所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包括 抑制從乙酰輔酶A合成所述脂肪酸。
10、 如權利要求l所述的方法，其中所述抑制通過分析葡萄糖途 徑或脂肪酸生物合成途徑的代謝物或分子流確定。
11、 如權利要求10所述的方法，其中所述代謝物選自葡萄糖、 糖原、乳酸、C02、脂肪酸、乙酰輔酶A、 RNA核糖和DNA脫氧核 糖。
12、 如權利要求11所述的方法，其中所述代謝物為用于所述的分析而進行化學衍生化。
13、 如權利要求12所述的方法，其中所述分析包括質譜分析。
14、 如權利要求13所述的方法，其中所述質譜分析是質量同位 體分布分析。
15、 如權利要求l所述的方法，其中所述PARP抑制劑或其代謝 物是式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥其中，R!、 R2、 R3、 R4和Rs獨立地選自氫、羥基、任選取代的 胺、羧基、酯、亞硝基、硝基、卣素、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代的(CrC6)烷氧基、任選取代的(C3-C7)環烷基、任選取代的(CVC7)雜環基、任選取代的芳基和含硫基團。
16、如權利要求15所述的方法，其中所述PARP抑制劑或其代 謝物是式II的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥.'其中，R!、 R3、 R4和Rs獨立地選自氫、羥基、任選取代的胺、 羧基、酯、亞硝基、硝基、卣素、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代的(d-C6)烷氧基、任選取代的(CVC7)環烷基、任選取代的(C3-C7)雜環基、任選取代的芳基和-SR6; R2是硝基或亞硝基；且其中R4、 R3、 R4和Rs取代基中的至少兩個總是為氫；其中R6為-SR6，其中R6選自式II氫、CrQ酰基、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代的(CVC7)環烷基、任選取代的(CVC7)雜環基和任選取代的芳基及任選的取代基。
17、如^l利要求16所述的方法，其中所述PARP抑制劑是式III 的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥<formula>formula see original document page 4</formula>式III 。
18、 如權利要求l所述的方法，其中所述治療選自口服給藥、經 粘膜給藥、口腔給藥、鼻腔給藥、吸入、腸胃外給藥、靜脈內給藥、 皮下給藥、肌肉內給藥、舌下給藥、透皮給藥和直腸給藥。
19、 一種監測PARP抑制劑或其代謝物在疾病治療中的療效的方 法，包括(i)對患者施用有效量的PARP抑制劑或其代謝物以抑制脂 肪酸合成；(ii)比較來自所述患者的第一和第二樣品中的第一和第二 脂肪酸水平，其中所述第一水平和所述第一樣品在施用所述PARP抑 制劑或其代謝物之前獲得，而所述第二水平和所述第二樣品在施用所 述PARP抑制劑或其代謝物之后獲得；和(iii)基于所述比較結果確定 在所述患者中所述PARP抑制劑或其代謝物在疾病治療中的療效。
20、 如權利要求19所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制葡萄糖途徑或脂肪酸生物合成途徑的至少一種酶。
21、 如權利要求19所述的方法，其中當所述第二樣品中的所述 第二脂肪酸水平低于所述第一樣品中的所述第一脂肪酸水平時，所述 PARP抑制劑或其代謝物是有治療效果的。
22、 如權利要求19所述的方法，其中當所述第二樣品中的所述 第二脂肪酸水平高于所述第一樣品中的所述第一脂肪酸水平時，所述 PARP抑制劑或其代謝物是沒有治療效果的。
23、 如權利要求19所述的方法，其中所述第一脂肪酸水平和所述第二脂肪酸水平通過分析技術測定。
24、 如權利要求19所述的方法，其中所述第一脂肪酸水平和所述第二脂肪酸水平通過質語分析測定。
25、 如權利要求24所述的方法，其中所述質譜分析是質量同位 體分布分析。
26、 如權利要求19所述的方法，其中所述PARP抑制劑或其代 謝物是式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥<formula>formula see original document page 5</formula>式I其中，R^、 R2、 R3、 R4和R5獨立地選自氫、羥基、任選:f又代的 胺、羧基、酯、亞硝基、硝基、由素、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代的(d-Q)烷氧基、任選取代的(C3-C7)環烷基、任選取代的(CVC7)雜環基、任選取代的芳基和含硫基團。
27、如權利要求26所述的方法，其中所述PARP抑制劑或其代 謝物是式II的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥<formula>formula see original document page 5</formula>式II其中，R^、 R3、 R4和Rs獨立地選自氫、羥基、任選取代的胺、羧基、酯、亞硝基、硝基、卣素、任選取代的(C廣C6)烷基、任選取代的(CrQ)烷氧基、任選取代的((VC7)環烷基、任選取代的(CVC7)雜環 基、任選取代的芳基和-SR6; R2是硝基或亞硝基；且其中R4、 R3、R4和Rs取代基中的至少兩個總是為氫；其中R6為-SR6，其中116選自 氫、CrQ酰基、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代的((VC7)環烷基、任選取代的(C3-C7)雜環基和任選取代的芳基及任選的取代基。
28、如權利要求27所述的方法，其中所述PARP抑制劑是式III 的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥<formula>formula see original document page 6</formula>式III 。
29、 如權利要求19所述的方法，其中所述疾病是癌癥、心血管 疾病、糖尿病或肥胖。
30、 如權利要求19所述的方法，其中所述施用選自口服給藥、 經粘膜給藥、口腔給藥、鼻腔給藥、吸入、腸胃外給藥、靜脈內給藥、 皮下給藥、肌肉內給藥、舌下給藥、透皮給藥和直腸給藥。
31、 如權利要求19所述的方法，其中所述第一樣品中的所述第 一脂肪酸水平從所述患者的病史確定。
32、 一種治療Her-2相關癌癥的方法，包括對需要的患者施用有 效量的PARP抑制劑或其代謝物，其中所述PARP抑制劑或其代謝物 抑制脂肪酸合成。
33、 如權利要求32所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制葡萄糖途徑或脂肪酸生物合成途徑的至少一種酶。
34、 如權利要求32所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制脂肪酸合酶的至少一種酶，其中所述酶選自酰基載體蛋白、乙 酰轉移酶、丙二酰轉移酶、3-S同-酰基-ACP合成酶、3-酮酰基-ACP還 原酶、3-羥基-酰基-ACP脫水酶和烯酰基-ACP還原酶。
35、 如權利要求32所述的方法，其中所述PARP抑制劑或其代 謝物是式II的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥式II其中，Rp R3、 R4和Rs獨立地選自氫、羥基、任選取代的胺、 羧基、酯、亞硝基、硝基、面素、任選取代的(C廣C6)烷基、任選取代 的(d-Q)烷氧基、任選取代的((VC7)環烷基、任選取代的(C3-C7)雜環基、任選取代的芳基和-SR6; R2是硝基或亞硝基；且其中&、 R3、 R4和Rs取代基中的至少兩個總是為氫；其中R6為-SR6，其中116選自 氫、d-C6酰基、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代的(C3-C7)環烷基、 任選取代的(CVC7)雜環基和任選取代的芳基及任選的取代基。
36、 如權利要求35所述的方法，其中所述PARP抑制劑是式III的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥CONH2N02I式III 。
37、 如權利要求32所述的方法，其中所述治療選自口服給藥、 經粘膜給藥、口腔給藥、鼻腔給藥、吸入、腸胃外給藥、靜脈內給藥、 皮下給藥、肌肉內給藥、舌下給藥、透皮給藥和直腸給藥。
38、 如權利要求32所述的方法，進一步包括施用Her-2抗體。
39、 如權利要求32所述的方法，進一步包括手術、放射治療、 化療、基因治療、免疫治療或其組合。
40、 一種治療代謝疾病的方法，包括對需要的患者施用有效量的 式II的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥<formula>formula see original document page 8</formula>其中，R3、 R4和Rs獨立地選自氫、羥基、任選取代的胺、 羧基、酯、亞硝基、硝基、卣素、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代的(d-C6)烷氧基、任選取代的(C3-C7)環烷基、任選取代的(C3-C7)雜環基、任選取代的芳基和-SR6，其中R6選自氫、(d-C6)酰基、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代的(C3-C7)環烷基、任選取代的(CVC7)雜環基和任選取代的芳基；Rz是硝基或亞硝基；且其中R!、 R3、 R4和R^取 代基中的至少兩個總是為氫；且其中所述式II的化合物、所述藥學上可接受的鹽或所述其前藥抑 制脂肪酸合成，從而治療所述對象的所述代謝疾病。
41、 如權利要求40所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制葡萄糖途徑或脂肪酸生物合成途徑的至少 一種酶。
42、 如權利要求40所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制脂肪酸合酶的至少一種酶，其中所述酶選自酰基載體蛋白、乙 酰轉移酶、丙二酰轉移酶、3-酮-酰基-ACP合成酶、3-酮酰基-ACP還 原酶、3-羥基-酰基-ACP脫水酶和烯酰基-ACP還原酶。
43、 如^又利要求40所述的方法，其中所述式II的化合物、所述藥學上可接受的鹽或所述其前藥包括式III的化合物<formula>formula see original document page 8</formula>
44、 如權利要求40所述的方法，其中所述治療選自口服給藥、 經粘膜給藥、口腔給藥、鼻腔給藥、吸入、腸胃外給藥、靜脈內給藥、 皮下給藥、肌肉內給藥、舌下給藥、透皮給藥和直腸給藥。
45、 如權利要求40所述的方法，其中所述代謝疾病是糖尿病或 肥胖。
46、 一種治療對象的癌癥的方法，包括(i)確定來自所述對象 的樣品中的脂肪酸水平；和(ii)施用有效量的PARP抑制劑或其代謝 物以抑制脂肪酸合成，其中所述施用是基于所述脂肪酸水平，從而治 療所述對象的所述癌癥。
47、 如權利要求46所述的方法，其中所述脂肪酸是中鏈脂肪酸 或長鏈脂肪酸。
48、 如權利要求46所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制葡萄糖途徑的至少 一種酶。
49、 如權利要求46所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制脂肪酸生物合成途徑的至少 一 種酶。
50、 如權利要求46所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制選自乙酰輔酶A、丙二酰輔酶A、乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸 合酶的至少一種酶。
51、 如權利要求46所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制脂肪酸合酶的至少 一 種酶。
52、 如權利要求51所述的方法，其中所述脂肪酸合酶包括酰基 載體蛋白、乙酰轉移酶、丙二酰轉移酶、3-酮-酰基-ACP合成酶、3-酮酰基-ACP還原酶、3-羥基-酰基-ACP脫水酶和烯酰基-ACP還原酶。
53、 如權利要求52所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制從葡萄糖合成乙酰輔酶A。
54、 如權利要求46所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制從乙酰輔酶A合成所述脂肪酸。
55、 如權利要求47所述的方法，其中所述長鏈脂肪酸為 C:14-C:30。
56、 如權利要求55所述的方法，其中所迷長鏈脂肪酸為C:14、 C:16、 C:18、 C:18畫l、 C:20、 C:22或C:24。
57、 如權利要求46所述的方法，其中所述抑制通過分析葡萄糖 途徑或脂肪酸生物合成途徑的代謝物或分子流確定。
58、 如權利要求57所述的方法，其中所述代謝物選自葡萄糖、 糖原、乳酸、C02、脂肪酸、乙酰輔酶A、 RNA核糖和DNA脫氧核 糖。
59、 如權利要求58所述的方法，其中所述代謝物為用于所述的 分析而進行化學衍生化。
60、 如權利要求59所述的方法，其中所述分析包括質譜分析。
61、 如權利要求60所述的方法，其中所述質譜分析是質量同位 體分布分析。
62、 如權利要求46所述的方法，其中所述脂肪酸水平是上調的。
63、 如權利要求46所述的方法，其中所述PARP抑制劑或其代 謝物是式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥其中，R2、 R3、 R4和Rs獨立地選自氫、羥基、任選取代的 胺、羧基、酯、亞硝基、硝基、卣素、任選取代的(C廣C6)烷基、任選取代的(CrC6)烷氧基、任選取代的(C3-C7)環烷基、任選取代的(C3-C7)雜環基、任選取代的芳基和含硫基團。
64、如權利要求63所述的方法，其中所述PARP抑制劑或其代 謝物是式II的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥式II其中，Rp R3、 R4和R5獨立地選自氫、羥基、任選取代的胺、 羧基、酯、亞硝基、硝基、卣素、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代 的(d-C6)烷氧基、任選取代的(CVC7)環烷基、任選取代的(C3-C7)雜環 基、任選取代的芳基和-SR6; 112是硝基或亞硝基；且其中&、 R3、 R4和R5取代基中的至少兩個總是為氬；其中R6為-SR6，其中116選自 氫、d-C6酰基、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代的(CVC7)環烷基、任選取代的(C3-C7)雜環基和任選取代的芳基及任選的取代基。
65、如權利要求64所述的方法，其中所述PARP抑制劑是式III 的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥
66、 如權利要求46所述的方法，其中所述癌癥選自結腸腺癌、 食管腺癌、肝細胞肝癌、鱗狀細胞癌、胰腺腺癌、胰島細胞瘤、直腸 腺癌、胃腸道基質瘤、胃腺癌、腎上腺皮質癌、濾泡性癌、乳頭狀癌、 乳腺癌、導管癌、小葉癌、導管內癌、粘液癌、葉狀腫瘤、卵巢腺癌、 子宮內膜腺癌、顆粒細胞瘤、粘液性嚢腺癌、子宮頸腺癌、外陰鱗狀 細胞癌、基底細胞癌、前列腺腺癌、骨巨細胞瘤、骨肉瘤、喉癌、肺 腺癌、腎癌、膀胱癌、韋爾姆瘤和淋巴瘤。
67、 如權利要求46所述的方法，其中所述治療選自口服給藥、式III經粘膜給藥、口腔給藥、鼻腔給藥、吸入、腸胃外給藥、靜脈內給藥、 皮下給藥、肌肉內給藥、舌下給藥、透皮給藥和直腸給藥。
68、 一種監測PARP抑制劑或其代謝物在疾病治療中的療效的方 法，包括(i)對患者施用有效量的PARP抑制劑或其代謝物以抑制脂 肪酸合成；(ii)比較來自所述患者的第一和第二樣品中的第一和第二 脂肪酸水平，其中所述第 一水平和所述第 一樣品在施用所述PARP抑 制劑或其代謝物之前獲得，而所述第二水平和所述第二樣品在施用所 述PARP抑制劑或其代謝物之后獲得；和(iii)基于所述比較結果確定 在所述患者中所述PARP抑制劑或其代謝物在疾病治療中的療效。
69、 如權利要求68所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制葡萄糖途徑或脂肪酸生物合成途徑的至少一種酶。
70、 如權利要求69所述的方法，其中當所述第二樣品中的所述 第二脂肪酸水平低于所述第一樣品中的所述第一脂肪酸水平時，所述 PARP抑制劑或其代謝物是有治療效果的。
71、 如權利要求69所述的方法，其中當所述第二樣品中的所述 第二脂肪酸水平高于所述第一樣品中的所述第一脂肪酸水平時，所述 PARP抑制劑或其代謝物是沒有治療效果的。
72、 如權利要求69所述的方法，其中所述第一脂肪酸水平和所 述第二脂肪酸水平通過分析技術測定。
73、 如權利要求69所述的方法，其中所述第一脂肪酸水平和所 述第二脂肪酸水平通過質譜分析測定。
74、 如權利要求73所述的方法，其中所述質譜分析是質量同位 體分布分析。
75、 如;^又利要求69所述的方法，其中所述PARP抑制劑或其代 謝物是式I的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥<formula>formula see original document page 13</formula>式I其中，R2、 R3、 R4和Rs獨立地選自氫、羥基、任選取代的 胺、羧基、酯、亞硝基、硝基、卣素、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代的(d-C6)烷氧基、任選取代的(CVC7)環烷基、任選取代的(C3-C7)雜環基、任選取代的芳基和含硫基團。
76、如^f又利要求75所述的方法，其中所述PARP抑制劑或其代 謝物是式II的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥<formula>formula see original document page 13</formula>式II其中，Rp R3、 R4和R5獨立地選自氫、羥基、任選取代的胺、 羧基、酯、亞硝基、硝基、卣素、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代 的(Q-C6)烷氧基、任選取代的(CVC7)環烷基、任選取代的(CVC7)雜環 基、任選取代的芳基和-SR6; R2是硝基或亞硝基；且其中R!、 R3、 R4和Rs取代基中的至少兩個總是為氫；其中R6為-SR6，其中R6選自 氫、CrC6酰基、任選取代的(CrC6)烷基、任選取代的(C3-C7)環烷基、任選取代的(C3-C7)雜環基和任選取代的芳基及任選的取代基。
77、如權利要求76所述的方法，其中所述PARP抑制劑是式III 的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥<formula>formula see original document page 14</formula>式III 。
78、 如權利要求69所述的方法，其中所述疾病是癌癥、心血管 疾病、^唐尿病或"巴胖。
79、 如權利要求69所述的方法，其中所述施用選自口服給藥、 經粘膜給藥、口腔給藥、鼻腔給藥、吸入、腸胃外給藥、靜脈內給藥、 皮下給藥、肌肉內給藥、舌下給藥、透皮給藥和直腸給藥。
80、 如權利要求69所述的方法，其中所述第一樣品中的所述第 一脂肪酸水平從所述患者的病史確定。
81、 一種治療對象的Her-2相關癌癥的方法，包括(i)確定來自 對象的樣品中Her-2表達的水平，和(ii)對所述對象施用有效量的 PARP抑制劑或其代謝物以抑制所述對象的脂肪酸合成，其中所述施 用是基于所述Her-2表達水平的確定，從而治療所述對象的Her-2相 關癌癥。
82、 如權利要求81所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制葡萄糖途徑或脂肪酸生物合成途徑的至少 一 種酶。
83、 如權利要求81所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制脂肪酸合酶的至少一種酶，其中所述酶選自酰基載體蛋白、乙 酰轉移酶、丙二酰轉移酶、3-酮-酰基-ACP合成酶、3-酮酰基-ACP還 原酶、3-羥基-酰基-ACP脫水酶和歸酰基-ACP還原酶。
84、 如權利要求81所述的方法，其中所述Her-2表達水平是上調的。
85、 如權利要求81所述的方法，其中所述PARP抑制劑或其代 謝物是式II的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥<formula>formula see original document page 15</formula>式II其中，R3、 R4和Rs獨立地選自氫、羥基、任選取代的胺、 羧基、酯、亞硝基、硝基、自素、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代 的(d-C6)烷氧基、任選取代的(CVC7)環烷基、任選取代的(C3-C7)雜環 基、任選取代的芳基和-SR。其中R6選自氫、(d-C6)酰基、任選取代 的(d-C6)烷基、任選取代的(CVC7)環烷基、任選取代的(C3-C7)雜環基 和任選取代的芳基；R2是硝基或亞硝基；且其中R,、 R3、 R4和R5取 代基中的至少兩個總是為氫。
86、 如沖又利要求80所述的方法，其中所述PARP抑制劑或其代 謝物是式m的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥<formula>formula see original document page 15</formula>式III 。
87、 如權利要求86所述的方法，其中所述治療選自口服給藥、 經粘膜給藥、口腔給藥、鼻腔給藥、吸入、腸胃外給藥、靜脈內給藥、 皮下給藥、肌肉內給藥、舌下給藥、透皮給藥和直腸給藥。
88、 如纟又利要求86所述的方法，其中所述樣品包括癌細月包。
89、 如權利要求85所述的方法，進一步包括施用Her-2抗體。
90、 如權利要求85所述的方法，進一步包括手術、放射治療、 化療、基因治療、免疫治療或其組合。
91、 一種治療對象的癌癥的方法，包括(i)確定來自對象的樣品中的脂肪酸水平；(ii)對所述對象施用有效量的式II的化合物、其 藥學上可接受的鹽或其前藥，其中所述施用是基于所述脂肪酸水平的 確定，其中所述式II的化合物、其藥學上可接受的鹽或其前藥包括<formula>formula see original document page 16</formula>其中，R3、 R4和Rs獨立地選自氫、羥基、任選取代的胺、 羧基、S旨、亞硝基、硝基、面素、任選取代的(d-C6)烷基、任選取代的(CrC6)烷氧基、任選取代的(C3-C7)環烷基、任選取代的(C3-C》雜環 基、任選取代的芳基和-SR6，其中R6選自氫、(d-C6)酰基、任選取代 的(d-C6)烷基、任選取代的(CVC7)環烷基、任選取代的(C3-C7)雜環基 和任選取代的芳基；R2是硝基或亞硝基；且其中R!、 R3、 R4和Rs取 代基中的至少兩個總是為氫；且其中所述式II的化合物、所述藥學上 可接受的鹽或所述其前藥抑制脂肪酸合成，從而治療所述對象的所述 癌癥。
92、 如權利要求91所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制葡萄糖途徑或脂肪酸生物合成途徑的至少 一種酶。
93、 如權利要求91所述的方法，其中所述脂肪酸合成的抑制包 括抑制脂肪酸合酶的至少一種酶，其中所述酶選自酰基載體蛋白、乙酰轉移酶、丙二酰轉移酶、3-酮-酰基-ACP合成酶、3-酮酰基-ACP還原酶、3-羥基-酰基-ACP脫水酶和烯酰基-ACP還原酶。
94、 如權利要求91所述的方法，其中所述式II的化合物、所述 藥學上可接受的鹽或所述其前藥包括式III的化合物CONH式III 。
95、 如權利要求91所述的方法，其中所述治療選自口服給藥、 經粘膜給藥、口腔給藥、鼻腔給藥、吸入、腸胃外給藥、靜脈內給藥、 皮下給藥、肌肉內給藥、舌下給藥、透皮給藥和直腸給藥。
96、 如權利要求91所述的方法，其中所述癌癥選自Her-2相關癌 癥、結腸腺癌、食管腺癌、肝細胞肝癌、鱗狀細胞癌、胰腺腺癌、胰 島細胞瘤、直腸腺癌、胃腸道基質瘤、胃腺癌、腎上腺皮質癌、濾泡 性癌、乳頭狀癌、乳腺癌、導管癌、小葉癌、導管內癌、粘液癌、葉 狀肺瘤、卯巢腺癌、子宮內膜腺癌、顆粒細胞瘤、粘液性嚢腺癌、子 宮頸腺癌、外陰鱗狀細胞癌、基底細胞癌、前列腺腺癌、骨巨細胞瘤、 骨肉瘤、喉癌、肺腺癌、腎癌、膀胱癌、韋爾姆瘤和淋巴瘤。
全文摘要
本發明涉及治療脂肪酸合成相關疾病的方法，包括向需要的患者施用有效量的PARP抑制劑或其代謝物以抑制脂肪酸合成，其中所述脂肪酸合成相關疾病是肥胖、糖尿病或心血管疾病。本發明還涉及治療對象的癌癥的方法，包括(i)確定來自對象的樣品中的脂肪酸水平，和(ii)施用有效量的PARP抑制劑或其代謝物以抑制對象中的脂肪酸合成，其中所述施用是基于所述脂肪酸水平，從而治療對象的癌癥。本發明進一步涉及通過向需要的患者施用有效量的PARP抑制劑或其代謝物以抑制脂肪酸合成而治療Her-2相關癌癥的方法。
文檔編號A61K31/70GK101534836SQ200780037101
公開日2009年9月16日 申請日期2007年9月5日 優先權日2006年9月5日
發明者B·舍曼, V·奧索維斯卡亞 申請人:彼帕科學公司