專利名稱：：一種通過跨粘膜途徑進行活性成分給藥的蓋倫制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種通過跨粘膜途徑即時全身給藥至少一種活性成分的蓋倫制劑。本發明還涉及這種蓋倫制劑的使用。技術背景目前，有許多含活性成分的藥物由病人自行給藥。這種自行給藥主要通過消化道實現。然而，當這些活性成分通過消化道及胃時受所謂的消化道首過效應影響，因腸胃環境或生理狀況的變化而改變或減弱。隨后，這些活性成分受制于所謂的"肝首過效應"，該效應引起這些活性成分更強或更弱地代謝和/或降解成許多代謝產物，其中大多數是不具活性或具有毒性的。所以真正具有生物利用度的活性成分藥量極少只有給藥量的痕量部分能夠保持生物利用度并產生所期待的藥效。因此，例如通過消化道給藥，一些激素最高有80%被破壞。其他如舒馬普坦(Sumatriptan)等物質剩余的生物利用度會減少至給藥量的14%以下。另外，類嗎啡鎮痛藥的生物利用度在10-40%間變化。另外，這些活性成分半衰期普遍很短，且少于達到血漿高峰值所需的時間。人們還知道對病人的療效最快在攝取后45分鐘開始起作用，這與消化吸收、新陳代謝及在血管、組織、最終在細胞內的擴散所產生的延遲一致。事實上兩個主要問題將會出現。第一個問題是必須考慮到藥物在器官內的稀釋與擴散而給予病人充足的劑量，使得能發揮作用的那部分活性成分在作用區域有效地作用。第二個問題是在分子發揮作用且病人感受到效果前，藥物在器官內代謝及擴散導致的潛伏期。人們知道另一種給藥途徑，經舌或舌下給藥。這種被動通過舌下、顴骨、牙齦、舌、腭或咽的粘膜再進入舌下血管并進入循環系統的給藥方式繞過了消化系統及肝臟代謝。然而，現有的舌下制劑并不理想，特別是因為大多數藥物在諸如唾液等生理液體中不穩定或含有不溶的分子。這些藥物通常是絡合物且大部分分子通常情況下以晶體形式存在，使其無法吸收并進入循環系統。
發明內容一種能夠在給藥后立即具有活性成分生物利用度，且能高效地治療令人痛苦的癥狀及紊亂的蓋倫制劑是十分需要的。這就是本發明所解決的問題，即一種通過跨粘膜途徑即時全身給藥至少一種活性成分的蓋倫制劑，所述活性成分在水醇溶液中處于穩定和完全溶解的狀態，從而使所述活性成分能穿越口腔和/或咽部的粘膜被快速吸收，所述水醇溶液含有至少20%重量的醇。這種跨粘膜的方式指的是被動通過舌下、顴骨、牙齦、舌、腭或咽的粘膜，或其他所有口腔和咽部的粘膜。穩定和完全溶解的狀態指的是活性成分以分子及少量離子形式存在于溶液中，以防止偶爾重結晶的可能性。根據本發明，可能的活性物質是與水醇混合的可溶分子，優選天然的親脂或兩性分子，分子量較小，小于10000Da。根據本發明，優選的蓋倫制劑為水醇溶液形式，其含有20-95%重量的醇和5-80%重量的水。根據本發明，活性成分進入體內循環系統是通過不同醇含量的水醇溶液實現的，優選的含量為20-95度之間。根據本發明的一個主要特點，至少20%重量的醇不僅僅起溶劑的作用，并且加速其在前粘膜的吸收，可以認為通過提高醇的用量來加快此速度。根據本發明優選的實施方案，水醇溶液由水和乙醇組成。根據另一種實施方案，水醇溶液由水和異丙醇組成。根據本發明，水醇溶液可以包括一種或幾種溶解活性成分的助劑，如小分子量PEG(聚乙二醇)、異丙醇、表面活性劑如CWm叩hor或聚山梨醇酯，和/或醇油混合物。該溶液也可含有一種芳香劑或一種甜味劑以緩和味覺，但僅僅在這些芳香劑/甜味劑是必不可少的情況下，因為賦形劑的添加在降低活性成分在5前粘膜的吸收速度的同時破壞了劑量吸收的比例。根據一種特殊的實施方案，當給藥的活性成分具有酸性羰基時，本發明的蓋倫制劑還可以含有pH調節劑或螯合劑。事實上，含有酸性羰基的活性成分將和最初的和生成的醇重新反應生成酯。這樣的反應理論上減少了活性成分的含量并形成了雜質，與藥品的制備不符。增加至少一種pH調節劑限制了引起酯化反應的H+離子濃度；增加至少一種螯合劑限制了催化該反應的金屬離子濃度，從而限制了含羰基的活性成分中酯的形成。優選地，pH調節劑選自碳酸鈉或碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉或磷酸氫鈉、三乙醇胺、氫氧化鈉(NaOH)和氫氧化鉀(KOH)。螯合劑選自乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺四乙酸二鈉4丐(E385)、葡萄糖酸內酯(E575)、葡萄糖酸鈉(E576)、葡萄糖酸鉀(E577)及三聚磷酸鈉。本發明的蓋倫制劑可以使活性成分在給藥后小于20秒的時間內被動通過口腔粘膜的。該吸收時間非常短暫，避免了活性成分在口腔環境中的停滯，以及不適時地與唾液混合所引起的變化。這些變化將打破活性成分溶液的穩定性及連續性。時間短還能防止對含有活性成分的溶液的反射性吞咽。本發明中活性成分以溶液的狀態跨粘膜從表皮細胞膜一段基于滲透吸引力向前述細胞膜另一端運輸。表皮細胞膜含有磷脂結構，該結構可以通過電親和力被動吸收親脂分子，一同參與活性成分及水醇液的濃縮。滲透吸引力與溶液形式的親脂小分子作用一樣持久與有力，用于促進吸收的醇度數被提高。口腔及咽部粘膜具有非常密集的、呈半海綿狀的微血管網絡，因而如此多的醇溶劑可使活性成分溶解。活性成分通過親脂的上皮細胞膜孔立即被微循環的血液捕獲，進入舌下血管。這一現象因醇的存在而加強，因為醇促進血管擴張作用，即增加了粘膜的局部微血管流量。因為由醇所導致的局部循環流量增加，在膜的兩邊將一直無法達到平衡口腔內的濃度將更重要，直到無分子可吸收入所造成的耗盡。因此，才艮據本發明，醇和溶解其中的活性成分將全部穿越粘膜。本發明的蓋倫制劑可以使所給藥的一定劑量的活性成分在與粘膜接觸后立即被吸收。如此快速的吸收可以使其在一瞬間從血管中進入所有器官，而不會因其藥理學作用而延遲，或因消化道及肝臟代謝的較強影響而損失。本發明中含有至少20%重量醇的水醇溶液同樣具有溶解活性成分的優勢，即6使活性成分本身微溶。并且該溶液能在不需抗菌貯存劑的情況下保護藥物制劑免受微生物污染。該制劑使藥用物質以減少的、適當的劑量進行瞬間系統給藥。這些藥用物質包括激素、抗激素及所有內分泌腺活性物質、降膽固醇藥；抗感染、抗病毒、抗寄生蟲、抗血管凝集、治療男性及女性更年期、不育癥的分子、避孕藥、鎮痛藥、抗炎癥藥、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑、抗偏頭痛藥、抗吐藥、抗腹瀉藥、抗痙攣藥、抗過敏藥、抗心律不齊藥、勃起藥物、抗焦慮藥、抗糖尿病藥、抗高血壓藥、抗嗜喘藥、抗帕金森氏癥藥和/或抗組胺藥。特別地，本發明的蓋倫制劑可用于實現治療或預防以下癥狀的藥物偏頭痛癥、腹瀉、過敏、嘔吐、惡心、心室及室上心律不齊、Raynaud綜合征、勃起障礙、抑郁、恐慌、強迫癥、社交恐慌、睡眠及蘇醒紊亂、糖尿病、肺病及哮喘發作、周期性荷爾蒙缺乏或月經失調、嚴重的炎癥、帕金森氏癥及神經退行性疾病。有利地，本發明提供了能簡單實施且穩定性很好的蓋倫制劑。對于水醇溶液中每個分子的調節保證了活性成分的可溶性，不需使用在常用藥及傳統的舌下制劑中所使用的賦形劑。這種劑型同時降低了生產成本，減少了產生不耐受性的風險，以及活性成分與賦形劑之間可能發生的作用。特別地，該作用的延遲時間非常短，特別是與極慢的消化道吸收相比較。這種幾乎瞬時的藥物釋放使得病人能夠自己給藥且效果與靜脈注射入循環系統相當。除此之外，活性成分在同化及器官中瞬時轉移的過程中無明顯阻礙。基本給藥量較少，最接近可在體內發揮藥理作用所需的用量。該劑量優選活性成分300mg以下。另外，擁有極大吸收表面積的咽部粘膜具褶皺絨毛，所以根據本發明的蓋倫制劑，不會出現不適時吞咽及錯誤轉移路徑所帶來的風險。事實上，這種制劑使得活性成分在前粘膜的通過極其迅速，從而避免其在唾液中的溶解或吞咽。該劑型還有不會降低粘膜穩定性的優勢，及衍生的、與現有制劑中一樣的表面活性劑。同樣地，醇的副作用也很小，例如2-4ml乙醇40。C時在每升血液中只會產生8-16mg的循環醇血。這一數據比法國每升血液中0.5g乙醇的法定耐受量低了31.25-62.5倍。根據本發明的一個特點，為了避免活性成分因與空氣接觸而降解，所述蓋倫制劑需有特定的工業包裝。一種特別的實施方案包括使用一種充滿氮氣的、不透明的、柔軟的、兼具金屬與塑料特性的包裝，以保護成分的穩定性及氧氣和光線的不可滲透性。根據本發明，保證了溶解于水醇溶液中活性成分的穩定性。為了病人服藥的舒適度、運輸的輕便，優選使用特殊的、含最高給藥量5ml的單劑量或多劑量的密閉條式包裝嚢。本發明的蓋倫制劑更優選以單一劑量0.25-5ml包裝于條式(sticks)包裝囊內，該包裝易于供給足夠的活性成分劑量。有利地，該包裝運輸簡便，且易于在一天內的任何時間使用該蓋倫制劑。其他的特征及優點將在下述的實施例中展現。具體實施例方式實施例I舒馬普坦(SUMATRIPTAN)舒馬普坦是市場上一種主要的抗偏頭痛藥物。這種主動肌5-羥(基)色胺家族的分子由腸胃給藥時將出現大約2小時的作用延遲，遠遠超過痛苦中的病人所期待的，且其生物利用度微不足道。采用本發明的劑型給藥舒馬普坦是可行的。該給藥方式能僅以幾分鐘的延遲在腦部水平產生效果，且只需要含有5-1Omg舒馬普坦石咸的劑量。本發明可舉兩種舒馬普坦制劑的實施例1-lml中含5mg舒馬普坦的制劑-蒸餾水0.65ml-乙醇，無水乙醇0.35ml-舒馬普坦藥基5.0mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.3mg2-2ml中含10mg舒馬普坦的制劑-蒸餾水1.30ml-乙醇，無水乙醇0.70ml-舒馬普坦藥基10.0mg8-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.5mg3-0.75ml中含6mg舒馬普坦的制劑-蒸餾水0.45ml-乙醇，無水乙醇0.30ml-舒馬普坦藥基6.0mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.5mg根據本發明所制成的制劑在時間上表現出良好的穩定性。以下表格呈現了根據制劑3所得的3個月穩定性研究結果。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實施例II洛哌丁胺(LOPERAMIDE)洛哌丁胺是一種抗腹瀉、抗痙攣及類嗎啡類合成鎮痛劑。該分子通常給藥量為2mg且為膠囊劑或飲劑的形式。然而，洛哌丁胺通過消化道給藥時受消化道首過效應影響，其生物利用度降至給藥量的40%,繼而再受到肝臟代謝的極大影響。血漿高峰值需2小時才能達到，且具有生物利用度的有效劑量在2mg給藥量中僅為0.25mg。采用本發明的劑型給藥洛哌丁胺是可行的。該給藥方式能馬上為病人緩解痛苦，腹瀉等癥狀顯著減輕。本發明可舉兩種洛哌丁胺制劑的實施例1-0.5ml中含0.25mg洛艱丁胺的制劑-蒸餾水0.35ml-乙醇，無水乙醇0.15ml-洛哌丁胺藥基0.25mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.20mg2-lml中含0.50mg洛哌丁胺的制齊寸-蒸餾水-乙醇，無水乙醇-洛哌丁胺藥基-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香糸l0.70ml0.30ml0.50mg0.30mg實施例III抗過敏及抗組胺類實施例氯雷他定(LORATADINE)和西替利喚(CETIRIZINE)抗過敏、抗組胺類藥物主要目的為減輕過敏癥狀，主要作用于產生炎癥及過敏反應的最主要的分子組胺。常用的非鎮定劑型抗過敏、抗組胺藥物包括氯雷他定及西替利。秦。然而，通過消化道給藥10mg后1小時在血漿中達到高峰值，無法有效治療過敏癥狀。采用本發明的劑型給藥氯雷他定及西替利嗓是可行的。該給藥方式能在很短時間內有效減輕癥狀，在15分鐘內活性物質通過血管再向周圍擴散從而到達組織以阻斷組胺受體。另外，過敏反應通常伴有局部供血過多，本發明劑型可協助活性物質進入受影響范圍。本發明可舉三種西替利溱制劑的實施例及三種氯雷他定制劑的實施例101-0.5ml中含有lmg西替利。秦的制劑_蒸餾水0.365ml-乙醇，無水乙醇0.135ml-西替利嗪藥基l.Omg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.2mg2-lml中含有3mg西替利。秦的制劑-蒸餾水0.675ml-乙醇，無水乙醇0.325ml-西替利。秦藥基3.0mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.40mg3-lml中含有5mg西替利。秦的制劑:-蒸餾水0.575ml-乙醇，無水乙醇0.425ml-西替利嗪藥基5.0mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.6mg4-0.5ml中含有lmg氯雷他定的制劑-蒸餾水0.365ml-乙醇，無水乙醇0.135ml-氯雷他定藥基l.Omg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.2mg5-lml中含有3mg氯雷他定的制劑—蒸餾水0.675ml-乙醇，無水乙醇0.325ml-氯雷他定藥基3.0mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.4mg6-1.5ml中含有5mg氯雷他定的制劑-蒸餾水1.075ml-乙醇，無水乙醇0.425ml-氯雷他定藥基5.0mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.6mg11實施例IV抗催吐藥美托哌丙。秦(METOPIMAZINE)和多潘立酮(DOMPERIDONE)抗催吐藥如美托哌丙。秦或多潘立酮通常用于治療嘔吐癥狀。給藥量通常為10到15mg,以片劑、飲劑、糖漿的形式給藥。然而這種給藥形式無法給予足夠的量，因為這些分子通常在產生任何療效前^皮所需治療的嘔吐癥狀所4非出。采用本發明的劑型給藥美托哌丙。秦及多潘立酮是可行的。該給藥方式能避免因嘔吐將藥物排出的問題且能立即產生療效。本發明可舉一種美托哌丙。秦制劑的實施例及一種多潘立酮制劑的實施例1-lml中含有2mg美托哌丙嗪的制劑-蒸餾水0.675ml-乙醇，無水乙醇0.325ml-美托哌丙溱藥基2.0mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.2mg2-lml中含有2mg多潘立酮的制劑-蒸餾水0.550ml-乙醇，無水乙醇0.450ml-多潘立酮藥基2.0mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.20mg實施例V抗惡心藥茶苯海明(DIMENHYDRINATE)和苯海拉明(DIPHENHYDRAMINE)市場上主要的抗惡心要為茶苯海明和苯海拉明。這些分子在通過消化道給藥后表現出強烈的肝臟代謝及作用延遲，其劑效比十分差。采用本發明的劑型給藥茶苯海明及苯海拉明是可行的。該給藥方式能很快產生生物利用度并立即緩解惡心癥狀。本發明可舉一種茶苯海明制劑的實施例及一種苯海拉明制劑的實施例。1-lml中含有5mg茶苯海明的制劑12-蒸餾水0.650ml-乙醇，無水乙醇0.350ml-茶苯海明藥基5.0mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.3mg2-1.5ml中含有8mg苯海拉明的制劑—蒸餾水0.900ml-乙醇，無水乙醇0.600ml-苯海拉明藥基8.0mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.6mg實施例VI抗心律不齊藥目前主要有兩種抗心律不齊藥胺碘酮(Amiodarone)和氟卡尼(F16cai'nide)。胺碘酮因治療與預防包括室上性心動過速、心房纖維型顫動、WOLFFPARKINSONWHITE綜合征、嚴重的心室心律不齊或心室纖維性顫動的室上性和心室心#:不齊而知名。胺碘酮還用于與抗外電場點擊的心室纖維型顫動相關的心臟-呼吸系統重癥監護。這種傳統的療法很有效但會產生嚴重的副作用，該副作用與為獲得具治療效果而過量攝入并隨后排出的碘有關。事實上，為了使胺碘酮具有生物利用度，其在器官內必須飽和存在，所以會持續鹽析出。緊急情況下的治療可能存在問題，因為必須以增加的劑量給藥，且藥理作用非常慢，所以必須在能夠監^f見給藥所產生副作用的醫療情況下使用。采用本發明的劑型給藥胺碘酮是可行的。該給藥方式使得活性成分可以立即被內心膜、心臟的組織與器官吸收。這些組織與器官通過上述細胞內吞作用機制使血液循環中胺碘酮的載體僅與其接觸從而獨享胺碘酮，使得血管網絡中循環的量為一限定的量。劑效比很高且無需住院便能獲得很便捷的治療。本發明使得小量且根據病理情況及每個病人治療反饋水平來調節用藥量成為可能。本發明可舉一種胺石典酮制劑的實施例。2ml中含有25mg胺捵酮的制劑—蒸餾水lml-乙醇，無水乙醇lml-胺石典酮藥基25.0mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.6mg實施例VII荷爾蒙所用通過消化道給藥的荷爾蒙將在消化道中被降解，然后遭受極高的肝首過效應并同時破壞其立體化學結構，其代謝產物將帶來副作用。這些荷爾蒙的生物利用度極低。采用本發明的劑型給藥荷爾蒙是可行的。該給藥方式能夠使荷爾蒙與組織中的荷爾蒙受體在釋放與結合過程中不出現延遲，從而藥物活性獲得更高的效率且副作用極小。在荷爾蒙治療中所使用的各種不同的荷爾蒙中，DHEA(脫氫表雄酮)是其中一種。這種荷爾蒙為雌激素及雄激素前體。其生成率隨年齡而急劇降低。當荷爾蒙通過消化道給藥時，DHEA將遭受嚴重的肝臟消化且其消化產物將帶來能產生雄激素或致癌的副產物。本發明能以補充必須的DHEA劑量來彌補因年齡造成的荷爾蒙不足，且不產生副產物。本發明可舉一種DHEA制劑的實施例。2ml中含有10mgDHEA的制劑-蒸餾水1.2ml-乙醇，無水乙醇0.8ml-DHEA藥基10.0mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.6mg在已知的激素中，還有一種雌性激素雌二醇(ESTRADIOL)。該激素以鼻腔上粘膜的途徑給藥，其生物利用度稍有減少，較給藥量少25%。采用本發明的劑型給藥雌二醇使其進入血管及組織是可行的。該給藥方式能有利地彌補月經期或雌激素缺乏所造成的嚴重且急劇的紊亂。140.5ml中含有100iig雌二醇的制劑-蒸餾水0.3ml-乙醇，無水乙醇0.2ml-雌二醇藥基100|ug-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.1mg實施例VIII抗過敏藥及鎮痛齊J常用的抗炎癥鎮痛藥有布洛芬(Ibupro設ne)、酮洛芬(K&oprof6ne)和雙氯芬酸(Diclofenac)。當這些分子通過消化道途徑給藥時通常有大于一個半小時的延遲。采用本發明的劑型給藥抗炎癥鎮痛藥是可行的。該劑型可以極快地減輕各種痛苦，如關節炎、外傷及偏頭痛。本發明可舉一種雙氯芬酸制劑的實施例。1ml中含有10mg雙氯芬酸的制劑實施例IX勃起藥物三種產品主導了勃起藥物市場西地那非(Sildenafil)、伐地那非(Vard6nafil)及他達那非(Tadalafil)。因為影響較大的肝首過效應，這些分子經口給藥所產生的生物利用度較小。藥理作用及血漿高峰值需延遲30-120分鐘，所以要獲得所期待的勃起效果必須提前服用。采用本發明的劑型給藥勃起藥物是可行的。該劑型可以使具有生物利用度的活性成分立即發揮，從而在幾分鐘后產生勃起作用。本發明可舉兩種西地那非制劑的實施例及兩種他達那非制劑的實施例。1-lml中含有10mg西地那非的制劑-蒸餾水-乙醇，無水乙醇-雙氯芬酸藥基-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.5mg0.55ml0.45ml10.0mg—蒸餾水:0.55ml15-乙醇，無水乙醇0.45ml-西地那非藥基lO.Omg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.5mg2-1.5ml中含有20mg西地那非的制劑:-蒸餾水0.825ml-乙醇，無水乙醇0.675ml-西地那非藥基20.0mg-甜味劑，4唐精鈉，和/或其他芳香劑0.6mg3-0.5ml中含有2mg他達那非的制劑-蒸餾水0.375ml-乙醇，無水乙醇0.225ml-他達那非藥基2.0mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.2mg4-lml中含有5mg他達那非的制劑:-蒸餾水0.55ml-乙醇，無水乙醇0.45ml-他達那非藥基5.0mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.4mg實施例X抗哞喘藥現今以氣溶膠療法治療哞喘的方式，對于確保維持正中靜脈支氣管擴張的平衡有療效，但在發生重度突發支氣管痙攣的情況下，這種療法被證實完全無效。事實上，多半抗哞喘藥，如沙丁胺醇(Salbutamol)、沙美特羅(Saln^t&o1)和(R)左沙丁胺醇(Levosalbutamol)等，以吸入型的氣溶膠作用，并不能通過口咽道口，或是在食道被吸收。此外，在哞喘發作的情況下，呼吸障礙及支氣管痙攣的周圍神經系統水平會削弱吸入型治療方法的療效。因此，突發性重度哮喘發作需緊急的治療措施，通過皮下管道注射抗哮喘藥物。采用本發明的劑型給藥抗哮喘藥物是可行的。該劑型可以使病人自主面對突發情況，以適當的方法，即通過迅速舒適的途徑，僅須一個簡單的動作，快16速解除突發哮喘。本發明中給藥的分子即刻直達心臟，通過肺動脈輸送到全部支氣管組織，立刻解除支氣管痙攣。本發明可舉兩種沙丁胺醇制劑的實施例。1-0.5ml中含0.25mg沙丁胺醇的制劑-蒸餾水0.275ml-乙醇，無水乙醇0.225ml-沙丁胺醇藥基0.25mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑O.lOmg-鹽酸或硫酸，調節pH值于2至5之間2-lml中含0.5mg沙丁胺醇的制劑-蒸餾水0.575ml-乙醇，無水乙醇0.425ml-沙丁胺醇藥基0.50mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.3mg-鹽酸或硫酸，調節pH值于2至5之間本發明可舉兩種(R)左沙丁胺醇制劑的實施例。1-0,5ml中含0.25mg(R)左沙丁胺醇的制劑:-純凈水qsp.0.5ml-乙醇，無水乙醇0.15ml-(R)左沙丁胺醇藥基O.lg-鹽酸，調節pH值于2至5之間2-0.5ml中含0.5mg(R)左沙丁胺醇的制劑:-純凈水qsp.0.5ml-乙醇，無水乙醇0.15ml-(R)左沙丁胺醇藥基0.5mg-硫酸，調節ph值于2至5之間-芳香劑qsp實施例XI抗帕金森氏癥藥物阿樸嗎啡(APOMORPHINE)和司來吉蘭17(SELEGILINE)帕金森病是一種錐外神經系統疾病，其三大特征分別為顫抖，僵化，運動不能。治療方法通常是左旋多巴，伴脫羧酶抑制劑。此治療方法引起藥理學排出，稱作"開關"效應。在效應期間，病人處于運動障礙重現，并伴有嚴重自我失控的情況。現有一種中止此類癥狀的手段，即通過皮下注射鹽酸阿樸嗎啡，該方法延遲2至10分鐘并持續45至90分鐘。通過口服，阿樸嗎啡幾乎全部通過肝臟代謝，其生物利用度在1%至2%之間，所有代謝產物是不具活性的。采用本發明的劑型給藥抗帕金森藥物是可行的。該劑型使帕金森病人能夠獨立解除"開/關"狀態，在行動遲緩時此方法至少與皮下注射時間一樣短。此外，也可單純使用司來吉蘭或輔助以左旋多巴治療以抵抗帕金森氏癥癥狀。該分子為多巴胺的顯效劑，口服所得的生物利用度時間短且微量。本發明中司來吉蘭在給藥后能立刻吸收，并伴有幾乎即刻見效且.完整的藥理學活性。本發明可舉兩例阿樸嗎啡制劑和兩例司來吉蘭制劑的實施例1-0.5ml中含有3mg阿樸嗎啡的制劑-蒸餾水0.275ml-乙醇，無水乙醇0.225ml-阿樸嗎啡藥基3.0mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.2mg2-1ml中含有5mg阿樸嗎啡的制劑—蒸餾水0.550ml-乙醇，無水乙醇0.450ml-阿樸嗎啡5.0mg-亞石克酸氬鈉0.5mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.4mg3-0.5ml中含有0.25mg司來吉蘭的制劑-蒸餾水0.275ml-乙醇，無水乙醇0.225ml-司來吉蘭藥基0.25mg-亞石危酸氫鈉0.2mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.2mg4-lml中含有0.5mg司來吉蘭的制劑—蒸餾水0.275ml-乙醇，無水乙醇0.225ml-司來吉蘭藥基0.5mg-亞碌b酸氬鈉0.4mg-甜味劑，糖精鈉，和/或其他芳香劑0.2mg當然，本發明不僅限于以上實施例，且涵蓋所有變化的方案。權利要求1.通過跨粘膜途徑給藥至少一種活性成分的蓋倫制劑，其特征在于，所述活性成分在水醇溶液中處于穩定和完全溶解的狀態，從而使所述活性成分能穿越口腔和/或咽部的粘膜被快速吸收，所述水醇溶液含有至少20％重量的醇。2.如權利要求l所述的蓋倫制劑，其特征在于，至少一種活性成分的分子量小于10000Da。3.如權利要求1或2所述的蓋倫制劑，其特征在于，所述水醇溶液中的醇的度數在20至95。之間。4.如前述權利要求任何一項所述的蓋倫制劑20%至95%重量的醇和5%至80%重量的水。5.如前述權利要求任何一項所述的蓋倫制劑含有乙醇。6.如前述權利要求任何一項所述的蓋倫制劑含有異丙醇。7.如前述權利要求任何一項所述的蓋倫制劑一種或多種溶解助劑。8.如權利要求6所述的劑蓋倫制劑，其特征在于，所述溶解助劑選自小分子量聚乙二醇、表面活性劑、異丙醇和/或醇油混合物。9.如前述權利要求任何一項所述的蓋倫制劑，其特征在于，所述水醇溶液含有一種芳香劑和/或一種甜味劑以緩和味覺。10.如前述權利要求任何一項所述的蓋倫制劑，其特征在于，所述活性成分具有酸性羰基，所述水醇溶液含有pH調節劑和/或螯合劑。11.如前述權利要求任何一項所述的蓋倫制劑，其特征在于，其能夠使活性成分在給藥后小于20秒的時間內被動穿過口咽粘膜。12.如前述權利要求任何一項所述的蓋倫制劑，其特征在于，給藥量小于5ml。13.如前述權利要求任何一項所述的蓋倫制劑，其特征在于，其裝于靈活的容器中，確保所述活性成分在溶液中的穩定性。14.如權利要求13所述的蓋倫制劑，其特征在于，所述容器是密封盒形式，含單劑量或多劑量，最大容量為5ml。15.如前述權利要求任何一項所述的蓋倫制劑，其特征在于，所述活性成分選自，其特征在于，所述水醇溶液含有，其特征在于，所述水醇溶液至少,其特征在于，所述水醇溶液至少，其特征在于，所述水醇溶液含有激素、抗激素及所有內分泌腺活性物質、降膽固醇藥、抗感染、抗病毒、抗寄生蟲、抗血管凝集、治療男性及女性更年期、不育癥的分子、避孕藥、鎮痛藥、抗炎癥藥、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑、抗偏頭痛藥、抗吐藥、抗腹瀉藥、抗痙攣藥、抗過敏藥、抗心律不齊藥、勃起藥物、抗焦慮藥、抗糖尿病藥、抗高血壓藥、抗哞喘藥、抗帕金森氏癥藥和/或抗組胺藥。16.如權利要求1-15任何一項所述的蓋倫制劑在實現治療或預防以下癥狀的藥物中的應用，所述癥狀是偏頭痛癥、腹瀉、過敏、嘔吐、惡心、心室及室上心律不齊、Raynaud綜合征、勃起障礙、抑郁、恐慌、強迫癥、社交恐慌、睡眠及蘇醒紊亂、糖尿病、肺病及嗜喘發作、周期性荷爾蒙缺乏或月經失調、嚴重的炎癥、帕金森氏癥及神經退行性疾病。全文摘要本發明涉及一種蓋倫制劑，用于至少一種活性成分的跨粘膜途徑給藥，其特征在于，所述活性成分在水醇溶液中處于穩定和完全溶解的狀態，從而使所述活性成分能穿越口腔和/或咽部的粘膜被快速吸收，所述水醇溶液含有至少20％重量的醇。本發明還涉及該劑型的使用。文檔編號A61K9/00GK101522167SQ200780035287公開日2009年9月2日申請日期2007年9月21日優先權日2006年9月22日發明者菲利普·佩羅維特什,馬克·莫里申請人:菲利普·佩羅維特什;馬克·莫里