包含核心和一個或多個阻擋層的控釋口服制劑的制作方法

專利名稱：：包含核心和一個或多個阻擋層的控釋口服制劑的制作方法
技術領域：
：本發明大體上涉及藥學活性試劑的控釋制劑(controlledormodifiedrelease)的領域。
背景技術：
：控釋制劑是指這樣的藥物組合物，其能夠以預先確定的速率和/或在給藥后預先確定的時間來釋放藥物從而在所需要的一段時間內保持所需要的藥理學活性。這樣的制劑在預先確定的時間段內或者在預先確定的吸收位點向機體提供藥物，從而相對于常規的(例如速釋)制劑來說，可以在較長的時間段內保持藥物水平處于治療范圍內。包含核心(其中核心含有分散于控釋材料中的藥物)的劑型是受歡迎的生產控釋制劑的形式。最常使用的用于這個目的的材料為親水性材料，例如親水性聚合物，其一旦與生理介質接觸之后，即膨脹并成為膠體。當把劑型暴露于生理介質時，外圍將丌始水合并形成膠體基質。隨著介質持續地滲透劑型，膠體基質的厚度增加。藥物通過基質擴散和/或侵蝕基質從而被釋放。通過仔細選擇親水性材料和劑型組分的尺寸和幾何形狀可以產生一系列所需要的釋放規律。但是，經過一段時間，隨著膠體基質的厚度增加，劑型中的藥物濃度降低，劑型的表面積降低，從而釋放速率降低。對于很多活性試劑來說，在該試劑穿過胃腸道時吸收速率或程度不是線性的。很多活性試劑具有所謂的吸收窗口。吸收窗口是用于描述胃腸道中這樣的區域或位置的術語，在該區域或位置中，藥物的吸收比其它的胃腸道區域更加有效或吸收速率更高。一些活性試劑在胃腸道中的一些區域比其它區域更易于降解或代謝。因此，對于給定活性試劑來說，如果能夠用控釋劑型將藥物幾乎完全輸送至特定吸收窗口，或者在胃腸道中該活性試劑的降解或代謝較高的區域優先地避免或降低釋放速率，那將是十分有益的。此外，能夠輸送活性試劑到吸收窗口可以增加藥物的功效和/或減少或消除副作用。業界具有提供這樣的控釋劑型的需要，所述劑型一旦施用之后，最初以低速率釋放活性試劑，但是隨著時間的增長釋放速率增加，以將劑型中的藥物主要釋放到胃腸道的下端區域。特別的，業界有這樣的需要，即提供一種劑型，可以在pH水平約5.5以下時較慢地釋放藥物而在更高的pH水平時增加釋放速率。因此，本發明的目標為提供控釋制劑，其延緩一種或多種活性試劑的釋放，直至該制劑到達吸收窗口，以及提供制備和使用該制劑的方法。本發明的目標為提供這樣的控釋劑型，所述劑型一旦施用之后，最初以低速率釋放活性試劑，且隨著時間的增長釋放速率增加，以將劑型中的藥物主要釋放到胃腸道的下端區域。
發明內容本文描述了用于輸送活性試劑的控釋制劑及其制備和使用方法。在一個具體實施方案中，制劑包含活性試劑和腸溶性材料，任選為親水性材料的核心，以及任選地一個或多個阻擋層。制劑可以任何固體口服劑型例如藥片或囊片(caplet)施用。在一個具體實施方案中，控釋制劑為藥片，其包含核心(該核心包含二氫吡啶鈣通道阻滯劑，例如尼索地平(Nisoldipine))和腸溶性材料，以及在中心層上面或下面包含至少一個阻擋層，該阻擋層包含一種或多種易蝕的、膨脹的和/或成膠體的聚合物材料。核心中腸溶性材料的濃度為組合物重量的大約0.1%至大約20%,優選為大約1%至15%，更優選為大約5%至10%。阻擋層中的一種或多種聚合物的濃度為阻擋層重量的大約5%至大約90%，優選為大約50%至大約90%。在優選的具體實施方案中，藥片為三層藥片，其含有核心和兩個阻擋層，一個在核心上面，一個在核心下面。阻擋層可以是相同或不同的組分和厚度。核心和/或阻擋層可含有一種或多種藥學上可接受的添加劑、賦形劑或載體。核心可含有一種或多種調節(即減緩和/或加速)釋放活性試劑的聚合物材料。聚合物材料的濃度為重量的大約1%至大約95%。中心層和/或阻擋層也可含有一種或多種佐劑，佐劑與聚合物材料聯合起來進一歩調節活性試劑的釋放。佐劑的濃度為組合物重量的大約1%至大約25%，優選為組合物重量的大約5%至大約15%。制劑可用一種或多種控釋包衣進行涂層，其進一步調節活性試劑從核心中的釋放。合適的包衣包括速釋包衣、味道掩飾包衣、腸溶性包衣、緩釋或延釋包衣以及遲釋包衣。劑型也可進行美學原因的涂層，例如給劑型加上顏色或向劑型使用表面拋光。劑型一旦向個體施用之后，將隨著劑型沿著胃腸道下降，而根據pH值的變化以上升的釋放速率釋放活性試劑。具體實施方式I.定義如本文所用的術語"腸溶性材料"是指在腸溶性包衣中通常使用的材料。腸溶性材料在胃中酸性pH水平中幾乎不溶，而在腸道中較高pH水平下溶解漸增。如本文所用的術語"味道掩飾包衣"是指pH依賴性包衣，其在口中不溶但在胃中酸性pH下可溶。如本文所用的術語"延釋包衣"是指pH非依賴性物質，其作為阻擋來控制藥物從核心復合物向胃腸道液體的擴散。如本文所用的術語"遲釋包衣"是指pH依賴性包衣，其在胃中酸性pH下以及小腸中段至上段的pH下不溶，但是在小腸下段或大腸上段可溶。如本文所用的"Cmax"是指血漿中的峰濃度。除非另有指明，否則Cm^是指血漿中鈣通道阻滯劑的峰濃度。如本文所用的"Tmax"是指到達血漿中峰濃度的時間。除非另有指明，否則Tmax是指到達血漿中鈣通道阻滯劑峰濃度的時間。如本文所用的"人/是指消除速率常數。如本文所用的"Tl/2"是指最終的半衰期。如本文所用的"AUClast"是指濃度-時間曲線下面從時間O至最后可定量濃度的時間之間的面積。如本文所用的"AUCinf"是指濃血漿度-時間曲線下面從時間0至外推無限之間的面積。如本文所用的"生物利用度"是指從藥物產品中吸收的活性成分或活性試劑的速率和攝取。如本文所用的"生物等效性"是指從兩個或兩個以上藥物產品或制劑中同等釋放出相同的藥物。這導致從這些制劑中同等速率和程度的吸收。如本文所用的化合物的"類似物"是指這樣的化合物，舉例說，與另一個結構上類似但不一定是異構體(例如，5-氟尿嘧啶是胸腺嘧啶的類似物)。如本文所用的化合物的"衍生物"是指這樣的化合物，其可從另一個具有類似結構的化合物通過一個或多個歩驟生產出來。衍生物通常涉及添加和/或修改母化合物的一個或多個官能團。如本文所用的"控釋成分(controlledreleasedements)"是指調節從制劑中釋放活性試劑的材料。控釋成分可以位于核心和/或阻擋層。控釋成分可以是有機的或無機的，天然的或合成的材料，包括但不限于，聚合物材料、甘油三酸酯、甘油三酸酯的衍生物、脂肪酸及脂肪酸鹽，滑石粉、有機小分子及其鹽、滑石粉、硼酸和硅膠。如本文所用的用于藥代動力學和劑量比較目的的"包心(coat-core)尼索地平40mg藥片"是指被市場化為SULARS的藥物版本，其在核心中含有8mg的尼索地平且在包衣中含有32mg的尼索地平。II.組合物A.核心i.活性試劑核心或中心層含有一種或多種活性試劑，該活性試劑選自，包括但不限于，催眠藥、鎮靜劑(sedative)、精神安定劑(tranquilizer)、抗驚厥藥、肌肉放松劑、止痛劑、抗炎劑、麻醉劑、抗痙攣劑、抗潰瘍劑、抗寄生劑、抗微生物劑、抗真菌劑、心血管藥、利尿劑、抑制細胞生長劑、抗腫瘤試劑、抗病毒試劑、抗青光眼試劑、抗抑郁劑、類交感神經劑、降血糖劑、診斷性試劑、抗咳嗽劑、身體增強劑(physicenergizers)、抗帕金森病試劑、局部麻醉藥、肌肉收縮劑、抗瘧疾劑、荷爾蒙試劑、避孕藥、厭食癥、抗關節炎劑、抗糖尿病劑、抗高血壓劑、抗發燒試劑、抗膽堿能試劑、支氣管舒張劑、中樞神經系統試劑、正性肌力藥、血管擴張劑、血管收縮劑、解充血藥、補血藥、電解質補充劑、殺菌劑、副交感神經阻斷藥、副交感神經類似物、止吐藥、精神刺激藥、維生素、卩-阻斷劑，H-2阻滯劑、P-2激動劑、抗刺激劑、凝結修飾劑、興奮劑、抗激素藥、藥物拮抗劑、脂肪調節劑、促尿酸排泄試劑(uricosurics)、強心苷、麥角及其衍生物、化痰劑、肌肉松弛劑、抗組胺、催瀉劑、造影劑、放射性藥物、顯像劑、抗過敏劑，或其組合。合適的活性試劑包括但不限于可待因(codeine)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、右美沙、芬(dextromethorphan)、另卩可'汀(noscapine)、噴托纟隹才木(pentoxiverine)、乙酉先半胱氨酸(acetylcysteine)、溴已新(bromhexine)、腎上腺素(epinephrine)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、奧西那林(orciprenaline)、麻黃堿(ephedrine)、非諾特羅(fenoterol)、哌喘定(rimiterol)、異丙托品(ipratropium)、膽茶堿(cholinetheophyllinate)、羥丙茶堿(proxiphylline)、倍氯米松(bechlomethasone)、布地縮松(budesonide)、去乙酰毛花苷(deslanoside)、地高辛(digoxine)、狄吉妥辛(digitoxin)、丙吡胺(disopyramide)、海蔥次苷(proscillaridin)、奎尼丁(chinidine)、普魯卡因月安(procainamide)、美西律(mexiletin)、氟卡尼(flecainide)、烯丙洛爾(alprenolol)、普萘洛爾(proproanolol)、萘羥心安(nadolol)、吲哚洛爾(pindolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、拉貝洛爾(labetalol)、噻嗎洛爾(timolol)、苯氧胺(atenolol)、硝酸戊四醇酯(pentaeritrityltetranitrate)、雙硝基異山梨醇酯(isosorbiddinitrate)、單石肖基異山梨醇酉旨(isosorbidmononitrate)、尼熙)地平(niphedipin)、苯胺(phenylamine)、維拉巾白米(verapamil)、環扁杉t酉旨(cyclandelar)、羅尼可(nicotinylalcholhol)、煙酸肌醇(inositolnicotinate)、前列腺素El(alprostatdil)、乙上腺素(etilephrine)、普瑞特羅(prenalterol)、杜丁胺(dobutamine)、多巴月安(dopamine)、二氫麥角月安(dihydroergotamine)、胍乙U定(guanetidine)、〈咅他尼定(betanidine)、甲基多巴(methyldopa)、利血平(reserpine)、胍法辛(guanfacine)、咪噻吩(trimethaphan)、肼苯酞嗪(hydralazine)、雙肼太嗪(dihydralazine)、哌唑嗪(prazosine)、二氮嗪(diazoxid)、卡托普禾U(captopril)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、依拉普利(enalapril)、硝普鹽(nitroprusside)、節氟H塞口秦(bendroflumethiaziede)、氫霣〔H塞嗪(hydrochlorthiazide)、甲氯噻嗪(metychlothiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、氯塞酮(chlorthalidone辛他唑(cinetazon)、氯哌酰胺(clopamide)、倍可降(mefruside)、甲苯喹唑酮(metholazone)、布美他尼(b腿etanide)、利尿酸鹽(ethacrynacide)、螺內酉旨(spironolactone)、阿米洛禾U(amiloride)、氯貝特(chlofibrate)、煙堿酸(nicotinicacid)、戊四j;因酉旨(nicheritrol)、溴苯那每夂(brompheniramine)、桂益嗪(cinnarizine)、右氯苯另卩每女(dexchlorpheniramine)、氯馬其JfH"(clemastine)、安ftk卩林(antazoline)、賽庚啶(cyproheptadine)、異丙嗪(promethazine)、西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、硫糖f呂(sucralfat)、罌粟堿(papaverine),莫沙維林(moxaverine)、阿托品(atropin)、丁基莨菪胺(butylscopolamin)、艾米托(emepron)、葡糖吡酮(glucopyrron)、天仙子月安(hyoscyamine)、甲哌索J立(mepensolar)、甲基東莨菪石咸(methylscopolamine)、，5節禾(J明(oxiphencyclimine)、丙月安太氺木(probanteline)、特羅地林(terodilin)、番瀉葉糖苷(sennaglycosides)、鼠李皮提取物(sagradaextract)、二羥蒽醌(dantron)、吡沙可啶(bisachodyl)、匹可硫酸鈉(sodiumpicosulfat)、乙基羥乙基纖維素(etulos)、地芬諾酯(diphenoxylate)、洛哌丁胺(loperamide),柳氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine)、吡維氯銨(pyrvin)、甲苯咪唑(mebendazol)、二甲硅油(dimeticon)、富馬酸亞鐵(ferrofumarate)、琥珀酸亞鐵(ferrosuccinate)、四半鈉亞鐵(ferritetrasemisodium)、氰鈷維生素(cyanochobalamine)、葉酸肝磷脂(folicacidheparin)、肝磷月旨輔因子(heparinco-factor)、雙香豆素(diculmarole)、華法林(warfarin)、鏈球菌激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)、VIII因子(factorVIII)、IX因子(factorIX)、維生素K(vitaminK)、噻替哌(thiotepa)、白消安(busulfan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷酰胺(cyclophosphamid)、左旋溶肉瘤素(melfalan)、卡莫司汀(caramstin)、巰嘌呤(mercaptopurin)、硫鳥嘌呤(thioguanin)、巰唑嘌呤(azathioprin)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytarabin)、長春堿(vinblastin)、長春新堿(vinchristin)、長春地辛(vindesin)、甲基節肼(procarbazine)、達卡巴口秦(dacarbazine)、環己亞石肖膝(lomustin)、雌二酉享氮芥(estramustin)、替尼泊武(teniposide)、依托泊武(etoposide)、順鉬(cisplatin)、安吖啶(amsachrin)、氨魯米特(aminogluthetimid)、磷酸雌酮(phosphestrol)、甲氧基黃體酉同(medroxiprogresterone)、，5基黃f本酮(hydroxiprogresterone)、甲地孕酉同(megesterol)、炔諾酉同(noretisteron)、^f也莫昔芬(tamoxiphen)、環孢素(ciclosporin)、磺胺二甲異嘧啶(sulfisomidine)、芐青霉素(bensylpenicillin)、苯氧甲基青霉素(phenoxyme勿lpenicillin)、雙氯青霉素(dicloxacillin)、鄰氯青霉素(cloxacillin)、氟氯青霉素(flucloxacillin)、氨芐青霉素(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、匹氨西林(pivampicillin)、巴氨西林(bacampicillin)、哌拉西林(piperacillin)、美洛西林(mezlocillin)、美西林(mecillinam)、匹美西林(pivmecillinam)、頭孢噻吩(cephalotin)、頭孢氨卡(cephalexin)、頭孢拉定(cephradin)、頭孢羥氮節(cephadroxil)、頭包克羅(cephaclor)、頭包口夫辛(cefuroxim)、頭抱瞎月虧(cefotaxim)、頭孢他啶(ceftazidim)、頭孢西丁(cefoxitin)、氨曲南(aztreonam)、亞胺培南(imipenem)、西司他丁(cilastatin)、四環素(tetracycline)、賴氨四環素(lymecycline)、地美環素(demeclocycline)、甲烯土霉素(metacycline)、土霉素(oxitetracycline)、力霉素(doxycycline)、氯霉素(chloramphenicol)、螺方定霉素(spiramycin)、梭鏈孢酸(fusidicacid)、林可霉素(lincomycin)、克林霉素(clindamycin)、壯觀霉素(spectinomycin)、禾U福平(rifampicin)、兩性霉素B(amphotericinB)、灰黃霉素(griseofulvin)、制霉菌素(nystatin)、萬古霉素(vancomycin)、甲銷唑(metronidazole)、砜硝唑(tinidazole)、甲氧節氨嘧啶(trimethoprim)、氟i若沙(norfloxacin)、賴P氮磺胺卩比啶(salazosulfapyridine氨7K楊酸(aminosalyl)、異鹽酸肼(isoniazid)、乙胺丁醇(etambutol)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、萘癥酸(nalidixicacid)、烏《各托品(metenamine)、氯喹(chloroquin)、羥氯喹啉(hydroxichloroquin)、替硝唑(tinidazol)、酉同康唑(ketokonazol)、P可昔《各韋(acyclovir)、干l尤素(interferon)、t典苷(idoxuridin)、視黃醇(retinol)、硫胺(tiamin)、右旋泛醇(dexpantenol)、吡眵醇(pyridoxin).葉酸(folicacid)、抗壞血酸(ascorbicacid)、生育醇(tokoferol)、維生素Kl(phytominadion)、芬氟拉明(phenfluramin)、促腎上腺皮質激素(corticotropin)、替可克肽(tetracosactid)、促甲狀腺漠戈素(tyrotropin)、生長激素(somatotropin)、人蛋氨生長素(somatrem)、后葉加壓素(vasopressin)、賴加壓素(lypressin)、去氨加壓素(desmopressin)、縮宮素—(oxytocin)、絨毛膜促性腺激素(chloriongonadotropin)、可的松(cortison)、氫化可的松(hydrocortison)、氟氫可的松(fludrocortisone潑尼松(prednison)、潑尼松龍(prednisolon)、氟甲睪酮(fluoximesteron)、甲氫睪酮(mesterolon)、諾龍(nandrolon)、康力龍(stanozolol)、羥甲烯龍(oximetolon)、環丙孕酮(cyproteron)、左甲狀腺素(levotyroxin)、碘賽羅寧(liotyronin)、丙硫氧嘧淀(propylthiouracil)、卡比馬唑(carbimazol)、甲硫咪唑(tiamazol)、雙氫速甾醇(dihydrotachysterol)、阿法骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitirol)、胰島素(insulin)、甲苯磺丁脲(tolbutamid)、氯磺丙脲(chlorpropamide甲磺氮草脲(tolazamid)、格列吡嗪(glipizid)、格列本脲(glibenclamid)、苯巴比妥(phenobarbital)、甲乙哌酮(methyprylon)、吡啶二酮(pyrityldion)、甲丙氨酉旨(meprobamat)、氯氮卓(chlordiazepoxid)、土也西泮(diazepam)、石肖基安定(nitrazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、二鉀氯氮卓(dikaliumchlorazepat)、勞牛立西半(lorazepam)、氣石肖西》半(flunitrazepam)、卩可普唑侖(alprazolam)、咪達唑侖(midazolam)、羥嗪(hydroxizin)、氯甲硫咪哦(chlomethiazol)、丙酉先馬嗪(propionmazine)、阿禾U馬嗪(alimemazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、酉昔奮乃青爭(acetophenazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氯吩嗪(perphenazine)、普魯氯嗪(prochlorperazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、地西拉嗪(dixyrazine)、硫利達嗪(thioridazine)、哌氰嗪(periciazin)、氯普噻噸(chloprothixene)、珠氯噴佐(zuclopentizol)、氟噴佐(flupentizol)、替沃噻噸(tWthixen)、氟哌啶醇(haloperidol)、曲米帕明(trimipramin)、奧匹哌醇(opipramol)、氯米帕明(chlomipramin)、地昔帕明(desipramin)、洛非巾白明(lofepramin)、阿米替才木(amitriptylin)、去甲替林(nortriptyline普羅替林(protriptylin)、馬普替林(maptrotilin)、咖啡因(coffein)、桂利嗪(ci皿arizine)、賽克利嗪(cyclizine)、茶苯海明(dimenhydinate)、美克洛嗪(meclozine)、異丙嗪(prometazine)、硫乙拉嗪(thiethylperazine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、東茛菪堿(scopolamine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoine)、乙琥胺(ethosuximide)、撲米酮(primidone)、卡馬西平(carbamazepine)、氯石肖西泮(chlonazepam)、奧芬另卩君(orphenadrine)、阿托品(atropine)、苯薩托品(bensatropine)、比哌立登(biperiden)、美P塞噸(metixene)、普環啶(procylidine)、左旋多巴(levodopa)、溴麥角環肽(bromocriptin)、金剛烷胺(amantadine),安貝氯銨(ambenon)、吡斯的明(pyridostigmine)、新斯的明(synstigmine)、雙硫侖(disulfiram)、嗎啡(morphine)、可待因(codeine)、噴他佑辛(pentazocine)、睪酮(buprenorphine)、哌替啶(pethidine)、吩諾配立汀(phenoperidine)、芬太奴(fentanyl)、美沙酮(methadone)、哌月青米特(piritramide)、右旋丙氧芬(dextropropoxyphene)、凱托米酮(ketobemidone)、乙酰水楊酸(acetylsalicylicacid)、非那宗(phenazone)、保泰松(phenylbutazone)、阿扎丙宗(azapropazone)、卩比羅昔康(piroxicam)、麥角胺(ergotamine)、二氫麥角胺(dihydroergotamine)、賽庚P定(cyproheptadine)、苯嚷徒(pizitifen)、氣美》希酉同(fl腿edroxon)、另ll嘌醇(allopurinol)、丙磺舒(probenecid)、金硫丁鈉(sodiummaurothiomalate)、金諾芬(auronofm)、青霉月安(penicillamine)、雌二醇(estradiol)、戊酸雌二醇(estradiolvalerianate)、雌三醇(estriol)、乙炔雌二醇(ethinylestradiol)、二氫黃體酮(dihydrogesteron)、禾U奈孕醇(lynestrenol)、甲羥孕酉同(medroxiprogresterone)、炔諾酉同(noretisterone)、環芬尼(cyclophenile)、氯米芬(clomiphene)、左炔諾孕酉同(levonorgestrel)、美雌醇(mestranol)、奧硝唑(ornidazol)、替硝唑(tinidazol)、益康唑(ekonazol)、氯曲馬唑(chlotrimazol)、納他霉素(natamycine)、咪康唑(miconazole)、舒苯汀(sulbentin)、甲基麥角胺(methylergotamine)、地諾前歹U素(dinoprost)、地諾前歹U酮(dinoproston)、吉美前歹ll腺素(gemeprost)、溴麥角隱亭(bromocriptine)、苯丙醇月安(phenylpropanolamine)、色苷酸鈉(sodiumchromoglicate)、乙酰唑胺(azetazolamide)、二氯苯胺(dichlophenamide)、卩-胡蘿卜素(betacarotene)、纟內洛酮(naloxone)、亞葉酸鈣(calciumfolinate),特別是可樂定(clonidine)、茶堿(theophylline)、雙噴達莫(dipyradamol)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、東莨菪堿(scopolamine).吲哚美辛(indomethacine)、呋塞米(furosemide)、氯化鉀(potassiumchloride)、嗎啡(morphine)、布洛芬(ibuprofen)、、沙丁胺醇(salbutamo1)、特布他林(terbutalin)，及其組合。11活性試劑可以是手性的或非手性的。手性分子可作為單一對映體、對映體混合物、非對映體或消旋混合物而存在。如本文所用的術語"立體異構體"是指這樣的化合物，其由具有相同骨架順序的相同原子組成，但是具有不同的原子三維排列，這些原子不可相互替換。三維結構被稱為構型。如本文所用的術語"對映體"是指兩個立體異構體，它們是彼此的不可重疊的鏡像。如本文所用的術語"光學異構體"與術語"對映體"是等價的。如本文所用的術語"非對映體"是指兩個立體異構體，它們不是鏡像且不可重疊。術語"消旋物"、"消旋混合物"或"消旋修飾"是指等量對映體的混合物。術語"手性中心"是指連接了四個不同的基團的碳原子。使用標準技術來選擇合適的手性柱、洗脫劑和必要條件來以影響一對對映體的分離對于本領域普通技術人員來說是熟知的(參見例如Jacques,J.等人，"Enantiomers，Racemates,andResolutions",JohnWileyandSons,Inc.1981)。如本文所用的術語"藥學上可接受的鹽"是指以上所列化合物的衍生物，其中母化合物通過制備酸性或堿性加成鹽來進行修飾。藥學上可接受的鹽的例子包括但不限于礦物或堿性殘基的有機酸鹽例如胺；和堿或酸性殘基的有機鹽例如羧酸。藥學上可接受的鹽包括形成的母化合物的常規無毒性鹽或季銨鹽，例如從無毒性無機或有機酸所形成的鹽。這類常規無毒性鹽包括那些源自無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和從有機酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、安息香酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酸基安息香酸、富馬酸、甲基苯磺酸、萘基苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羥乙基磺酸制備而來的鹽。化合物的藥學上可接受的鹽可從母化合物(其含有堿性或酸性部分)通過常規化學方法合成。通常，這類鹽可通過將這些化合物的游離酸或堿形式與合適的化學計量的堿或酸在水中或有機溶劑中或二者混合物中反應來制備；通常，優選非水性溶劑例如二乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。可在Remington'sPharmaceuticalSciences,20thed.,LippincottWilliams&Wilkins,Baltimore,MD,2000,p.704禾口"HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,"P.HeinrichStahlandCamilleGWermuth,Eds.,Wiley-VCH，Weinheim,2002中找到合適的鹽的列表。如本文通常所用的術語"藥學上可接受的鹽"是指那些化合物、材料、組合物和/或劑型，它們在合理的醫學判斷的范圍內，適合用于與人類和動物的組織接觸，與合理的收益/風險率相稱，而沒有多余的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或并發癥。劑型中所用的活性試劑的量將取決于待用的活性試劑和待治療的病癥的性質和嚴重程度。活性試劑的濃度通常為藥片重量的大約0.1%至大約90%，優選為藥片重量的大約0.5%至大約20%，更優選為藥片重量的大約1%至大約10%。或者，活性試劑的濃度通常為核心重量的大約0.1%至大約90%，優選為核心重量的大約0.5%至大約20%，更優選為核心重量的大約1%至大約10%。在優選的具體實施方案中，活性試劑為二氫吡啶鈣通道阻滯劑，例如尼索地平及其衍生物、類似物或多形體。尼索地平是黃色晶體物質，其在水中幾乎不溶，但在乙醇中可溶。尼索地平的衍生物，例如間尼索地平在Wang等人，JC/zro肌S，835,71-76(2006)中有描述。B.控釋成分1.腸溶性材料核心或中心層含有腸溶性材料以延遲一種或多種活性試劑的釋放直至制劑到達吸收窗口。合適的腸溶性材料包括但不限于，纖維素聚合物，例如醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯；聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物，以及Eudmgit(RohmPharma)商品名下的市售甲基丙酸烯樹脂，例如聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三乙胺甲基丙烯酸乙酉旨-鹽酸鹽)(EudragitRS和EudragitRL)以及聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)(EudragitNE);藻酸酯、堿溶性丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、苯乙烯馬來酸共聚物等，及其組合。在一個具體實施方案中，腸溶性材料是醋酸鄰苯二甲酸纖維素。腸溶性材料的濃度為組合物重量的大約0.1%至大約20%，優選為組合物重量的大約1%至大約15%，更優選為組合物重量的大約5%至大約10%。2.親水性材料核心也可含有一種或多種調節(即減緩和/或加速)活性試劑釋放的親水性材料。親水性材料可以是任何本領域己知的用在劑型中作為基質形成控釋試劑的材料。這樣的材料的例子包括但不限于甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯的羧甲基纖維素鈉、交聯的羥丙基甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、甲基丙烯酸鉀-二乙烯苯共聚物、羧甲基纖維素、藻酸酯、白蛋白、明膠、交聯的聚乙烯吡咯烷酮、可溶性淀粉及其衍生物、聚酯、聚酸酐、聚甲基乙烯基醚/酸酐共聚物、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、(3環糊精和含有直鏈和/或支鏈聚合物鏈的環糊精衍生物，及其混合物。以上所提及的各種類型的材料均為商品化的，且可通過化學-物理特征(例如溶解性和膠體形成)的不同進行鑒定。例如，羧丙基甲基纖維素的可侵蝕性、膠體化和膨脹能力可根據聚合物的分子量和取代程度而變化。因此，本領域技術人員能夠根據所要的活性試劑的釋放規律，而在聚合物中選擇具有相同分子結構但是不同分子重量和/或粘性的聚合物。在一個具體實施方案中，核心含有MethocelK4M，一種羥丙基甲基纖維素，其甲氧基含量為19-24%、羥基丙氧基含量為7-12%,以及2308-3755mPa的外觀粘度(在2%水性溶液中通過旋轉測定而得)(Colorcon,WestPoint,PA)。在另一個具體實施方案中，核心含有MethocelK100LV，一種羥丙基甲基纖維素，其甲氧基含量為19-24%、羥基丙氧基含量為7-12%，以及78-117mPa的外觀粘度(在2%水性溶液中通過旋轉測定而得)(Color眼，WestPoint,PA)。親水性材料的濃度為組合物重量的大約1%至大約90%，優選為組合物重量的大約10%至大約50%,更優選為組合物重量的大約10%至45%。與生理介質接觸之后，含有活性試劑、腸溶性材料和親水性材料的核心形成膠體基質。膠體基質必須具有足夠的強度以使得其在藥物釋放的過程中保持其結構完整性。在胃中低pH水平時，腸溶性材料保持不可容。但是當劑型沿胃腸道進一步下降時，腸溶性材料溶解性增加，因此在基質上產生的孔和通道增加，藥物可以增加的速率通過這些孔和通道進行擴散。腸溶性材料在水性介質中不能膨脹和/或成膠體，因此，對于膠體基質的機械強度沒有貢獻。重要的是，腸溶性材料在釋放速率上的所需要的效應不被預先成熟的破壞膠體基質的結構完整性不需要的效應所抵消。為了保證可重復獲得所需要的釋放速率，優選地，以相對于所用的親水性材料來說較少的數量來使用腸溶性材料。最優選地，親水性材料與腸溶性材料的比率為大約1.5:1至大約10:1，更特別為大約1.9:1至大約5:1。C.阻擋層阻擋層用來將中心層或核心中所含的活性試劑的釋放阻止一段預先確定的時間。藥片可含有一個或多個阻擋層。當存在兩個阻擋層時，阻擋層可具有相同的組分或不同的組分和/或相同的厚度或不同的厚度。在一個具體實施方案中，阻擋層含有一種或多種膨脹的、易蝕的和/或成膠體的聚合物。在優選的具體實施方案中，膨脹的、易蝕的和/或成膠體的聚合物是羥丙基甲基纖維素。羥丙基甲基纖維素的重均分子量為大約1000至大約4,000,000，更優選為大約2000至大約2,000,000。在一個具體實施方案中，阻擋層含有MethocelE5，一種羥丙基甲基纖維素，其甲氧基含量為28-30%、羥基丙氧基含量為7-12%，以及通過旋轉測定的4.2-6.1mPa的外觀粘度(Colorcon,WestPoint,PA)。在另一個具體實施方案中，阻擋層含有MethocelE50，一種羥丙基甲基纖維素，其甲氧基含量為28-30%、羥基丙氧基含量為7-12%，以及通過旋轉測定的39-59mPa的外觀粘度(Colorcon,WestPoint,PA)。在優選的具體實施方案中，一個阻擋層含有MethocelE5，第二阻擋層含有MethocelE50。其它合適的聚合物包括但不限于，羧基乙烯聚合物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、黃原膠、褐藻酸及其衍生物、聚酸酐、聚氨基酸、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物、羧甲基纖維素及其衍生物、乙基纖維素、甲基纖維素和其它的纖維質聚合物。聚合物以阻擋層重量的大約5%至大約90%的數量存在，優選為阻擋層重量的大約25%至大約75%。D.其它的控釋試劑核心層和/或阻擋層也可含有一種或多種佐劑，基于所需要的活性試劑釋放規律，佐劑與聚合物材料聯合起來可允許對活性試劑釋放的進一步修改。合適的佐劑包括但不限于，單硬脂酸甘油酯、甘油三酸酯衍生物、半合成的甘油酯、氫化蓖麻油、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、十六烷醇、聚乙烯吡咯垸酮、甘油、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、其它的本領域技術人員熟知的天然的或合成的物質，及其組合。其它合適的佐劑包括但不限于，硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、苯甲酸鈉、硼酸、聚乙二醇和硅膠。佐劑的濃度為組合物重量的大約1%至大約25%，優選為組合物重量的大約5%至大約15%。F.添加劑、賦形劑和載體可以使用藥學上可接受的載體來制備制劑，所述載體由被認為是安全且有效的材料組成，且該材料可向個體施用而不帶來不需要的生物學副作用或不想要的相互作用。載體為藥學制劑中除了活性試劑之外所存在的一切成分。如本文通常所用的"載體"包括但不限于，增塑劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、表面活性劑、pH調節劑、抗粘劑、崩解劑、填充物、色素、著色劑、穩定劑、著味劑、助流劑及其組合。合適的增塑劑包括但不限于，氫化蓖麻油、十六垸醇、十八醇十六醇混合物、脂肪酸、甘油酯和甘油三酯及其衍生物，和聚乙二醇及其衍生物。稀釋劑，也稱為"裝填物"，通常為必需的增加固體劑型體積以致于可為藥片的壓縮或形成珠子和顆粒提供合理的大小。合適的稀釋劑包括但不限于，二水磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、蔗糖、甘露糖、山梨糖、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、氯化鈉、干淀粉、水解淀粉、預成膠淀粉、二氧化硅、氧化鈦、鎂鋁硅酸鹽和粉末化糖。在第一個給藥時期所釋放的活性物質的量可通過調節暴露表面和構成基質層的成分而被程序化，這顯然都取決于相同的活性主要溶解性。粘合劑用于給固體制劑加入粘合性質，并因此保證藥片或珠子或顆粒在劑型形成之后保持完整。合適的粘合劑材料包括但不限于，淀粉、預成膠淀粉、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖)、聚乙二醇、蠟、天然和合成的樹膠例如阿拉伯樹膠、黃芪膠、藻酸鈉、纖維素包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素和鋁鎂硅酸鹽(veegum)，以及合成的聚合物例如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸和聚乙烯吡咯垸酮。潤滑劑用于促進藥片的生產。合適的潤滑劑的例子包括但不限于，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、山崳酸甘油、聚乙二醇、滑石粉和礦物油。崩解劑用于促進劑型在施用后的崩解或"破解"，通常包括但不限于，淀粉、羧乙酸淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、預成膠淀粉、粘土、纖維素、海藻素、樹膠或交聯的聚合物例如交聯的PVP(來自GAFChemical15Corp的聚維酮XL)。穩定劑用于抑制或延緩藥物分解反應，分解反應舉例包括，如氧化反應。表面活性劑包括陰離子、陽離子、兩性的或非離子表面活性試劑。合適的陰離子表面活性劑包括但不限于，那些含有羧酸根、磺酸根和硫酸根離子的。陰離子表面活性劑的例子包括長鏈烷基磺酸鈉、鉀、銨和烷基芳基磺酸鹽，例如十二烷基苯磺酸鈉；二烷基琥珀酸酯磺酸鈉，例如十二垸基苯磺酸鈉；二烷基琥珀酸酯磺酸鈉，例如雙-(2-硫代乙基(ethylthioxyl))-琥珀酸酯磺酸鈉；烷基硫酸鹽例如十二烷基硫酸鈉。陽離子表面活性劑包括但不限于季銨化合物例如苯扎氯銨、氯化芐乙氧鈸、十六烷基三甲基溴化銨、硬脂基二甲基節基氯化銨、聚氧乙烯和椰子胺。非離子表面活性劑的例子包括乙二醇單硬脂酸酯、丙二醇豆蔻酸酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、多聚甘氨酸-4-油酸酯、丙烯酸山梨糖酯、丙烯酸蔗糖酯、PEG-150月桂酸酯、PEG-400單月桂酸酯、聚氧乙烯單月桂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯辛烷基苯酚醚、PEG-1000十六垸基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁醚、Poloxamer⑧401、十八垸酰單丙醇胺和聚氧乙烯氫化牛脂胺。兩性的表面活性劑的例子包括N-十二烷基-p-丙胺酸鈉、N-月桂基-P-亞氨基二丙酸鈉、肉豆蔻酰兩性基乙酸鹽、月桂基甜菜堿和月桂基硫代甜菜堿。如果需要的話，藥片也可含有微量的無毒性輔助性物質例如加濕劑或乳化劑、染料、pH緩沖劑或防腐劑。F.控釋包衣本文所描述的固體劑型形式的組合物可用一種或多種速釋和/或控釋包衣進行涂層，這些包衣進一歩調節核心或中心層中的活性試劑的釋放。合適的包衣包括但不限于，可溶于或滲透胃中酸性介質的包衣(即味道掩飾包衣和速釋包衣)；在胃中酸性介質中不溶但在小腸中中性環境下可溶的包衣(即腸溶性包衣)；在胃中和小腸中段至上段不溶但在小腸下段或大腸上段可溶的包衣(即遲釋包衣)；及其組合。劑型也可以因為美學目的而涂層例如給劑型加上顏色或向劑型使用表面拋光。1.速釋包衣速釋包衣由聚合物組成，其與唾液接觸后在口腔內可溶或者，在口腔的中性pH下不溶但在胃中低pH下可溶。在口中可溶的包衣可具有例如黏附的特性，以延長顆粒與口腔、舌下腺或其它口腔表面的接觸以增強活性試劑的攝入。很多黏附性聚合物為已知的且通常特征為高密度的羧基基團。參見例如Mathiowitz等人的美國專利No.6,235,313和美國專利No.5,955,096。在胃中可溶的包衣通常用于提供例如味道掩飾的特性。陽離子聚合物EudragitE100(RohmPharma)帶有氨基基團。因此其薄膜在唾液的中性介質中不溶，但在胃的酸性環境下通過形成鹽而可溶。這樣的厚度為大約10微米的薄膜包衣可防止那些味苦或味道差的藥物在咽下時或吞咽過程中在口中溶解。保護性薄膜在胃中的酸性條件下迅速溶解，使得活性試劑被釋放。包衣組合物可含有常規的添加劑，例如增塑劑、色素、著色劑、穩定劑、助流劑等。2.緩釋或延釋包衣可使用涂層于藥物-樹脂復合物顆粒上面的擴散阻擋包衣來使活性試劑的緩釋或延釋成為可能。合適的包衣材料包括但不限于，纖維素聚合物例如醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯；聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物，和Eudragit(RohmPharma)商品名下市售的甲基丙烯酸樹脂、藻酸酯、堿性可溶的丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、苯乙烯馬來酸共聚物、Eudmgit(RohmPharma)商品名下的共聚物，例如聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三乙基銨甲基丙烯酸乙酯-鹽酸鹽)(EudragitRS和EudmgitRL)以及聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)(EudragitNE);及其組合。這些聚合物的水分散液可由商品名EudmgitRS30D、EudragitRL30D、EudragitNE30D獲得。這些聚合物可單獨使用，與彼此組合或與增塑劑(例如，檸檬酸三乙酯)、色素和其它物質組合以改變包衣的特性。通常，包衣的主要成分應該是不溶于且不能透過水的。但是，可能需要加入水溶性物質，例如甲基纖維素，來改變包衣的滲透性。包衣材料可用作水性液體中的懸浮物。包衣組合物可包括常規添加劑例如增塑劑、色素、著色劑、穩定劑、助流劑等。增塑劑通常存在以減少包衣的易碎性，且通常相對于聚合物干重為大約10重量％至50%重量。典型的增塑劑的例子包括但不限于，聚乙二醇、聚丙二醇、三醋精、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、蓖麻油和乙酰化單甘油酯。穩定劑可用于穩定分散物中的顆粒。典型的穩定劑為非離子乳化劑例如山梨聚糖酯、聚山梨酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。助流劑被推薦用于減少薄膜形成和干燥過程中的粘性效應，且通常為包衣溶液中聚合物重量的大約25重量％至100%重量。一種有效的助流劑為滑石粉。也可使用其它的助流劑例如硬脂酸鎂和甘油單硬脂酸。也可使用色素例如二氧化鈦。也可向包衣組合物中添加少量的抗泡沫試劑例如硅樹脂(例如西甲硅油(simethicone))。3.腸溶性包衣可根據參考文獻例如"Pharmaceuticaldosageformtablets",eds.Liberman等人(NewYork,MarcelDekker，Inc.,1989),"Remington-Thescienceandpracticeofpharmacy",20thed.,LippincottWilliams&Wilkins,Baltimore,MD,2000,以及"Pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems",6thEdition,Ansel等人,(Media,PA:WilliamsandWilkins,1995)來制備腸溶性包衣的劑型。合適的包衣材料17的例子包括但不限于纖維素聚合物，例如醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯；聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物、Eudragit(RohmPharma)商品名下的市售的甲基丙烯酸樹脂。此外，包衣材料可含有常規載體例如增塑劑、色素、著色劑、助流劑、穩定劑和活性表面劑。III.生產方法本文所描述的組合物可使用本領域熟知的技術來制備。多層藥片可通過壓縮成型來制備。在壓縮成型時，分別制備核心和一個或多個阻擋層，然后使用多層藥片壓縮器進行壓制。或者，可單獨制備核心，阻擋層作為共混物而加入，并壓制組合物以形成藥片。本文所描述的劑型的幾何形狀可以根據所需要的釋放規律的類型而改變。其最簡單的形式，劑型可以由單片核心組成。或者，核心可以由一個或多個層組成，在各個層中含有一種或多種藥學上的活性物質。這種類型的劑型在Conte等人的美國專利No.5,626,874、5,422,123和6,027,748中有描述。或者，一個或多個層可以不含活性試劑。每個層可以含有相同的或不同的控釋材料和賦形劑。在另一個具體實施方案中，劑型可以是多微粒系統。每個微粒可以含有相同的或不同的藥學活性物質以及相同的或不同的控釋材料和其它佐劑。在優選的劑型中，核心是多層的，例如，具有兩層或三層，其中一個或多個含有活性試劑且其它的層不含活性試劑。在特別優選的具體實施方案中，劑型包含由三個層組成的核心，其中內層含有活性試劑，另兩個外層不含活性試劑。制劑可使用本領域熟知的技術由薄膜包衣進行涂層，所述薄膜至少部分涂層核心。包衣可用作固體或者含水混懸液或者有機溶液。合適的用于包衣的技術包括但不限于，噴霧包衣、盤式包衣、液體床包衣和壓縮包衣。IV.施用方法本文所描述的劑型可被用于治療各種心血管疾病。雖然優選的病人為人，但是通常也可治療任何哺乳動物包括家養動物例如狗和貓。劑型通常以藥片或囊片的形式口服施用。劑型可以單獨劑量、漸增劑量施用或者以提高的劑量施用，在達到活性試劑的特定的血液循環濃度后再降至較低劑量。本領域技術人員能夠根據待施用的藥學活性物質的生物利用度和半衰期來選擇給藥程序并確定合適的劑量標準。本領域技術人員可通過常規實驗和標準技術使用目前獲準通過的劑量來確定物質的合適的劑量。取決于病癥的嚴重性的病人內差異在本領域是已知的且通常調整劑量以在特定病人中達到特定治療效果。對于披露的很多活性試劑來說，已經建立的合適的劑量范圍以使物質的循環濃度最大化且副作用最小化。通常，活性試劑可以大約0.001至100mg/kg體重的量施用，優選為0.01至10mg/kg，更優選為0.1至10mg/kg。在特定的鈣通道阻滯劑的情況下，他們可以大約0.001至100mg/kg病人體重的劑量施用，優選為0.01至10mg/kg，更優選為0.1至1.0mg/kg。鈣通道阻滯劑的優選日劑量為大約1-100mg，優選為2.5mg至50mg以治療心血管疾病例如高血壓、心絞痛和心律不齊。通過使用腸溶性材料和親水性材料的混合物以形成控釋基質，技術人員可以獲得這樣的釋放規律，其特征為藥物物質的最初釋放慢，隨著時間增長，劑型沿胃腸道下降，根據pH的變化引起釋放速率增加。當需要在胃腸道較低段釋放活性物質的主要劑量時，這樣的釋放規律是非常需要的。胃腸道較低段的意思是回腸和大腸。術語"回腸"是指小腸的第三段，其延伸至十二指腸和空腸。術語"大腸"是指由盲腸、結腸、直腸組成的位置。術語"盲腸"是指從大腸開始的不可見大腸，其一端為回腸開口。本文所描述的劑型可被制成提供一系列藥代動力學釋放規律，所述釋放規律被設計為將活性試劑以較高的釋放速率靶向胃腸道較低段的特定吸收位點。這樣的話，使用這些劑型可以較少或消除很多活性試劑的不想要的副作用。他們也可使活性試劑有效，雖然劑量與那些活性物質的已知的制劑相比減小了。本領域技術人員使用不超過常規實驗的實驗，將認識到或者能夠確定本文所描述的本發明的特定具體實施方案的很多等價物。這樣的等價物由權利要求書所包括。A.藥代動力學參數在一個具體實施方案中，與含有緩釋核心和速釋包衣(包心)的參考制劑中的相同劑量的鈣通道阻滯劑例如尼索地平相比，本文所描述的組合物提供了增加的生物利用度(按照藥物血漿濃度-時間曲線(AUC)下面的面積所測定)。在優選的具體實施方案中，與SULAR⑧中的相同劑量的藥物相比，組合物提供了尼索地平的升高的生物利用度。在另一個具體實施方案中，組合物含有減少的劑量的尼索地平，但是表現出和SULAI^相似的藥代動力學圖譜。例如，與40mg的SULAI^相比，含有40mg尼索地平的三層藥片(制劑A)的AUQast表現出大約16%的增加。這表明三層藥片中尼索地平的劑量可減少大約15%-17%，或16%(即減少至34mg)且仍提供有效數量的藥物。因此，SULAR的10mg、20mg、30mg和40mg的劑量強度可被替換為減少的、生物等價的劑量強度(例如，8.5mg、17mg、25.5mg和34mg)。由于獲得所需的治療功效所需要的劑量降低，這可以導致較低的生產成本。在另一個具體實施方案中，本文所描述的組合物含有一種或多種控釋成分，其數量為可有效提供鈣通道阻滯劑的控釋，在禁食條件下，基于40mg的劑量該組合物提供鈣通道阻滯劑的Tmax為大約9至大約20小時以及鈣通道阻滯劑的AUdast為大約48至大約63小時^g/mL。在另外一個具體實施方案中，本文所描述的組合物含有一種或多種控釋成分，其數量為可有效提供鈣通道阻滯劑的控釋，在禁食條件下，基于40mg的劑量該組合物提供鈣通道阻滯劑的Tmax為大約9至大約20小時以及鈣通道阻滯劑的Cmax為大約2.75至大約4ng/mL。參照以下非限定性的實施例將更好地理解本發明。實施例實施例1.含有40mg的尼索地平的三層藥片制備了三種不同的制劑，每種含有40mg的尼索地平。這些制劑被稱為制劑A、制劑B和制劑C，如表l-3中所描述。制劑C以腸溶性包衣(5%的重量增加)進行涂層，所述腸溶性包衣含有EudragitSIOO(甲基丙烯酸共聚物B型)和EudragitL100(甲基丙烯酸共聚物A型)的組合。制劑A和B以來自Colorcon,WestPoint,PA的OPADRYII密封包衣進行涂層。表l制劑A的組分<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表2制劑B的組分<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表3制劑C的組分<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>以上所描述的制劑按照以下來制備核心或中心層1.在高速剪切攪拌器中將尼索地平和十二垸基硫酸鈉攪拌兩分鐘。向攪拌器中加入乳糖一水合物、聚維酮、甲基丙烯酸共聚物(B型)和2208型羥丙甲纖維素(MethocelK4M)并攪拌十分鐘。2.將聚維酮溶解于純化水中并加入十二垸基硫酸鈉來制備結合溶液。混合物在合適的槽中攪拌，靜置直至完成去泡沫。3.向含有步驟1中的混合物的高速剪切攪拌器中加入結合溶液并簡單地攪拌2分鐘。將得到的顆粒進行揉制并轉移至液體床干燥器中，干燥直至獲得2.5%以下的LOD值。干燥之后，用振蕩研磨器將顆粒磨碎。4.研磨后，將顆粒的一半置于分散攪拌機中。向攪拌機中加入二氧化硅膠體，然后加入剩余的顆粒。將混合物攪拌20分鐘。5.人工將硬脂酸鎂與5%歩驟4的混合物進行預混合。向分散攪拌機中的顆粒加入預混合物并攪拌10分鐘。阻擋層1.向高速剪切攪拌器中加入乳糖一水合物、山崳酸甘油酯、氧化鐵(黃色)、聚維酮和2910型羥丙甲纖維素(MethocelE4M)以及任選的羥丙甲纖維素酞酸酯，并攪拌6分鐘。2.向歩驟1的混合物中加入純化水并揉制大約2分鐘。3.將顆粒轉移至液體床干燥器中，干燥直至獲得2.5%以下的LOD值。干燥之后，用振蕩研磨器將顆粒磨碎。4.研磨后，將顆粒的一半置于分散攪拌機中。向攪拌機中加入二氧化硅膠體，然后加入剩余的顆粒。將混合物攪拌20分鐘。5.人工將硬脂酸鎂與5%步驟4的混合物進行預混合。向分散攪拌機中的顆粒加入預混合物并攪拌10分鐘。成片將中心層和阻擋層裝載進HATA多層藥片壓縮器進行壓制以形成三層藥片。薄膜包衣(制劑A和B)薄膜包衣這樣的來應用在563mg的藥片上增加5%重量。從Colorcon,WestPoint,Pennsylvania獲得OpadryII薄膜包衣組合物。使用4種不同的包衣組合物49B97383淺褐色、49B97382淺褐色、49B92439黃色和49B97379淺褐色。所有的薄膜包衣組合物含有聚葡萄糖FCC、HPMC2910/羥丙甲纖維素3cP、HPMC2910/羥丙甲纖維素6cP、二氧化鈦、HPMC2910/羥丙甲纖維素15cP、聚乙二醇/PEG、黃色氧化鐵和巴西棕櫚蠟。包衣組合物的區別在于是否存在黑色氧化鐵、紅色氧化鐵和黃色FD&C#5/檸檬黃鋁色淀。按照生產商的指引將藥片進行包衣。腸溶性包衣(制劑C)1.將氫氧化鉀溶于純化水中并攪拌以形成1N的溶液。2.緩慢地向純化水漩渦中加入B型甲基丙烯酸共聚物(EudragitS100)并攪拌直至溶解。3.將歩驟1的1N氫氧化鉀溶液加入到步驟2的溶液中，并輕輕攪拌混合物。4.向步驟3的溶液中加入檸檬酸三乙酯并攪拌直至混合物均一。5.使用A型甲基丙烯酸共聚物(EudragitL100)重復步驟1-4以形成均一混合物。6.將步驟4的溶液加入到混合器皿中并緩慢攪動。將歩驟5的溶液加入到器皿中并攪拌混合物持續所需的一段時間。7.使用Glatt盤式包衣器將包衣層涂層到制劑C的藥片上。實施例2.禁食條件下尼索地平40mg延釋藥片的相對生物利用度研究將實施例1中所描述的制劑A-C的藥代動力學參數與參考制劑(制劑D)的那些參數進行比較。參考制劑為SULAI^延釋的尼索地平(40mg)。SULAR⑧是包心制劑，其由含有尼索地平的核心組成，該核心涂布也含有尼索地平的速釋包衣。在表4中給出了SULAI^的組分及其濃度。這個單一劑量、開放標簽、隨機研究的目標為在禁食條件下當向健康個體施用時，比較實施例1中所描述的測試制劑(尼索地平40mg延釋藥片)與其等量的口服劑量的市售參考產品(SularS40mg延釋藥片)的吸收速率和口服生物利用度。表4SULAR⑧的組分(制劑D)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>比較實施例1中所描述的三個尼索地平40mg藥片制劑與SULAI^的32個健康成人參與了本研究。31個個體完成了本研究。根據隨機化安排，個體在第一個時期接受所分配的治療，在接下來的時期接受另外的治療。以至少7天的洗脫期來間隔用藥日。為每個可能的處理順序隨機分配數目相等的個體。給藥由禁食條件下的口服劑量的實施例1中所描述的制劑和SULAR⑧組成。在用藥前(pre-dose)的1、1.5、2、3、4、6、7.5、9、10.5、12、14、16、18、20、21、23、24、26、28、30、36小時和給藥后48小時采集血液樣品。使用經驗證的LC-MS-MS程序由CEDRA公司分析血槳樣品，尼索地平的定量下限為0.0150ng/mL。數據存儲于WatsonLIMS系統(ThermoElectron企業版6.4.0.02)。來自那些完成了本研究的所有個體的數據都被包括在藥代動力學和統計學分析中。使用CustomQueryBuilder的分析選項將濃度-時間數據從Watson直接轉移到WinNonlin(企業版4.0，Pharsight,Cary，NC)。數據在WinNonlin中以無房室法進行分析。在數據總結和描述性統計中，那些BLQ(<0.0150ng/mL)濃度-時間的數據被處理為0(0.00ng/mL)。在藥代動力學分析中，從時間0直至第一個可定量的濃度被觀測到，BLQ濃度被處理為0;嵌入的和/或終點的BLQ濃度被處理為"丟失"。使用完整的準確濃度數據進行所有的藥代動力學和統計學分析。對每個個體和時期進行以下藥代動力學參數的計算血漿中的峰濃度(Cmax)、到達峰濃度的時間(Tmax)、消除速率常數(Xz)、最終的半衰期(T1/2)、濃度-時間曲線下面從時間0至最后可定量濃度的時間之間的面積(AUClast)、濃血漿度-時間曲線下面從時間0至外推無限之間的面積(AUCinf)，并顯示于表5。選擇制劑A進行進一步測試。在表6中顯示了制劑A和參考制劑(制劑D)的藥代動力學參數的比較。表7顯示了制劑A和參考產品(制劑D)的尼索地平的非轉化的藥代動力學參數的統計學分析。以5%顯著性水平對經過對數轉化的藥代動力學暴露參數Cmax、AUClast和AUCinf進行差異分析(ANOVA)和Schuirmann雙單側t檢驗過程。計算測試產品和參考產品之間的區別的90%置信區間。如果經過對數轉化的參數的置信區間的下端和上端處于80%-125%,則宣稱具有生物等價性。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表6口服尼索地平之后的藥代動力學參數參<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表7制劑A和參考產品的尼索地平的非轉化的藥代動力學參數的統計學分析<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表8測試制劑#1和參考產品的尼索地平的經過對數轉化的系統暴露參數(systemicexposureparameter)的統計學分析<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>非轉化的藥代動力學參數的統計學分析<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表ll進食條件下測試制劑#1(處理E)和參考產品(處理F)的尼索地平的經過對數轉化的系統暴露參數的統計學分析<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實施例4.含有尼索地平核心和兩個阻擋層的三層藥片表5顯示出制劑A的AUClast比具有相同劑量的尼索地平的參考制劑的AUClast大約高17%。這顯示了制劑A中的尼索地平的劑量可被減少大約16%并仍然表現出與參考制劑類似的藥代動力學圖譜。根據實施例1中所描述的程序制備了核心中含有8.5、17、25.5和34mg尼索地平的制劑。這些劑量代表比10mg、20mg、30mg和40mg分別少大約16%。每個制劑的成分及其濃度顯示于表10-13。表12尼索地平多層藥片制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實施例5.低劑量Sula-Geomatrix(34mg尼索地平)與Sulai^(40mg尼索地平)的生物等價性以單一劑量、開放標簽、隨機、四期、雙處理、雙順序重復設計交叉研究來確定SULARGeomatrix(即Geomatrix，34mg尼索地平)與Sular(40mg尼索地平)的生物等價性。本研究比較了在過夜禁食至少10小時后，測試制劑Geomatrix16-E，34mg藥片(處理E)與參考產品Sular40mg藥片(處理F)的吸收速率和口服生物利用度。研究設計這是樞軸性、單一劑量、開放標簽、隨機、四期、雙處理、雙順序重復設計交叉研究，其中五十二(52)個健康成人個體被安排在過夜禁食至少IO個小時后，在4個研究時期內接受尼索地平延釋藥片的4次分開的單一劑量的給藥。努力地招募相等數目的男性和女性個體。成功完成篩選過程的個體在用藥前夜進入研究中心。持續滿足包括/篩除標準的個體在用藥的上午被分配一個個體號碼，號碼基于他們成功完成篩選過程和程序的順序，如在研究程序中所列。以至少7天的洗脫期來間隔用藥日。個體在4個治療時期以2次隨機順序方式接受下列的治療2次。測試產品"處理E"為Geomatrix16-E尼索地平延釋藥片，以一個34mg的藥片施用。參考產品"處理F"為Sula一延釋藥片，以一個40mg的藥片施用。臨床程序總結在每個研究時期，在每次用藥前以及每次用藥后的36小時中的選定的時間獲取6mL的血液樣品。在用藥后48、60和72小時獲取2個6mL的血液樣品。從每個個體收集總共96PK的血液樣品，在四個分開的研究時期各收集24個樣品。此外，在篩選、基礎水平(時期l進入)和在研究結束解散(時期4的72小時過程)，采集血液并收集尿液用于臨床實驗室測試(血液化學、血液學和尿分析)。此外，在時期2、3、4中的每個的用藥前夜進入之時采集血液用于血細胞比容和血色素的測定，研究者在三個時期的每個用藥前進行審閱。所招募的52個個體中的四十九(49)個完成了本研究的至少兩個時期。為藥代動力學分析收集樣品的程序用含有K2-EDTA(作為防腐劑)的真空采血管于用藥前(0)以及在每個研究日寸尹月用藥之后1.0、2,0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.5、9.0、10.5、12.0、14.0、18.0、24.0、26.0、28.0、30.0、36.0、48.0、60.0和72.0小時收集血液樣品Ox6mL，2x6roL)。生物分析總結使用經驗證的LC-MS-MS程序由CEDRA公司分析血衆樣品中的尼索地平。基于對0.250mL和1.00mL血漿的分別分析，驗證該方法對于0.0150至10.0ng/mL和1.00至100pg/mL范圍是有效的。藥代動力學分析將來自成功完成至少兩個研究時期(一個測試，一個參考)而沒有破壞程序的49個個體的數據包括在藥代動力學和統計學分析中。三個個體沒有完成本研究；來自這三個個體的樣品沒有被分析。兩個個體在研究過程中經歷了嘔吐，這些個體被確定為在這個延釋尼索地平制劑的比較性研究時期發生嘔吐不能被評估。雖然獲得了并在數據列表中保留了濃度-時間數據，一個個體在時期2(處理E)—個個體在時期4(處理E)的數據被排除在藥代動力學分析系列之外。使用CustomQueryBuilder的分析選項將濃度-時間數據從Watson直接轉移到WinNonlin企業版(4.0，Pharsight公司)。數據在WinNonlin中以無房室法進行分析。在數據總結和描述性統計中，濃度-時間數據在定量限(BLQ)以下被處理為0。在藥代動力學分析中，從時間0直至第一個可定量的濃度被觀測到，BLQ濃度被處理為0;嵌入的和/或終點的BLQ濃度被處理為"丟失"。使用完整的精確濃度數據(未四舍五入成3個有效數字)和實際樣品次數進行所有的藥代動力學和統計學分析。進行以下藥代動力學參數的計算血漿中的峰濃度(Cmax)、到達峰濃度的時間(Tmax)、消除速率常數az)、最終的半衰期(Tl/2)、濃度-時間曲線下面從時間0至最后可定量濃度的時間之間的面積(AUClast)、濃血漿度-時間曲線下面從時間O至外推無限之間的面積(AUC,nf)。以5%顯著性水平對經過對數轉化的藥代動力學暴露參數Cmax、AUC^和AUCinf進行線性混合效應和Schuirmann雙單側t檢驗過程。計算幾何平均數(測試/參考)比率的90%置信區間。如果經過對數轉化的參數的置信區間的下端和上端處于80%至125%內，則宣稱具有生物等價性。結果按照處理來總結血漿濃度-時間數據和藥代動力學參數。由于個體被安排在兩個階段接受每個處理，所以按照處理的描述性統計基于93至95個觀測。一些個體觀測到了用藥前的可定量的濃度。但是，由于對這些個體來說給定治療之后的用藥前濃度遠在5%Cmax以下，所以在所有的藥代動力學分析包括了用藥前濃度而無調整。在下面表13和表14中顯示了藥代動力學數據和統計學分析。由于二級峰的存在和一些個體圖譜中末期的變化，在WinNonlin中通過對數濃度對時間數據的線性回歸評估了lambda-zaz)。這些包括在計算中的數據點為基于具有最大調整的W值的回歸。在整個研究過程中對于所有的藥代動力學分析均使用對^的這個默認評估。結論基于ln(Cmax)的用于比較最大暴露的90%置信區間落在可接受的80%-125%限度內。基于ln(AUQast)和ln(AUCmf)的用于比較總的系統暴露的90%置信區間落在可接受的80%-125%限度內。因此，測試制劑Geomatrix16-E，34mg藥片與參考產品，Sula一40mg藥片在禁食條件下是生物等價的。表13施用測試制劑16-E(Geomatrix,處理E)和參考產品(Sular，處理F)之后尼索地平的藥代動力學參數<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>注意在藥代動力學分析中使用完整的精確數據表14經過對數轉化的尼索地平的系統暴露參數的統計學分析，比較測試制劑16-E(Geomatrix，處理E)和參考產品(Sular，處理F)<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>a測試制劑(測試)和參考產品(參考)的幾何平均數，基于經過對數轉化的參數值的最小二乘均數b比率(％)=幾何平均數(測試)/幾何平均數(參考)°90%置信區間圖2顯示了施用測試制劑16-E(SularGeomatrix-制劑E，34mg尼索地平)和參考產品(Sular，制劑F，40mg尼索地平)之后尼索地平的平均濃度時間圖譜。實施例6.低劑量SularGeomatrix(8.5mg尼索地平)與Sular(lOmg尼索地平)的生物等價性以單一劑量、開放標簽、隨機、四期、雙處理、雙順序重復設計交叉研究來確定Sulai^Geomatrix(8.5mg尼索地平)與Sulai<(10mg尼索地平)的生物等價性。本研究比較了在過夜禁食至少10小時后，測試制劑Geomatrix16-E，8.5mg尼索地平藥片(處理G)與參考產品Sula^l0mg尼索地平藥片(處理H)的吸收速率和生物利用度。這是樞軸性、單一劑量、開放標簽、隨機、四期、雙處理、雙順序重復設計交叉研究，其中五十二(52)個健康成人個體被安排在過夜禁食至少IO個小時后，在4個研究時期內接受尼索地平延釋藥片的4次分開的單一劑量的給藥。努力地招募相等數目的男性和女性個體。持續滿足包括/篩除標準的個體在用藥的上午被分配一個個體號碼，號碼基于他們成功完成篩選過程和程序的順序，如在研究程序中所列。以至少7天的洗脫期來間隔用藥日。個體在4個治療時期以2次隨機順序方式接受下列的治療2次。測試產品"處理G"為Geomatrb^尼索地平延釋藥片，以一個8.5mg的藥片施用。參考產品"處理H"為Sulai^延釋藥片，以一個10mg的藥片施用。臨床程序總結在每個研究時期，在每次用藥前60分鐘以及每次用藥后的36小時中的選定的時間獲取一個6mL的血液樣品。在用藥后48、60和72小時獲取2個6mL的血液樣品。從每個個體收集總共96PK的血液樣品，在四個分開的研究時期各收集24個樣品。所招募的52個個體中的四十九(49)個完成了本研究的至少兩個時期。為藥代動力學分析收集樣品的程序用含有KrEDTA(作為防腐劑)的真空采血管于用藥前(0)以及在每個研究時期用藥之后1.0、2.0、3.0、4,0、5.0、6.0、7.5、9.0、10.5、12.0、14.0、18.0、24.0、26.0、28.0、30.0、36.0、48.0、60.0和72.0小時收集血液樣品(lx6mL，2x6mL)。生物分析總結使用經驗證的LC-MS-MS程序由CEDRA公司分析血漿樣品中的尼索地平。基于對0.250mL禾卩1.00mL血漿的分別分析，驗證該方法對于0.0150至10.0ng/mL和1.00至100pg/mL范圍是有效的。藥代動力學分析將來自成功完成至少最初兩個研究時期或至少最后兩個研究時期(一個測試，一個參考)而沒有破壞程序的49個個體的數據包括在藥代動力學和統計學分析中。個體501在研究過程中經歷了嘔吐。雖然獲得了并在數據列表中保留了濃度-時間數據，這個個體被確定為在所有的研究時期均為不可評估的并被排除在嘔吐發生時期的藥代動力學數據系列之外。使用CustomQueryBuilder的分析選項將濃度-時間數據從WatsonLIMS直接轉移到WinNonlin企業版(版本4.0，Pharsight公司)。數據在WinNonlin中以無房室法進行分析。在數據總結和描述性統計中，濃度-時間的數據在定量限(BLQ)以下被處理為0。在藥代動力學分析中，從時間O直至第一個可定量的濃度被觀測到，BLQ濃度被處理為O;嵌入的和/或終點的BLQ濃度被處理為"丟失"。使用完整的精確濃度數據(未四舍五入成3個有效數字)和實際樣品次數進行所有的藥代動力學和統計學分析。進行以下藥代動力學參數的計算血漿中的峰濃度(Cmax)、到達峰濃度的時間(Tmax)、消除速率常數az)、最終的半衰期(T1/2)、濃度-時間曲線下面從時間0至最后可定量濃度的時間之間的面積(AUClast)、濃血槳度-時間曲線下面從時間O至外推無限之間的面積(AUCinf)。以5%顯著性水平對經過對數轉化的藥代動力學暴露參數Cmax、AUCto和AUCinf進行線性混合效應過程和Schuirmann雙單側t檢驗過程。計算幾何平均數(測試/參考)比率的90%置信區間。如果經過對數轉化的參數的置信區間的下端和上端處于80%至125%內，則宣稱具有生物等價性。結果按照處理來總結血漿濃度-時間數據和藥代動力學參數。由于個體被安排在兩個階段接受每個處理，所以按照處理的描述性統計基于96或94個觀測。在圖3中顯示了平均濃度-時間數據。在下面表15和表16中顯示了藥代動力學數據和統計學分析的結果。結論基于ln(Cmax)的用于比較最大暴露的90%置信區間落在可接受的80%-125%限度內。基于ln(AUQast)和ln(AUCmf)的用于比較總的系統暴露的90%置信區間落在可接受的80%-125%限度內。因此，測試制劑Geomatrix8.5mg藥片與參考產品Sular10mg延釋藥片在禁食條件下是生物等價的。表15施用測試制劑16-E(Geomatrix，處理A)和參考產品(Sular，處理B)之后尼索地平的藥代動力學參數<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表16經過對數轉化的尼索地平的系統暴露參數的統計學分析，比較測試制劑16-E(Geomatrix,處理A)和參考產品(Sular，處理B)<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>應該理解，所揭露的方法不限于所描述的特定的方法學、程序和試劑，因為這些可以變化。也應該理解本文所用的術語其目的僅僅是為了描述特定的具體實施方案，而不是為了限定本發明的范圍，本發明的范圍只由隨附的權利要求書所限定。除非另有指明，否則本文所用的所有的技術和科學術語具有與所披露的發明所屬的
技術領域：
的技術人員通常所理解的意義相同的含義。權利要求1、一種控釋固體口服制劑，該制劑包含(a)包含一種或多種活性試劑和一種或多種腸溶性材料的核心；和任選的(b)包含一種或多種膨脹的、易蝕的或成膠體的聚合物的一個或多個阻擋層；其中，向個體施用之后，隨著制劑沿著胃腸道下降，活性試劑針對pH的變化以漸增的速率被釋放。2、根據權利要求1所述的制劑，其中所述一種或多種活性試劑選自催眠藥、鎮靜劑、精神安定劑、抗驚厥藥、肌肉放松劑、止痛劑、抗炎劑、麻醉劑、抗痙攣劑、抗潰瘍劑、抗寄生劑、抗微生物劑、抗真菌劑、心血管藥、利尿劑、抑制細胞生長劑、抗腫瘤試劑、抗病毒試劑、抗青光眼試劑、抗抑郁劑、類交感神經劑、降血糖劑、診斷性試劑、抗咳嗽劑、身體增強劑、抗帕金森病試劑、局部麻醉藥、肌肉收縮劑、抗瘧疾劑、荷爾蒙試劑、避孕藥、食欲抑制劑、抗關節炎劑、抗糖尿病劑、抗高血壓劑、抗發燒試劑、抗膽堿能試劑、支氣管舒張劑、中樞神經系統試劑、正性肌力藥、血管擴張劑、血管收縮劑、解充血藥、補血藥、電解質補充劑、殺菌劑、副交感祌經阻斷藥、副交感神經類似物、止吐藥、精神刺激藥、維生素、(3-阻斷劑，H-2阻滯劑、p-2激動劑、抗刺激劑、凝結修飾劑、興奮劑、抗激素藥、藥物拮抗劑、脂肪調節劑、促尿酸排泄試劑、強心苷、麥角及其衍生物、化痰劑、肌肉松弛劑、抗組胺、催瀉劑、造影劑、放射性藥物、顯像劑、抗過敏劑，或其組合。3、根據權利要求1所述的制劑，其中所述一種或多種活性試劑的濃度為組合物重量的大約0.1%至大約90%，組合物重量的大約0.5%至大約20%，或者是組合物重量的大約1%至大約10%。4、根據權利要求1所述的制劑，其中所述一種或多種腸溶性材料選自醋酸鄰苯二甲酸纖維素、藻酸酯、堿溶性丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、苯乙烯馬來酸共聚物，或其組合。5、根據權利要求1所述的制劑，其中所述一種或多種腸溶性材料的濃度為組合物重量的大約0.1%至大約20%，組合物重量的大約1%至大約15%，或者是組合物重量的大約5%至大約10%。6、根據權利要求1所述的制劑，其中所述核心或中心層還包含一種或多種調節鈣通道阻滯劑釋放的非腸溶性聚合物材料。7、根據權利要求6所述的制劑，其中所述一種或多種非腸溶性聚合物材料選自交聯的聚乙烯吡咯垸酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、交聯的羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、聚酯、聚酸酐、聚甲基乙烯基醚/酸酐共聚物、甲基丙烯酸鉀-二乙烯苯共聚物、聚乙烯醇、葡聚糖、硬葡聚糖、甘露聚糖、淀粉及其衍生物、(3環糊精、含有直鏈和/或支鏈聚合物鏈的環糊精衍生物，或其組合。8、根據權利要求7所述的制劑，其中所述一種或多種調節鈣通道阻滯劑釋放的聚合物材料以核心重量的大約1%至大約90%,或核心重量的大約10%至大約45%存在。9、根據權利要求1所述的制劑，其中所述一種或多種膨脹的、易蝕的或成膠體的聚合物選自羥丙基甲基纖維素、羧基乙烯聚合物；聚乙烯醇；葡聚糖、硬葡聚糖；甘露聚糖；黃原膠；藻酸酯及其衍生物；聚酸酐；聚氨基酸；甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物；羧甲基纖維素及其衍生物；乙基纖維素、甲基纖維素和其它的纖維質聚合物，或其組合。10、根據權利要求1所述的制劑，其中所述一種或多種膨脹的、易蝕的和/或成膠體的聚合物的濃度為阻擋層重量的大約5%至大約90%，或者是阻擋層重量的大約25%至大約75%。11、根據權利要求10所述的制劑，其中所述聚合物是羥丙基甲基纖維素。12、根據權利要求1所述的制劑，其中所述核心和/或阻擋層還包含一種或多種賦形劑，所述賦形劑選自增塑劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、表面活性劑、pH調節劑、抗粘劑、崩解劑、填充物、色素、著色劑、穩定劑、著味劑、助流劑，或其組合。13、根據權利要求1所述的制劑，其中所述制劑為藥片或囊片的形式。14、根據權利要求1所述的制劑，其中所述中心層和/或阻擋層還包含一種或多種進一歩調節活性試劑釋放的佐劑，所述佐劑選自單硬脂酸甘油酯、甘油三酸酯衍生物、半合成的甘油酯、氫化蓖麻油、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、十六烷醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、苯甲酸鈉、硼酸、聚乙二醇、硅膠，或其組合。15、根據權利要求1所述的制劑，該制劑還包含一種或多種調節活性試劑釋放的包衣材料。16、根據權利要求15所述的制劑，其中所述一種或多種包衣材料選自速釋包衣、味道掩飾包衣、緩釋包衣、腸溶性包衣、遲釋包衣，或其組合。17、一種治療心血管疾病的方法，該方法包含向有需要的患者施用如權利要求1-16任一項所述的制劑。全文摘要本發明提供了用于一天一次治療的包含一種或多種活性試劑的控釋口服制劑及其使用方法。該制劑可以是包含核心或中心層以及一個或多個阻擋層的三層藥片的形式。核心可包含一種或多種腸溶性材料或聚合物材料，所述腸溶性材料或聚合物材料調節活性試劑的釋放。文檔編號A61K9/30GK101516353SQ200780035364公開日2009年8月26日申請日期2007年8月29日優先權日2006年8月30日發明者A·尼安米斯,G·韋尼奧,P·格勒尼耶申請人:雅戈泰克股份公司