專利名稱：：二聚的iap拮抗劑的制作方法二聚的IAP拮抗劑本申請要求2006年7月24日提交的美國臨時申請No.60/820,156(題目為"DimericIAPInhibitors")的優(yōu)先權；在此將其全部內容引入作為參考。細胞凋亡(程序性細胞死亡)在所有的多細胞有機體中的發(fā)育和動態(tài)平衡中起著重要作用。細胞凋亡可以因為外界因素例如趨化因子(夕卜部途徑)或通過胞內事件例如DNA損傷(內部途徑)而在一個細胞內開始。在許多類型的人類病變中涉及凋亡通路的變化，此類病變包括發(fā)育障礙、癌、自身免疫疾病以及神經變性病癥。化療藥物的一種作用方式是通過細胞凋亡而造成細胞死亡。細胞凋亡在不同物種之間是保守的，并且主要由活化的胱天蛋白酶(caspase)執(zhí)行，胱天蛋白酶是在其基質中具有天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白酶家族。包含天冬氨酸特異蛋白酶類的這些半胱氨酸("胱天蛋白酶，，)是以催化非活化的酶原的形式在細胞中產生的，并且在細胞凋亡期間經過酶解作用變成活化的蛋白酶類。一旦活化，效應因子胱天蛋白酶導致廣譜細胞耙點的蛋白水解裂解，其最終導致細胞死亡。在沒有接受凋亡刺激的正常成活細胞中，大部分胱天蛋白酶保持非活化。如果胱天蛋白酶是異常活化的，它們的蛋白水解活性可以由稱為IAPs(inhibitorsofapoptosisproteins(細胞凋亡蛋白的抑制劑))的進化保守蛋白家族來抑制。通過防止前體胱天蛋白酶的活化和抑制成熟胱天蛋白酶的酶活性，IAP家族蛋白抑制細胞凋亡。已經鑒別了一些獨特的哺乳動物IAPs包括XIAP、c-IAPl、c-IAP2、ML-IAP、NAIP(神經元的細胞凋亡抑制蛋白)、Bruce和存活蛋白(survivin),并且它們在細胞培養(yǎng)中都顯示出抗凋亡活性。最初在桿狀病毒中通過IAPs的功能性能力替代P35蛋白(一種抗凋亡基因)發(fā)現(xiàn)了IAPs。在有機體(從果蠅至人)中已經描述了lAPs，并且已經知道它們在許多人類癌癥中有過表達。一般而言，IAPs包括一種至三種桿狀病毒IAP重復(BIR)區(qū)域，并且它們中的大多數(shù)還具有羧基-末端的RING指結構基元。BIR區(qū)域本身是大約70個殘基(包含4個a螺旋和3個p折疊)的鋅結合域，其中半胱氨酸和組氨酸殘基其與鋅離子配位。認為通過抑制胱天蛋白酶，BIR域導致抗凋亡效果，由此抑制細胞凋亡。在大部分成年人和胎兒組織中，XIAP的表達普遍存在。XIAP在腫瘤細胞中的過表達已經說明，其針對各種前凋亡刺激提供了保護，并且提高對于化療的耐受性。與這種觀點一致的是，對于患有急性髓性白血病的患者，已經說明了在XIAP蛋白水平和存活之間存在強相關。已經證明XIAP表達的下調(通過反義寡核苷酸)可以使肺瘤細胞對通過許多前凋亡藥劑的體外和體內誘導的死亡敏感。還證明Smac/DIABLO衍生的肽可以使許多不同的腫瘤細胞系對通過各種前凋亡藥物所誘導的細胞凋亡敏感。然而，在正常細胞發(fā)出進行細胞凋亡信號過程中，必須取消IAP介導的抑制效果，這是至少部分:l也由4皮稱為Smac(secondmitochondrialactivatorofcaspases(胱天蛋白酶的第二個線粒體活化劑))的線粒體蛋白所進行的一種過程。Smac(或DIABLO)是以239個氨基酸的前體分子合成的；N-末端55個殘基充當線粒體靶向序列，其在引入之后被除去。Smac的成熟形式包含184個氨基酸，并且在溶液中作為低聚物的形式。已經提出Smac和其多種片段可用作鑒別治療劑的靶點。Smac是在細胞質中合成的，具有N-末端線粒體的靶向序列，其在向成熟多肽的成熟化過程中被酶解作用除去，然后耙向線粒體的內膜空間。在凋亡誘導的時候，Smac與細胞色素C一起從線粒體中釋放進入胞液之內，在其中，它與IAPs結合，并且能夠使胱天蛋白酶活化，在其中消除IAPs對細胞凋亡的抑制效果。而細胞色素C誘導Apaf-1的多聚化，以活化前體胱天蛋白酶-9和-3，Smac可消除多重IAPs的抑制效果。Smac基本上與迄今為止已經檢驗的所有IAPs相互作用，包括XIAP,c-IAPl，c-IAP2，ML-IAP和存活蛋白。由此，在哺乳動物中，Smac似乎是細胞凋亡的主要調節(jié)劑。已經表明，Smac不但可以提高前體胱天蛋白酶的蛋白水解活化，而且可以提高成熟胱天蛋白酶的酶活性，其中兩者都取決于其與IAPs的物理相互作用的能力。X-射線晶體衍射表明，成熟Smac的頭四個氨基酸(AVPI)與一部分IAPs結合。這種N-末端序列對結合IAPs和阻滯其抗凋亡效果是必不可少的。目前癌癥藥物設計的趨勢集中在選擇性靶向以在腫瘤內使凋亡信號通路活化，而剩下正常細胞。已經報道了特異化療劑例如TRAIL的腫瘤特異性能。誘導腫瘤壞死因子涉及的細胞凋亡的配體(TRAIL)是腫瘤壞死因子(TNF)超家族(其通過死亡受體的嚙合(engagement)來誘導細胞凋亡)的一些成員中的一個。TRAIL與非常復雜的受體系統(tǒng)相互作用，在人中，這種受體系統(tǒng)包含兩個死亡受體和三個誘騙(decoy)受體。TRAIL已經用作抗癌劑，其可以單獨使用，也可以與其它試劑(包括離子放射)組合使用。在過表達存活因子Bcl-2和Bcl-XL的細胞中，TRAIL可以引發(fā)細胞凋亡，并且可以代表對腫瘤(其已經產生對于化療藥物的抵抗)的一種治療策略。TRAIL結合它的同源受體，并且使用銜接分子例如TRADD來活化胱天蛋白酶級聯(lián)反應。TRAIL信號可以由cIAP-l或2的過表達來抑制，表明對于信號通路中的這些蛋白的重要作用。目前，已經鑒別了五種TRAIL受體。兩種受體TRAIL-R1(DR4)和TRAIL-R2(DR5)介導凋亡信號，三種非功能受體DcRl、DcR2和護骨素(OPG)可以充當誘騙受體。當與TRAIL結合時，提高DR4和DR5表達的試劑可以顯示協(xié)同抗肺瘤活性。IAP拮抗劑如何工作的基礎生物學表明它們可以補充或協(xié)同其它化療/抗腫瘤藥劑和/或放射。由于DNA損傷和/或細胞代謝的破環(huán)，期望化療/抗腫瘤藥劑和放射誘導細胞凋亡。抑制癌細胞復制和/或修復DNA損傷的能力將會增加核DNA斷裂，且由此促進細胞進入凋亡途徑。拓樸異構酶(通過斷裂DNA分子的一個或兩個鏈并使其再結合，降低DNA中超螺旋的一類酶)是細胞代謝過程(例如DNA復制和修復)中重要的酶。抑制這類酶削弱細胞復制以及修復損傷DNA的能力，并活化內部凋亡途徑。引起從拓樸異構酶介導的DNA損傷至細胞死亡的主要途徑涉及胱天蛋些凋亡效應因子路徑的嚙合是由上游調節(jié)路徑緊密控制的，上游調節(jié)路徑對DNA病變作出反應，這種病變是由進行細胞凋亡的細胞中的拓樸異構酶抑制劑所誘導的。利用與DNA斷裂結合的蛋白激酶，可以保證對DNA病變(由拓樸異構酶抑制劑誘導)的細胞應答的引發(fā)。通過許多基質(包括一些下游激酶)的磷酸化，通常稱為"DNA感受器"的這些激酶(非限制性例子包括Akt、JNK和P38)介導DNA修復、細胞周期停滯和/或細胞凋亡。鉑化療藥物屬于一般的DNA調節(jié)劑。DNA調節(jié)劑可以是任何高度反應性的化合物，其在核酸和蛋白中與多種親核基團結合，并且導致誘變、致癌或細胞毒素效果。DNA調節(jié)劑通過不同的機理工作，所述機理包括破環(huán)DNA14功能和細胞死亡；在DNA中造成DNA損傷/形成交叉橋或在原子之間結合；和誘導導致突變的核苷酸的錯配，以實現(xiàn)相同的最終結果。包含DNA調節(jié)劑的鉑的三個非限制性例子是順鉬、卡鉑和奧沙利柏。認為順鉑可以通過與DNA結合并干擾其修復機制來殺死癌細胞，最后導致細胞死亡。卡鉑和奧沙利鉑是享有相同作用機理的順柏衍生物。高度反應性的鉑配合物是細胞內形成的，并且通過共價結合DNA分子來形成鏈內和鏈外DNA交聯(lián)，從而抑制DNA合成。已經證明，非甾抗炎藥(NSAIDs)可以在結腸直腸細胞中誘導細胞凋亡。NSAIDs似乎可通過從線粒體中釋放Smac來誘導細胞凋亡(PNAS,2004年11月30日，vol.101:16897-16902)。因此，期待使用NSAIDs與Smac模擬物的組合提高各種藥物的活性，使其超過任何一種獨立藥物的活性。從細菌、植物和動物中分離的許多天然存在的化合物可以在人中顯示有效的和選擇性的生物活性，包括抗癌和抗肺瘤活性。事實上，具有抗癌活性的許多天然產物或其半合成的衍生物通常用作治療劑；這些包括紫杉醇、依托泊苷、長春新堿和喜樹堿等。另外，有許多其它類別的天然產物例如吲哚并。卡唑和埃坡霉素(epothilones)進行了作為抗癌劑的臨床評價。在許多天然產物中，重新出現(xiàn)的結構基元將一種或多種糖殘基連接到苷元母核結構上。在有些情況下，天然產物的糖部分對于作用位點上分離蛋白質-配體相互作用(即藥效)是重要的，且糖殘基的除去可導致生物活性的顯著降低。在其它情況下，糖部分對于調節(jié)分子的物理和藥代動力學性質是重要的。蝴蝶霉素(Rebeccamycin)和星孢菌素代表了糖連接的吲咮并。卡唑家族的抗癌天然產物，同時證明了抗激酶和抗拓樸異構酶活性。發(fā)明概述本發(fā)明提供了IAP拮抗劑，其是擬肽化合物，該化合物模擬成熟型Smac至IAPs的N-末端四個氨基酸的三級結合結構和活性。本發(fā)明還提供了使用這些模擬物來調節(jié)細胞凋亡的方法且進一步用于治療目的。在本發(fā)明的一方面，IAP拮抗劑描述如下，其是具有通式(I)的同源二聚體或異二聚體化合物和其可藥用鹽。溶劑合物(包括水合物)、立體異構體(包括對映異構體)、結晶形式(包括多晶型物)等包括在本發(fā)明范圍內。本發(fā)明的另一個實施方案是本發(fā)明化合物與TRAIL或其它化學或生物15制劑(其與TRAIL受體結合并將其活化)的治療組合。最近由于發(fā)現(xiàn)許多癌細胞類型對TRAIL誘導的細胞凋亡敏感，同時大部分正常細胞似乎對TRAIL的這種作用有抵抗，因此TRAIL引起了人們相當大的關注。TRAIL抵抗的細胞可以通過各種不同的機理產生，包括受體的喪失、誘騙受體的存在或FLIP的過表達，F(xiàn)LIP在DISC形成期間與酶原胱天蛋白酶-8竟爭結合。在TRAIL抵抗中，Smac模擬物提高肺瘤細胞對TRAIL的敏感度，導致細胞死亡增加，預計其臨床相關性在TRAIL抵抗的腫瘤中提高凋亡活性、提高臨床響應、提高響應時間、且最終增加患者存活率。為支持這種觀點，已經證明通過體外反義治療來降低XIAP水平導致抗藥性黑素瘤細胞和腎癌細胞對TRAIL的敏化(Chawla-Sarkar,等人2004)。本文公開的Smac模擬物可與IAPs結合，并且抑制它們與胱天蛋白酶的相互作用，在其中強化TRAIL誘導的細月包凋亡。本發(fā)明的另一個實施方案提供了Smac模擬物，其與拓樸異構酶抑制劑協(xié)同起作用，加強它們的凋亡誘導效果。拓樸異構酶抑制劑可以抑制DNA復制和修復，由此促進細胞凋亡，并且用作化療劑。通過抑制DNA修復過程所需要的酶，拓樸異構酶抑制劑促進DNA損傷。因此，從線粒體中排出Smac而進入細胞液內是由DNA損傷引起的，其中DNA損傷是由拓樸異構酶抑制劑所引起的。在多重耐受性惡性膠質瘤細胞系(T98G)、乳腺癌系(MDA-MB-23l)和卵巢癌癥系(0VCAR-3)等中，兩種類型的拓樸異構酶抑制劑，I型(喜樹堿，托泊替康，SN-38(依立替康活性代謝物))和II型(依托泊苷)，顯示了與本發(fā)明的Smac模擬物的強效協(xié)同作用?？梢允褂玫耐貥惝悩嬅敢种苿┑钠渌影ǖ幌抻谝懒⑻婵?、托泊替康、依托泊苷、安吖咬、依沙替康(exatecan)、吉馬替康等。其它拓樸異構酶抑制劑包括例如阿克拉霉素A、喜樹^喊、柔紅霉素、多柔比星、玫j鬼樹^減、表柔比星和米托蒽醌(mitaxantrone)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，化療/抗腫瘤劑可以是含鉑化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，含鉑化合物是順鉑。順鉑可以與Smac擬肽協(xié)同，并且可以強化抑制IAP,IAP例如但不限于XIAP、cIAP-l、c-IAP-2、ML-IAP等。在另一個實施方案中，含柏化合物是卡鉑。卡鉑可以與Smac擬肽協(xié)同，并且可以強化抑制IAP,IAP包括但不限于XIAP、cIAP-l、c-IAP-2、ML-IAP等。在另一個實施方案中，含鉑化合物是奧沙利鉑。奧沙利鉑可以與Smac擬肽協(xié)同，并且可以強化抑制IAP,IAP包括但不限于XIAP、cIAP-l、c-IAP-2、ML陽IAP等。在本發(fā)明的另一個實施方案中，與本發(fā)明化合物協(xié)同的化療/抗腫瘤劑是紫杉烷。紫杉烷是抗有絲分裂劑、有絲分裂抑制劑或微管聚合劑。紫杉烷包括但不限于多西紫杉醇和紫杉醇。紫杉烷是以下列為特征的化合物通過抑制微管蛋白解聚來促進微管的裝配，由此通過中心體削弱來阻滯細胞周期進展，誘導異常紡錘體，且抑制紡錘體微管動態(tài)特性。紫杉烷的獨特作用機理與其它微管毒物相反，所述其它微管毒物例如長春堿、秋水仙堿和自念珠藻環(huán)肽(cryptophycine)，其抑制微管蛋白聚合。微管是高動力學的細胞聚合物，由a-(3-微管蛋白和相關蛋白組成，通過參與紡錘體的組織與功能、保證分離DNA的完整性，相關蛋白在有絲分裂期間起到關鍵作用。因此，它們顯示了有效的癌癥治療靶向。在另一個實施方案中，活化內部凋亡途徑和/或導致Smac或細胞色素c從線粒體中釋放的任何試劑，具有與Smac模擬物協(xié)同起作用的潛力。Smac擬肽和化療/抗胂瘤劑和/或活化內部路徑的任何類型的放射治療的組合，可以對破壞肺瘤細胞提供更有效的手段。Smac擬肽與IAP例如XIAP、cIAP-l、cIAP-2、ML-IAP等相互作用，并且阻斷IAP介導的細胞凋亡的抑制，同時通過活化導致細胞凋亡和細胞死亡的內部凋亡路徑，化療/抗腫瘤劑和/或放射治療殺死活躍分裂的細胞。正如下面更詳細描述，本發(fā)明的實施方案提供了Smac擬肽和化療/抗肺瘤劑和/或放射的組合，其對抵抗不希望的細胞增殖提供了協(xié)同作用。在Smac擬肽和化療/抗腫瘤劑和/或放射治療之間的這種協(xié)同作用可以提高化療/抗腫瘤劑和/或放射治療的效果。這將會提高現(xiàn)行化療/抗腫瘤劑或放療的效果，使化療/抗腫瘤劑的劑量降低，提供化療/抗腫瘤劑和/或放射治療的更有效的給藥方案以及更耐受的劑量。為了簡化和說明的目的，主要參考本發(fā)明的具體說明性實施方案來描述本發(fā)明的原理。此外，在下面說明中，列出許多具體細節(jié)，以便對本發(fā)明徹底理解。然而，對本領域普通技術人員是明顯的，進行本發(fā)明不限于這些細節(jié)。在其它情況下，沒有詳細描述眾所周知的方法和結構，以免不必要地使本發(fā)明不清楚。定義17"烷基，，和"亞烷基，，是指支鏈或直鏈的、飽和或不飽和(即烯基、亞烯基、炔基、亞炔基)的非環(huán)狀脂肪烴基團，其具有至多12個碳原子，除非另作說明。(然而，如果列舉的是亞烯基而沒有列舉亞炔基，則排除亞炔基。例如"亞烷基或亞烯基"排除亞炔基)。當用作其它術語的一部分時，例如，"烷基氨基"，烷基部分可以是飽和烴鏈，然而還包括不飽和烴碳鏈，例如"烯基氨基"和"炔基氨基"。具體烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二曱丙基、正己基、2-曱基戊基、2，2-二曱基丁基、正庚基、3-庚基、2-曱基己基等。術語"低級烷基"、"d-C4烷基，，和"l至4個碳原子的烷基"是同義的，并且可互換使用，是指曱基，乙基，l-丙基，異丙基，環(huán)丙基，l-丁基，仲丁基或叔丁基。除非明確說明，任選取代的烷基可以包含l、2、3或4個取代基，取代基可以相同或不同。上述取代的烷基的例子包括但不限于氰基曱基、硝基曱基、羥甲基、三苯甲基氧基曱基、丙?；趸谆?、氨基曱基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、烷氧基羰基曱基、烯丙氧基羰基氨基曱基、氨基曱酰基氧基曱基、曱氧基曱基、乙氧基甲基、叔丁氧基曱基、乙酰氧基曱基、氯曱基、溴曱基、碘曱基、三氟曱基、6-羥基己基、2，4-二氯(正丁基)、2-氨基(異丙基)、2-氨基曱酰基氧基乙基等。烷基還可以被碳環(huán)基團取代。實例包括環(huán)丙基曱基，環(huán)丁基曱基，環(huán)戊基曱基和環(huán)己基曱基基團，以及相應的-乙基、-丙基、-丁基、-戊基、-己基等。具體取代的烷基是取代的曱基。取代的曱基的例子包括基團例如羥甲基，保護的羥曱基(例如，四氫吡喃基氧基甲基)、乙酰氧基甲基、氨基曱?；趸鶗趸?、三氟曱基、氯曱基、羧曱基、溴曱基和碘曱基。"環(huán)烷基"是指飽和或不飽和環(huán)狀脂肪烴基團，其具有至多12個碳原子，除非另作說明，并且包括環(huán)狀和多環(huán)狀，包括稠合的環(huán)烷基。"氨基，，表示伯胺(即-麗2)、仲胺(即-NRH)和叔胺(即-NRR)胺。具體的仲胺和叔胺是烷基胺，二烷基胺，芳基胺，二芳基胺，芳烷基胺和二芳烷基胺。具體的仲胺和叔胺是曱胺，乙胺，丙胺，異丙胺，苯胺，芐胺，二曱胺，二乙胺，二丙胺和二異丙胺。當單獨或作為其它術語的一部分使用"芳基，，時，其是指碳環(huán)芳香基，不管是否稠合，其具有所指明的碳原子數(shù)目，或如果沒有指明數(shù)目，具有至多14個碳原子。具體芳基包括苯基，萘基，聯(lián)苯基，菲基，萘并萘基等(參見例如Lang'sHandbookofChemistry(Dean,J.A.編)，第13版，表7-2[1985])。在具體實施方案中，芳基是苯基。任選取代的苯基或任選取代的芳基表示可以被l、2、3、4或5個選自下列的取代基所取代的苯基或芳基(除非另作說明)鹵素(F、Cl、Br、1)、羥基、保護的羥基、氰基、硝基、烷基(例如C廣C6烷基)、烷氧基(例如C,-C6烷氧基)、節(jié)氧基、羧基、保護的羧基、羧甲基、保護的羧曱基、羥曱基、保護的羥甲基、氨基曱基、保護的氨基曱基、三氟甲基、烷基磺?；被?、芳基磺酰基氨基、雜環(huán)基磺?；被?、雜環(huán)基、芳基、或明確說明的其它基團。在這些取代基中，一個或多個次曱基(CH)和/)包括i不限于口單或:(卣代)苯基，'例如1-氯苯基、2-溴苯基:二i苯基、2，6-二氯笨基、2,5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟笨基等；單或二(羥基)苯基，例如4-羥基苯基、3-輕基苯基、2,4-二羥苯基、其保護的羥基衍生物等；硝基苯基，例如3-或4-硝基苯基；氰基苯基，例如，4-氰基苯基；單或二(低級烷基)苯基，例如4_曱基苯基、2,4-二曱基苯基、2-甲基苯基、4-(異丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基等；單或二(烷氧基)苯基，例如，3，4-二曱氧基苯基、3-曱氧基_4_千氧基苯基、3-曱氧基-4-(l-氯曱基),氧基-苯基、3-乙氧基苯基、4-(異丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-曱氧基苯基等；3-或4-三氟甲基苯基；單或二羧基苯基或(保護的羧基)苯基，例如4-羧基苯基；單或二(羥曱基)苯基或(保護的羥曱基)苯基，例如3-(保護的羥曱基)苯基或3,4-二(羥曱基)苯基；單或二(氨基甲基)苯基或(保護的氨基甲基)苯基，例如2-(氨基曱基)苯基或2,4-(保護的氨基曱基)苯基；或單或二(N-(曱基磺?；被?)笨基，例如3-(N-曱基磺?；被?)苯基。同樣，術語"取代的苯基"代表二取代的苯基，其中取代基是不同的，例如，3-曱基-4-羥基苯基、3-氯-4-羥基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羥基苯基、3-羥基-4-硝基苯基、2-羥基-4-氯苯基等，以及三取代的苯基，其中取代基是不同的，例如3-曱氧基-4-芐氧基-6-曱基磺酰基氨基，3-曱氧基-4-芐氧基-6-苯基磺?；被?，和四取代的苯基，其中取代基是不同的，例如3-曱氧基-4-芐氧基-5-曱基-6-苯基磺?；被?。具體取代的苯基是2-氯苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、3-曱氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-千氧基苯基、4-曱氧基苯基、3-乙氧基-4-芐氧基苯基、3,4-二乙氧基苯基、3-曱氧基-4-千氧基苯基、3-曱氧基-4-(l-氯曱基)千氧基-苯基、3-曱氧基-4-(1-氯曱基)芐氧基-6-甲基磺?；被交?。稠合芳基環(huán)也可以被本文明確說明的取代基取代，例如被l、2或3個取代基取代，以與取代的烷基同樣的方式。"雜環(huán)基團"、"雜環(huán)的"、"雜環(huán)(heterocycle)"、"雜環(huán)基"或"雜環(huán)(heterocyclo)"單獨和當在復合基團例如雜環(huán)烷基中用作一部分時，它們可互換地使用，并且指的是任何單、二-或三環(huán)的飽和或不飽和的非芳香環(huán)系統(tǒng)，其具有指明的原子數(shù)目，通常5至大約14個環(huán)原子，其中環(huán)原子是碳和至少一個雜原子(氮、硫或氧)。在一具體實施方案中，該基團包含1至4個雜原子。通常，5-元環(huán)具有0至2個雙4建，6-或7-元環(huán)具有0至3個雙4建，且氮或硫雜原子可以任選被氧化(例如SO、so2)，并且可以將任何氮雜原子任選地進行季銨化。具體的非芳香族雜環(huán)包括嗎啉基(嗎啉代)，吡咯烷基，氧雜環(huán)丙烷基，氧雜環(huán)丁烷基，四氫呋喃基，2，3-二氫呋喃基，2H-吡喃基，四氫吡喃基，氮雜環(huán)丙烷基，氮雜環(huán)丁烷基，l-曱基-2-吡咯基，哌。秦基和哌啶基。為了避免引起疑問，"雜環(huán)烷基"包括雜環(huán)烷基烷基。"雜芳基"單獨和當在復合基團例如雜芳烷基中用作一部分時，指的是任何單、二-或三環(huán)的芳香環(huán)系統(tǒng)，其具有指明的原子數(shù)目，其中至少一個環(huán)是包含1-4個選自基團氮、氧和硫的雜原子的5-、6-或7-元環(huán)(Lang'sHandbookofChemistry,同上)。定義中包括任何雙環(huán)基團，其中任何上述雜芳基環(huán)與苯環(huán)稠合。下列環(huán)系是用術語"雜芳基"表示的雜芳基(不論是否是取代或未取代)的例子蓬吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、p塞唑基、異噻唑基、w惡唑基、,惡惡唑基、三唑基、噻二唑基、嚅二唑基、四唑基、噻三唑基、哺三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠溱基、噻嗪基、嗜。秦基、三嗪基、噻二。秦基、嚅二嗪基、二噻嗪基、二嚅嗪基、^惡噻嗪基、四嗪基、噻三嗪基、喁三嗪基、二p塞二。秦基、咪唑啉基、二氫嘧咬基、四氫嘧吱基、四唑并[l,5-b]噠。秦基和嘌呤基，以及苯并稠合衍生物，例如苯并嗜唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和。引咮基。具體地說，"雜芳基"包括1,3-噻唑-2-基、4-(羧曱基)-5-曱基-1,3-噻唑-2-基、4-(羧曱基)-5-曱基-1，3-噻唑-2-基鈉鹽、1，2,4-噻二唑-5-基、3-曱基-1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-三唑-5-基、2-曱基-l，3,4-三唑-5-基、2-羥基-1，3，4_三唑-5-基、2-羧基-4-甲基-1,3，4-三唑-5-基鈉鹽、2-羧基-4-曱基-l,3,4-三唑-5-基、1，3-哺峻-2-基、1,3,4-嚅二唑-5-基、2-曱基-l,3，4^惡二唑-5-基、2-(羥曱基)-l,3,4-P惡二唑-5-基、1，2,4-嚅二唑-5-基、1,3，4-噻二唑-5-基、2-巰基-l,3，4-漆二唑-5-基、2-(曱硫基)-1,3,4-噻二唾-5-基、2-氨基-1,3,4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、l-曱基-lH-四唑-5-基、l-(l-(二曱基氨基)乙-2-基)-lH-四唑-5-基、l-(羧曱基)-lH-四唑-5-基、l-(羧曱基)-lH-四唑-5-基鈉鹽、l-(曱磺酸)-lH-四唑-5-基、l-(曱磺酸)-lH-四唑-5-基鈉鹽、2-曱基-lH-四唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、l-曱基-l,2,3-三唑-5-基、2-曱基-l,2,3-三唑-5-基、4-甲基-l,2,3-三唑-5-基、吡啶-2-基N-氧化物、6-甲氧基-2-(N-氧化物)-噠溱-3-基、6-羥基噠嗪-3-基、l-曱基吡啶-2-基、1-曱基吡啶-4-基、2-羥基嘧啶-4-基、1,4，5,6-四氫-5,6-二氧代-4-曱基-as-三。秦-3-基、1，4,5，6-四氫-4-(曱?；鶗趸?-5，6-二氧代-as-三。秦-3-基、2,5-二氫-5-氧代-6-羥基-as-三。秦-3-基、2，5-二氫-5-氧代-6-羥基-as-三。秦-3-基鈉鹽、2,5-二氬-5-氧代-6-羥基-2-曱基-as-三喚-3-基鈉鹽、2，5-二氫-5-氧代-6-羥基-2-曱基-as-三嗪-3-基、2,5-二氫-5-氧代-6-曱氧基-2-曱基-as-三嗪-3-基、2，5-二氫-5-氧代-as-三嗪-3-基、2,5-二氫-5-氧代-2-曱基-as-三嗪-3-基、2,5-二氫-5-氧代-2,6-二甲基-as-三嗪畫3畫基、四唑并[l，5-b]噠嚷-6-基和8-氨基四唑并[l，5-b]-噠嗪-6-基。"雜芳基"的其它基團包括4-(羧曱基)-5-甲基-l,3-噻唑-2-基、4-(羧曱基)-5-曱基-1,3-噻唑-2-基鈉鹽、1,3，4-三唑-5-基、2-曱基-l，3,4-三唑-5-基、1H-四唑-5-基、l-甲基-lH-四唑-5-基、l-(l-(二曱基氨基)乙J-基)-lH-四唑-S-基、l-(羧曱基)-lH-四唑-5-基、l-(羧甲基)-lH-四唑-5-基鈉鹽、l-(甲磺酸)-1H-四唑-5-基、l-(曱磺酸)-lH-四唑-5-基鈉鹽、1,2,3-三唑-5-基、1,4,5,6-四氬-5，6-二氧代-4-曱基-as-三嗪-3-基、1，4,5,6-四氫-4-(2-曱酰基曱基)-5，6-二氧代-as-三嗪-3-基、2,5-二氫-5-氧代-6-羥基-2-曱基-as-三嗪-3-基鈉鹽、2,5-二氫-5-氧代-6-羥基-2-曱基-as-三。秦-3-基、四唑并[l,5-b]噠。秦-6-基和8-氨基四唑并[l,5-b]噠嗪-6-基。為了避免引起疑問，芳基包括稠合的芳基，其包括例如萘基，茚基；環(huán)烷基包括稠合的環(huán)烷基，其包括例如四氫萘基和茚滿基；雜芳基包括稠合的雜芳基，其包括例如吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基；稠合的雜環(huán)包括稠合的雜環(huán)烷基，其包括例如二氫吲咮基，異二氫吲哚基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基。"任選取代的，，是指H原子可以但不一定被一個或多個不同的原子替代。本領域技術人員可以容易地了解或可以容易地確定什么原子或部分可以在給定位置取代氫原子。通常任選取代基是下列中的一個或多個羥基、烷基、低級烷基、烷氧基、低級烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、擬卣素(pseudohalogen)、囟代烷基、擬閨代烷基(pseudohaloalkyl)、羰基、羧基、巰基、氨基、硝基，和硫代羰基，但其它部分也可以是任選的取代基。因此，例如任選取代的氮可以是指酰胺、磺酰胺、脲、氨基甲酸酯、烷基胺、二烷基胺、芳基胺等；任選取代的烷基包括曱基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等；任選取代的芳基包括苯基、千基、曱苯基、吡啶、萘基、咪唑等。對于"任選取代的"基團，包括按照上述取代的基團或未取代的基團。當"任選取代的"在一系列化學基團的前面或后面使用時，所有的這種基團是任選取代的(除非上下文另有陳述)。"連接基，，是化學鍵或連接基團，其使兩個化學部分直接彼此共價連接，或通過可共價連接兩個化學部分的化學部分間接地連接，在兩種情況下都形成均或雜二聚體。因此，連接基(L)是單、雙或三共價鍵，或支鏈或直鏈的、取代的或未取代的連接鏈，其具有1至大約100個原子，通常1至大約20個原子，通常至多分子量(MW)大約500,例如具有1至12個原子的烷基、亞烷基(alkylene)、次烷基(alkylyne)、烷基氧基烷基、烷基芳烷基，或任選取代的烷基、亞烷基、次烷基、烷基氧基烷基、烷基芳烷基鏈。示例性的連接基描述在例如US20050197403以及在美國專利申請序列號11/363,387(申請曰2/27/2006)中，上面提及的兩個文獻在此全部引入作為參考。"擬鹵素，，是通式XY的二元無機化合物，其中X是氰基、氰酸根、硫氰酸根等基團，且Y是任一種X或真卣素。不是所有的組合都是穩(wěn)定的。實例包括氰，(CN)2和氰化碘，ICN。這些陰離子起鹵素的作用，內部雙鍵或三鍵的存在似乎不影響它們的化學行為。"抑制劑"或"拮抗劑"是指可降低或防止IAP蛋白與胱天蛋白酶蛋白結合的化合物，或可降低或防止通過IAP蛋白抑制細胞凋亡的化合物，或以類似于Smac的氨基末端部分的方式與IAPBIR域結合的化合物，由此使Smac游離，以抑制IAP的作用。"可藥用鹽，，包括酸和堿加成鹽。"可藥用酸加成鹽"是指保持游離堿的生物有效性和性質的那些鹽，并且其不是生物學或其它不合需要的，其是與無機酸和有機酸形成的鹽，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，有機酸可以選自脂肪酸、環(huán)脂肪酸、芳香酸、芳基脂肪酸、雜環(huán)酸、羧酸和碌酸基類別的有機酸，例如曱酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸(maloneicacid)、琥珀酸、富22馬酸、酒石酸、檸檬酸、天冬氨酸、抗環(huán)血酸、谷氨酸、鄰氨基苯曱酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、雙羥萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對曱苯磺酸、水楊酸等。優(yōu)選實施方案的詳細說明還必須指出，本文和在附加權利要求中使用的單數(shù)形式"一(a)"、"一個(an)，，和"該(the)"包括復數(shù)，除非上下文清楚地另外規(guī)定。除非另外限定，本文使用的所有技術和科學名詞具有與本領域普通技術人員通常所理解的相同含義。盡管在本發(fā)明的實施方案的實踐或^f企測中可以使用與本文所描述方法類似的或等效的任何方法，但現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法。引入本文提及的所有出版物和參考文獻作為參考。本文中的任何記載均不被理解為承認本發(fā)明由于在前發(fā)明而不具有早于這樣的公開的權利。術語"模擬物"、"肽的模擬物"和"擬肽"在本文中可互換使用，并且泛指模擬所選擇的固有肽或蛋白質功能域(例如結合基序或活性位點)三級結合結構或活性的肽、部分肽或非肽分子。這些肽的模擬物包括重組或化學修飾的肽，以及非肽試劑，例如小分子藥物模擬物，如下所述。本文使用的術語"可藥用"、"生理學耐受的"和其語法上的變體，當它們指的是組合物、載體、稀釋劑和試劑時，它們可互換使用，并且表示該物質可以給予人。本文使用的"受試者，，或"患者，，是指動物或哺乳動物，包括但不限于人、狗、貓、馬、牛、豬、羊、山羊、雞、猴子、兔子、大鼠、小鼠等。本文使用的術語"治療劑，，是指用于治療、抵雄卩、改善、預防或改進患者的有害的病癥或疾病的試劑。本發(fā)明的實施方案涉及促進細胞凋亡，由此促進細力包死亡。本文使用的術語"治療有效量，，或，，有效量"可以互換使用，并且指的是本發(fā)明的治療化合物成分的量。例如，治療化合物的治療有效量是計算實現(xiàn)預期效果(即有效促進細胞凋亡)的預定數(shù)量，優(yōu)選通過消除細胞凋亡的IAP抑制，更優(yōu)選通過抑制與胱天蛋白酶結合的IAP。按照本發(fā)明已經證明，本發(fā)明的結合IAP的化合物能夠強化細胞凋亡。下列化合物說明了本發(fā)明的二聚體。其中Z!a、Z2a、Z山和Z2b獨立地是CH或N;R,a和R,b獨立地是H或任選取代的羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；且當R2a'是H時，則R2a和R,a可以一起形成氮雜環(huán)丙烷或氮雜環(huán)丁烷環(huán)，且當R2b'是H時，則R2b和R山可以一起形成氮雜環(huán)丙烷或氮雜環(huán)丁烷環(huán)；R2a、R2a'、R2b和1121>'獨立地是H或任選取代的烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或當R2a'是H時，則R2a和Ria可以一起形成氮雜環(huán)丙烷或氮雜環(huán)丁烷環(huán)，且當R2b'是H時，則R2b和R山可以一起形成氮雜環(huán)丙烷或氮雜環(huán)丁烷環(huán)；R3a、R3b、R4a和R4b獨立地是H或任選取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；或R4a和R3a,或IUb和R3b,或兩者是通過任選取代的l-8個碳原子的亞烷基或亞烯基連接的碳原子，其中l(wèi)-3個碳原子可以被N、O、S(O)n或CK)替代；R5a、R6a、R5b和Rfib獨立地是H或任選取代的羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；或R5a和R^，或Rsb和R6b，或兩者是通過任選取代的l-8個碳原子的亞烷基或亞烯基連接的碳原子，其中l(wèi)-3個碳原子可以被N、O、S(O)n或OO替代；R7a、R7b、R8a、R8b獨立地是H或任選取代的羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；或R7a和Rga,或1171和11813，或兩者可以通過任選取代的3-8個碳原子的亞烷基或亞烯基連接，其中1-324個碳原子可以被N、O、S(O)n或OO替代，形成芳香或非芳香環(huán)；n在各個使用中可以是相同或不同的，并且是0、l或2;Xa是-0—、-N(La-R10a)~、-S-、任選取代的-C(La-R10a)=CH—、—C(O)-O-、—C(O)-N(La-R10a)—、-N=C(La-R10a)-;Xb是_0—、—N(Lb-R1()b)"、—S—、任選取代的-C(Lb-R1()b)=CH—、—C(O)-O-、一C(O)-N(Lb-R,0b)~、-NK:(Lb-R0b)-;La和Lb獨立地是共價鍵或C廣C4亞烷基；Wa、Wb、R,oa和R,ob在下列的段落(a)至(e)中進行了定義(a)當Wa和Wb—起是連接基時，貝'JXa或Xb獨立地是-O-、-S-或-C(O)-O-；R,。a和R4。b分別不存在；或(b)當Wa和Wb—起是連接基時，XaA—N(La-R10a)~、—C(La-R10a)=CH—、—N:C(La-R4oa)—或一C(0)-N(La-RK)a)sXb是一N(Lb-Rob)—、^C(Lb-R10b)=CH—、-N=C(Lb-R1Qb)-或-C(O)-N(Lb-RK)b)-;R1Qa和R1()b獨立地是H或任選取代的羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或(c)當Wa和Wb—起是連接基時，Xa是-N(La-R10a)—、—C(La-R10a)=CH—、-N=C(La-R10a)—或一C(0)-N(La-RK)a)sXb是一N(Lb-R,ob)—、"C(Lb-R10b)<:H—、—N=C(Lb-R,ob)—或一C(O)-N(Lb-R1()b)—;R1()a和R1()b—起是連接基；或(d)當Wa和Wb不是共價結合時，Wa和Wb獨立地是H、Cl、Br、F、CN、COOH、或任選取代的羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基；Xa是-N(La-R10a)-、-C(La-R10a)=CH-、-N=C(La-R10a)"或—C(O)-N(La-R10a)—;Xb是一N(Lb-R10b)—、—C(Lb-R10b)=CH_、—N=C(Lb-R10b)—或-C(O)-N(Lb-RK)b)";R1Ga和R1Qb—起是連接基；或(e)當Wa和Wb不是共價結合時，Wa是H、Cl、Br、F、CN、COOH、或任選取代的羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Xa是-N(La-R10a)"、-C(La-R10a)=CH-、-N=C(La-R10a)-或"C(O)-N(La-R10a)-;Xb是—O—、_N(Lb-R10b)-、—S—、-C(Lb-R10b)=CH_、一C(O)-O-、-N=C(Lb-R10b)—、-C(0)-N(Lb-R1()b)~;且Lb是共價鍵，且R1()b不存在或是H或任選取代的羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；且Wb和R,oa—起是連接基。示例性的化合物具有式(II):25II其中Xa是-N-、-C=C(R16a)~、-N《-或-C(O)N-;Xb是-N-、-OC(R"b)-、-N:C-或-C(0)N-;La和Lb獨立地是共價鍵或CrC4亞烷基；Ya是一C一、—N-或-;從而，當Ya是-C—時，則R10a、Ra、R12a、R13a、R14a、R^a和R!6a獨立地是-H、卣素，或任選取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、聚烷基醚(polydkylether)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、磺酸酯、芳氧基、雜芳氧基、?；?、乙?；Ⅳ人狨ァ⒒撬狨?、砜、亞胺或月虧；條件是，當Xa是-N-或-C(O)-N-時，-L廣R,oa與-N-原子結合；當Xa是—C二C(R,6a)^或—N=C—時，—L廣R,oa與—C-原子結合；和當Ya是—N—或一N+-時，則Rna不存在或是一O-,且R10a、Ra、R13a、R14a、R^a和R,6a獨立地是-H、卣素，或任選取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、聚烷基醚、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、磺酸酯、芳氧基、雜芳氧基、酰基、乙?；?、羧酸酯、磺酸酯、砜、亞胺或肝；條件是，當X是-N-或"C(O)-N-時，-L廣R!oa與-N-原子結合；當X是-CKXR^a)"或-N=C-時，-LrR^a與-C:原子結合；Yb是一C一，—N—或—;從而，當Yb是-C—時，則R,ob、Rb、R12b、R13b、R14b、R^b和R,6b獨立地是-H、鹵素，或任選取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、聚烷基醚、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、磺酸酯、芳氧基、雜芳氧基、?；⒁阴；Ⅳ人狨?、磺酸酯、砜、亞胺或肟；條件是，當Xb是-N-或-C(O)-N-時，-LpR^b與-N-原子結合；且當Xb是—OC(R16b)—或一N二C—時，一L廣R4ob與~0=原子結合；和當Yb是-N-或-N+-時，則Rub不存在或是—O-，R10b、R12b、R13b、R14b、Rl5b和R16b獨立地是-H、卣素，或任選取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、聚烷基醚、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、磺酸酯、芳氧基、雜芳氧基、?；⒁阴；Ⅳ人狨?、磺酸酯、砜、亞胺或將；條件是，當Xb是-N-或-C(O)-N-時，-L廣R,ob與-N-原子結合；當Xb是-C二C(R^b)"或-N二C-時，-L廣R,ob與一C二原子結合；示例性的化合物具有式(IV):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>在示例性的式I、II或IV化合物中，當Z,a是N，且Z2a是CH，且Z山是N,且Z2b是CH時，那么下列中的至少一種情況是成立的(i)Rsa和R^a兩者不都是通過單共價鍵(singleconvalentbond)連接的碳原子；(ii)R5a和Rea兩者都是通過單共價鍵連接的碳原子，且R5a是二取代的；(iii)R5a和Rea兩者都是通過單共價鍵連接的碳原子，且I^a是單或二取代的；(iv)R5a和Rea兩者都是通過單共價鍵連接的碳原子，且R3a和R4a兩者都是通過共價鍵或通過任選取代的1-8個碳原子的亞烷基或亞烯基連接的碳原子，其中1-3個碳原子可以被N、O、S(O)n或C二O替代。(v)R5a和R6a兩者都是通過單共價、建連接的碳原子，且R2a和11*'都不是H;在式i、n或iv化合物的示例性實施方案中，可以使用一個或任何兩個或多個下列限制R3a、R4a、R3b和R4b獨立地選自H、曱基、乙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其任選被羥基、巰基、磺?；?、烷基磺?；?、卣素、擬卣素、氨基、羧基、烷基、卣代烷基、擬卣代烷基、烷氧基或烷石克基取代；或Rsa、R4a、Rgb和R4b獨立地是任選取代的低級烷基或C3-Cs環(huán)烷基，其中任選的取代基是羥基或低級烷氧基；R2a和R2b獨立地選自-H、曱基、氟曱基、二氟曱基、乙基、氟乙基、羥乙基和環(huán)烷基；R,a和R,b獨立地選自H、曱基、烯丙基、炔丙基、乙基、羥乙基、環(huán)烷基或環(huán)烷基曱基；Wa和Wb—起是共價鍵或任選取代的2-20個碳原子的亞烷基、環(huán)烷基或芳基，其中一個或多個碳原子可以被N、O或S(O)n替代；且Xa和Xb獨立地是-0-、-S-或-C(O)-O-;或Wa和Wb不是共價結合的，且Wa和Wb獨立地是H、Cl、Br、F、CN、COOH,或任選取代的羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；或Wb和Ru)a(或Wa和R10b)一起是共價鍵或任選取代的2-20個碳原子的亞烷基、環(huán)烷基或芳基，其中一個或多個碳原子可以被N、O或S(O)n替代；La和Lb各自是共價鍵；R,oa和RK)b獨立地是H或任選取代的羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或R1Qa和R1Qb—起是任選取代的2-20個碳原子的亞烷基、環(huán)烷基或芳基，其中一個或多個碳原子可以被N、O或S(O)n替代；Z,a和Z,b兩個都是N，且Z2a和Zsb兩個都是C;R10a和R,。b不是雜環(huán)烷基或雜芳基。在示例性實施方案中，Wa、Wb、RK)a和R川b在下列的段落(a)至(e)中進行了定義(a)當Wa和Wb—起是-L-并且形成例如共價鍵、亞烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或任選取代的2-20個碳原子的亞烷基鏈時，其中一個或多個碳原子可以被N、O或S(O)n替代；且Xa和Xb分別是-O-、-S-或-C(0)-0-;R1Qa和R1Qb不存在；(b)當Wa和Wb—起是-L-并且形成例如共價鍵、亞烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基亞烷基、芳烷基亞烷基、雜芳基、雜芳基亞烷基或，任選取代的2-20個碳原子的亞烷基鏈時，其中一個或多個碳原子可以被N、O或S(0)n替代；且Xa和Xb分別是-N(La-R,。a)-、任選取代的-C(La-R10a)=CH-、或~C(0)-N(La-R1()a:H、或—N(Lb-R川b卜、任選取代的—C(Lb-R1()b)=CH—、或—C(0)-N(Lb-R1Qb)—;R1()a和R1()b獨立地是H、羥基、羥烷基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，在每種情況下都是任選取代的；或(c)當Wa和Wb—起是-L-并且形成例如共價鍵、亞烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或任選取代的2-20個碳原子的亞烷基鏈時，其中一個或多個碳原子可以被N、O或S(O)n替代；且Xa和Xb分別是-N(LaR!oa)-、任選取代的一C(La-R40ahCH-、或—C(0)-N(La-R1()a)—、或-N(Lb-RK)b)—、任選取代的一C(Lb-R,。b)二CH—、或—C(O)-N(Lb-R,ob)-；R1()a和R1()b—起是一L—并且形成例如任選取代的2-20個碳原子的亞烷基或烷基氧基亞烷基鏈，其中一個或多個碳原子可以被N、O或S(O)n替代；或(d)當Wa和Wb不是共價結合時，Wa和Wb獨立地是H、Cl、Br、F、CN、C02H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，或任選取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Xa和Xb分別是-N(La-R^a^、任選取代的—C(La-R1()a)=CH—、或—C(0)-N(La-R1()a)—、或—N(Lb-R1()b)—、任選取代的—C(Lb-R1Qb)=CH—、或—C(0)-N(Lb-R1()b:H;且R1()a和R,。b—起是-L-并且形成例如任選取代的2至20個碳原子的亞烷基或烷基氧基亞烷基鏈，其中一個或多個碳原子可以被N、O或S(O)n替代；或(e)當Wa和Wb不是共價結合時，Wa是H、Cl、Br、F、CN、C02H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基，或任選取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Xa是-N(La-Rioa)-、任選取代的-C(La-R1()a)=CH-、或—C(0)-N(La-R1()a)—;Xb是—O—、—N(Lb-R1()b)"、—S—、任選取代的—C(Lb-R1()b)=CH—、—C(O)-O-、"C(0)-N(Lb-R1()b)—;且R!。b不存在或是H、羥基、輕烷基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，在每種情況下都是任選取代的；且Wb和RK)a—起是-L-并且形成例如化學鍵、亞烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，或任選取代的2-20個碳原子的亞烷基鏈，其中一個或多個碳原子可以被N、O或S(O)n替代。示例性的化合物是具有下式的化合物其中R卩、R山、R2a、R2b、R3a和R3b獨立地是4氐級烷基、4氐級烷氧基、低級烷醇或CrC6環(huán)烷基；Rwa和R,4b獨立地是-OH、低級烷氧基或低級烷基;Rna、Rub、R12a、R12b、R13a、R13b獨立地是—H或鹵素。示例性的化合物是具有下式的化合物其中R,a、R,b、R2a、R2b、R3a和R3b獨立地是低級烷基、低級烷氧基、30低級烷醇或C3-C6環(huán)烷基；R,7a和Rnb獨立地是-OH、低級烷氧基或低級烷基；R^a和R,2b獨立地是-H或卣素。示例性的化學反應路線芐氧羰基；Boc:di丁氧羰基；THF:四氫呋喃；DCM:二氯曱烷；DDQ:2，3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌；NMP:N-曱基吡咯烷酮；DMF:二曱基曱酰胺；TFA:三氟乙酸；HOAc或AcOH:乙酸；Hex:己烷；HPLC:高效液相色語；TLC:薄層色譜；EtOAc:乙酸乙酯；DIPEA:二異丙基乙基胺；TEA:三乙胺；HATU:2-(7-氮雜-lH-苯并三唑-l-基)-l,l,3,3-四曱基脲鐨六氟磷酸鹽。式8的化合物可以使用在下面中列出的方法來制備Angiolini等人(Eur.丄Org.Chem.2000，2571-2581),Harris等人(Org.Lett.2003,5，1847-1850),O，Neil等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，5434-5438),Grossmith等人(Synlett1999，10,1660-1662)，和美國專利申請公開號20060025347和美國專利申請序列號11/363,387(2/27/2006提交)，所有文獻在此全部引入作為參考，且描述在反應路線I和II中。反應if各線I勺縮寫是Cbz:1.L舊H42.Swern[Oj3.HWE同系化31反應^各線II式18的化合物可以使用反應路線III和IV列出的方法來制備，并且描述在下列中Jako等人(J.Org.Chem.1991,56，5729-5733)，Kozikowski等人(J.Am.Chem.Soc.1995,117，6666-6672),Sheppard等人(J.Med.Chem.1994，37,2011-2032)，和美國專利申請公開號20060025347和美國專利申請序列號11/363,387(2/27/2006提交)，所有文獻全部引入本文中作為參考，并描述在反應路線III和IV中。反應路線III反應路線IVHATU,DIPEA3.H2,Pd/C式29的化合物可以使用在下面中列出的方法來制備Liu等人(Tetrahedron2003,59,8515-8523)，Mish等人(J.Am.Chem.Soc.1997，119，8379-8380)，和美國專利申請公開號20060025347和美國專利申請序列號11/363,387(2/27/2006提交)，所有文獻在此全部引入作為參考，并描述在反應^各線V和VI中。反應路線VI式36的化合物可以使用在下面中列出的方法來制備Hoffmann等人(J.Org.Chem.2003，68，62-69)和美國專利申請公開號20060025347和美國專利申請序列號11/363,387(2/27/2006提交)，所有文獻在此全部引入作為參考，并描述在反應^^線VII和VIII中。反應路線VII本發(fā)明的其它化合物可以基本上如下面反應路線IX-XXIX中所述來制備。反應^各線IX3-羥、基吡咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(38):將包含3-羥基-他咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯(37,16g,71mmol^的DMF(100ml)溶液冷卻至(TC。向此溶液中加入K2C03(16g，116mmol),然后加入碘曱烷(5.4ml，87mmo1)。經1小時將反應混合物慢慢地溫熱至環(huán)境溫度，此時，其變成黃色不均勻溶液。將該混合物在90。C下加熱1小時，然后冷卻至環(huán)境溫度。用鹽水稀釋溶液，用乙醚萃取，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到14.8g(87。/。)的38,為黃色油狀物。2'Hodges，J.A.;Raines,R.T.爿m.C/7em,Soc.2005,45，15923。2Demange，L.;Cluzeau，J.;Menez,A.;Dugave，C.Tfe/ra/zei^ow2001,42，651。反應^各線X3-(叔丁基二曱基硅烷基氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-曱基酯(39):將包含醇38(14.8g，60mmol)于DCM(150ml)中的溶液冷卻至(TC。向此溶液中加入咪唑(5.4g,79mmol),然后分兩批加入叔丁基-二曱基氯硅烷(10g,66mmo1)。經1小時將反應混合物溫熱至環(huán)境溫度。5小時之后，用1M的HC1稀釋溶液，用DCM萃取兩次。將合并的有機萃取物用無水Na2S0437干燥，過濾，濃縮，得到21.2g(99。/。)的39,為黃色油狀物。'HNMR(CDCl3，300MHz)54.38陽4.34(m,1H)，4.18(bs，旋轉異構體，0.5H)，4.04(appd，/=2.1Hz，旋轉異構體，0.5H)，3.74(s，3H)，3.62-3.50(m，2H)，2.04-1.96(m,1H)，1.85-1.78(m，1H)，1.46(s，次要旋轉異構體)，1.41(s,9H),0.92(s，次要旋轉異構體)，0.86(s，9H),O.ll(s,6H)，0.09(s，次要旋轉異構體)ppm。反應^各線XI3-(叔丁基二曱基硅烷基氧基)-2-羥曱基吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(40):將包含39(12g,33mmol)于THF(50ml)中的溶液冷卻至0°C。逐滴加入IiBH4的THF溶液(2M，20ml)。1小時之后，將溶液溫熱至環(huán)境溫度。2小時之后，用MeOH、然后水稀釋溶液，濃縮。用EtOAc萃取殘余物，用1M的HC1、飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到9.5g(87。/。)的40，為無色油狀物。33Herdeis,C.;Hubmann,H.P.;Lotter，H.T^ra/^raw..A，,^7,1994，5，119。反應路線XII3-(叔丁基二曱基硅烷基氧基)-2-曱酰基吡咯烷-l-羧S吏叔丁基酯(41):38將包含2M草酰氯的DCM溶液(22ml)于DCM(40ml)中的溶液冷卻至-78°C。逐滴加入包含DMSO(3.2ml，45mmol)于DCM(20ml)中的溶液。45分鐘之后，逐滴加入于DCM(50ml)中的醇40(9.5g,29mmol)。45分鐘之后，逐滴加入TEA(16ml，115mmol)。加熱反應混合物，并在0。C保持15分鐘。用1M的HC1稀釋溶液，用DCM萃取，用鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到9.5g(100。/。)的41，為黃色油狀物。'HNMR(CDC13，300MHz)59.53(d，J-29Hz,1H)，4.39-4.36(m,1H)，4.24(m，旋轉異構體，0.5H),3.93(m，旋轉異構體，0.5H),3.73-3.49(m,2H)，1.98-1,86(m，2H)，1.47(s,次要旋轉異構體)，1.41(s,9H)，0.88(s，9H)，0.09(s,6H)，0.07(s，次要旋轉異構體)ppm。-反應路線XIII3-(叔丁基二曱基硅烷基氧基)-2-(2-乙氧基羰基乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(42):在0。C下，向包含NaH(600/0,1.9g，46mmol)于THF(50ml)中的懸浮液中慢慢地加入于THF(20ml)中的三乙基膦?；宜狨?triethylphosphonoacetae)(7.5ml,38mmol)。30分4中之后，逐滴加入包含醛41(9.5g,29mmol)于THF(40ml)中的溶液。溶液變成橙色，繼續(xù)攪拌0.5小時。用鹽水稀釋反應混合物，用EtOAc萃取，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到8.6g(74。/。)的42，為黃色油狀物，其沒有進一步純化就使用。'HNMR(CDC13，300MHz)S6.82-6.72(m，1H),5.87(d,J^15.6Hz，1H),4.24-4.11(m，4H)，3.67-3.46(m,2H)，1.94-1.89(m,1H)，1.79(m,1H)，1.48(s，旋轉異構體，4.5H),1.41(s,旋轉異構體，4.5H)，1.31-1.24(m,3H)，0.91-0.88(m，9H)，0.09-0.07(m,6H)ppm。反應路錢XIV3-(叔丁基二曱基硅烷基氧基)-2-(3-羥基丙烯基)p比咯垸-l-羧酸叔丁基酯(43):將包含42(8.6g,22mmol)于DCM(80ml)中的溶液冷卻至-78。C。向此溶液中慢慢地加入三氟化硼乙醚(borontrifluorideetherate)(2.8ml，22mmol)，然后加入1M的DIBALH的DCM溶液(60ml)。將溶液在-78。C下攪拌1小時。然后將反應混合物用EtOAc處理，攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至-5。C。通過逐滴加入1M的HC1來終止反應。用DCM和水稀釋混合物，分離各層。用DCM萃取水層。將合并的有機萃取物用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到8.5g(99。/。)的43,為亮黃色油狀物，其沒有進一步純化就使用。NMR(CDC13,300MHz)S5.70(m，1H)，5.59-5.55(m,1H),4.16-4.13(m，2H),4.05(m，2H)，3.72-3.35(m，4H)，1.95-1.88(m,2H)，1.77-1.67(m,2H),1.48-1.44(m,9H)，(X88(s，9H)，0.08-0.03(m，6H)ppm。反應路線XV反式-2R-[3-(叔丁基二曱基硅烷基氧基)]-2-(3-曱磺?；趸┗?吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(44):向包含醇43(8.5g，24mmol)于DCM(30ml)中的溶液中加入三乙胺(4.0ml,29mmol)。將溶液在冰浴中冷卻，逐滴加入曱石黃酰氯(2ml,26mmol)。將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。加入水(10ml)，用DCM(3x50ml)萃取產物。將有機萃取物合并，用1M的HC1、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到8.9g44(92%，兩步)，為橙色油狀物，其沒有進一步純化就使用。'HN魔(CDCl3，300MHz)55.73(m,1H)，4.71(d,/=5.4Hz，1H)，4.30-4.15(m,1H),4.06(m，1H)，3.54-3.33(m，2H),3.02(s,3H)，1.94-1.89(m，1H)，1.79陽1.78(m，1H),1.45-1.43(m，9H)，0.92-0.87(m,9H),0.09-0.07(m，6H)ppm。反應^各線XVI反式-211-[2-{3-[乙?；?(2-溴-5-氟苯基)氨基]丙烯基}]-3-(叔丁基二曱基硅烷基氧基)吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(45):在0。C下，向包含N-(2-溴-5-氟苯基)乙酰胺(5.7g,24mmol)于DMF(30ml)中的溶液中加入NaH(600/。，1.2g,3Ommo1)。30分鐘之后，溫熱該溶液，并在環(huán)境溫度下保持30分鐘。在0。C下，向此溶液中慢慢地加入于DMF(30ml)中的曱磺酸酯44(8.9g,24mmo1)。經1小時將反應慢慢地溫熱至環(huán)境溫度。2小時之后，用鹽水稀釋溶液，用乙醚萃取，用鹽水洗滌兩次，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到12g粗品45(產物包含在TLC上共同洗脫的未反應的乙酰苯胺)，其沒有進一步純化就使用。反應路線XVII41反式-2R-[2-(3-[乙?；?2-溴-5-氟苯基)氨基]丙烯基}]-3-羥、基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(46):在環(huán)境溫度下，向包含粗品45(11g，大約19mmol)于THF(30ml)中的溶液中加入1M的TBAF/THF(25ml)。1小時之后，用EtOAc稀釋溶液，用1M的HC1、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮。將殘余物吸附在硅膠上，通過快速硅膠色譜(l:l己烷/EtOAc至5。/。MeOH/DCM)純化，得到4.2g的醇46，為橙色泡沫。H畫R(CDCl3,300MHz)57.65(m，1H),7.04-7.02(m,2H)，5.62(m，1H),5.40-5.34(m，1H),4.74-4.69(m，1H)，4.26-4.00(m,2H)，3.74-3.38(m,3H)，2.69-2.57(m,1H)，1.82(s，3H),1.46(s,9H)ppm。反應路線XVIII反式-2R-[2-0乙酰基-6-氟-lH-吲哚-3-基曱基)]-3-羥基吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(47):在環(huán)境溫度下，向包含46(5.7g,12.5mmol)于DMF(40ml)中的溶液中加入K2C03(1.7g,12.3mmo1)、曱酸鈉(0.86g，12.7mmol)、四丁基氯化銨(3.5g，12.7mmol)和Pd(OAc)2(0.32g,1.4mmol)。^!尋該反應混合物浸在預42熱至90。C的油浴中。4小時之后，將反應混合物在冰浴中冷卻，用鹽水稀釋,用EtOAc萃取，用鹽水洗滌兩次，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到4.5g粗品吲哚47，為橙色泡沫，其沒有進一步純化就使用。反應^各線XIX反式-2R-[2-(6-氟-lH-口引咮-3-基曱基)]-3-羥基吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(48):在環(huán)境溫度下，向包含乙酸酯47(2.5g，6.6mmol)于MeOH(15ml)中的溶液中加入1M的NaOH(8ml)。40分鐘之后，濃縮溶液，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮。將殘余物通過快速NP-HPLC(Si02，用30分鐘從40。/。EtOAc/己烷至EtOAc)純化，得到1.3gP引哚48，為淺黃色泡沫。'HNMR(CDCl3，300MHz)58.75(s，旋轉異構體，0.5H)，8.71(s,旋轉異構體，0.5H),7.52(dd，/:9.0，14.1Hz，1H)，7.03-6.81(m,3H)，4.15-4.08(m,2H),3.96(dd，J:3.3，10.2Hz，1H),3.57-3.33(m，2H)，3.22-3.09(m,1H)，2.60-2.49(m,2H)，2.01-1.91(m,1H)，1.79-1.75(m，1H),1.50(s,9H)ppm。反應^各線XX反式-2R-[3-乙酰氧基-2-(6-氟-lH-吲咮-3-基曱基)]吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(49):在環(huán)境溫度下，向包含口引哚48(0.35g,1.1mmol)于DCM(10ml)中的懸浮液中加入乙酸酐(0.15ml，1.5mmol)，然后加入DMAP(10mg,0.08mmol)。30分鐘之后，溶液變均勻。l小時之后，用1M的HC1稀釋溶液，用DCM萃取，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到0.36g(87%)的49，為黃色油狀物。、INMR(CDCl3,300MHz)58.62(s,旋轉異構體，0.5H)，8.57(s，旋轉異構體，0.5H)，7.62-7.51(m，1H),7.03(d，/=7.8Hz，1H)，6.98(s,1H),6.90-6.85(m，1H)，5.05(s，1H),4.18-4.08(m,1H)，3.51-3.ll(m，3H)，2.90-2.44(m，1H),2.23(s，3H)，1.86畫1.84(m，2H)，1.53(s，9H)ppm。反應路線XXI反式-2R-[乙酸2-(6-氟-1H-吲哚-3-基曱基)]吡咯烷-3-基酯(50):在0。C下，向包含氨基曱酸酯49(0.48g，1.3mmol)于DCM(15ml)中的溶液中加入TFA(3ml)。15分鐘之后，溫熱反應，并在環(huán)境溫度下保持1小時。濃縮溶液，用EtOAc稀釋，用飽和NaHC03洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到0.32g(89。/。)胺50，為橙色油狀物，其沒有進一步純化就使用。'HNMR(CDC13，300MHz)S8.25(s,1H)，7.52(dd，/=5.4,8.7Hz，1H),7.03-6.91(m,2H),6.88(ddd,J=0.9，8.7，17.4Hz,1H)，5.01-4.98(m，1H)，3.44(m,1H),3.07-3.00(m,2H)，2.82(dd，7=8.1,14.7Hz，IH)，2.14-2.03(m，2H)，2.03(s,3H),1.82-1.79(m,lH)ppm。44反應路線XXIICbz-保護的吡咯烷(51):在0。C下，將包含胺50(0.65g,2.4mmol)于DCM(25ml)中的溶液用CbzCl(0.35ml，2.5mmol)、然后TEA(0.5ml，1.4mmol)處理。15分鐘之后，將溶液溫熱至環(huán)境溫度。1小時之后，反應混合物用1M的HC1稀釋，用DCM萃取。將合并的有機萃取物用Na2S04干燥，過濾，濃縮。殘余油狀物通過制備型HPLC(Si02，20-100%EtOAc/己烷)純化，得到0.98g(100。/。)的51，為黃色油狀物。HNMR(CDCl3，300MHz):~1:1酰胺旋轉異構體的混合物，58.27(s，1H),7.62(appq,/=5.4Hz,0.5H),7.16(appq,/=5.1Hz，0.5H),7.44畫7.37(m,5H)，6.89-6.92(m,1H)，6.83(m，0.5H)，6.65(m,0.5H)，5.30-5.16(m,2H),5.09-5.07(m,1H),4.23(dd，^3.3，9Hx,0.5H)，4.12(dd,/=3.6，9.6Hz，0.5H)，3.58-3.45(m,2H)，3.30-3.12(m,1H),2.85-2.64(m,1H)，1,99-1.86(m，5H)ppm。反應i各線XXIII二吲哚(52):在0。C,將p引咮51(0.98g,2.4mmol)溶于TFA(20ml)中，通過LC/MS分析監(jiān)測反應。5小時之后，反應混合物用冷的飽和K2C03稀釋，用EtOAc萃取。將合并的有機萃取物用飽和NaHC03、然后鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到0.8g黃色油狀物，其沒有進一步純化就使用。在環(huán)境溫度下，將該油狀物用EtOAc(10ml)稀釋，用DDQ(315mg，1.4mmo1)處理。15分鐘之后，深綠色溶液用飽和NaHC03稀釋，用EtOAc萃取。將合并的有機萃取物用飽和NaHC03、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮。將粗品殘余物吸附在Si02硅膠上，通過快速色鐠(Si02，2:l己烷/EtOAc)純化，得到0.6g(61。/。)的52，為淺黃色泡沫。'H麗R(CDCl3,300MHz)S11.2(s，1H),7.51-7.26(m,8H),6.93(appt，J=8.4Hz,1H),5.36(s,2H),5.24(s,1H)，4.17(d，J^9.9Hz,1H)，3.74(appt，J二9.6Hz，1H)，3.62-3.56(m,2H),2.89(appt,/=14.1Hz，1H),2.24-2.17(m,1H),1.85(s，3H)ppm。質譜，m/z820.8(M+H)+，842.7(Ma)+。反應路線XXIV二-吡咯烷(53):向包含二吲哚52(0.6g,0.73mmol)于MeOH(20ml)中的溶液中加入10%Pd/C(50mg)。使用Parr裝置，在&條件下?lián)u動反應混合物。3小時之后，混合物通過Celite⑧過濾，用MeOH和EtOAc淋洗。真空濃縮濾液，得到0.32g(80。/。)的53,為灰白色固體，其沒有進一步純化就使用。質"i普，m/z550.4(M)+。反應路線XXVBoc-保護的二聚體(54):將包含N-Boc-Thr(Me)-OH(152mg，0.65mmol)于NMP(4ml)溶液冷卻至0。C。向此溶液中加入HATU(224mg，0.60mmo1)，然后加入DIPEA(0.15ml,0.80mmo1)。5分鐘之后，加入于薩P(5ml)中的二胺53(180mg,0.33mmol)。將反應混合物加熱至室溫。16小時之后，將反應混合物用EtOAc稀釋，用1M的HC1、飽和NaHC03、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到290mg54,為橙色油狀物，其沒有進一步純化就使用。反應路線XXVI二胺(55):將包含54(0.29g，0.3mmol)于DCM(150ml)中的溶液冷卻至0°C。向此溶液中加入TFA(3ml)。15分鐘之后，將反應混合物溫熱至環(huán)境溫度。1.5小時之后，將反應混合物濃縮，用EtOAc稀釋，用飽和NaHC03洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到0.19g(82。/。)二胺55,為亮橙色泡沫，其沒有進一步純化就使用。'HNMR(CDC13,300MHz)S11.7(s，1H),7.51(dd,/=1.8，11.7Hz，1H)，7.38-7.28(m,1H)，6.93(appt，《/=7.2Hz，1H),5.30(d,J=3.3Hz，1H),4.40(d，J=11.7Hz，1H),4.01(appt，J-9Hz，1H)，3.82(appq，J二9.9Hz，1H)，3.68(d，J^6.6Hz,1H)，3.56-3.50(m,1H)，3.46(s，3H),2.92-2.80(m，2H),2.67-2.63(m，1H)，2.36-2.29(m，1H),1.85(s，3H)，1.26-1.23(m，4H)ppm。質語，w/z780.8(M)+。反應路線XXVIIBoc-保護的二肽(56):將包含N-Boc-Thr(Me)Ala-OH(58mg，0.28mmol)于NMP(4ml)中的溶液冷卻至0°C。向此溶液中加入HATU(106mg,0.28mmol),然后加入DIPEA(0.1ml，0.57mmol)。5分鐘之后，逐滴加入于畫P(5ml)中的二胺55(110mg，0.14mmol)。將反應混合物加熱至室溫。16小時之后，將反應混合物用EtOAc稀釋，用1M的HC1、飽和NaHC03、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到126mg56,為橙色油狀物，其沒有進一步純化就使用。反應路線xxvin二肽(57):將包含56(126mg,0.11mmol)于DCM(15ml)中的溶液冷卻至0°C。向此溶液中加入TFA(3ml)。15分鐘之后，將反應溫熱至環(huán)境溫度。1.5小時之后，將反應混合物濃縮，用EtOAc稀釋，用飽和NaHC03洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到100mg(95%)的57，為橙色油狀物，其沒有進一步純化就使用。'HNMR(CDC13，300MHz)511.73(s,1H)，8.49(d，《/=8.1Hz，1H)，7.60(dd，/=2.1,9.9Hz，1H),7.39匿7.34(m,1H)，6.94(appt，J^9Hz，1H)，5.26(d，^^3.6Hz，1H)，4.98(appq，《/=3.6Hz，1H)，4.38(d，《/=10.8Hz,1H)，4.19(d，/=9.6Hz，1H),3.88-3.73(m,2H)，3.61-3.56(m，1H)，3.45(s，3H),3.15(appq，/二6.9Hz,1H),2.92-2.80(m,1H),2.56(s,3H)，2.35-2.29(m，1H)，1.85(s，3H),1.40(d,J:6.9Hz，3H),1.28隱1.24(m，6H)ppm。質譜，m/z951.0(M+H)+。二-(3-OH-吡咯烷基)-二肽(58):在環(huán)境溫度下，將包含57(100mg,0.11mmol)于MeOH(10ml)中的溶液用1M的NaOH(lml)處理。45分鐘之后，濃縮溶液，用HOAc和水稀釋，用RP-HPLC[DynamaxMicrosorbC1860A，8(i，41.4mmx25cm;流速40ml/分鐘；沖企測器272nm;溶劑A:水v/v0.1%HOAc,溶劑B:ACNv/v0.1%HOAc;方法10-90%B，用30分鐘]純化。將包含產物的餾份合并，冷凍，凍干，得到40mg58,為白色固體。'HNMR(CDC13,300MHz):4:1旋轉異構體的混合物，5H.77(s,1H),10.78(s，次要)，8.20(d，>7.8Hz，1H),7.92(d，7=9.9Hz,次要)，7.54(dd，7=1.8，9.6Hz，1H),7.04(dd,J^1.8,9.9Hz,次要)，7.38-7.25(m,2H),6.92-6.87(m,1H)，5.0(dd，/=3.9，8.1Hz,次要)，4.84(dd，A3.9，8.1Hz,1H),4.33(d,/=2.4Hz，1H),4.23(d，/=10.8Hz,1H),4.05-3.89(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.55(appd,A12.9Hz，IH)，3.44(s,3H),3.16-3.05(m,2H),2.82-2.69(m,2H),2.47畫2.37(m,6H),2.14-2.08(m,IH)，1.94-1.85(m,1H),1.40(d,/=6.9Hz，1H),1.28-1.23(m，4H)ppm。質譜，m/z866.9(M)+。使用上述反應路線中列出的化學過程，使用在下面反應路線中描述的合成中間體，可以制備其它IAP拮抗劑。反應路線XXIX反應路線XXX2-曱酰基-3-曱基-他咯烷-1-羧酸叔丁基酯(60):將500ml三頸燒瓶(酉己備頂部攪拌器和氮氣入口)中裝入1M草酰氯的DCM溶液(20.5ml,0.041mol)和無水DCM(100ml)的溶液，并冷卻至-78。C。逐滴加入無水DMSO(3.45ml,0.044mol)于DCM(20ml)中的溶液，同時攪拌。30分鐘之后，逐滴加入于DCM(40ml)中的醇59(7.35g，0.034mol)1。30分鐘之后，加入Et3N(23.7ml，0.17mol),產生白色懸浮液。將反應混合物轉入0。C的冰/水浴中，保持30分鐘。反應混合物通過加入水來終止。用DCM萃取產物，并將合并的有機萃取物依次用水、1M的HC1和鹽水洗滌。用無水Na2S04干燥有機相，過濾，濃縮，得到7.05g(99。/。)醛60，其沒有進一步純化就使用。'HNMR(CDCl3，300MHz)59.45(s，次要旋轉異構體)，9.40(s，1H，主要旋轉異構體)，3.78-3.35(m，3H)，2.3-2.0(m,2H)，1.70-1.55(m,1H)，1.47(s,次要旋轉異構體)，1.42(s，9H，主要旋轉異構體)，1.15(d,^^6Hz,3H)ppm。1參見Herdeis，C.;Hubmann，H.P.re^a/zec^ow爿s少wmef/"y1992，_5，1213-1221;and,Ohflme，Y.;Tomita，M./爿m.C7ze附,5bc.1982，/W，3511-3513。2-(2-乙氧羰基-乙基-3-曱基-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(61):在氮氣氛下，向500ml三頸圓底燒瓶中裝入氫化鈉(60。/c),1.77g,O.O44mol)的無水THF(100ml)溶液，并冷卻至10°C。將三乙基膦?；宜狨?9.15g，0.041mol)于THF(50ml)中的溶液滴加入NaH/THF懸浮液中。加入之后，滴加入于THF(15ml)中的粗品醛60(7.25g,0.034mol)。l小時之后，反應完成(用TLC分析[30%EtOAc/己烷Rf(60)=0.7;Rf(61)=0.75])。反應混合物通過加入飽和NH4C1水溶液來終止。用EtOAc萃取產物，用1M的HC1、水、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到13.3g粗品61(定量)，其沒有進一步純化就使用。'HNMR(CDCl3，300MHz)56.8(m,1H),5.82(m,1H),4.2(m,2H),4.0-3.25(m,3H)，2.2-1.85(m，2H)，1.70-1.55(m，1H)，1.47(s，次要旋轉異構體)，1.42(s，9H，主要旋轉異構體)，1.15(d,/=6Hz,3H)ppm。反應路線XXXI2-(3-羥基-丙烯基)-3-曱基-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(62):將包含粗品61(16.7g，0.059mol)于DCM(150ml)中的溶液冷卻至-78°C。加入BF3'Et20(8.9ml，0.07mol)，然后逐滴加入DIBAL(2M/DCM，200ml,0.4mol)。2小時之后，TLC分析表明61完全消庫毛[TLC分析1:1己烷/EtOAc，Rf(62)=0.3]。加入EtOAc(40ml)，并將反應混合物溫熱至-15°C。反應混合物小心地用1M的HC1終止，直到pH=2。用DCM萃取產物。將有^/L萃^4勿用1M的HC1、水和鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮。用硅膠色譜(2:1己烷/EtOAc)純化粗品62，得到7.2g(51%)的62。'HNMR(CDC13,300MHz)55.8-5.5(m,2H)，4.18(m，2H),4.0-3.25(m，3H)，2.2-1.85(m，2H)，1.55-1.3(m,1H)，1.43(s,9H),1.15(d,/=6Hz,3H)ppm。反應路線XXXII522-(3-曱磺酰氧基-丙烯基)-3-曱基吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(63):在0。C下，向包含62(6.0g,0.025mol)于DCM(25ml)中的溶液中加入Et3N(4.5ml，0.032mol)。5分鐘之后，滴加入包含甲磺酰氯(2.33ml，0.03mol)的DCM(5ml)溶液。2小時之后，TLC分析顯示62完全消耗[l:1己烷/EtOAc，Rf(63)=0.5;Rf(62)=0.4]。將反應混合物倒在冰-水上，用DCM萃取。將有機萃取物用水、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到7.05g(89%)粗品63，為淡棕色油狀物，其沒有進一步純化就使用。^畫R(CDCl3，300MHz)55.8畫5.5(m，2H)，4.69(d,聲6.15Hz,2H),3.85-3.3(m，3H)，3.0(s，3H)，2.0畫1.9(m，1H),1.55國1.30(m,1H)，1.40(s，9H)，l.O(d，J=6.74Hz，3H)ppm。2-{3-[乙?；?(2-溴-5-氟-苯基)-氨基]-丙烯基}-3-曱基-吡咯烷-1-羧酸(64):在0。C下，向NaH(600/。，1.44g，0.036mol)于DMF(15ml)中的懸浮液中加入包含2-溴-5-氟乙酰苯胺(8.35g,0.036mol)于DMF(10ml)中的溶液。30分鐘之后，加入包含粗品63(9.58g，0.03mol)于DMF(10ml)中的溶液，并將反應混合物溫熱至環(huán)境溫度過夜。反應通過傾倒在冰-水(包含1M的HC1)上來終止。將產物用乙醚萃取，用水、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮。產物通過快速硅膠色譜(2:1己烷/EtOAc)純化，得到5.41g(45%)的64,為淺褐色粘性油狀物。&NMR(CDC13，300MHz)S7.62(m，1H),7.05(m,2H),5.65-5.25(m,2H)，4.9-4.7(m，1H)，4.3-4.1(m，1H),3.85-3.3(m,4H)，2畫1.9(m，1H)，1.8(s，3H)1.55-1.3(m，1H)，1.43(s，9H),0.96(d,J=6.15Hz，3H)ppm。質語，m/2354.36(M-Boc)+。53反應路線XXXII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>2-(l-乙酰基-6-氟-lH-P引哚-3-基甲基)-3-曱基-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(65):將包含64(5g，0.011mol)、n-Bu4NCl(3.3g,0.012mol)、K2C03(1.65g，0.012mol)和NaHC03(0.81g，0.012mol)于DMF(20ml)中的溶液在高真空下脫氣。加入乙酸4巴(0.49g，0.002mol)，并將異相反應混合物浸在預熱(80-85。C)的油浴中。3小時之后，TLC分析顯示64完全消耗[l:l己烷/EtOAc,Rf(64;H).4;Rf(65)=0.5]。在冰浴中冷卻反應混合物，加入乙醚(100ml)。通過Celite⑧過濾混合物，用乙醚洗滌固體。將濾液用水、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮。粗產物通過正相HPLC(10-100%EtOAc/己烷，用50分鐘)純化，得到2.2g(54。/。)的65,為褐色粘性油狀物。'HNMR(CDC13，300MHz)S8,22-8.l(m，lH),7.7-7.5(m，1H),7.15-6.97(m,2H)，3.8陽2.65(m，4H)，2.6(s，3H)，2.12-1.85(m,1H)，1.62(s,lH)，1.42(s，9H,主要旋轉異構體)，1.4(s，次要旋轉異構體)，0.9(d，《/=6Hz,3H)ppm。質譜，m/z=274.5(M-BOC)+。2-(6-氟-lH-吲哚-3-基曱基)-3-曱基-吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(66):在0。C下，向包含65(2.2g，0.006mol)于MeOH(15ml)中的溶液中加入1M的NaOH(6ml，0,006mol)。30分鐘之后，TLC分析顯示65完全消耗[l:lEtOAc/己烷，Rf(65)=0.6;Rf(66)=0,5]。真空除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc中。用1M的HC1、水、鹽水洗滌有機相，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到2.11g粗品66(定量)，其不用進一步純化就可以在下一步中使用。'HNMR(CDC13，300MHz)S9.0(s,1H，主要旋轉異構體)，8.85(s，次要旋轉異構體)，7.62-7.5(m，1H)，7.1-6.72(m,3H)，3.8-2.7(m,5H)，2.15-1.3(m，3H)，1.55(s,9H)，0.85(d，月Hz，3H)ppm。6-氟-3-(3-曱基-p比咯烷-2-基曱基)-lH-吲哚(67):在(TC下，向包含66(0.89g,0.0024mol)于DCM(20ml)中的溶液中加入TFA(4ml)。2小時之后，TLC分析顯示66完全消耗[10%MeOH/DCM，Rf(66)=0.7;Rf(67)=0.3]。真空濃縮反應混合物，用DCM稀釋，用NaHC03水溶液、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到0.6g(86%)的67,其沒有進一步純化就使用。'HNMR(CDC13，300MHz)59.0(brs，1H)，7.6-7.35(m，1H)，7.1-6.7(m,3H)，4.2(brm，1H)，3.2-2.5(m，5H)'2.1-1.2(m，3H)，1.05(d，J二6.74Hz，3H)ppm。反應路線XXXIII2-{3-[乙?；?(3-溴-吡啶-2-基)-氨基]-丙烯基}-4-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-吡咯烷-l-羧酸節(jié)基酯(69):在氮氣氛下，在0。C下，將NaH(0.89g，23.0mmol)分批加入到包含2-乙酰氨基-3-溴吡啶(4.12g,19.2mmol)于DMF(30ml)中的溶液中。在0。C下15分鐘、在環(huán)境溫度下l小時之后，將反應混合物再冷卻至0。C，逐滴加入包含68(8.99g,19.2mmol)于DMF(10ml)中的溶液。然后將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，在此時，TLC分析顯示68完全消耗[1:1己烷/EtOAc，Rf(68)=0.6;Rf(69)=0.3]。將反應混合物冷卻至0°C，然后逐滴加入飽和NH4C1水溶液。用乙醚萃取產物。將合并的乙醚萃取物用水、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮。粗產物通過快速硅膠色譜(20。/。EtOAc/己烷)純化，得到6.0g(54%)的69，為白色固體。'HNMR(CDC13，300MHz)S7.4-7.2(m,5H)，5.6-5.4(m，2H),5.0(s，2H),4.4-4.2(m，4H)，3.5-3.2(m,2H),1.8(s，3H)，1.6(s，2H),0.9(s,6H)，O.l(s，9H)ppm。反應路線XXXIVpTBGOTBS4-乙酰氧基-2-(1-乙?；?lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基)-吡咯烷-l-羧酸千基酯(70):在氮氣氛下，在環(huán)境溫度下，將包含69(5.92g，10.1mmol)于無水DMF(50ml)中的溶液中加入(n-Bu)4NCl(2.8g,10.1mmol)、K2C03(1.4g'10.1mmol)、NaHC03(0.68g,10.1mmol)和Pd(OAc)2(0.045g,0.20mmol)。將該異相混合物浸在預先加熱(85。C)的油浴中。3小時之后，TLC分析顯示還剩余一些69，因此再加入催化劑(0.01g)。再加熱l小時之后，TLC分析顯示69完全消耗[l:lEtOAc/己烷，Rf(69)=0.3;Rf(70)=0.8]。將熱反應混合物在冰浴中冷卻，然后用乙醚稀釋，通過硅藻土墊過濾。用乙醚洗滌固體，用水洗滌濾液若干次，以除去過量DMF，然后用鹽水洗滌一次，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到5.1g粗品70,將其通過快速硅膠色譜(20。/。EtOAc/己烷)純化，得到3.0g(59%)的70,為白色固體。'HNMR(CDC13,300MHz)S5.18(m,1H),7.60(m，IH),7.18(m，1H),7.05(dt，J=2.4，8.7Hz，1H)，4.13(m，1H)，3.41(m,1H)，3.33(m，2H)，3.17(appdd，《/=14.1，38.1Hz，1H)，2.61(s，3H),1.83(m,3H),1.69(m,1H),1.49(s,9H)ppm。反應路線XXXV2-(l-乙?；?lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-3-基甲基)-4-羥基-吡咯烷-l-羧酸千基酯(71):在0。C下，向包含70(2.99g，5.88mmol)于THF(20ml)中的溶液中逐滴加入TBAF溶液(lM的THF溶液，11.8ml，11.8mmol)。1.5小時之后，TLC分析顯示70完全消耗[l:l己烷/EtOAc,Rf(70)=0.64;Rf(71)=0.3]。真空除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc中，用水、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到2.11g粗品71，其沒有進一步純化就使用。反應路線XXXVI4-羥基-2-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基曱基)-吡咯烷-l-羧酸節(jié)基酯(72):57在(TC下，向包含71(2.11g，5.36mmol)于MeOH(30ml)中的溶液中逐滴加入1M的NaOH(8.1ml,8.05mmol)。1小時之后，TLC分析顯示71完全消耗[EtOAc,Rf(71)=0.4;Rf(72)=0.2]。真空除去MeOH，將殘余物溶于EtOAc中，用稀HC1水溶液、水、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到1.99g粗品72,其不用進一步純化就可以在下一步中使用。反應路線XXXVIIo4-(4-硝基-苯甲酰氧基)-2-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基曱基)-吡咯烷-1-羧酸節(jié)基酯(73):在(TC下，向包含72(1.99g,5.66mmol)、對硝基苯曱酸(1.23g，7.36mmol)和Ph3P(2.07g，7.92mmol)于THF(35ml)中的溶液中加入DIAD(1.6ml，8.2mmol)。添加完畢后，除去水浴，將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，此時，TLC分析顯示72完全消耗[EtOAc，Rf(72)=0.2;Rf(73)=0.6]。真空除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc中，用飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到7g粗品73，將其通過快速硅膠色譜(200/oEtOAc/己烷)純化，獲得2.68g73(950/。)，為白色固體。'HNMR(CDC13,300MHz):S8.3(d，月5Hz,2H)，7.6(d,月5Hz，2H)，7.2(m，5H)，7,0(s，1H),5.2(s，2H)，4.4-3.2(m，3H),3.0-2.9(m,1H)，2.2(s，2H)，1.9(s,2H)ppm。反應路線XXXVIII584-羥基-2-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基曱基)-吡咯烷-l-羧酸千基酯(74):在0°C下，向包含73(2.8g，5.6mmol)于MeOH/DCM(40ml)3:1混合物中的溶液中加入IN的NaOH(8.5ml)，將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘,此時TLC分析顯示73完全消耗[l:lEtOAc/己烷；Rf(73)=0.3;Rf(74)二0.02]。真空除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc中，用稀HC1水溶液、水、鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到2.7g粗品74，將其通過快速硅膠色譜(50。/oEtOAc/己烷)純化，獲得1.6g74(94%)，為白色固體。'H畫R(CDC13,300MHz):58.5(m,2H),7.4(s，5H),7.0(m，2H)，5.2(s,2H)，4.3(s,1H),4.2(m，1H)，3.65-3.8(m，1H)，3.5-3.3(m,2H),3.2-3,0(m，1H),1.9-2.0(m，3H)ppm。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>列于表1中的化合物對于IAP的結合親合性基本上按照Nikolovska-Coleska,Z.等人(AnalyticalBiochemistry(2004),vol.332:261-273)所描述的方法測定，使用各種焚光底物，以Kd值形式報道。簡要地說，在室溫下，在100ml的0.1M磷酸鉀緩沖液(pH7.5，包含100mg/ml牛g-球蛋白)中，將多個濃度的IAP拮抗劑與5nM熒光標記的肽(AbuRPF-K(5-Fam)-NH2)和40nM的IAP-BIR3混合15分鐘。培養(yǎng)之后，極化值(polarizationvalues)(mP)在Victor2V上測定，<吏用485腕激發(fā)濾片和520nm發(fā)射濾片。使用GraphPadPrism，使用非線性的最小二乘分析，IC50值由圖確定。本文所描述化合物得到下列范圍的Kd值Kd<0.1pM(A)，Kd=0.1-1pM(B)，和Kd=l-10(C)。所報道的Kd值對于XIAPBIR-3和cIAIMBIR陽3是較低的Kd。同樣，制備和試驗下列本發(fā)明化合物。所報道的Kd值對于XIAPBIR-3和cIAP-lBIR-3是較低的Kd。表4:<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>在哺乳動物細胞中，胱天蛋白酶的活化通過至少兩種獨立的機理實現(xiàn)的，其由不同的胱天蛋白酶引發(fā)，但導致通用的執(zhí)行者(效應因子)胱天蛋白酶的活化。除了細胞色素c之外，活化機理(有時稱為'內部死亡途徑')是下列機理利用該機理，通過位于細胞膜上的死亡受體的活化，激活胱天蛋白酶級聯(lián)反應(有時稱為'外部死亡圖徑')。死亡受體的例子包括CD-95和TNF-R1(以及細胞因子受體的TNF族的其它成員)。相應的配體分別是CD-95L和TNF-a。前胱天蛋白酶-8與死亡受體的結合引起自動活化，其中前胱天蛋白酶-8的抑制前域被裂解和除去。從受體中釋放胱天蛋白酶-8,然后激活效應因子胱天蛋白酶(胱天蛋白酶-3、-6、-7)，且在胱天蛋白酶-9引發(fā)的途徑中，結果是由效應因子胱天蛋白酶將細胞靶標蛋白水解裂解，并誘導細胞凋亡。本發(fā)明大體上涉及Smac擬肽和Smac擬肽的用途。在一個實施方案中，Smac擬肽充當化學增效劑。術語"化學增效劑，，是指一種試劑，其可以提高有機體、組織或細胞對于化合物或對于治療(也就是"化療劑"或"化學藥物"或放療)的敏感度。本發(fā)明的一個實施方案是Smac擬肽的治療組合物。本發(fā)明的進一步實施方案是Smac擬肽和生物學或化療劑或放射的治療組合物，其中Smac擬肽可以充當化學增效劑(本文稱為Smac模擬物)。本發(fā)明的另一個實施方案是通過給予Smac擬肽來抑制體內腫瘤生長的方法。本發(fā)明的另一個實施方案是通過給予Smac模擬物和生物學或化療劑或化學放射來抑制體內腫瘤生長的方法。本發(fā)明的另一個實施方案是通過單獨給予或與化療劑或化學放射組合給予本發(fā)明Smac模擬物來治療癌癥患者的方法。在本發(fā)明的實施方案中，細胞原位在個體中，且接觸步驟受到給予藥物組合物的影響，所述藥物組合物包含治療有效量的Smac才莫擬物，其中個體可以是同時或以前進行放射或化學治療新增殖病變的患者。致病的細胞是腫瘤細胞例如但不限于下列的細胞膀胱癌，乳腺癌，前列腺癌，肺癌，胰腺癌，胃癌，結腸癌，卵巢癌，腎癌，肝癌，黑素瘤，淋巴瘤，肉瘤，及其組合。如US7,244,851所述，IAP拮抗劑可以用于治療不能進行細胞凋亡的所有類型的癌癥。這種癌癥類型的例子包括神經母細胞瘤，腸管癌例如直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤性息肉癌和遺傳性非息肉結腸直腸癌，食道癌，唇癌，喉癌，下咽癌，舌癌，唾液腺癌，胃癌，腺癌，曱狀腺髓樣癌，乳突狀曱狀腺癌，腎癌，腎臟薄壁細胞癌，卵巢癌，宮頸癌，子宮體癌，子宮內膜癌，絨毛膜癌，胰腺癌，前列腺癌，睪丸癌，乳腺癌，尿道癌，黑素瘤，腦腫瘤例如惡性膠質瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、成神經管細胞瘤和外周神經外胚層腫瘤，霍奇金氏淋巴瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，急性淋巴細胞62性白血病(ALL),慢性淋巴細胞性白血病(CLL),急性骨髓細胞樣白血病(AML)，慢性粒細胞性白血病(CML),成人T細胞白血病淋巴瘤，肝細胞癌，膽嚢癌，支氣管肺癌，小細胞肺癌，非小細胞肺癌，多發(fā)性骨髓瘤，基底細胞癌，畸胎瘤，成視網膜細胞瘤，脈絡膜黑素瘤，精原細胞瘤，4黃紋肌肉瘤，顱咽瘤(craniopharyngeoma)，骨肉瘤，軟骨肉瘤，肌肉瘤，脂肉瘤，纖維肉瘤，Ewing肉瘤和漿細月包瘤。除了在腫瘤中發(fā)現(xiàn)的細胞凋亡缺陷之外，認為能夠消除免疫系統(tǒng)的自我反應性細胞(由于細胞凋亡耐受性)的缺陷在自身免疫疾病的發(fā)病原理中起到關鍵作用。自身免疫疾病的特征在于免疫系統(tǒng)的細胞針對其固有器官和分子產生抗體，或直接進攻組織導致后者破壞。自我反應性細胞進行細胞凋亡的失敗，可導致疾病現(xiàn)象。已經在自身免疫疾病例如全身性紅斑狼瘡或類風濕性關節(jié)炎中確定了細胞凋亡調節(jié)的缺陷。在一個實施方案中，致病細胞是任何自身免疫性疾病的那些細胞，或由于IAPs或Bel-2家族成員的表達而抵抗細胞凋亡的疾病的細胞。這種自身免疫疾病的例子是膠原病例如類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、Sharp綜合征，CREST綜合征(4丐質沉著，雷諾氏綜合征，食管運動功能障礙，毛細血管擴張)，皮肌炎，血管炎(MorbusWegener's)和Sjogren's綜合征，腎疾病例如古德帕斯徹氏綜合征、快速發(fā)展的腎小球腎炎和膜增生性腎小球腎炎II型，內分泌疾病例如I型糖尿病，自身免疫性多內分泌腺病-念珠菌病-外胚層營養(yǎng)不良(APECED)，自身免疫性曱狀旁腺病，惡性貧血，生殖腺機能不全，自發(fā)性MorbusAddison's,甲狀腺功能亢進，橋本氏甲狀腺炎和原發(fā)性粘液性水腫，皮膚病例如尋常天皰瘡、大皰類天皰奄、妊娠皰滲、大皰性表皮松解和重型多形性紅斑，肝臟疾病例如原發(fā)性膽汁性肝硬變，自身免疫性膽管炎，自身免疫性l型肝炎，自身免疫性2型肝炎，原發(fā)性硬化性膽管炎，神經元疾病例如多發(fā)性硬化，重癥肌無力，重癥肌無力Lambert-Eaton綜合征，獲得性神經肌強直，Guillain-Barr6綜合征(Miiller-Fischer綜合征)，強直人綜合征，小腦變性，共濟失調，斜視性眼陣攣(opsoklonus),感覺神經病變和失弛緩癥，血液病例如自身免疫性溶血性貧血，特發(fā)性血小板減少性紫癜(MorbusWerlhof)，與自身免疫反應相關的傳染病例如AIDS、瘧疾和恰加斯氏病。目標組合物包括藥物組合物，其在制劑中包含治療有效量的Smac模擬63物和可藥用載體，其中Smac模擬物抑制細胞凋亡蛋白的抑制劑(IAP)的活性，由此促進細胞凋亡。本發(fā)明的另一個實施方案是組合物，其在制劑中包含治療有效量的Smac模擬物和可藥用載體，與化療和/或放射治療組合，其中Smac模擬物抑制細胞凋亡蛋白的抑制劑(IAP)的活性，由此促進細胞凋亡和增加化療和/或放射治療的效果。在本發(fā)明的一個實施方案中，促進細胞凋亡的治療組合物可以是治療有效量的與至少一種IAP結合的Smac擬肽。在一個實施方案中，IAP可以是XIAP。在另一個實施方案中，IAP可以是ML-IAP。在另一個實施方案中，IAP可以是cIAP-l或cIAP-2。在進一步的實施方案中，IAP可以是多種IAP類型。本發(fā)明的實施方案還包括治療需要治療的、患有病癥的患者的方法，其中給予患者治療有效量的Smac擬肽，并且Smac擬肽與至少一種IAP結合。在一個實施方案中，IAP可以是XIAP。在另一個實施方案中，IAP可以是ML-IAP。在另一個實施方案中，IAP可以是cIAP-l或cIAP-2。在進一步的實施方案中，IAP可以是多種IAP類型。該方法可以進一步包括同時給予另一種化療劑。該化療劑可以是^f旦不限于烷化劑，抗代謝劑，抗肺瘤抗生素，紫杉烷，激素試劑，單克隆抗體，糖皮質激素，有絲分裂抑制劑，拓樸異構酶I抑制劑，拓樸異構酶II抑制劑，免疫調變劑，細胞生長因子，細胞因子和非甾抗炎化合物。給予Smac擬肽可以給予有效量的Smac擬肽。有效量是單獨或與進一步的劑量一起產生所需要響應的制劑數(shù)量。這可以包括僅僅暫時地減緩疾病的進展，不過優(yōu)選，包括永久地中止疾病的進展，或延遲疾病或病癥的發(fā)作或預防疾病或病癥的出現(xiàn)。這可以通過常規(guī)方法來監(jiān)測。通常，活性化合物的劑量是每天大約0.01mg/kg至1000mg/kg。50-500mg/kg的劑量范圍是合適的，優(yōu)選靜脈內、肌肉內或皮內給藥，并且每天給予一次或幾次。Smac擬肽的給予可以與化療或放射同時、在其之后或在其之前給予，只要化療劑或放射使身體(system)對于Smac擬肽壽文感即可。通常，對于各個治療劑和各個給予方案，臨床試驗中的程序性實驗可以確定產生最佳治療效果的特定范圍，對于具體患者，根據(jù)患者病癥和對初始64給藥的響應，將給藥調節(jié)至有效和安全范圍之內。然而，最終的給藥方案將按照臨床醫(yī)師的判斷來調節(jié)，應考慮因素例如患者的年齡、病癥和大小、Smac擬肽效能、治療的持續(xù)時間和所治療疾病的嚴重程度。例如，Smac擬肽的給藥方案可以是口服lmg至2000mg/天，優(yōu)選1至1000mg/天，更優(yōu)選50至600mg/天，分為兩個至四個(優(yōu)選兩個)分開劑量，以降低肺瘤生長。還可以使用周期性的治療(例如，三周當中的一周，或四周當中的三周)。如果在初始施用劑量下患者的響應不充分，可以使用更高劑量(或通過不同的、更局部的遞送途徑的有效更高劑量)，達到患者耐受性允許的程度。包括每天多劑量，從而達到化合物的合適系統(tǒng)水平。通常，按照可靠的醫(yī)學判斷，可以使用最大劑量，其是最高的安全劑量。然而，本領域普通技術人員可以理解，因為醫(yī)學原因、心理原因或實質上的任何其它原因，患者可以堅持低劑量。本發(fā)明的實施方案還包括通過促進(promoting)細胞凋亡來治療患有癌癥的患者的方法，其中給予患者治療有效量的Smac擬肽，并且Smac擬肽與至少一種IAP結合。在一個實施方案中，IAP可以是XIAP。在另一個實施方案中，IAP可以是ML-IAP。在另一個實施方案中，IAP可以是cIAP-l或cIAP-2。在進一步的實施方案中，IAP可以是多種IAP類型。該方法可以進一步包括同時給予化療劑。化療劑可以是但不限于烷化劑，抗代謝劑，抗腫瘤抗生素，紫杉烷，激素試劑，單克隆抗體，糖皮質激素，有絲分裂抑制劑，拓樸異構酶I抑制劑，拓樸異構酶II抑制劑，免疫調變劑，細胞生長因子，細胞因子和非甾抗炎化合物。給藥途徑可利用多種途徑給藥。當然，所選擇的具體模式取決于所選擇的具體化療藥物、所治療病癥的嚴重程度和治療效果需要的劑量。一般而言，可以使用醫(yī)學上可接受的任何給藥方式來進行本發(fā)明的方法，醫(yī)學上可接受的給藥方式是指產生有效水平的活性化合物而不導致臨床上無法接受的副作用的任何方式。此類給藥模式包括但不限于口服，直腸，局部，鼻，皮內，吸入，腹膜內或腸胃外途徑。術語"腸胃外"包括皮下、靜脈內、肌肉內或輸液。靜脈內或肌肉內途徑尤其適合于本發(fā)明的目的。在本發(fā)明的一方面，本文所描述的Smac擬肽(用或不用額外的生物學或65地影響正常組織，而可以使腫瘤細胞對額外的化療/放射方案敏感。盡管不希望被理論束縛，但很明顯，由于引起這種腫瘤凋亡，顯著和不良的副作用例如不適當?shù)难苁鎻埢蛐菘藢p到最小。優(yōu)選，設計組合物或方法，以便通過在化療或放射治療之前給予至少一部分Smac擬肽而使細胞或腫瘤對化療或放射治療敏感?？梢园ǚ派渲委熀?或包含化療劑，作為治療方案的一部分，以便進一步強化Smac擬肽對腫瘤細胞的殺滅程度。藥物組合物在本發(fā)明的一個實施方案中，可以在Smac擬肽之前、與其一起或在其之后加入其它化療劑(下文)或放射。本文使用的術語"藥學可接受的載體"是指一種或多種適合于給予人的相容的固體或液體填料、稀釋劑或密封物質。術語"載體"表示有機或無機組分、天然或合成組分，活性組分可與其混合，以便于應用。藥物組合物的組分還能夠與本發(fā)明的分子共同混合、互相混合，其方式不應該有實質上削弱所需要藥學效果的相互作用。設計本發(fā)明的遞送系統(tǒng)，使其包括定時釋放(time-released)、延遲釋放(delayedrelease)或持續(xù)釋》丈(sustainedrelease)遞送系統(tǒng)，以葉吏Smac擬肽的遞送發(fā)生在足夠的時間之前并有足夠的時間，從而對所治療的位點敏感。Smac擬肽可以與放射物和/或其它抗癌化學藥劑(下文)結合使用。這種系統(tǒng)可以避免重復給予Smac擬肽化合物，提高患者和醫(yī)師的便利性，并且尤其可以適合于本發(fā)明的某些組合物。許多類型的釋放遞送系統(tǒng)是合適的，并且對于本領域普通技術人員是已知的。它們包括基于聚合物的系統(tǒng)，例如聚(交酯-乙交酯)，草酸酯共聚物，聚己內酯，聚酰胺酯，聚原酸酯，聚羥基丁酸和聚肝。包含藥物的前述聚合物的微嚢描述在例如美國專利5,075,109中。遞送系統(tǒng)還包括非聚合物系，其是脂質，包括甾醇例如膽甾醇，膽甾醇酯和脂肪酸，或中性脂，例如單、二-和三—甘油酯；水凝膠釋放系統(tǒng)；sylastic系統(tǒng)；肽基系統(tǒng)；蠟包衣；使用常規(guī)粘合劑和賦形劑的壓片；部分融合的植入片；等。具體實例包括但不限于(a)浸蝕系統(tǒng)，其中活性化合物以在基質內的形式被包含在浸蝕系統(tǒng)中，例如，描述在美國專利4,452,775、4，667，014、4,748,034和5,239,660中的那些，和(b)擴散系統(tǒng)，其中活性組分以可控速度從聚合物中滲透，例如描述在66美國專利3,832,253和3,854,480中的那些。此外，可以#_用基于泵的元件遞送系統(tǒng)，其中一些適于植入。使用長期持續(xù)釋放的植入片是合乎需要的。本文使用的長期釋放是指構成和設置植入片，以遞送至少30天的活性組分的治療水平，優(yōu)選60天。長期持續(xù)釋放植入片對于本領域普通技術人員是眾所周知的，并且包括一些如上所述的釋放系統(tǒng)。藥物組合物可以方便地存在于單位劑型中，并且可以利用藥學領域眾所周知的任何方法制備。所有方法包括使活性劑與構成一種或多種輔助成分的載體混合的步驟。通常，組合物是如下制備的使活性化合物與液體載體或細分的固體載體或兩者均勻和緊密地混合，然后，如果需要的話，使產品成形。適合于腸胃外給藥的組合物可方便地包含化學增效劑(例如Smac擬肽)的無菌水性制劑，優(yōu)選其與接受者的血液等滲。可以使用合適的分散或濕潤劑和助懸劑，按照已知的方法配制這種水性制劑。無菌注射制劑還可以是在無毒胃腸外可接受稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的賦形劑和溶劑之中，可以使用的是水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質。對于這種目的，可以使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的單或二-甘油脂。此外，也可以在注射制劑中使用脂肪酸例如油酸。適合于口服、皮下、靜脈內、肌注等給藥的載體配方可以在下面中得到Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton，PA，在此將其全部引入作為參考。其它化療劑合適的化療劑包括但不限于描述在"ModernPharmacologywithClinicalApplications",SixthEdition,Craig&Stitzel，Chpt.56，pg639-656(2004)中的化療劑，在此將其引入作為參考。該參考文獻描述了化療藥物，包括烷化劑，抗代謝劑，抗腫瘤抗生素，植物衍生的產物例如紫杉烷，酶，激素藥劑例如糖皮質激素，其它藥劑例如順鉑，單克隆抗體，免疫調節(jié)劑例如干擾素，和細胞生長因子。其它合適類別的化療劑包括有絲分裂抑制劑和非甾族抗雌激素的類似物。其它合適化療劑包括拓樸異構酶I和II抑制劑和激酶抑制劑。合適生物學和化療劑的具體例子包括但不限于順鉑，卡莫司汀67(BCNU)，5-氟尿嘧啶(5-FU)，阿糖胞芬(Ara-C)，吉西他濱，甲氨蝶呤，柔紅霉素，多柔比星，地塞米松，托泊替康，依托泊苦，紫杉醇，長春新堿，它莫西芬，TNF-a,TRAIL,干擾素(其a和(3兩種形式)，沙利度胺和美法侖。合適化療劑的其它具體例子包括氮芥例如環(huán)磷酰胺，烷基磺酸鹽，亞硝基脲，乙撐亞胺(ethylenimines)，三氮烯，葉酸拮抗劑，嘌呤類似物，嘧咬類似物，蒽環(huán)類抗生素，博來霉素，絲裂霉素，放線菌素，普卡霉素，長春花生物堿，表鬼臼脂素，紫杉烷，糖皮質激素，L-天冬酰胺酶，雌激素，雄激素，孕酮，促黃體生成激素，醋酸奧曲肽，羥基脲，丙卡巴肼，米托坦，六曱三聚氰胺，卡鉑，米托蒽醌，單克隆抗體，左旋咪唑，干擾素，白細胞間介素，非格司亭和沙格司亭?；熃M合物還包括其它成員，即除TRAIL以外的TNF超家族化合物。放射治療方案另外，在本發(fā)明的一些方法實施方案中，可以與化學》文射或用于抑制腫瘤細胞生長的其它癌癥治療方案結合使用Smac擬肽治療。例如但不限于放射治療(放射療法)是電離放射的醫(yī)學用途，作為癌癥治療的一部分，以控制惡性細胞，適合于在本發(fā)明的實施方案中使用。盡管放射治療常常用作治療的一部分，但其往往用作姑息性治療，這種治療不可能治愈，但可以減輕癥狀。放射治療通常用于治療腫瘤。其可以用作原始治療。放射治療還可與手術和/或化療組合。用放射治療來治療的大部分常見腫瘤是乳腺癌、前列腺癌、直腸癌、頭頸癌、婦科腫瘤、膀胱癌和淋巴瘤。通常只對于涉及腫瘤的局部區(qū)域施用放射治療。放射區(qū)域常常還包括？1流淋巴結。可能但很少給全身或全部皮膚表面進行放射治療。通常每天給予，持續(xù)至多35-38個小部分(日劑量是一個小部分)。這些小頻繁劑量可以使健康細胞有時間重新生長、恢復由放射造成的損傷。放射治療的三種主要分支是外束放射治療或遠距療法、近距療法或密封源放射治療和非密封源放射治療，其全部適合本發(fā)明中的治療方案的例子。區(qū)別在于放射源的位置；外部放射源在身體外邊，而密封和非密封源放射治療具有輸送到內部的放射性物質。通常隨后取出近距療法密封源，而非密封源是引入身體之內。Smac擬肽的給予可以在治療方案之前發(fā)生、與治療方案同時發(fā)生。68膜聯(lián)蛋白V/碘化丙錠(PropidiumIodide)染色為了顯示Smac模擬物誘導細胞凋亡的能力，按照制造商的方案(Invitrogen,Carlsbad，CA)進行膜聯(lián)蛋白V-異硫氰酸熒光素染色。簡要地說，使細胞與多種濃度的Smac模擬物接觸18-24小時。然后從胰蛋白酶處理的試驗平板中除去。然后將細胞沉淀，并再懸浮在測試緩沖液(制造商提供)中。將膜聯(lián)蛋白V和碘化丙錠加入到細胞制品中，在暗處、在室溫下培養(yǎng)1小時。然后將額外的緩沖液(200pl)加入到各個管中，培養(yǎng)之后，立即用流式細胞計分析樣品。按照膜聯(lián)蛋白/PI染色的評價和用流式細胞計的分析，在Smac模擬物的存在下，強烈地促進細胞凋亡。與對照相比，由IAP拮抗劑造成的凋亡細胞數(shù)目的擴增(膜聯(lián)蛋白V陽性/硪化丙啶陰性-右下象限)是劑量依賴性的，并且歸因于細胞凋亡的誘導，而不是通過增加壞死細胞比例。通過活化外部或內部凋亡路徑，生物學和化療/抗腫瘤劑和放射可誘導細胞凋亡，并且由于Smac模擬物釋放凋亡蛋白(IAPs)的抑制劑，由此除去細胞凋亡中的阻礙，化療/抗腫瘤劑和放射與Smac模擬物的聯(lián)用應該協(xié)同作用，以促進細胞凋亡。這種有效協(xié)同作用的相關性是其可以使用Smac擬肽(其是IAP拮抗劑)來提高上市的包含鉑的化合物(順鉑和卡柏)的效果。這可以通過降低耐受性差的包含鉑的化合物的需要劑量和/或通過提高上市劑量的響應速率來實現(xiàn)。本發(fā)明不局限于上面描述和舉例說明的實施方案，在附加權利要求范圍內能夠進行變化和改變。69權利要求1.式(I)的化合物，或其可藥用鹽其中Z1a、Z2a、Z1b和Z2b獨立地是CH或N；R1a和R1b獨立地是H或任選取代的羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R2a、R2a′、R2b和R2b′獨立地是H或任選取代的烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；或當R2a′是H時，則R2a和R1a可以一起形成氮雜環(huán)丙烷或氮雜環(huán)丁烷環(huán)，且當R2b′是H時，則R2b和R1b可以一起形成氮雜環(huán)丙烷或氮雜環(huán)丁烷環(huán)；R3a、R3b、R4a和R4b獨立地是H或任選取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或芳烷基；或R4a和R3a，或R4b和R3b，或兩者是通過任選取代的1-8個碳原子的亞烷基或亞烯基連接的碳原子，其中1-3個碳原子可以被N、O、S(O)n或C＝O替代；R5a、R6a、R5b和R6b獨立地是H或任選取代的羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或R5a和R6a，或R5b和R6b，或兩者是通過任選取代的1-8個碳原子的亞烷基或亞烯基連接的碳原子，其中1-3個碳原子可以被N、O、S(O)n或C＝O替代；R7a、R7b、R8a、R8b獨立地是H或任選取代的羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或R7a和R8a，或R7b和R8b，或兩者可以通過任選取代的3-8個碳原子的亞烷基或亞烯基連接，其中1-3個碳原子可以被N、O、S(O)n或C＝O替代；每個n可以是相同或不同的，并且是0、1或2；Xa是-O-、-N(La-R10a)-、-S-、任選取代的-C(La-R10a)＝CH-、-C(O)-O-、-C(O)-N(La-R10a)-、-N＝C(La-R10a)-；Xb是-O-、-N(Lb-R10b)-、-S-、任選取代的-C(Lb-R10b)＝CH-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Lb-R10b)-、-N＝C(Lb-R10b)-；La和Lb獨立地是共價鍵或C1-C4亞烷基；Wa、Wb、R10a和R10b在下列的段落(a)至(e)中進行了定義(a)當Wa和Wb一起是連接基時，那么Xa或Xb獨立地是-O-，-S-或-C(O)-O-；R10a和R10b分別不存在；或(b)當Wa和Wb一起是連接基時；Xa是-N(La-R10a)-、-C(La-R10a)＝CH-、-N＝C(La-R10a)-或-C(O)-N(La-R10a)-；Xb是-N(Lb-R10b)-、-C(Lb-R10b)＝CH-、-N＝C(Lb-R10b)-或-C(O)-N(Lb-R10b)-；R10a和R10b獨立地是H或任選取代的羥基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；或(c)當Wa和Wb一起是連接基時，Xa是-N(La-R10a)-、-C(La-R10a)＝CH-、-N＝C(La-R10a)-或-C(O)-N(La-R10a)-；Xb是-N(Lb-R10b)-、-C(Lb-R10b)＝CH-、-N＝C(Lb-R10b)-或-C(O)-N(Lb-R10b)-；R10a和R10b一起是連接基；或(d)當Wa和Wb不是共價結合時，Wa和Wb獨立地是H、Cl、Br、F、CN、COOH、或任選取代的羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Xa是-N(La-R10a)-、-C(La-R10a)＝CH-、-N＝C(La-R10a)-或-C(O)-N(La-R10a)-；Xb是-N(Lb-R10b)-、-C(Lb-R10b)＝CH-、-N＝C(Lb-R10b)-或-C(O)-N(Lb-R10b)-；R10a和R10b一起是連接基；或(e)當Wa和Wb不是共價結合時，Wa是H、Cl、Br、F、CN、COOH、或任選取代的羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Xa是-N(La-R10a)-、-C(La-R10a)＝CH-、-N＝C(La-R10a)-或-C(O)-N(La-R10a)-；Xb是-O-、-N(Lb-R10b)-、-S-、-C(Lb-R10b)＝CH-、-C(O)-O-、-N＝C(Lb-R10b)-、-C(O)-N(Lb-R10b)-；且R10b不存在或是H或任選取代的羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Wb和LaR10a一起是連接基；條件是當Z1a是N，且Z2a是CH，且Z1b是N，且Z2b是CH時，那么下列中的至少一種情況是成立的(i)R5a和R6a不都是通過單共價鍵連接的碳原子；(ii)R5a和R6a兩者都是通過單共價鍵連接的碳原子，且R5a是二取代的；(iii)R5a和R6a兩者都是通過單共價鍵連接的碳原子，且R6a是單或二取代的；(iv)R5a和R6a兩者都是通過單共價鍵連接的碳原子，且R3a和R4a兩者都是通過共價鍵連接的或通過任選取代的1-8個碳原子的亞烷基或亞烯基連接的碳原子，其中1-3個碳原子可以被N、O、S(O)n或C＝O替代；(v)R5a和R6a兩者都是通過單共價鍵連接的碳原子，且R2a和R2a′都不是H。2.權利要求l的化合物，其中Rsa、R4a、R3b和R4b獨立地是H、曱基、乙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，且任選被羥基、巰基、磺?；⑼榛酋；⒇账?、擬卣素、氨基、羧基、烷基、囟代烷基、擬卣代烷基、烷氧基或烷硫基取代。3.權利要求1的化合物，其中R2a和R2b獨立地是-H、曱基、氟曱基、二氟曱基、乙基、氟乙基、羥乙基或環(huán)烷基。4.權利要求1的化合物，其中R,a和R山獨立地是H、曱基、烯丙基、炔丙基、乙基、羥乙基、環(huán)烷基或環(huán)烷基曱基。5.權利要求1的化合物，其中Rw、R4a、R3b和R4b獨立地是任選取代的低級烷基或C3-Cs環(huán)烷基，其中任選的取代基是羥基或低級烷氧基。6.權利要求1的化合物，其中Wa和Wb—起是共價鍵或任選取代的2至20個碳原子的亞烷基、環(huán)烷基或芳基，其中一個或多個碳原子可以被N、0或S(0)。替代；且Xa和Xb獨立地是-O-、-S-或-C(O)-O-。7.權利要求1的化合物，其中Wa和Wb—起是共價4建或任選取代的2至20個碳原子的亞烷基、環(huán)烷基或芳基，其中一個或多個碳原子可以被N、0或S(0)n替代；Xa是—N(La-R!。a卜、"C(La-Ri。a)K:H—或"C(O)-N(La-R10a>";Xb是一N(Lb-R!。b)—、—C(Lb-R1()b)=CH—或-C(O)-N(Lb-R1()b)—;R1()a和R1()b獨立地是H或任選取代的羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基。8.權利要求1的化合物，其中Wa和Wb—起是共價鍵或任選取代的2至20個碳原子的亞烷基、環(huán)烷基或芳基，其中一個或多個碳原子可以被N、0或S(O)n替代；Xa是—N(La-R!。a)"、—C(La畫R1()a)=CH—或—C(O)-N(La-R10a)—;Xb是—N(Lb-R10b)—、—C(Lb-R10b)=CH—或—C(0)畫N(Lb-R,ob)";R10a和R10b—起是任選取代的2至20個碳原子的亞烷基、環(huán)烷基或芳基，其中一個或多個碳原子可以被N、O或S(O)n替代。9.權利要求1的化合物，其中Wa和Wb不是共價結合的，且Wa和Wb獨立地是H、Cl、Br、F、CN、COOH、或任選取代的羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Xa是-N(La-RK)a)"、-C(La-R1()a)=CH-或—C(O)-N(La-RI0a>~;Xb是—N(Lb-R10b)~、~C(Lb-R10b)=CH—或-C(O)-N(Lb-R,ob)sR1()a和R1Gb—起是任選取代的2至20個碳原子的亞烷基、環(huán)烷基或芳基，其中一個或多個碳原子可以被N、O或S(O)n替代。10.權利要求1的化合物，其中Wa和Wb不是共價結合的，Wa是H、Cl、Br、F、CN、COOH、或任選取代的羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Xa是一N(La-R,。a;K—C(La-R,。a)K:H-或一C(0)-N(La-RK)a)—;Xb是-O-、-N(Lb-R10b)-、-S-、-C(Lb-R10b)=CH-、-C(0)畫0、-C(0)-N(Lb-R1()b)-;且R1()b是H或任選取代的烷基；且Wb和R1Qa—起是共價鍵或任選取代的2至20個碳原子的亞烷基、環(huán)烷基或芳基，其中一個或多個碳原子可以被N、O或S(O)n替代。11.權利要求1的化合物，其中Wa和Wb不是共價結合的，Wb是H、Cl、Br、F、CN、COOH、或任選取代的羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；Xb是一N(Lb-RK)b)"、—C(Lb-R1()b)=CH—或-C(0)-N(Lb-R1Qb)—;Xa是-O-、-N(La-R10a)-、-S-、-C(La-R10a)=CH-、-C(0)-0、-C(0)-N(La-R^。a)-;且RI()a是H或任選取代的烷基；且Wa和R1()b—起是共價鍵或任選取代的2至20個碳原子的亞烷基、環(huán)烷基或芳基，其中一個或多個碳原子可以被N、O或S(O)n替代。12.權利要求1的化合物，其中Zia和Z山兩個都是N,且Z2a和Z2b兩個都是C,且其中R5a和Rea,和R5b和I^b各自是碳并且通過共價4泉連接或通過任選取代的1至8個碳原子的亞烷基或亞烯基連接，其中1-3個碳原子可以被N、O、S(O)n或CK)替代。13.權利要求1的化合物，其中Zia和Z山兩個都是N，且Z2a和Z2b兩個都是C,且其中R3a和R4a，和R3b和R4b各自是碳并且通過共價4建連接或通過任選取代的1至8個碳原子的亞烷基或亞烯基連接，其中1-3個碳原子可以被N、O、S(O)n或CO替代。14.權利要求1的化合物，其中Rn)a和R川b不是雜環(huán)烷基或雜芳基。15.權利要求1的化合物，其具有式(II):其中Xa是一N-、—OC(R16a)—、—N=C—或—C(O)N-；Xb是-N-、-OC(R16b)-、-N=C-或-C(O)N-；La和Lb獨立地是共價鍵或CrC4亞烷基；Ya是-C-、-N-或-N+-；從而，當Ya是一C一時，則Ri。a、Ra、R12a、R13a、R4a、R15a和R16a獨立地是-H、囟素，或任選取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、聚烷基醚、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、磺酸酯、芳氧基、雜芳氧基、?；?、乙酰基、羧酸酯、磺酸酯、砜、亞胺或肟；條件是，當Xa是-N-或-C(O)-N-時，-L「R10a與-N-原子結合；當Xa是—C=C(R16a>^l—N^C-時，丁L廣R,oa與—C二原子結合；和當Ya是一N—或一W—時，則Rua不存在或是—0~，且R10a、Rna、R13a、Rl4a、R,5a和R,6a獨立地是-H、囟素，或任選取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、聚烷基醚、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、磺酸酯、芳氧基、雜芳氧基、?；⒁阴；?、羧酸酯、磺酸酯、砜、亞胺或肝；條件是，當X是-N-或-C(O)-N-時，-L廣R,oa與-N-原子結合；且當X是-OC(R!6a卜或-N=C-時，-L廣R^a與-C二原子結合；Yb是-C-,-N-或-lSr-;從而，當Yb是-C-時，則Rn)b、Rub、R12b、R13b、R14b、R^b和R^b獨立地是-H、卣素，或任選取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、聚烷基醚、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、磺酸酯、芳氧基、雜芳氧基、酰基、乙酰基、羧酸酯、磺酸酯、砜、亞胺或肟；條件是，當Xb是-N-或-C(O)-N-時，-LrR10b與-N-原子結合；且當Xb是—C=C(R16b;Ml-NO"時，—L廣R^b與"C-原子結合；和當Yb是-N-或-W-時，則Rb不存在或是-O"，且R，ob、R12b、R13b、Rl4b、R15b和R16b獨立地是-H、卣素，或任選取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、聚烷基醚、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、磺酸酯、芳氧基、雜芳氧基、?；?、乙?；?、羧酸酯、磺酸酯、砜、亞胺或肟；條件是，當Xb是-N-或-C(O)-N-時，-L廣R川b與-N-原子結合；且當Xb是-C=C(R16b)-或-N=C-時，-L廣Rn)b與-O原子結合。16.權利要求15的化合物，其中Zp和Z山兩個都是N，且Z力和Z2b兩個都是C，且其中(i)Rsa和R6a、和R5b和Rgb各自是碳并且通過共價鍵連接或通過任選取代的1至8個碳原子的亞烷基或亞烯基連接，其中1-3個碳原子可以被N、O、S(O)n或CO替代，或(ii)R3a和R4a，和R3b和R4b各自是碳并且通過共價鍵連接或通過任選取代的1至8個碳原子的亞烷基或亞烯基連接，其中l(wèi)-3個碳原子可以被N、O、S(O)n或C二O替代，或(iii)(i)和(ii)兩者同時成立。17.權利要求15的化合物，其中R3a和R4a，和R3b和R4b是碳原子并且通過共價鍵連接或通過任選取代的具有1至3個碳原子的亞烷基或亞烯基連接，其中一個或多個碳原子可以被N、O、S(O)n或C二O替代。18.權利要求15的化合物，其中R4a和R3a，或R4b和R3b,或兩者是通過1至3個原子的亞烷基或亞烯基連接的；R^和R2b獨立地選自曱基、氟曱基、二氟曱基、乙基、氟乙基和環(huán)烷基；Wa和Wb—起是共價一睫或任選取代的2至20個碳原子的亞烷基、環(huán)烷基或芳基，其中一個或多個碳原子可以被N、O或S(O)n替代；且Xa和Xb獨立地是-O-、-S-或-C(O)-O;或Wa和Wb—起是共價鍵或任選取代的2至20個碳原子的亞烷基、環(huán)烷基或芳基，其中一個或多個碳原子可以被N、O或S(O)n替代；Xa是-N(La-R10a)-、-C(La-R10a)=CH4-C(O)-N(La-R10a)-;Xb是-N(Lb-R,。b)-、-C(Lb-RK)b)二CH-或-C(0)-N(Lb-RK)b)-;R1()a和R1()b獨立地是H或任選取代的羥基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基。19.權利要求15的化合物，其中Rn)a和Ru)b不是任選取代的5-、6-或7-元雜環(huán)烷基或雜芳基。20.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，所述化合物具有式(IV):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中-La-Rma-Wb-是共價鍵。21.權利要求1的化合物，其選自下面的化合物A至N<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>化合物R!a/R山R2a/R2bNMeMeR3a/R3bi-(Me)CHOMeRna/Rnb(5>OHR12a/R12b6-F22.權利要求1的化合物，其具有下式其中Rw、R山、R2a、R2b、R3a和R3b獨立地是低級烷基、低級烷氧基、低級烷醇或C3-C6環(huán)烷基；R17a和R17b獨立地是-OH、低級烷氧基或低級烷基；Rua、Rnb、R12a、R12b、R13a、R13b、R14a和R14b獨立地是一H或鹵素。23.權利要求1的化合物，其具有下式其中Rp、R山、R2a、R2b、R3a和R3b獨立地是低級烷基、低級烷氧基、低級烷醇或C3-C6環(huán)烷基；Rna和Rnb獨立地是-OH、低級烷氧基或低級烷基；R,2a和R,2b獨立地是-H或鹵素。24.在細胞中誘導細胞凋亡的方法，包括使細胞與足夠在細胞中誘導細胞凋亡的量的權利要求1的化合物接觸。25.權利要求24的方法，其中所述細胞是腫瘤細胞。26.權利要求24的方法，其中所述細胞過表達胱天蛋白酶的抑制劑。27.權利要求24的方法，其中抑制劑抑制一種或多種胱天蛋白酶的活化或活性，所述胱天蛋白酶選自胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7和胱天蛋白酶-9。28.在細胞中促進細胞凋亡的方法，包括使細胞與足夠在細胞中促進細胞凋亡的量的權利要求1的化合物接觸。29.權利要求28的方法，其中所述細胞是癌細胞。30.增加個體體內致病細胞凋亡的方法，包括給予個體治療有效量的權利要求1的化合物。31.權利要求30的方法，還包括給予第二種治療，該治療選自放療、化療、免疫治療、光動力治療，及其組合。32.在個體中治療與IAP的過表對目關的疾病的方法，包括給予所述個體有效量的權利要求1的化合物。33.治療癌癥的方法，包括給予治療有效量的權利要求1的化合物。34.藥物組合物，其包含選自權利要求1的化合物和可藥用賦形劑。35.權利要求34的組合物，還包含第二種化療劑。36.權利要求34的組合物，其中所述第二種化療劑選自烷化劑、植物生物堿、抗肺瘤抗生素、抗代謝劑、拓樸異構酶抑制劑，及其組合。37.權利要求36的組合物，其中所述化療劑選自六甲蜜胺、白消安、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪、六曱三聚氰胺、異環(huán)磷酰胺、洛莫司汀、美法侖、氮芥、奧沙利鉑、丙卡巴肼、鏈佐星、替莫唑胺、塞替派、烏拉莫司汀、多西紫杉醇、依托泊苷、依立替康、紫杉醇、替尼泊戒、托泊替康、長春新堿、長春4^、長春地辛、長春瑞賓、博來霉素、放線菌素、柔紅霉素、表柔比星、羥基脲、伊達比星、絲裂霉素、米托蒽醌、普卡霉素、疏唑噤呤、卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氮尿苷、吉西他濱、巰基嘌呤、曱氨蝶呤、奈拉濱、培美曲唑、噴司他丁、硫鳥噪呤、喜樹堿、依立替康、托泊替康、BNP1350、SN38、9-氨基-喜樹堿、勒托替康、吉馬替康、二氟替康、蒽環(huán)類抗生素、蒽醌、鬼臼霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、奈莫柔比星、米托蒽醌、洛索蒽醌、依托泊香、替尼泊苷，及其組合。全文摘要抑制IAPs的Smac模擬物。文檔編號A61P35/00GK101516904SQ200780035355公開日2009年8月26日申請日期2007年7月24日優(yōu)先權日2006年7月24日發(fā)明者斯蒂芬·M·康登,蘇珊·R·里平,鄧一軍,馬修·G·拉波特申請人:泰特拉洛吉克藥業(yè)公司