專利名稱：：骨病預防及/或治療用醫藥組合物、含有該組合物的功能性食品或健康食品、以及以該組...的制作方法
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：木發明涉及一種來源于生藥的二芳基庚垸類(diarylheptanoid)化合物中的下述式(I)所表示的化合物、這些化合物的類似物、以及來源于含有這些化合物及類似物的植物的萃取物的用途。[化1]R2R3R4vA丄上-///(式(I)中，W為從氫原子、碳數13的烷基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團；R2、113和114為從由氫原子、羥基、碳數13的垸基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團；RS為從氫原子、碳數13的垸基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團，或者也可以鍵合于另一芳基的相對亞庚基的間位而形成環；另外，兩個芳基也可以分別在相對亞庚基的間位碳間鍵合而形成環)。更詳細地說，本發明涉及一種含有至少一種以上的所述式(I)所表示的二芳基庚烷類化合物或者這些化合物的類似物的健康食品、功能性食品、具有骨病預防及/或治療效果的醫藥組合物、以及含有所述醫藥組合物作為有效成分的醫藥制劑。此處，本說明書中的"類似物"包含所述式(I)所表示的化合物的生理學可接受的鹽、水合物及糖苷(glycoside)。細支術與骨骼有關的疾病大致分為以外傷性骨折或疲勞骨折等為代表的外因性疾病；以及骨多孔癥、骨質疏松癥、高鈣血癥、高甲狀旁腺激素(以下有時稱為"PTH")血癥、變形性骨炎、關節炎、風濕病、乳腺癌的骨轉移、骨質軟化癥、由惡性腫瘤及其他疾病8所導致的骨組織變脆弱、以及由營養不良所導致的骨組織變脆弱等內因性疾病。本說明書中，"與骨骼有關的疾病"的術語中，除所述外因性疾病和內因性疾病以外，還包含牙槽骨的吸收及由此所導致的疾病。在人體骨骼中，不斷地反復進行成骨細胞(osteoblast)的骨形成和破骨細胞的骨吸收，同時維持穩態。但是，如果由于年齡增加或炎癥等而無法維持穩態，骨吸收過剩，則會產生骨質疏松癥或關節風濕病等病態。在這種內因性骨病中，骨質疏松癥患者的數量隨著老年人數量的增加而不斷增加。另外，伴隨著飲食生活的變化和運動量的下降，鈣攝取量下降或對骨組織的固定率下降，從而加速骨組織的脆弱化。骨折是指骨組織某部分的連接由于外力而斷裂的狀態，在骨折部位會伴有明顯的疼痛感。對于健全人來說，例如只要不承受由于交通事故等所產生的很大外力就不會引起骨折，但如果骨量下降而骨組織變脆弱，則在步行或跑動時跌倒等即使不承受那么大的外力的情況下也會引起骨折。另外，在如上所述的由于骨質疏松癥等內因性疾病而導致骨量下降的情況下，在臺階上跌倒或者不停地咳嗽時，即使承受很小的外力也會發生骨折。在發生骨折的情況下，一般是采用以下治療方法通過牽引等來矯正發生偏移的骨骼的位置，并在可用螺釘或針固定時進行固定，然后靠患者的自然治愈力恢復。另外，如果由于患牙周炎而使牙齒掉落，則支撐牙齒的顎骨即牙槽骨會被吸收，從而導致無法充分地支撐其他牙齒。一般來說，如果牙齒掉落，則牙槽骨無需支撐牙齒，因此容易被吸收，從而牙齒容易進一步掉落。而且，因為不能充分地攝取食物，所以無法攝取骨形成所必需的營養，骨形成和骨吸收的平衡被破壞，因此也會導致發生骨質疏松癥等內因性骨病。另一方面，在骨質疏松癥等內因性疾病下，因為骨骼的鈣質和骨基質均減少，所以自然治愈大多延遲，在老年人的情況下，在此期間中骨折部位以外的關節被固定而不能活動、臥床不起的病例也不少。
發明內容因此，在治療骨折特別是治療老年人的骨折時，縮短治愈所需的時間從減少護理人員數的觀點來看也有著強烈的社會需求。另一方面，在治療中使用藥劑的情況下，對這種述藥劑不僅要求療效高，而且也要求副作用少等安全性高。在這種治療中，以往在臨床上使用在鈣代謝中發揮重要作用的維生素D的衍生物即活性型維生素D3、降血鈣素(calcitonin)及其衍生物、以雌二醇為代表的激素藥、以及各種鈣制劑等。但是，這種藥劑由于體內的吸收或代謝的關系，也存在不能口服的情況，另外，因為受體水平的個體差異較大，所以也存在缺乏效果預見性的問題。因此，一直在尋求一種代替這些藥劑的新的治療劑。另一方面，通過以往對從日本與中國的被用作生藥或草藥(以下稱為"生藥等")的植物的葉、全草、根、果實等中的萃取進行分析，也逐漸明確，這些成分中含有大量的化合物，另外，具有以往所知功效以外的功效。例如，毛果槭(Acernikoense，別名也稱為"眼藥樹"(日文名))，因為自古以來將此樹的樹皮煎煮而用作洗眼劑，所以被冠以此名，一般認為其對眼睛疲勞或肝臟有利。進而，近年來有報道稱，來源于該樹皮的萃取物具有抗炎癥作用(參照非專利文獻l和2)或抑制黑色素合成的作用(參照專利文獻1)、抗癌作用(參照非專利文獻3和4)雄寸。另外，為了防止或改善由于牙槽骨的吸收所導致的牙齒掉落，而開發出了GTR(GuidedTissueRegeneration,引導組織再生)法和Emdogain(注冊商標)法。所謂GTR法，是1980年代中期開發的方法，是指通過在由于骨吸收而骨消失的部分設置醫療用戈爾特斯(GORE-TEX)覆膜而使骨再生的方法。但是，此方法中必須在牙肉下輕輕地隔著戈爾特斯覆膜進行縫合，但在與歐美人相比牙肉較薄的亞洲人種的情況下，不僅手術變得復雜，而且也存在術后數天后膜露出的情況。如果這樣則會發生感染癥，因此無法形成骨骼。Emdogain(注冊商標)是為了改善所述問題而開發出的生物制劑。此制劑是使用從小豬牙胚中提取的一種蛋白質的制劑，通過營造與牙齒生長時相同的環境，而再次使骨進入牙周圍而使骨再生。但是，此制劑在骨被部分吸收的情況下即一壁性的垂直性骨缺損的情況下是有效的，但在牙周360度的骨水平下降等情況下卻并不適用。另外，因為是生物制劑，所以不可斷言將來不會產生任何問題。專利文獻1:日本專利特開2006-137679非專禾y文獻1:T.Morikawa，J.Tao,K.Ueda,H.MatsudaandM.Yoshikawa,MedicinalFoodstuffs.XXXI.StructureofNewAromaticConstituentsandInhibitorsofDegranulationinRBL-2H3CellsfromaJapaneseFolkMedicine,theStemBarkofAcernikoense.,Chem.Pharm.Bull"51(1),62-67(2003).10非專禾ll文獻2:T.Morikawa,J.Tao,I.Toguchida,H.MatsudaandM.Yoshikawa,StructureofNewCyclicDiarylheptanoidsandInhibitorsofNitricOxideProductionfromJapaneseFolkMedicineAcernikoense.，J.Nat.Prod.，66,86-91(2003;).非專利文獻3:J.Ishida,M.Kozuka,H.Tokuda,H.Nishino，S.Nagumo，K.H丄eeandM.Nagai,ChemopreventivePotentialofCyclicDiarylheptanoids"Bioorg.Med.Chem.,10,3361-3365(2002).非專禾U文獻4:S.Okabe,M.Suganuma，Y.Imayoshi,S.Taniguchi,T.YoshidaandH,Fujiki,NewTNF-aReleasingInhibitors,GeraniinandCorilagin，inLeavesofAcernikoense,Megusurino-ki.,Biol.Pharm.Bull"24(10),1145-1148(2001).非專利文獻5:《使用豬牙胚組織的牙周組織再生材料生物制品EmdogainGd》(Yoshida股份有限公司，生化學工業股份有限公司制作的手冊)EMD5(RM)2005年6月制作然而，減少骨病患者數的最有效手段是預防骨病。即，對于健全人來說，防止骨量或骨密度的下降可以成為有效的預防手段；對于有某種程度的骨量或骨密度下降的未發病者(所謂骨病患者預備人群)來說，抑制骨量或骨密度的下降并盡可能地提高骨量或骨密度可以成為有效的預防手段。具體地說，根據該患者處于接近何種程度的疾病發病的階段，而采取服用預防用醫藥制劑或者攝取功能性食品等的預防措施。如上所述，對于骨病來說，不僅對如上所述的已發病患者的治療手段有社會需求，而且社會上也需求用于使未發病者或健全人不發病的有效預防手段。本發明是在如上所述的狀況下完成的。即，本發明的發明人等一邊顧及藥理作用的高低及安全性，一邊以自古以來被用作生藥等的植物所含的成分為中心對具有骨形成促進作用的化合物進行了篩選，結果發現，眾所周知的化合物存在以往全然不知的活性，從而完成了本發明。艮P，本發明是一種含有下述通式(I)所表示的二芳基庚垸類化合物及這些化合物的糖苷作為有效成分的骨病預防及/或治療用醫藥組合物。根據各種篩選的結果表明，在來源于生藥的二芳基庚垸類化合物及這些化合物的糖苷中，下述通式(I)所表示的化合物具有促進成骨細胞的分化及促進鈣化的新活性。此處，式(I)中，W為從氫原子、碳數13的烷基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團；R2、^和114為從氫原子、羥基、碳數13的垸基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團；115為從氫原子、碳數13的垸基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團，或者也可以鍵合于另一芳基的相對亞庚基的間位而形成環。另外，兩個芳基也可以分別在相對亞庚基的間位碳間鍵合而形成環。所述式(I)所表示的二芳基庚烷類化合物中，從具有促進全身性的成骨細胞分化及鈣化的活性來看，優選下述式(Ia)所表示的化合物。[化3]另外，所述式(I)所表示的二芳基庚垸類化合物及其糖苷中，從具有促進成骨細胞分化的活性來看，優選下述式(II)或(III)所表示的化合物。[化4]所述式(II)禾Q(III)中，R'和RS與所述相同，是從氫原子、碳數13的垸基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團；R2、W和W分別獨立表示從氫原子、氧原子、羥基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團。此處，作為所述式(II)所表示的化合物及糖苷，優選從下述式(IIa)(IIg)及(IIh)所組成的群組中選擇的至少一種以上的化合物或糖苷，從促進成骨細胞分化的活性及促進鈣化的活性的高低來看，更優選下述式(IIa)(IId)。[化6](lla)(Hb)13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>HOH0(llh)另外，本發明的骨病預防及/或治療用醫藥組合物中作為有效成分而含有的所述式(III)所表示的化合物及糖苷，優選下述式(Ilia)所表示的二芳基庚院類化合物的類似物、其生理學可接受的鹽或水合物。[化14]Ilia)另外，本發明的骨病預防及/或治療用醫藥組合物中作為有效成分而含有的化合物，優選下述式(IV)所表示的二芳基庚垸類化合物的類似物、其生理學可接受的鹽或水合物。[化15]0所述式(IV)中，R'與所述相同，是從氫原子、碳數為13的烷基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團；f表示從氫原子、氧原子、羥基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團。此處，本發明的骨病預防及/或治療用醫藥組合物中作為有效成分而含有的所述式(IV)所表示的化合物及糖苷，優選下述式(IVa)所表示的二芳基庚垸類化合物及其類似物、其生理學可接受的鹽或水合物。[化16](IVa)艮p,本發明是含有所述式(i)、(n)、(in)及(iv)中的任意式所表示的化合物或其糖苷中的至少一種以上作為有效成分的骨病預防及/或治療用醫藥組合物。這些化合物或糖苷中，所述式(Ia)、(IIa)(IIh)、(Ilia)及(IVa)所表示的化合物是具有下述名稱的化合物。表1編號官能團化合物名稱IaR1:H，R2:H,R3:OH，R4:H，R5:H(-)-CentrolobolIIaR1:H，R2:H，R3:H，R4:OH，R5:無槭木素A(AcerogeninA)libR1:H，R2:H，R3:OH，R4:H,R5:無(R)-槭木素B((R)-AcerogeninB)lieR':Glc'1，R2:H，R3:H，R4:OH，R5:無槭糖苷I(AcerosideI)IIdR':Glc'1,R2:H，R3:OH，R4:H，R5:無槭糖苷B!(AcerosideB!)lieR1:H，R2:H，R3:H，R4:0-Glc"-Api*2,R5:無槭糖苷III(AcerosideIII)IIfR1:H，R2:H，R3:OH，R4:=0，RS:無槭糖苷D(AcerosideD)IIgR1:Glc，R2:H，R3:OH，R4:=0,R5:無槭糖苷IV(AcerosideIV)IIhR1:H，R2:=0，R3:OH，R4:H，R5:無槭糖苷M(AcerosideM)IliaR1:H，R5:H槭木素K(AcerogeninK)IV_(+)-杜鵑醇((+)-Rhododendrol)*1:葡萄糖*2:芹糖(apiose)16對于所述式(I)所表示的化合物，所述式(Ia)、(IIa)(IIh)、(Ilia)及(IVa)所表示的化合物中，從槭糖苷I(AcerosideI:-D-吡喃葡萄糖苷，(12S)-12-羥基-2-氧雜三環[13.2.2.13,7]二十碳-3,5,7(20)，15，17,18-六烯-4-基(9(:1))、槭糖苷B,(AcerosideB1:-D-吡喃葡糖苷，(1011)-10-羥基-2-氧雜三環[13.2.2.13,7]二十碳-3,5,7(20),15，17，18-六烯-4-基(9CI))、槭木素A(AcerogeninA:2-氧雜三環[13.2.2.13,7]二十碳-3,5,7(20),15，17,18-六烯-4,12-二醇，(12R)-(9CI))及(R)-槭木素B((R)陽AcerogeninB:2-氧雜三環[13.2.2.13,7]二十碳-3,5,7(20),15,17,18-六烯-4,10-二醇，(10R)-(9CI))所組成的群組中選擇的化合物，具有較高的成骨細胞分化促進作用及成骨細胞的鈣化作用，因此可以適當地使用。以下，所述式(IIa)(IIh)所表示的化合物有時也包括這些化合物的糖苷而稱為"槭木素等"。所述化合物及糖苷根據需要能夠以生理學可接受的鹽、水合物的形態而使用。如果使用鹽，則有容易制備下述健康食品、功能性食品或者醫藥制劑的優點。所述的上式(Ia)、(1Ia)(IIh)、(Ilia)及(IVa)，可以從毛果槭(AcernikoenseMaximowicz)、三花槭(Acertriflorum)、血皮槭(Acergriseum)、岳樺(BetulaermaniiCham.)、白樺(Betulaplatyphylla)、王樺(Betulamaximowicziana)、黑禪(BetuladavuricaPall.)、日本榿木(AlnusjaponicaSteud.)及細卵葉乳香樹(Boswelliaovalifoliolata)所組成的群組中選擇的任意樹木的干燥樹皮的萃取物中獲得。毛果槭的別名也稱為"眼藥樹"(日文名)，自然生長于秋田縣及青森縣以外的本州全境及四國、以及除宮崎縣及鹿兒島縣以外的九州的山地上，是屬于日本固有的槭樹科的落葉高樹，雌雄異株。由于將此樹的灰色樹皮干燥再煎煮而制成洗眼劑，因此被稱為"眼藥樹"(日文名)。毛果槭的歷史久遠，在日本戰國時代在北近江及播州作為眼病的特效藥而聞名。樹葉部分含有作為三萜類化合物(triterpenoid)的P-香樹精(P-amyrin)、作為甾醇的卩-谷甾醇糖苷、作為黃酮醇(flavonol)的槲皮素(quercetin)或其糖苷、作為苯甲酸衍生物的鞣花酸(ellagicacid)、以及作為鞣酸的老鸛草素(geraniin)等。另外，木材部分含有所述P-谷甾醇及其糖苷、作為香豆素衍生物的東莨菪素(scopoletin)、作為糖苷的槭糖苷I、以及表-白色杜鵑素(epi-rhododendrin)等。進而，樹皮部分含有在樹葉中也含有的cx-香樹精、P-谷甾醇及其糖苷、東莨菪素、赤星衣酸甲酉旨(methylhematommate)、杜昌粵醇(rhododendrol)、械木素(acerogenin)、兒茶素、表-白色杜鵑素等。從原產于中國北部及朝鮮的三花槭(Acertriflorum)以及原產于中國四川、湖北的血皮槭(Aergriseum)的木材的樹皮中，可以獲得槭糖苷IX及槭糖苷X。通過對槭糖苷IX進行酸水解，可以獲得槭木素G、以及葡萄糖及芹糖等糖。岳樺(BetulaermaniiCham.)、白樺(Betulaplatyphylla)、王樺(Betulamaximowicziana)及黑樺(BetuladavuricaPall.)均屬于樺木料樺木屬(Betula)。已知樺木屬中包含35種，廣泛分布于北半球的溫帶亞寒帶。白樺(Betulaplatyphylla)是分布于北海道(海拔0700米)及岐阜縣以東的本州(海抜700米1600米)的落葉高木。從白樺中，可以獲得白色杜鵑素(rhododendrin，有時也稱為樺木糖苷(betuloside))、槭糖苷VD、槭糖苷VIII、槭木素E、(-)-杜鵑醇、15-甲氧基-17-0-甲基-7-氧雜槭木素E、及槭木素K等。分布于北海道及本州中部的王樺(Betulamaximowicziana)，別名也稱為真樺。從王樺的內皮中可以獲得槭木素E、16-羥基-17-0-甲基槭木素E等。岳樺(BetulaermaniiCham.)在日本國內分布于北海道、中部以北的本州、四國，另外，在日本國外分布于朝鮮半島、中國東北部、內蒙古、薩哈林島、千島群島、堪察加。從岳樺木材的內皮中，可以獲得槭木素￡((311)-3,5'-二羥基-4'-甲氧基-3',4"-氧雜-1,7-二苯基-l-庚烯酮)等。另外，黑樺(BetuladavuricaPall.)在日本國內分布于北海道、本州，在日本國外分布于朝鮮、中國、烏蘇里江、黑龍江等處。從黑樺的內皮中，可以獲得槭木素E、17-0-甲基-7-氧雜槭木素E、15-甲氧基-17-0-甲基-7-氧雜槭木素E等。日本榿木(Al皿sjaponicaSteud.)屬于樺木料赤楊屬，分布于日本全國。從日本榿木的果實中可以獲得槭木素L等。從分布于印度全境的細卵葉乳香樹(Boswelliaovalifolioata)中可以獲得槭木素C(3a-羥基亞-12-烯(3a-hydroxyous-12-ene))等。另外，本發明是含有所述式(I)所表示的二芳基庚烷類化合物及其類似物作為有效成分的骨病預防及/或治療用醫藥制劑。此處，"類似物"中包含所述二芳基庚烷類化合物及其半倍體、這些化合物的糖苷、這些化合物的生理學可接受的鹽或水合物。另外，本發明的骨病預防及/或治療用醫藥組合物也具有牙槽骨的增加作用。進而，本發明又是含有所述式(IV)所表示的二芳基庚烷類化合物及其類似化合物作為有效成分的骨病預防及/或治療用醫藥制劑。此處，"類似物"與所述相同。另外，此骨病預防及/或治療用醫藥制劑也具有槽骨的增加作用。此處，所述骨病預防及/或治療用醫藥制劑中的所述有效成分的含量優選在每一用量的制劑中為0.1100mg，更優選0.150mg，特別優選0.310mg。另外，所述骨病預防及/或治療用醫藥制劑，優選采用能夠口服的劑型，優選從片劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、錠劑、液劑、及含浸有液劑的球狀凝膠劑所組成的群組中選擇的劑型。本案發明的這種劑型的制劑起效的骨病可以列舉內因性骨病、外因性骨病、或者由營養不良的任意方面所導致的骨病。在所述內因性骨病的情況下，當從骨多孔癥、骨質疏松癥、高鈣血癥、高PTH血癥、變形性骨炎、關節炎、關節風濕病、乳腺癌的骨轉移、骨質軟化癥、惡性腫瘤及營養不良所組成的群組中選擇的疾病導致骨組織變脆弱而引起骨病時，可以適宜地使用本發明的骨病預防及/或治療用醫藥制劑。另外，在所述外因性骨病的情況下，當外傷性骨折或疲勞骨折等時可以適宜地使用本發明的骨病預防及/或治療用醫藥制劑，針對牙槽骨的減少也可以適宜使用本發明的骨病預防及/或治療用醫藥制劑。特別是本發明的骨病預防及/或治療用醫藥制劑通過促進成骨細胞的分化而促進骨形成，所以在預防這種骨病的發病或者緩解癥狀方面具有較高的療效。進而，本發明又是含有從所述各化合物、這些化合物的糖苷、這些化合物的生理學可接受的鹽及水合物所組成的群組中選擇的一種以上的功能性食品。本發明的功能性食品也可以含有來源于以毛果槭為代表的所述植物的萃取物。此處，來源于這些植物的萃取物中所含的所述化合物的生理學可接受的鹽及水合物如上所述。另外，本發明的功能性食品優選用于輔助骨病的預防及/或治療。此處，從所述化合物、這些化合物的生理學可接受的鹽及水合物所組成的群組中選擇的物質的含量優選在每100g功能性食品中為0.15mg，更優選0.13mg。如果將這些物質的含量設定為0.31mg，則對骨病的預防及/或治療的輔助效果達到最高。進而，本發明又是含有從所述各化合物、這些化合物的糖苷、這些化合物的生理學可接受的鹽及這些化合物的水合物所組成的群組中選擇的一種以上的健康食品。本發明的健康食品也可以含有來源于以毛果槭為代表的所述植物的萃取物。此處，來源于這些植物的萃取物中所含的所述化合物的生理學可接受的鹽及水合物如上所述。所述健康食品優選用于輔助骨病的預防及/或治療。從所述化合物、這些化合物的生理學可接受的鹽及水合物所組成的群組中選擇的物質的含量優選在每100g健康食品中為0.15mg，更優選0.13mg。若將這些物質的含量設定為0.31mg，則對骨病的預防及/或治療的輔助效果達到最高。通過將從所述化合物、這些化合物的糖苷、這些化合物的生理學可接受的鹽及這些化合物的水合物所組成的群組中選擇的一種以上的物質、或者來源于以毛果槭為代表的所述植物的萃取物制成功能性食品或健康食品，可以容易地攝取在日常生活中促進成骨19細胞分化、具有骨形成促進作用的材料。[發明的效果]根據本發明，可以提供一種具有優異的促進成骨細胞分化而促進骨形成的作用的功能性食品、健康食品、骨病預防及/或治療用醫藥組合物、以及骨病預防及/或治療劑。圖1A是表示槭糖苷I對使用MC3T3-E1細胞的成骨細胞分化的效果(ALP的活性變化)的圖。圖1B是表示使用與圖1A相同的細胞時槭糖苷Bi的效果(ALP的活性變化)的圖。圖1C是表示使用與圖1A相同的細胞時槭木素A的效果(ALP的活性變化)的圖。圖1D是表示使用與圖1A相同的細胞時(R)-槭木素B的效果(ALP的活性變化)的圖。圖2A是表示使用與圖1A相同的細胞時槭糖苷I的細胞毒性(總細胞數的變化)的圖。圖2B是表示使用與圖1A相同的細胞時槭糖苷B!的細胞毒性(總細胞數的變化)的圖。圖2C是表示使用與圖1A相同的細胞時槭木素A的細胞毒性(總細胞數的變化)的圖。圖2D是表示使用與圖1A相同的細胞時(R)-槭木素B的細胞毒性(總細胞數的變化)的圖。圖3是表示使用與圖1A相同的細胞時槭糖苷I、槭糖苷B!、槭木素A及(R)-槭木素B對鈣的^化的影響的圖。圖4A是表示下述陰性對照組(填塞了含浸有杜氏磷酸鹽緩沖生理鹽水的瓊脂糖微球(以下，稱為"D-PBS含浸微球")的組)的摘出牙移植培養后的狀態的實體顯微鏡照片圖像。圖4B是表示樣品給予組(填塞了含浸有槭木素A的瓊脂糖微球(以下稱為"含浸槭木素A的微球")的組)的摘出牙移植培養后的狀態的實體顯微鏡照片圖像。具體實施例方式以下，更詳細地說明本發明。本發明的第一實施形態是含有從下述式(I)所表示的二芳基庚烷類化合物及其類似物所組成的群組中選擇的至少一種以上作為有效成分的骨病預防及/或治療用醫藥組合物。[化17]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>式(I)中，R'為從氫原子、碳數13的烷基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團；R2、W和R"分別獨立為從氫原子、氧原子、羥基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團；RS為從氫原子、碳數13的烷基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團，或者也可以鍵合于另一芳基的相對亞庚基的間位而形成環。另外，兩個芳基也可以分別在相對亞庚基的間位彼此鍵結而形成環。另外，當RS不與另一芳基鍵合形成環時，更優選W為羥基，R1、R2、114及115均為氫原子。此處，當所述式(I)的R5鍵合于另一芳基的相對亞庚基的間位而形成環時，則成為下述式(II)所表示的化合物；當所述式(I)的兩個芳基分別在相對亞庚基的間位碳間鍵合而形成環時，則成為下述式(III)所表示的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>此處，式(II)中，W優選氫原子或糖基；R2、113和114優選分別獨立為從氫原子、氧原子、羥基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團。此處，式(III)中，W和RS優選分別獨立為氫原子或甲基。另外，這種化合物根據需要可以使用生理學可接受的鹽、水合物及糖苷，特別是在形成水溶性較高的鹽例如鹽酸鹽等時，如果使用這種鹽，則可以發揮出更高的成骨細胞的分化及骨形成的促進效果。另外，本發明是含有從下述式(IV)所表示的半倍體化合物、這些化合物的生理學可接受的鹽、及這些化合物的水合物所組成的群組中選擇的至少一種以上作為有效成分的骨病預防及/或治療用醫藥組合物。.(IV)此處，式(IV)中，優選W為氫原子、W為羥基或甲基。所述式(I)所表示的化合物優選下述式(Ia)所表示的化合物。[化21]另外，所述式(II)所表示的化合物及其類似物可以列舉下述式UIa)所表示的槭木素A(AcerogeninA)、下述式(lib)所表示的(R)-槭木素B((R)-AcerogeninB)、下述式(lie)所表示的槭糖苷I(AcerosideI)、下述式(lid)所表示的槭糖苷B,(AcerosideB!)、下述式(lie)所表示的槭糖苷III(AcerosideIII)、下述式(IIf)所22表示的槭糖苷D(AcerosideD)、下述式(IIg)所表示的槭糖苷IV(AcerosideIV)、以及下述式(Ilh)所表示的槭糖苷M(AcerosideM)，因為促進成骨細胞分化從而促進骨形成的活性較高，所以可以適宜地使用這些化合物。[化22]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>[化29]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>所述式(III)所表示的化合物及其類似物可以適宜地使用下述式(Ilia)所表示的槭木素K(AcerogeninK)，另外可以適宜地使用下述式(IVa)所表示的(+)-杜鵑醇(Rhododendrol)。[化30](IVa)而且，生理學可接受的這些化合物的鹽、這些化合物的水合物、這些化合物的糖苷如上所述。所述各種二芳基庚烷類化合物、這些化合物的半倍體化合物、及這些化合物的類似物(化合物等)可以單獨地用于制造本發明醫藥組合物，根據需要也可以將兩種以上適當地組合使用。所述式(I)(IVa)所表示的化合物及這些化合物的類似物可以利用眾所周知的方法或者以其為標準的方法來制造而獲得，也可以購入市售品使用。另外，所述二芳基庚垸類化合物、這些化合物的半倍體化合物、生理學可接受的這些化合物的鹽、這些化合物的水合物、以及這些化合物的糖苷也可以通過從所述植物材料中萃取、分離而獲得。下面表示從毛果槭中分離槭糖苷I、槭糖苷m、槭糖苷Bi等的方法的一例。取毛果槭的樹皮并干燥。將其粉碎，用正己垸等其他疏水性高的有機溶劑進行高脂溶性成分的萃取，然后利用甲醇等溶劑對萃取殘渣進行萃取。萃取優選在室溫下進行。將萃取物例如分配于水和醋酸乙酯等有機溶劑中，而獲得有機相和水相。對有機相進行使用硅膠的柱層析，例如使用正己烷-醋酸乙酯及醋酸乙酯-甲醇作為洗脫液，依次提高洗脫液的極性進行洗脫、截留。采用如下方法從此處所得洗脫份中的一洗脫份(例如洗脫份9)中獲得如所述式(IIc)(lie)及(IIg)所表示的糖苷。另外，可以通過采用如下程序從與所得洗脫份不同的洗脫份(例如洗脫份7)中獲得所述式(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)及(IVa)所表示的化合物。為了獲得所述糖苷，對所述一洗脫份(洗脫份9)進一步進行以醋酸乙酯-甲醇作為洗脫液并使用硅膠的柱層析。對所得洗脫份中的一部分(例如洗脫份9-2)進行使用十八垸基硅垸(ODS)化硅膠的柱層析，然后進一步利用ODS化硅膠柱-高效液相層析儀(HPLC)(展開溶劑乙腈:水=3:7，流速3.0mL/mL)進行分離，由此可以獲得如所述式(lie)(lie)及(IIg)所表示的化合物。另外，如果再次利用硅膠柱層析對所述其他洗脫份(洗脫份7)進行分離，并對此洗脫份中的一部分(例如洗脫份7-l及7-2)進行HPLC(使用ODS化硅膠柱)，使用甲醇-水作為洗脫液，則可以分離如所述式(Ia)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)及(IVa)所表示的化合物。以所述方式，可以從毛果槭的萃取物中獲得如所述各式所表示的化合物及其類似物。當使用所述的其他植物時，也可以同樣地獲得如所述各式所表示的化合物及其類似物。對所得成分進行質譜分析(MS)、核磁共振分析(NMR)等而獲得各種光譜數據，將這些光譜數據與文獻值進行比較，由此可以鑒定是何種化合物等。以所述方式獲得的所述式(I)(IVa)所表示的化合物、生理學可接受的鹽或水合物、以及這些化合物的混合物，可以采用下述方式制成醫藥組合物。當將槭糖苷I單獨制成醫藥組合物時，對以所述方式獲得的化合物、生理學可接受的鹽或水合物、以及這些化合物的混合物按照常用方法進行處理，并與下述賦形劑等混合而制成醫藥組合物即可。另外，在將槭糖苷I與其他二芳基庚烷類化合物等特別是各種槭木素組合使用的情況下，當將槭糖苷I設為1時，以0.110的比例適當地混合其他槭木素，并以與槭糖苷I單獨的情況相同的方式將此混合物制成醫藥組合物即可。本發明的第二實施形態是含有所述醫藥組合物作為有效成分的醫藥制劑。這種醫藥制劑可以列舉注射劑、栓劑、氣霧劑、透皮吸收劑及其他非口服劑；片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、錠劑、液劑及其他劑型的制劑。此處，所述片劑中包含糖衣片、包衣片、口含片，膠囊劑中包含硬膠囊劑、軟膠囊劑兩方。另外，顆粒劑中也包含經包衣的顆粒劑。進而，所述液劑中也包含混懸劑、乳劑、糖漿劑、酏劑(elixir)等，糖漿劑中也包含干糖漿。其他劑型的制劑中，也包含將所述醫藥組合物制成液狀的制劑、或者使所述液劑含浸在瓊脂糖微球中的凝膠劑等。而且，所述各制劑中包含不緩釋的制劑和緩釋制劑兩方。這種制劑可以按照眾所周知的制劑學制法，在制造制劑時使用藥理學可接受的日本藥典(日本藥局方)所記載的載體、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑等來制造。所述載體或賦形劑例如可以列舉乳糖、葡萄糖、白糖、甘露醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、結晶纖維素、甘草粉、龍膽粉等。粘合劑例如可以列舉淀粉、黃芪膠、明膠、糖漿、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素等。崩解劑例如可以使用淀粉、瓊脂、明膠粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、結晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、海藻酸鈉等；潤滑劑例如可以使用硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇等。如果是著色劑、被容許添加到醫藥品中的輔料則可以使用，并無特別限定。另外，除這些輔料以外，根據需要也可以適當使用調味劑、調香劑等。當制成片劑或顆粒劑時，根據需要也可以使用白糖、明膠、羥丙基纖維素、精制蟲膠、明膠、甘油、山梨醇、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(celluloseacetatephthalate)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸聚合物等來進行包衣，也可以進行多層包衣。進而，也可以將顆粒劑或粉劑裝填入如乙基纖維素或明膠的膠囊中而制成膠囊劑。當使用所述化合物或者這些化合物的生理學可接受的鹽或水合物來制備注射劑時，根據需要也可以添加pH調節劑、緩沖劑、穩定劑、增溶劑等。當將如上所述的骨病預防及/或治療劑給予患者時，給予量根據患者的癥狀嚴重程度、年齡、體重及健康狀況等各條件而不同。一般來說，對成人以1天1次或1次以上的次數口服或非口服給予每天1mg/kg2,000mg/kg、優選1mg/kg1,000mg/kg左右27即可。根據如上所述的各條件適當增減給予次數及給予量即可。另外，當給予有必要形成牙槽骨的患者時，例如，于瓊脂糖微球等中將所述純化物及粗純化物制成液狀，或者使瓊脂糖微球等含浸液劑，再用外科方法填塞到患部中即可。在制劑中單獨地含有槭糖苷I、或者含有含槭糖苷I及其他二芳基庚垸類化合物等例如杜鵑醇的醫藥組合物作為有效成分的情況下，該組合物中的槭糖苷I的含量優選0.1100mg，更優選0.150mg,進一步優選0.310mg。如果作為有效成分的槭糖苷I或其他二芳基庚烷類化合物等的含量小于下限值，則不能充分發揮骨形成促進作用，相反，即使添加量超過上限值也不能發揮出與添加量相當的效果。另外，如果含量超過上限值，則有可能對有機體引起不良的副作用。根據需要適當添加所述本發明的組合物，由此可以提供作為本發明第三實施形態的具有骨病預防及/或治療效果的功能性食品、或者作為本發明第四實施形態的健康食品。本說明書中，所謂"功能性食品"，是指含有以下成分的食品，該成分可以提供利用此食品自身原本所含有的營養成分對攝取該食品的患者能夠提供的程度以上的利益。另外，所謂"健康食品"，是指將萃取出有益于維持、增進健康的成分而制造的粗產物或純化物作為主成分的粉末、顆粒劑、片劑、膠囊劑，也包含輔助攝取存在平時容易攝入不足的營養成分的增補劑。所述本發明的組合物可以添加到例如面包、曲奇餅及餅干，米飯添加用麥及雜糧，小麥面、蕎麥面、意大利面及其他面類，干酪、酸奶及其他乳制品，果醬、蛋黃醬、黃醬、醤油及其他大豆制品，茶、咖啡及可可茶，清涼飲料、果汁飲料及其他非酒精性飲料，藥用酒及其他含酒精飲料，糖果、巧克力及其他小吃點心，口香糖、煎餅、羊羹及其他以大豆為原料的點心等中，而制成功能性食品。而且，當添加到所述酸奶、醤油、飲料等中時，為了不使本發明組合物在這些食品中發生結晶而沉淀，也可以適當加入助溶劑或穩定劑。另外，可以單獨地使用本發明的組合物或者將兩種以上混合，并按照常用方法制成粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑，由此制成健康食品。此處，為了將本發明組合物制成粉末，只要將純化過程中所得的萃取物進行濃縮，并利用冷凍干燥、噴霧干燥、真空干燥等方法使其干燥，再利用樣品磨、攪拌機(blender)、混合機(mbcer)等將干燥固體粉碎即可。另外，根據需要也可以添加玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、糊精、環糊精、牡蠣殼粉末等。另外，也可以在以所述方式獲得的粉末中適當加入所述結合劑并進行壓片，而制成片劑。在制成片劑后，可以使用所述白糖或明膠等包衣劑制成糖衣片，也可以使用其他包衣劑制成腸溶劑等。進而，也可以按照常用方法將以所述方式獲得的粉末制成顆粒，而制造顆粒劑。另外，也可以將適量的所述粉末或顆粒填充在所述膠囊中，而制成膠囊劑。實施例以下，通過實施例來更具體地說明本發明，但本發明并不受以下實施例的任何限定。(實施例l)二苯基庚烷類化合物等的純化及鑒定按以下方式純化槭糖苷I、槭糖苷Bh槭木素A及(R)-槭木素B。(l一l)柱層析用萃取物的制備用2.5L正己烷對毛果槭的干燥樹皮(450g)萃取3次，過濾而除去殘渣。接著，在減壓下蒸餾除去濾液的溶劑，獲得正己烷萃取物(3.4g)。進而用2.5L甲醇對用正己烷進行萃取并過濾的殘渣萃取3次，過濾而除去殘渣。接著，在減壓下蒸餾除去濾液的溶劑，獲得甲醇萃取物(63.6g)。用醋酸乙酯:水=1:1的混合溶劑對甲醇萃取物進行萃取，獲得有機相(醋酸乙酯相，26.2g)和水相。進而用正丁醇對水相進行萃取，獲得有機相(正丁醇相，26.6g)和水相(4.5g)。(i一2)槭糖苷i、槭糖苷m、槭糖苷b!的精制對醋酸乙酯相(25g)進行硅膠柱層析，使用梯度洗脫用洗脫液進行洗脫。洗脫液是使用正己烷:醋酸乙酯及醋酸乙酯:甲醇。最初，使用正己烷:醋酸乙酯，在正己垸:醋酸乙酯=1:00:1的范圍內依次提高洗脫液的極性進行洗脫，接著換成醋酸乙酯:甲醇，在醋酸乙酯:甲醇=1:00:1的范圍內依次提高溶劑的極性進行洗脫。分離為Fr.19，對Fr.9再次進行硅膠柱層析。使用醋酸乙酯:甲醇作為洗脫液，在醋酸乙酯:甲醇=4:10:1的范圍內依次提高洗脫液的極性進行洗脫。分離為Fr.9-19-5。對Fr.9-2進行ODS柱層析，分離為Fr.9-2-l及9-2-2。對Fr.9-2-2再次進行ODS柱層析，分離為Fr.9-2-2-lFr.9-2-2-5。對其中的Fr.9-2-2-4和Fr.9-2-2-5進行HPLC，在下述的洗脫條件i下進行洗脫，從而將槭糖苷i、槭糖苷m、槭糖苷B!分離。<洗脫條件1>層析柱PegasilODS-II104>X250mm洗脫液MeCN:H20=3:7流速3.0mL/min對作為醋酸乙酯相的Fr.7進行硅膠柱層析，分離成Fr.7-17-11。對這些洗脫份中29的Fr.7-l及7-2進行HPLC，在以下的洗脫條件2下進行洗脫，分離獲得槭木素A、(R)-槭木素B、槭木素K、(-)-Centrolobol及(+)-杜鵲醇。<洗脫條件2>層析柱PEGASILODS-II104>X250mm洗脫液MeOH:H20=65:35(AcOH0.1%)流速3.0mL/min(1—3)所得化合物及糖苷的鑒定對于以所述方式而獲得的化合物及糖苷，通過將各種光譜和文獻值進行比較而加以鑒定。(1一3—1)槭糖苷I的光譜數據將HR-FAB-MS及"H-NMR(400MHz,CsDsN)分析中獲得的光譜數據與參考文獻(1)中記載的數據進行對照而加以鑒定。HR-FAB-MS:C25H3208Na[M+Na]+483.19950,m/z297[M-QHuOs]-,丄H-NMR(400MHz,C5D5N)S:1.00(1H,m,9-H),1.12(1H,m，10-H),1.26(2H,m,8,9-H),1.39(IH,m,10-H),1.50(IH,m，8-H),1.71(IH,m,12-H),2.13(IH,m，12-H),2.42(2H,m,7-H2),2.75(IH,m,13-H),2.94(1H，m，13-H),3.53(IH,m，11-H),4.18(IH，m，5'-H),4.43(4H，m,2',3',4',6'-H),4.59(IH,dd,J=11.8,1.7Hz,6'國H),5.85(1H,d,J=6.6Hz,l'-H),5.94(IH,d，J=1.0Hz,6-H)，6.69(IH,dd,J=8.0,1.0Hz，4-H),6.97(IH,dd:J=8.1，2.2Hz，16-Hor18-H),7.21(IH,d，J=3.7Hz，15-Hor19-H),7.24(IH,d，J=2.2Hz,16-Hor18-H),7.29(IH,dd,J=8.3，1.7Hz,15-Hor19-H),7.55(IH,d,J=8.3Hz,3-H)。(1一3—2)槭糖苷m的光譜數據將ESI-MS及'H-NMR(400MHz，CsD5N)分析所得的光譜數據與參考文獻(2)中記載的數據進行對照而加以鑒定。ESI-MS:m/z615[M+Na]+,591[M隱H]陽，!H-NMR(400MHz,C5D5N)S:0.86(IH,m,9-H),1.08(2H，m，9，12-H),1.22(IH,m,8-H),1.43(IH,m，8-H),1.54(2H,m,10,12-H),2.36(2H,m,7，10-H),2.50(1H，m,7國H),2.87(1H,m，13-H),3.14(IH，m,13-H),3.57(1H，m，11-H),4.02(1H，m,2'-H)，4.11(2H，m,4',5'-H),4.14(2H，s,5"-H),4.23(2H，m,3'，6'-H),4.35(IH,d，J=9.3Hz,4"-H),4.60(IH,d,J=9.3Hz,4"-H),4.77(1H，d,J=2.1Hz,2"-H),4.80(2H,m，l',6'-H),5.75(IH,d,J=2.4Hz,l"-H),5.99(IH,d,J=2.1Hz，6-H),6.72(1H，dd，J=7.9,2.1Hz,4-H)，7.22(3,16,18-H)，7.27(IH,d，J=7.9Hz,15-Hor19-H),7.75(IH,d,J=8.2Hz,15-Hor19-H)。(l一3—3)槭糖苷B!的光譜數據將ESI-MS及^-NMR(400MHz,CsD5N)分析所得的光譜數據與參考文獻(3)中記載的數據進行對照而加以鑒定。ESI-MS:m/z483[M+Na]+,495[M+Cl]-，^-醒R(400MHz,C5D5N)5:0.96(1H,m,H-10),1.18(1H,m，H-ll),1.48(3H,m:H-10,11and12)，1.66(1H，m，H-8),1.68(1H，m,H-12)，1.73(IH,m,H-8),2.48(1H，m,H-13),2.64(IH,m,H-13),2.69(IH,1,m,H-7),2.99(IH,m，H-7),5.82(IH,d,J=4.4Hz,H-l')，6.73(IH,d,J=8.1Hz,H-4),6.91(1H,d，J=8.3Hz,H-16or18),7.11(IH,d，J=8.3Hz,H-15or18),7.54(IH,d，J=8.3Hz,H-3)。(l一3—4)槭木素A的光譜數據將ESI-MS及'H-NMR(400MHz,CsD5N)分析所得的光譜數據與參考文獻(1)中記載的數據進行對照而加以鑒定。ESI-MS:m/z321[M+Na]+,297[M-H]、■H-NMR(400MHz,C5D5N)S:1.01(IH,m,H-9),1.13(IH,m,H-10),1.28(2H，m，H-8and9),1.40(IH,m,H-10),1.53(IH,m,H-8),1.72(IH,m,H-12),2.14(IH,m,H-12),2.47(2H,m,H2-7),2.76(1H,m,H-13),2.95(IH,m,H-13)，3.54(IH,m,H-ll),5.97(1H，dJ=2.0Hz,H-6),6.75(IH,dd,J=8.1，2.0Hz,H-4)。(l一3—5)(R)-槭木素B的光譜數據將ESI-MS及'H-NMR(400MHz,CsD5N)分析所得的光譜數據與參考文獻(3)中記載的數據進行對照而加以鑒定。ESI-MS:m/z321[M+Na]+,297[M-H]、'H-NMR(400MHz，C5D5N)S:0.79(IH,m,H-10),1.00(IH,m,H-ll)，1.23(1H，mH-10),1.30(1H，m，H-ll),1,50(2H,m,H2-8),1.53(1H,m,H-12),1.76(IH,m,H-12),2.57(IH,m,H-7)，2.63(2H,m,H-7and13),2.80(IH,m,H-13),3.07(IH,m,H-9),5.57(IH，d，J=1.8Hz,H-6),6.63(IH,dd,J=8.2，1.8Hz,H-4),6.84(IH,d,J=8.2Hz，H-3),6.93(IH,dd，J=2.5,8.2Hz,H-16or18),7.13(IH,dd,J=2.5,8.2Hz，H-18or16),7.23(IH,dd，J=2.1，8.2Hz，H-15or19),7.30(IH，dd,J=2.1,8.2Hz,H-19or15)。(1—3—6)槭木素K的光譜數據將ESI-MS及^-NMR(400MHz,CsD5N)分析所得的光譜數據與參考文獻(4)中記載的數據進行對照而加以鑒定。ESI-MS:m/z297[M-H]、31'H-NMR(400MHz,C5D5N)S:1.45(1H,m,ll-H),1.74-1.83(2H，m,11,12-H),1.90(1H,m,10-H),1.95-2.10(3H,m,8，10,12-H),2.46(1H,m,8-H),2.51(1H,m,13-H),2.88(1H,d,J=16.8Hz，13-H),3.00(1H,d,J=17.1Hz),3.34(1H,m,7-H)，4.49(1H，t,J=9.5Hz,9-H),7.13-7.22(4H,m,4,5,15,16-H),7.48(1H,br.s,18-H),7.6(br.s,19-H:與溶劑信號重疊)。(1—3—7)(-)-Centrolobol的光譜數據將ESI-MS及^-NMR(400MHz,CsD5N)分析所得的光譜數據和參考文獻(5)中記載的數據進行對照而加以鑒定。ESI-MS:m/z323[M+Na]+，299〖M-H]陽'!H-NMR(600MHz,C5D5N)S:1.58(1H,m,5-H),1.68(2H,m,4and6-H),1.72(3H,m,4,5and6-H),1.98(2H,m,2-H2),2.61(2H,m,7-H2),2.89(1H,m,l-H)，3.04(1H，m,l-H),3.88(1H,br.d,J=3.8Hz,3-H),7.16(2H，d,J=8.6Hz,3"and5"-H),7.18(2H,d,J=8.6Hz,3'and5'-H),7.19(2H,d,J=8.9Hz，2"and3"-H),7.29(2H,d,J=8.2Hz,2'and6'-H),13C-NMR(150MHz,C5D5N)S26.0(5-C),31.9(1-C),32.5(6-C),35.5(7-C),38.4(4-C)，40.8(2-C)，70.3(3-C),116.2(3'and5'-Cor3"and5"-C),116.3(3"and5"-Cor3'and5'-C),129.9(2,and6'-Cor2"and6"-C),130.3(2"and6"國Cor2'and6'-C),133.5(r'-C),133.8(l'-C),157.0(4'and4"-C)。(l一3—8)(+)-杜鵑醇的光譜數據將ESI-MS及'H-NMR(400MHz，CsD5N)分析所得的光譜數據與參考文獻(6)中記載的數據進行對照而加以鑒定。〈參考文獻〉(1)M.Nagai,M.Kubo，M.Fujita，T.InoueandM.Matsuo,StudiesontheConstituentsofAceraceaePlants.II.StructureofAcerosideI,aGlucosideofaNovelCyclicDiarylheptanoidfromAcernikoenseMaxim.,Chem.Pharm.Bull.,26,2805-2810(1978)。(2)M.Nagai，M.Kubo,K.Takahashi,M.Fujita,andT.Inoue,StudiesontheConstituentsofAceraceaePlants.V.TwoDiarylheptanoidGlycosidesandanArylbutanolApiosylglucosidefromAcernikoense.,Chem.Pharm.Bull.，31,1923-1928(1983)。(3)T.Morikawa，J,Tao,I.Toguchida,H.MatsudaandM.Yoshikawa,StructuresofNewCyclicDiarylheptanoidsandInhibitorsofNitricOxidoProductionfromJapaneseFolkMedicineAcernikoense,J.Nat.Prod.,66,86-91(2003)。(4)S.Nagumo，S.Ishizawa,M.NagaiandT.Inoue,StudiesontheConstituentsofAceraceaePlants.XIII.DiarylheptanoidsandOtherPhenolicsfromAcernikoense,Chem.Pharm.Bull.,45,1086-1089(1996)。(5)M.Nagai,N.Kenmochi，M.Fujita,N.FurukawaandT.Inoue,StudiesontheConstituentsofAceraceaePlants.VI.RevisedStereochemistryof(-)-Centrolobol,andNewGlycosidesfromAcernikoense,Chem.Pharm.Bull.,34,1056-1060(1986)。(6)B.Das,P.S.Rao,K.V.N.S.SrinivasandJ.S.Yadav,StereospecificSynthesisandAbsoluteConfigurationof(+)-Rhododendrol,Phytochemistry,33,1529-1530(1993)。(實施例1)成骨細胞分化的研究(1)試劑等槭糖苷I、槭糖苷B卜槭木素A及(R)-槭木素B，是使用以所述方式進行純化并加以鑒定的化合物。MC3T3-E1細胞(小鼠成骨前體細胞株)是從RIKENCellBank購入。抗壞血酸、P-甘油磷酸(卩-glycerophosphoricacid)、氯化鎂是從SIGMA公司購入。另夕卜，a-MEM(a-MinimumEssentialMedium,a-基礎培養液)是從INVITROGEN公司(目錄編號11900-024)購入。96孔酶標板)及100mm4)培養皿是從Nunc公司(目錄編號161093，目錄編號172958)購入。對硝基苯基磷酸、萘酚AS-MX磷酸、固藍BB鹽(FastBlueBBsalt)及茜素紅S是從SIGMA公司購入。抗壞血酸、甘油磷酸、甲醇、酒石酸、檸檬酸、醋酸鈉、氫氧化鈉、福爾馬林及乙醇是從和光純藥工業股份有限公司購入。MTT(3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2H-四唑溴化物)試劑是從和光純藥工業股份有限公司購入。細胞計數試劑盒-8(CellCountingKit-8)是從同仁化學股份有限公司購入。(2)對成骨細胞分化的研究將小鼠成骨前體細胞株即MC3T3-E1細胞懸浮于a-MEM中，在37'C、5%(302培養箱中進行2天前培養，以使96孔酶標板的各孔中的細胞數達到4X103cells/we11。在前培養開始第3天，將培養基換成含有各濃度的試驗樣品及50pg/ml抗壞血酸及10mM的卩-甘油磷酸的a-MEM,進行7天21天的主培養。另夕卜，主培養中也是每34天更換培養基。培養結束后，用甲醇將細胞固定再使培養皿干燥，然后測定成骨細胞的初期的分化標記酶即堿性磷酸酶(ALP)的活性，并且進行ALP染色。在ALP活性的測定中，使用含有6.7mM的對硝基苯基磷酸作為基質、含有2mM的氯化鎂及100mM的tris-HCl(三(羥甲基)氨基甲垸鹽酸鹽)且pH值為8.5的緩沖液。在各孔中各加入100pl的該緩沖液，在37'C下反應30分鐘，然后加入100pl的0.1N氫氧化鈉使反應停止。利用光吸收酶標儀(platereader)測定405nm下的吸光度，將此33吸光度作為ALP活性。ALP染色在各孔中分別加入50pl的含有0.1mg/ml萘酚AS-MX磷酸、0.6mg/ml固藍BB鹽以及含有2mM氯化鎂及100mM的tris-HCl且pH值為8.5的緩沖液，在室溫下反應30分鐘至1小時而進行染色。另外，細胞毒性是在與所述相同的條件下進行培養，然后使用細胞計數試劑盒-8或MTT并利用常規方法來測定。成骨細胞的鈣化是利用茜素紅S染色來確認。將槭糖苷I、槭糖苷B卜槭木素A、(R)-槭木素B對成骨細胞分化的效果示于圖1AD。這四種化合物及糖苷均顯示出提高ALP活性、促進成骨細胞的初期分化的作用。如圖1A所示，如果添加槭糖苷I，那么ALP活性呈濃度依賴性地上升，而當添加其他三種化合物時，ALP活性呈濃度依賴性地上升直到30pM的濃度，但在100的濃度下發現活性下降。(3)對細胞毒性的研究細胞毒性是在與所述(2)相同的條件下培養MC3T3-E1細胞，然后使用細胞計數試劑盒-8或MTT并利用常規方法來測定。將結果示于圖2AD。如圖2A及圖C所示，即使添加槭糖苷I及槭木素A，也幾乎未見對細胞數量有影響，但如果濃度變高則可以看見細胞數量稍許減少的傾向。一般認為，其是由于成骨細胞的分化受到促進結果細胞的增殖受到抑制，并非由細胞毒性所致。另外，如圖2B及圖D所示，當添加槭糖苷B!及(R)-槭木素B時，直到30^M未見細胞數量的減少，直到100^M幾乎未見對細胞數量的影響。因此，所述ALP活性的上升表示這些化合物選擇性地促進了成骨細胞的分化。(4)對成骨細胞進行的鈣的鈣化的研究將所述四種化合物及糖苷對成骨細胞進行的鈣的鈣化的效果示于圖3。如圖3所示，對照組即使利用茜素紅S也幾乎不被染色。另一方面，如果用所述化合物及糖苷進行處理，則發現明顯的染色，表示這些化合物及糖苷促進成骨細胞分化、也使鈣的鈣化加強。另外，這些化合物及糖苷對鈣的鈣化活性的強度順序為(R)-槭木素B〉槭糖苷I"槭木素A〉槭糖苷Bj。而且，根據進行染色時的染色濃度顯示，這些化合物及糖苷對鈣的鈣化的加強具有濃度依賴性的傾向。根據所述內容可以認為，槭糖苷I、槭糖苷B,、槭木素A及(R)-槭木素B通過促進成骨細胞的分化而促進骨形成。因此，可以用于骨質減少性的許多疾病例如骨質疏松癥、關節風濕病、牙周炎、變形性骨炎、癌癥的骨轉移等的預防；另外，在對這些疾病進行治療時，幾乎沒有副作用，可以期待發揮出較高的療效。(實施例2)(1)試劑等杜氏磷酸鹽緩沖生理鹽水(Dulbecco'sphosphatebufferedsaline，以下稱為"D-PBS")是從大日本制藥股份有限公司購入。Affi-Gel瓊脂糖微球(Affi-Gelheparin目錄編號15306173)是從BioRad公司購入。生后5日齡的C57BL/6小鼠是從SankyoLaboService股份有限公司購入。另外，關于受體小鼠，已知成年小鼠的器官中腎臟及眼前房是免疫應答非常少的組織，且在所述移植培養實驗中尤其必需使用裸小鼠，因此將從SankyoLaboService股份公司購入的生后1015周齡的C57BL/6小鼠(雌)以2只一組的方式使用。(2)含浸有槭木素A的瓊脂糖微球的制備以下述方式來制備含浸有槭木素A的瓊脂糖微球(以下稱為"槭木素A含浸微球")。利用D-PBS來稀釋槭木素A使其最終濃度達到100^M。用PBS清洗Affi-Gel瓊脂糖微球。將清洗后的瓊脂糖微球放入到1.5ml方形底的Eppendorf型管中，以100pl的量來添加以所述方式稀釋的所述槭木素A溶液。通過在室溫下進行45分鐘培養，而使槭木素A含浸在瓊脂糖微球中。將所得槭木素A含浸瓊脂糖微球用于下述向牙髄中的填塞。另外，使用除含浸在不含槭木素A的D-PBS中以外以與槭木素A含浸微球相同的方式制備的瓊脂糖微球(以下稱為"D-PBS含浸微球")作為陰性對照。(3)向牙髄中的填塞將牙根-牙周組織即將形成前的生后5日齡的C57BL/6小鼠在乙醚麻醉后斷頭處死。摘出下顎后，將下顎第1臼齒連同牙囊一起摘出。在樣品給予組中，將3粒槭木素A含浸瓊脂糖微球填塞到摘出牙(下顎第1臼齒)的牙髄中。另外，在對照組中，將3粒D-PBS含浸微球填塞到摘出牙(下顎第1臼齒)的牙髄中。(4)移植培養將填塞了槭木素A含浸微球的摘出牙、和作為陰性對照的填塞了D-PBS含浸微球的摘出牙移植到受體小鼠的腎臟皮膜下進行培養。將受體小鼠置于亮燈12小時、室溫25'C的條件下，讓其自由地攝取水和詞料而飼養3周。在所述摘出牙的移植3周后，以頸骨脫臼方式將受體小鼠處死，摘出腎臟，回收各組的培養后的摘出牙(移植牙)。在實體顯微鏡下觀察所回收的培養后的移植牙中牙根-牙周組織形成(伸長)、牙根膜以及骨，并利用CCD相機(數碼相機)拍攝。將所述移植培養后各組的移植牙的觀察結果示于圖4。如圖4所示，在陰性對照組(圖4A表示為"PBS")中，觀察到稍許的牙根伸長和周圍的骨形成。骨形成部分是用從右上方朝向左下方的斜線來表示。另一方面，在樣品給予組(圖4B表示為"槭木素A")中，與陰性對照組相比，發現骨形成明顯受到促進。而且，與骨形成部分反向的斜線所示的部分表示牙根膜區域，白色的部分表示牙齒。根據這些結果顯示，以槭木素A為有效成分的本發明的醫藥組合物具有優異的牙槽骨形成(伸長)促進作用。根據以上內容顯示，含有槭木素A作為有效成分的本發明醫藥的組合物促進牙槽骨等牙周圍組織的形成，在這種組織的傷害的預防及/或治療中非常有效。(制劑例)接著，揭示含有本發明的組合物的制劑例，但本發明并不局限于這些制劑例。(制劑例1片劑)<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>可以分別稱量所述成分，均勻混合后進行壓片，而制造出重量為300mg的片劑。(制劑例2硬膠囊劑)<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>可以分別稱量所述成分，均勻混合后以每粒300mg填充于硬膠囊中，由此制造硬膠囊劑。此處，組合物1是將(R)-槭木素B與乳糖以1:1的比例混合而成的。而且，制劑例36中所使用的組合物1與所述相同。(制劑例3軟膠囊劑)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>可以分別稱量所述成分，均勻混合后以每粒100mg填充于軟膠囊中，由此制造軟膠囊劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>可以分別稱量所述成分，均勻混合后按照常用方法制造顆粒劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>分別稱量所述成分，將糖和糖精溶解于60mL注射用蒸餾水中，然后加入溶解于甘油及乙醇中的組合物1以及調味料的溶液。向該混合物中加入純化水，將最終容量調整為100mL，由此可以制造口服用糖漿劑。(制劑例6顆粒劑)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>可以分別稱量所述成分，利用常規方法使組合物1吸附在硅酸鈣上而制成微粒子，從而制造散劑。根據以上內容可以認為，本發明的骨病預防及/或治療用醫藥組合物可以廣泛地應用，例如，在如下用途中特別是在期望維持牙槽骨或促進牙槽骨形成的各種場合下具有較高的可利用性。根據本發明，本發明的含有從化合物(I)(IVa)、這些化合物的糖苷、生理學可接受的這些化合物的鹽、這些化合物的水合物、以及含有這些化合物的萃取物所組成的群組中選擇的一種以上作為有效成分的醫藥組合物、健康食品、功能性食品和醫藥制劑，可以用于醫藥及食品領域。權利要求1.一種骨病預防及/或治療用醫藥組合物，其特征在于其含有下述式(I)所表示的二芳基庚烷類化合物及其類似化合物作為有效成分，[化1](式(I)中，R1為從氫原子、碳數1～3的烷基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團；R2、R3和R4為從氫原子、羥基、碳數1～3的烷基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團；R5為從氫原子、碳數1～3的烷基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團，或者也可以鍵合于另一芳基的相對亞庚基的間位而形成環；另外，兩個芳基也可以分別在相對亞庚基的間位碳間鍵合而形成環)。2.根據權利要求1所述的骨病預防及/或治療用醫藥組合物，其特征在于所述式(I)所表示的二芳基庚烷類化合物是由下述式(Ia)來表示，[化2]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3.根據權利要求1所述的骨病預防及/或治療用醫藥組合物，其特征在于所述式(I)所表示的二芳基庚烷類化合物及其類似物為下述式(n)或(in)所表示的化合物，[化3](式(II)和(III)中，Ri和RS與所述相同，為從氫原子、碳數13的垸基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團；R2、W和W分別獨立表示從氫原子、氧原子、羥基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團)。4.根據權利要求1或3所述的骨病預防及/或治療用醫藥組合物，其特征在于所述式(II)所表示的二芳基庚垸類化合物及其類似物是從下述式(IIa)(IIg)及(IIh)所組成的群組中選擇的，[化5]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>[化6]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>5.-種骨病預防及/或治療用醫藥組合物，其特征在于其含有下述式(IV)所表示的:芳基庚烷類的半倍體化合物及其類似化合物作為有效成分，[化13]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(式(IV)中，Ri與所述相同，為從氫原子、碳數13的烷基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團；W表示從氫原子、氧原子、羥基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團)。6.—種骨病預防及/或治療用醫藥組合物，其特征在于其含有以下萃取物，該萃取物是從毛果槭(AcernikoenseMaximowicz)、三花槭(AcertriflommKomarov)、血皮槭(Acergriseum)、岳樺(BetulaermaniiCham.)、白樺(Betulaplatyphylla)、王樺(Betulamaximowicziana)、黑樺(BetuladavuricaPall.)、曰本榿木(AlnusjaponicaSteud.)及細卵葉乳香樹(Boswelliaovalifoliolata)所組成的群組中選擇的任意樹木的干燥樹皮中萃取，且含有根據權利要求15中任一項所述的二芳基庚垸類化合物或者這些化合物的類似物。7.根據權利要求l至6中任一項所述的骨病預防及/或治療用醫藥組合物，其特征在于其具有牙槽骨的增加作用。8.—種骨病預防及/或治療用醫藥制劑，其特征在于其含有根據權利要求1至7中任一項所述的醫藥組合物。9.一種用于輔助骨病的預防及/或治療的功能性食品，其特征在于其含有至少一種以上的根據權利要求1至7中任一項所述的醫藥組合物。10.—種功能性食品，其特征在于其含有以下萃取物，該萃取物是從毛果槭(AcernikoenseMaximowicz)、三花槭(Acertriflorum)、血皮槭(Acergriseum)、岳樺(BetulaermaniiCham.)、白樺(Betulaplatyphylla)、王樺(Betulamaximowicziana)、黑樺(BetuladavuricaPall.)、日本榿木(AlnusjaponicaSteud.)、及細卵葉乳香樹(Boswelliaovalifoliolata)所組成的群組中選擇的任意樹木的干燥樹及中萃取，且含有根據權利要求15中任一項所述的二芳基庚烷類化合物或者這些化合物的類似物。11.一種健康食品，其特征在于其含有至少一種以上的根據權利要求1至7中任一項所述的醫藥組合物。12.—種健康食品，其特征在于其含有以下萃取物，該萃取物是從毛果槭(AcernikoenseMaximowicz)、三花槭(Acertriflorum)、血皮槭(Acergrise腦)、岳樺(BetulaermaniiCham.)、白樺(Betulaplatyphylla)、王樺(Betulamaximowicziana)、黑樺(BetuladavuricaPall.)、日本榿木(AlnusjaponicaSteud.)、及細卵葉乳香樹(Boswelliaovalifoliolata)所組成的群組中選擇的任意樹木的干燥樹皮中萃取，且含有根據權利要求15中任一項所述的二芳基庚烷類化合物或者這些化合物的類似物。13.根據權利要求IO至12中任一項所述的健康食品，其特征在于其用于輔助骨病的預防及/或治療。全文摘要本發明的目的在于提供一種安全性較高的骨病預防及/或治療用醫藥組合物、含有該組合物的醫藥制劑、健康食品或功能性食品。通過含有下述式(I)所表示的芳基庚烷類化合物及其類似物作為有效成分，可以預防及/或治療骨病。(式(I)中，R<sup>1</sup>和R<sup>5</sup>為從H、C1～3的烷基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團；R<sup>2</sup>、R<sup>3</sup>和R<sup>4</sup>為從H、OH、C1～3的烷基、單糖及二糖所組成的群組中選擇的任意官能團；另外，R<sup>5</sup>也可以鍵合于另一芳基的相對亞庚基的間位而形成環)。文檔編號A61K31/065GK101522183SQ200780036808公開日2009年9月2日申請日期2007年8月2日優先權日2006年8月2日發明者太田正人,永井和夫,照屋俊明,禹濟泰,秋久俊博,米澤貴之,赤澤寬行,車炳允申請人:秋久俊博;永井和夫