專利名稱：組合物及其用于治療、共治療或預防炎性病癥的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)(尤其是羥基酪醇)和至少一種額外組分的組合物，所述額外組分選自藁本內酯、橄欖苦苷苷元(II)、酪醇、來自Magnolia officinalis皮的提取物、厚樸酚、和樸酚、染料木黃酮、白藜蘆醇、EGCG、甲基磺酰甲烷、SAMe、膠原水解產物、膠原、抗壞血酸磷酸鹽、番茄紅素、葉黃素、玉米黃素、β-隱黃素、鉤果草、乳蛋白濃縮物、溶解的角蛋白、芹菜籽提取物、十六烷基化的脂肪酸、肉堿、百里香醌、2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(III)、Amorfrutin B(IV)、Amorfrutin A(V)、2-羥基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、大麻萜酚酸單甲基醚(VII)、2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VIII)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(IX)、式(X)的化合物和2-羥基-4-甲氧基-5-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(XI)、腰果二酚二烯(XII)、腰果三烯(XIII)、腰果果實提取物、乳香酸、鼠尾草酸、熊果酸、娑羅果提取物、香葉木素、色胺酮、薯蕷皂苷配基、姜黃素及其衍生物、Glycyrrhizafoetida和白柳皮提取物。優選地，本發明涉及包含羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)(尤其是羥基酪醇)和至少一種額外組分的組合物，所述額外組分選自藁本內酯、橄欖苦苷苷元、厚樸酚、和樸酚、染料木黃酮、白藜蘆醇、EGCG、厚樸皮提取物、腰果果實提取物和Glycyrrhiza foetida。進一步更優選地，本發明涉及包含羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)(尤其是羥基酪醇)和至少一種額外組分的組合物，所述額外組分選自藁本內酯、厚樸酚、染料木黃酮、白藜蘆醇、EGCG、厚樸皮提取物、腰果果實提取物和Glycyrrhiza foetida。在一種最優選的實施方案中，本發明涉及包含羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)(尤其是羥基酪醇)和至少一種額外組分的組合物，所述額外組分選自藁本內酯、和樸酚、染料木黃酮、白藜蘆醇和EGCG。
因此在一種優選的實施方案中，本發明涉及包含羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)和藁本內酯的組合物，最優選地涉及包含羥基酪醇和藁本內酯的組合物或包含橄欖苦苷和藁本內酯的組合物。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及包含羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)和和樸酚的組合物，最優選地涉及包含羥基酪醇和和樸酚的組合物。最優選地，和樸酚是來自包含和樸酚和厚樸酚的Magnolia officinalis皮提取物的形式。
在又一優選的實施方案中，本發明涉及包含羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)和染料木黃酮的組合物，最優選地涉及包含羥基酪醇和染料木黃酮的組合物。
在一種額外優選的實施方案中，本發明涉及包含羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)和白藜蘆醇的組合物，最優選地涉及包含羥基酪醇和白藜蘆醇的組合物或包含橄欖苦苷和白藜蘆醇的組合物。
在又一優選的實施方案中，本發明涉及包含羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)和EGCG的組合物，最優選地涉及包含羥基酪醇和EGCG的組合物。
在所有上述實施方案中，羥基酪醇和橄欖苦苷分別與額外成分的摩爾比優選地為約1∶1。
在另一優選的實施方案中，本發明涉及包含羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)(尤其是羥基酪醇)和番茄紅素和白藜蘆醇的組合物。尤其優選的是其中番茄紅素的摩爾比例小于白藜蘆醇和羥基酪醇的摩爾量，且白藜蘆醇和羥基酪醇的摩爾量相等。最優選地，番茄紅素比白藜蘆醇比羥基酪醇的摩爾比例在約1∶2∶2到1∶10∶10的范圍內，尤其是1∶4∶4到1∶8∶8，最尤其在1∶6∶6的范圍內。
已驚人地發現，本發明組合物中的個體組分在其抗炎活性中協同發揮功能。另外，本發明的組合物可特別地用于治療、共治療和預防炎性病癥，如心臟病、多發性硬化、骨關節炎和風濕性關節炎、動脈粥樣硬化和骨質疏松。
本發明的組合物特別適用于治療、共治療和預防不同形式的關節炎，尤其是骨關節炎和風濕性關節炎。本發明的組合物還適合用作治療、共治療和預防關節病癥的藥劑，尤其是用于減輕關節炎癥、維護和/或提高關節健康、預防關節僵直、提高關節可動性、提供柔軟和/或靈活的關節、潤滑關節、減輕與關節炎癥相關的疼痛、減輕關節腫脹、減少關節問題和提供關節護理。因此，本發明還涉及本發明的組合物作為治療、共治療或預防炎性病癥以及關節病癥的藥劑的用途。
在一個不同的方面中，本發明還涉及用作藥物的本發明組合物。
還在另一實施方案中，本發明涉及本發明的組合物用于制造營養藥物、藥物、化妝品或皮膚病學制劑的用途，所述制劑適用于治療、共治療或預防炎性病癥，更優選地是關節炎或皮膚炎癥，最優選地是骨關節炎或曬傷。
本發明還涉及用于在動物(包括人)中治療、共治療和預防炎性病癥(尤其是關節炎，更尤其是骨關節炎或風濕性關節炎)的方法，所述方法包括對有需要的動物(包括人)施用“有效量的根據本發明的組合物”的步驟。優選地，該炎性病癥為關節炎，更優選地為骨關節炎。
術語“有效量的根據本發明的組合物”是指獲得生理學效用所需的量。生理學效用可通過一次單個劑量或通過重復劑量達成。當然，施用的劑量可根據已知的因素變化并由本領域技術人員調節，所述因素例如具體組合物的生理學特征及其施用模式和途徑；接收者的年齡、健康和體重；癥狀的性質和程度；共存的治療的種類；治療的頻率；和期望的效果。
在本發明的范圍中，動物表示所有的動物，包括哺乳動物，其例子包括人。除人以外優選的哺乳動物的例子包括非反芻動物或反芻動物，包括貓、犬、單峰駱駝(dromedary)、駱駝、大象和馬。
在另一實施方案中，本發明涉及營養藥物組合物，其包含根據本發明的組合物和營養藥物可接受的載體。
本文使用的術語營養藥物組合物包括食物制品、食品、膳食補劑、營養補劑或用于食物制品或食品的補劑組合物。
因此，在另一實施方案中，本發明涉及營養藥物，其中該營養藥物為食物制品、食品、膳食補劑、營養補劑或用于食物制品或食品的補劑組合物。
本文使用的術語“食物制品”是指適用于被人或動物消耗的任何食物或飼料。食物制品可以是經制備和包裝的食物(例如蛋黃醬、色拉醬、面包或乳酪食物)或動物飼料(例如擠壓和成粒的動物飼料、粗混合飼料或寵物食物組合物)。本文使用的術語“食品”是指適合人或動物消耗的任何物質。術語“食品補劑”是指用于補充人或動物膳食的小量化合物，其被包裝在單個或多個劑量單位中。膳食補劑通常不提供大量的卡路里，但是可含有其它微量營養物(例如維生素或礦物)。術語“營養補劑”是指包含與卡路里來源組合的膳食補劑的組合物。在一些實施方案中，營養補劑是肉替代物或補劑(例如營養或能量棒或營養飲料或濃縮物)。
食物制品或食品為例如飲料(如非酒精飲品和酒精飲品)以及要被添加進飲用水和液體食物中的液體制劑，非酒精飲品為例如軟飲、運動飲品、果汁(例如橙汁、蘋果汁和葡萄汁)；檸檬水、茶、接近水的飲品和乳和其它乳制品飲品(例如酸乳飲品)和減肥飲品。在另一實施方案中，食物制品或食品是指包含本發明的組合物的固體或半固體的食物。這些形式可包括但不限于烘焙的商品如蛋糕和曲奇、布丁、乳制品、糖膏(confection)、點心食物或冷凍糖膏或花式新品(novelties)(例如冰激凌、奶昔)，制備的冷凍肉、糖果、點心制品(例如薯片)，液體食物如湯、涂抹物、醬、沙拉醬、制備的肉制品、乳酪、酸乳和任何其它含脂肪或油脂的食物，和食物成分(例如小麥粉)。
術語食物制品或食品還包括功能性食物和制備的食物制品，后者是指適合人消耗的任何預先包裝的食物。
包括寵物食物組合物的動物飼料有利地包括旨在補充必需膳食需要的食物，以及調劑物(treats)(例如狗餅干)或其它食物補劑。包含本發明的組合物的動物飼料可以是干燥組合物(例如粗粒)、半潮濕組合物、潮濕組合物，或其任何混合物的形式。或者或另外，動物飼料是補劑，例如肉湯、引用水、酸乳、粉末、懸浮液、咀嚼物(chew)、調劑物(例如餅干)或任何其它遞送形式。
本發明的膳食補劑可以以任何合適的方式被遞送。在一些優選的實施方案中，膳食補劑被配制為用于口遞送。本發明的膳食補劑的成分包含在可接受的用于口消耗的賦形劑和/或載體中。載體和由此產生的膳食補劑自身的實際形式不是關鍵的。載體可以是液體、凝膠、軟膠囊、膠囊、粉末、固體片劑(包衣或非包衣的)、茶等等。膳食補劑優選地以片劑或膠囊的形式，最優選以硬(殼)明膠膠囊的形式。合適的賦形劑和/或載體包括麥芽糖糊精、碳酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、微晶纖維素、葡萄糖、米粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、交聯羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮、蔗糖、植物膠、乳糖、甲基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素、玉米淀粉等等(包括其混合物)。優選的載體包括碳酸鈣、硬脂酸鎂、麥芽糖糊精及其混合物。使用傳統的技術將多種成分和賦形劑和/或載體混合并形成想要的形式。本發明的片劑或膠囊可以用腸包衣包裹，所述腸包衣在約6.0到7.0的pH下溶解。在小腸中溶解而不在胃中溶解的合適腸包衣是醋酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetate phthalate)。配制和施用技術的更多細節可見于最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack PublishingCo.，Easton，PA)。
在其它一些實施方案中，膳食補劑作為適合被消費者添加進食物或飲料中的粉末或液體提供。例如，在一些實施方案中，膳食補劑可以以粉末的形式被施用給個體，所述粉末例如要通過混合進飲料中使用，或通過攪拌進半固體的食物(如例如布丁、點心(topping)、醬、濃湯(puree)、烹調的谷物或沙拉醬)中使用，或以其它方式通過添加進食物(例如封裝在食物或飲料容器的蓋中，用于在消耗前立即釋放)使用。膳食補劑可含有一種或多種惰性成分，特別是如果期望限制由膳食補劑添加進食譜中的卡路里數時。例如，本發明的膳食補劑也可以含有任選的成分，包括例如草藥、維生素、礦物、強化劑、著色劑、甜味劑、調味劑、惰性成分等等。
在一些實施方案中，膳食補劑還含有維生素和礦物，包括但不限于三堿基的(tribasic)磷酸鈣或醋酸鈣；二堿基的磷酸鉀；硫酸鎂或氧化鎂；鹽(氯化鈉)；氯化鉀或醋酸鉀；抗壞血酸；正磷酸鐵；煙酰胺；硫酸鋅或氧化鋅；泛酸鈣；葡萄糖酸銅；核黃素；β-胡蘿卜素；鹽酸吡哆醇；硫胺單硝酸酯；葉酸；生物素；氯化鉻或chromium picolonate；碘化鉀；硒酸鉀；鉬酸鈉；葉綠醌；維生素D3；氰鈷銨素；亞硒酸鈉；硫酸銅；維生素A；維生素C；肌醇；碘化鉀。維生素和礦物的合適劑量可以通過參考U.S.RDA指南獲得。
在其它一些實施方案中，本發明提供了包含本發明的組合物的營養補劑(例如能量棒或肉代替品棒或飲料)。營養補劑可以作為進餐或點心替換物使用，并通常提供養分卡路里。優選地，營養補劑以平衡的量提供碳水化合物、蛋白質和脂肪。營養補劑還可包含碳水化合物，單糖、中鏈長度糖或多糖或其組合。單糖可以針對想要的感覺特性選擇。未烹飪的淀粉是復雜碳水化合物的一個例子。如果期望其維持其高分子量結構，則食物配制物或其部分中僅應該包含未經烹飪或加熱加工的碳水化合物，因為加熱會將復雜的碳水化合物分解為單純的碳水化合物，其中單純的碳水化合物是單糖或二糖。在一個實施方案中，營養補劑包含三種鏈長度水平的碳水化合物(簡單、適中和復雜；例如蔗糖、麥芽糖糊精和未烹飪的玉米淀粉)來源的組合。
要摻入本發明的營養補劑中的蛋白質來源可以是用于營養配制物中的任何合適的蛋白質，其可包括乳清蛋白、乳清蛋白濃縮物、乳清粉末、卵、大豆粉、大豆乳、大豆蛋白、大豆蛋白分離物、酪蛋白酸鹽(例如酪蛋白酸鈉、酪蛋白酸鈣鈉、酪蛋白酸鈣、酪蛋白酸鉀)、動物和植物蛋白質和水解產物及其混合物。選擇蛋白質來源時，首先應當考慮蛋白質的生物學價值，最高的生物學價值在酪蛋白酸鹽、乳清、乳清蛋白、卵清蛋白和全卵蛋白中發現。在一個優選的實施方案中，蛋白質是乳清蛋白濃縮物和酪蛋白酸鈣的組合。這些蛋白質具有高生物學價值；即它們具有高比例的必需氨基酸。參閱Modern Nutrition in Health and Disease，eighth edition，Lea & Febiger，publishers，1986，especially Volume 1，pages 30-32。營養補劑可還含有其它成分，如其它維生素、礦物、抗氧化劑、纖維和其它膳食補劑(例如蛋白質、氨基酸、膽堿、卵磷脂)的一種或組合。一種或若干種這些成分的選擇是配制、設計、消費者偏好和最終用戶的一個問題。添加進本發明的膳食補劑中的這些成分的用量是技術人員容易知道的。對這些用量的指南可以由針對兒童和成人的U.S.RDA提供。可以被添加的其它維生素和礦物包括，但不限于三堿基的磷酸鈣或醋酸鈣；二堿基的磷酸鉀；硫酸鎂或氧化鎂；鹽(氯化鈉)；氯化鉀或醋酸鉀；抗壞血酸；正磷酸鐵；煙酰胺；硫酸鋅或氧化鋅；泛酸鈣；葡萄糖酸銅；核黃素；β-胡蘿卜素；鹽酸吡哆醇；硫胺單硝酸酯；葉酸；生物素；氯化鉻或chromiumpicolonate；碘化鉀；硒酸鉀；鉬酸鈉；葉綠醌；維生素D3；氰鈷銨素；亞硒酸鈉；硫酸銅；維生素A；維生素C；肌醇；碘化鉀。
營養補劑可以以多種形式和通過多種生產方法提供。在一個優選的實施方案中，為了制造食物棒，液體成分被烹飪；干燥成分與液體成分被添加進混合機中并混合，直到獲得生面團相；將生面團放進擠壓機中并擠壓；將經擠壓的生面團切成合適的長度；使產物冷卻。除了本文明確列出的成分外，棒還可含有其它養分和填充劑以加強口味。
本領域技術人員理解其它成分(例如填充劑、乳化劑、防腐劑等)可以被添加進本文所述的這些中，用于加工或制造營養補劑。
另外，調味劑、著色劑、香料、堅果等等可以被摻入營養藥物組合物中。調味劑可以是有味的提取物、揮發油、巧克力調味劑、花生醬調味劑、曲奇碎屑、松脆米(crisp rice)、香草或任何可商業獲得的調味劑的形式。有用的調味劑的例子包括，但不限于純凈的茴香提取物、仿造的香蕉提取物、仿造的櫻桃提取物、巧克力提取物、純凈的檸檬提取物、純凈的橙提取物、純凈的薄荷提取物、仿造的菠蘿提取物、仿造的朗姆提取物、仿造的草莓提取物或純凈的香草提取物；或揮發油，如香蜂葉油(balmoil)、月桂葉油、佛手柑油、柏木油(cedarwood oi)、胡桃油、櫻桃油、桂皮油、丁香油或薄荷油；花生醬、巧克力調味劑、香草曲奇碎屑、奶油糖(butterscotch)或太妃糖(toffee)。在一個實施方案中，膳食補劑含有可可或巧克力。
乳化劑可以被添加用于營養藥物組合物的穩定性。合適的乳化劑的例子包括，但不限于卵磷脂(例如來自卵或大豆)，和/或甘油單酯和甘油二酯。其它乳化劑對技術人員是顯而易見的，對合適的乳化劑的選擇將部分取決于配制物和最終產物。也可以向營養補劑中添加防腐劑以延長產物的貨架壽命。優選地，使用如山梨酸鉀、山梨酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉、或EDTA鈣二鈉(calcium disodium EDTA)。
除了上述碳水化合物外，營養藥物組合物可含有天然或人工的(優選低卡路里的)甜味劑，例如糖類、環己烷氨基磺酸鹽(cyclamate)、天冬胺(aspartamine)、天冬甜素(aspartame)、安賽蜜K(acesulfame K)和/或山梨糖醇。如果營養補劑旨在被超重或肥胖的個體或患有II型糖尿病的個體(其易于患高血糖癥)消耗，則這類人工甜味劑是期望的。
另外，可以向本發明的營養藥物性組合物中添加多種維生素和礦物補劑，以獲得一些膳食中缺乏的足夠量的必需養分。多種維生素和礦物補劑也可以適用于疾病預防和防止生活方式引起的營養喪失和缺乏。
當然，通過營養藥物施用的羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)和至少一種額外成分的劑量和比例可根據已知的因素改變，所述因素例如具體組合物的生理特征及其施用模式和途徑；接收者的年齡、健康和體重；癥狀的性質和程度；共存的治療種類；治療的頻率；和想要的作用，所述因素可以由本領域的專家使用常規試驗確定，或使用關于營養藥物組合物配制的常見考慮決定。
在一個優選的實施方案中，營養藥物每份含有0.01到1g，更優選地0.2mg到500mg用量的羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)，和指出的用量的至少一種選自以下的組分 ·藁本內酯0.5到500mg和/或 ·和樸酚和/或厚樸酚各0.2mg到500mg，優選地為厚樸皮提取物的形式，和/或 ·染料木黃酮0.5到500mg和/或 ·白藜蘆醇0.2-500mg，和/或 ·EGCG2.0到500mg和/或 ·腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)各0.2到1000mg，優選地為腰果(Anacardium occidentale)果實提取物的形式，和/或 ·Glycyrrhiza foetida或選自式(III)到式(XI)的一種或若干種化合物各0.5-1000mg，優選地為Glycyrrhiza foetida提取物的形式。
本發明另一方面涉及包含本發明組合物和可藥用載體的藥物。
本領域技術人員知道何種載體可以被用作可藥用載體。合適的藥物載體例如在本領域的標準參考文獻——上文Remington′s PharmaceuticalSciences中有所描述。這類可藥用載體的例子為適用于口/腸胃外/可注射施用的無機和有機載體材料，其包括水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油等等。
藥物組合物可還含有常規的藥物添加劑和佐劑、賦形劑或稀釋劑，其包括但不限于水、任何來源的明膠、植物膠、木質素磺酸鹽、滑石、糖、淀粉、阿拉伯膠、植物油、聚乙二醇、聚亞烷基二醇、調味劑、防腐劑、穩定劑、乳化劑、緩沖液、潤滑劑、著色劑、濕潤劑、填充劑等等。
在一個優選的實施方案中，藥物是粉末、片劑、膠囊、凝膠、液體或固體實施方案的形式。
藥物組合物中各個組分的劑量和比例可以由本領域技術人員使用常見的臨床前和臨床試驗確定，或使用關于營養藥物組合物配制的常見考慮決定。
在一個優選的實施方案中，羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)通過藥物組合物以單個劑量或多個劑量的方式被施用，其用量為至少0.3mg/kg體重/天，優選地用量為1-450mg/kg體重/天，最優選地用量為4-140mg/kg體重/天。
根據本發明的營養藥物和藥物可以是適用于施用給動物體(包括人體)的任何蓋倫形式(galenic form)，更尤其是口施用中常規的任何形式，例如固體形式，例如作為食物或飼料(用的添加劑/補充劑)、食物或飼料預混物、強化的食物或飼料、片劑、丸劑、顆粒劑、錠劑、膠囊和泡騰配制劑(如粉末和片劑)，或液體形式，例如溶液、乳劑或懸浮液的形式，例如作為飲料、糊劑和油懸浮液。糊劑可以被填充進硬或軟殼膠囊中。其它應用形式的例子是用于經皮、腸胃外、局部或可注射施用的形式。營養藥物和藥物可以是受控(延遲)釋放的配制劑的形式。藥物的例子也包括適用于局部應用的組合物，如霜劑、凝膠、噴霧、干燥膠棒、粉末等。
術語羥基酪醇是指合成來源的或可通過例如提取和/或純化得自天然來源(如衍生自橄欖樹的產物和副產物)的“純羥基酪醇”。另外，術語羥基酪醇包括下述羥基酪醇，其包含可得自例如衍生自橄欖樹的產物和副產物的提取物。
橄欖樹的產物和副產物包括橄欖、橄欖樹葉、橄欖果肉(pulp)、橄欖油、橄欖油衍生的植被水(vegetation water)和橄欖油渣，但不僅限于此。根據提取步驟，本領域技術人員能夠容易地分別調節羥基酪醇的量和比例。優選地，羥基酪醇來自下述橄欖，所述橄欖可得自常規來源和可商業獲得的來源，如種植者。
在合成或純化的羥基酪醇的情況下，術語“純羥基酪醇”涉及下述羥基酪醇，其具有至少90％純度，更優選地至少91％的純度，進一步更優選地至少92％的純度，進一步更優選地至少93％的純度，進一步更優選地至少94％的純度，進一步尤其是至少95％的純度，尤其是至少96％的純度，更尤其是至少97％的純度，進一步更尤其是至少98％的純度，最尤其是至少99％的純度。可通過本領域技術人員已知的方法例如通過HPLC或LC-MS測定羥基酪醇的純度。
本文使用的羥基酪醇可以通過本領域已知的大量方法制備。可通過任何合適的手段加工橄欖，獲得所述組合物。例如，可壓榨橄欖和/或橄欖葉，獲得包含橄欖油、植被水和固體副產物的混合物。可從混合物中直接獲得羥基酪醇，或將混合物分級分離和/或純化獲得羥基酪醇。可通過本領域技術人員已知的大量方法對組合物進行分級分離和/或純化。分級分離方法的例子包括用有機溶劑、色譜如高壓液相色譜(HPLC)或使用超臨界流體進行分離。
涉及從橄欖葉提取羥基酪醇的參考文獻的例子為WO02/18310A1、US 2002/0198415A1、WO2004/005228A1、US 6,416,808和US2002/0058078A1，其公開了對橄欖植被水進行2到12個月的酸水解，直到至少90％存在的橄欖苦苷被轉化為止。從橄欖、橄欖果肉、橄欖油和榨油廢水(oil mill waste water)中提取羥基酪醇的方法在Usana Inc.專利US6,361,803和WO01/45514A1和US 2002/0004077A1中描述。EP 1582512A1描述了從橄欖葉提取羥基酪醇。從去核(de-pitted)橄欖的植被水中獲得羥基酪醇的方法在US 2004/0039066A1中第
-
段中公開。
本發明可使用的可商業獲得的含羥基酪醇的橄欖提取物包括例如，來自橄欖果實的提取物，如來自Life Extension的Polyphen-OilTM，來自Indena的OleaSelectTM，來自Genosa的
來自Seppic的Prolivols，來自Lalilab的OLIVE LEAF或OLIVE Water Extract of Oleaeuropea，來自Ebiser的Hitofulvic and OlifeTM，如EP1582512中所述的水解橄欖葉提取物，如可得自Furfural的富含橄欖苦苷的橄欖葉提取物，和來自CreAgri的
優選地使用來自CreAgri的
如
2％噴霧干燥粉末、
Gold凍干粉末(9％)和
6％凍干粉末有機橄欖汁提取物。
其中可制備具有＞90％純度的羥基酪醇的合成方法的一個例子是包括下述步驟的方法在存在貴金屬氫化催化劑時在C1-10-鏈烷醇中氫化3，4-二羥基苦杏仁酸或3，4-二羥基苦杏仁酸C1-10-烷基酯，且對形成的(3，4-二羥苯基)-乙酸C1-10-烷基酯的任選的還原是為了形成2-(3，4-二羥苯基)-乙醇(＝羥基酪醇)，在下文描述了其特定例子。
氫化可在存在貴金屬催化劑如Pd和Rh(單獨地或在混合物中)時以本身已知的方式進行。為了提高催化劑的活性和穩定性，優選地將其在載體如活性炭、氧化鋁或硅藻土上使用。在本案例中優選的氫化催化劑是Pd/C。
氫化在下述條件下進行存在低級鏈烷醇即C1-10-鏈烷醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇，優選地在甲醇或乙醇中，優選地存在強酸，優選地存在鹽酸，優選地在從室溫到100℃或更高的溫度下，優選地從40-65℃，優選地在至少高于氫化溫度下溶劑蒸汽壓(vapor pressure)的氫分壓下。該壓強可以是從正常(即大氣壓)到100bar或更高。
需要時，優選地作為連續過程(through process)進行的反應可以在兩個獨立的步驟中完成，即第一步驟和第二步驟，所述第一步驟中通過酸的酯化來構建3，4-二羥基苦杏仁酸的酯，所述第二步驟中3，4-二羥基苦杏仁酸低級烷基酯被氫化。可以以已知的方式實現(3，4-二羥苯基)-乙酸C1-10-烷基酯的還原，得到羥基酪醇。優選的還原劑是鋁和硼的復合氫化物如LiAlH4和NaBH4。起始材料3，4-二羥基苦杏仁酸是公知的，并可根據文獻中描述的方法制備，例如通過兒茶酚與乙醛酸的縮合來制備。
優選地，以含羥基酪醇的橄欖提取物的形式使用羥基酪醇。
以足夠向動物(包括人，例如體重約70kg)施用至少0.02mg/天劑量的用量來使用羥基酪醇。優選地，以動物(包括人，例如體重約70kg)的每日消耗從1mg/天到2000mg/天，更優選地從5mg/天到500mg/天范圍內的濃度使用羥基酪醇。因此，每日劑量至少為約0.3mg/kg體重，優選地使用0.01-30mg/kg體重的平均劑量，最優選為0.1-10mg/kg體重。
營養藥物組合物優選地包含每份0.2mg到500mg的羥基酪醇，優選地為1mg到250mg。如果組合物是藥物組合物，則這類組合物可例如包含用量為相對每劑量單位(例如每膠囊或片劑)而言1mg到500mg的羥基酪醇，或在液體配制物中包含相對每日劑量而言1mg到相對每日劑量而言500mg的羥基酪醇。
如果代替“純羥基酪醇”使用含羥基酪醇的提取物，則待使用的提取物的用量可來自提取物中“純羥基酪醇”的濃度，并且對最優劑量的決定是本領域技術人員的常規實驗問題。
酚類化合物橄欖苦苷(I)、橄欖苦苷苷元(II)和/或酪醇可以是合成來源的，或可通過例如提取和/或純化得自天然來源(如來自衍生自橄欖樹的產物和副產物)。橄欖樹的產物和副產物包括橄欖、橄欖樹葉、橄欖果肉、橄欖油、橄欖油衍生的植被水和橄欖油渣，但不僅限于此。
本文使用的酚類化合物橄欖苦苷(I)、橄欖苦苷苷元(II)或酪醇可以通過本領域已知的大量方法制備。例如，化合物可來自橄欖，所述橄欖可通過任何合適的手段加工，獲得所述化合物。例如，可加工橄欖和/或橄欖葉，獲得包含橄欖油、植被水和固體副產物的混合物。可從該混合物直接獲得酚類化合物，或可對混合物分級分離和/或純化獲得酚類化合物。可通過本領域技術人員已知的大量方法分級分離和/或純化組合物。分級分離方法的例子包括用有機溶劑、色譜例如高壓液相色譜(HPLC)或使用超臨界流體進行分離。
酚類化合物橄欖苦苷(I)、橄欖苦苷苷元(II)或酪醇或其混合物優選地以下述濃度使用，所述濃度使得動物(包括人，例如體重約70kg)的每日消耗從1mg/天到2000mg/天，更優選地從5mg/天到500mg/天的范圍內。營養藥物組合物優選地每份含有0.2mg到500mg酚類化合物。如果組合物是藥物組合物，則這類組合物可例如包含用量為相對每劑量單位(例如每膠囊或片劑)而言1mg到2000mg的酚類化合物，或在液體配制物中包含相對每日劑量而言1mg到相對每日劑量而言3000mg的酚類化合物。
藁本內酯可通過本領域已知的方法[見例如Beck J.J.and Stermitz F.R.，J.Natural Products，Vol.58，No.7，pp.1047-1055，1995]從多種植物分離，例如Angelica glauca、Angelica acutiloba、Angelica sinensis、Angelicaedahuricae、Ligusticum acutilobum、Ligusticum officinale、Ligusticumsinense、Ligusticum wallichii、Cnidium officinale、Rhizoma Chuanxiong、Pleurospermum hookeri、Trachyspermum roxburghianum、Meumathamanticum、Lomatium torreyi、Scutellaria baicalensis、Opopanaxchironium、Cenolophium denudatum、Coriandrum sativuum、Silaum silaus，但其也可通過本領域已知的方法合成。
優選地，藁本內酯以例如來自Ligusticum物種，特別是L.wallichii的純化的植物提取物形式使用，其包含至少50wt.-％的藁本內酯和不多于10wt.-％的脂肪酸和和甘油三酯，如可通過歐洲專利申請No.05002333.2中公開的方法獲得，所述文獻的內容通過引用并入本文。
優選地，以0.01到50mg/kg體重/天，更優選地0.1到5mg/kg體重/天的有效劑量使用藁本內酯。
營養藥物優選地每份含有0.5mg到500mg藁本內酯。如果組合物是藥物，則這類組合物可例如包含用量為相對每劑量單位(例如每膠囊或片劑)而言1mg到500mg的藁本內酯，或在液體配制物中包含相對每日劑量而言1mg到相對每日劑量而言2000mg的藁本內酯。
本文使用的術語“厚樸酚”包括還已知為5，5′-二烯丙基-2，2′-聯苯二醇或5，5′-二-2-丙烯基-[1，1′-聯苯]-2，2′-二醇(CAS[528-43-8])的純化合物，和含有該化合物的植物提取物。術語厚樸酚還包括源自5，5′-二烯丙基-2，2′-聯苯二醇或5，5′-二-2-丙烯基-[1，1′-聯苯]-2，2′-二醇的醚化或酯化的羥基衍生物。酯或醚基團可例如衍生自具有1到26個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或來自取代的或未取代的具有1到26個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族、芳代脂肪族或芳香族羧酸。醚化羥基的例子還包括糖苷基。酯化羥基的例子還包括葡萄糖醛酸苷或硫酸基。優選地，本文使用的厚樸酚為5，5′-二烯丙基-2，2′-聯苯二醇或5，5′-二-2-丙烯基-[1，1′-聯苯]-2，2′-二醇。
含有化合物的植物提取物包括來自Magnolia officinalis、Magnoliaobovata、Magnolia rostrata、Magnolia bilboa、Magnolia biondii、Magnoliaquinquepeta、Magnolia sprengeri、Manglietia insignis、Manglietiaszechuanica、Manglietia yuyuanensis、Cercidiphyllum japonicum及其它的提取物。厚樸酚是一種已知的抗炎劑，其優選地以來自Magnolia officinalis皮的提取物的形式使用，但當然其也可以純化的形式使用。
厚樸酚優選地以下述濃度使用，所述濃度使得動物(包括人，例如體重約70kg)的每日消耗從1mg/天到2000mg/天，更優選地從5mg/天到500mg/天的范圍內。營養藥物優選地每份含有0.2mg到500mg厚樸酚。藥物可例如包含用量為相對每劑量單位(例如每膠囊或片劑)而言1mg到500mg的厚樸酚，或在液體配制物中包含相對每日劑量而言5mg到相對每日劑量而言2000mg的厚樸酚。
本文使用的術語“和樸酚”包括也已知為3′，5-二烯丙基-2，4′-聯苯二醇或3′，5-二-2-丙烯基-[1，1′-聯苯]-2，4′-二醇(CAS[35354-74-6])的純凈化合物，和含有該化合物的植物提取物。
術語和樸酚還包括源自3′，5-二烯丙基-2，4′-聯苯二醇或3′，5-二-2-丙烯基-[1，1′-聯苯]-2，4′-二醇的醚化或酯化的羥基衍生物。酯或醚基團可例如衍生自具有1到26個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或來自取代的或未取代的具有1到26個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族、芳代脂肪族或芳香族羧酸。醚化羥基的例子還包括糖苷基。酯化羥基的例子還包括葡萄糖醛酸苷或硫酸基。優選地，本文使用的“和樸酚”為3′，5-二烯丙基-2，4′-聯苯二醇或3′，5-二-2-丙烯基-[1，1′-聯苯]-2，4′-二醇。
含有所述化合物的植物提取物包括來自Magnolia officinalis、Magnoliaobovata、Magnolia rostrata、Magnolia bilboa、Magnolia biondii、Magnoliaquinquepeta、Magnolia sprengeri、Manglietia insignis、Manglietiaszechuanica、Manglietia yuyuanensis、Cercidiphyllum japonicum、Machilusthunbergii及其它的提取物。和樸酚是一種已知的抗炎劑，并優選地以來自Magnolia officinalis皮的提取物的形式使用，但當然也可以純化的形式使用。
和樸酚優選地以下述濃度使用，所述濃度使得動物(包括人，例如體重約70kg)的每日消耗從1mg/天到2000mg/天，更優選地從5mg/天到500mg/天的范圍內。營養藥物優選地每份含有0.2mg到500mg和樸酚。藥物組合物可例如包含用量為相對每劑量單位(例如每膠囊或片劑)而言1mg到500mg的和樸酚，或在液體配制物中包含從相對每日劑量而言5mg到相對每日劑量而言約2000mg的和樸酚。
可便利地用溶劑如乙醇、二氯甲烷在回流溫度或更低的溫度下萃取厚樸皮(任選地以經干燥或研磨的形式)。或者可如下提取使用超臨界流體如SF二氧化碳(carbondioxyde)，或通過用水蒸汽蒸餾樹皮然后對經蒸餾的有機部分取樣。取樣可例如通過用有機溶劑如二氯甲烷萃取進行。隨后去除溶劑得到期望的厚樸皮提取物。可選地，可對由此獲得的厚樸皮提取物進行其它加工步驟，以富集厚樸酚和/或和樸酚的含量，給出富含厚樸酚和/或和樸酚的厚樸皮提取物。
最優選地，在本發明的所有實施方案中，衍生自包含厚樸酚以及和樸酚的Magnolia officinalis皮的提取物在本發明的所有實施方案中使用。
本文使用的術語“染料木黃酮”包括苷元(4’，5，7-三羥基異黃酮)及其衍生物，例如染料木黃酮糖苷、染料木黃酮硫酸鹽、染料木黃酮葡萄糖醛酸苷。
染料木黃酮優選地以下述濃度使用，所述濃度使得動物(包括人，例如體重約70kg)的每日消耗從0.5mg/天到2000mg/天的范圍內。營養藥物優選地每份含有例如0.2mg到500mg染料木黃酮。藥物組合物可例如包含用量為相對每劑量單位(例如每膠囊或片劑)而言0.5mg到500mg的染料木黃酮，或在液體配制物中包含相對每日劑量而言0.5mg到相對每日劑量而言2000mg的染料木黃酮。
本文使用的術語“白藜蘆醇”包括其衍生物、代謝產物或類似物。碳-碳雙鍵可以是反式或順式的，并包括順式/反式混合物。醚化或酯化的羥基可衍生自含有1到26個碳原子的未經取代的或取代的、直鏈或支鏈的烷基，或來自含1到26個碳原子的未經取代的或取代的、直鏈或支鏈的脂肪族、芳代脂肪族或芳香族羧酸。醚化的羥基還可以是糖苷，且酯化的羥基還可以是葡萄糖醛酸苷或硫酸基。就本發明的目的主要感興趣的是(反式)-白藜蘆醇。
白藜蘆醇優選地以下述用量使用，所述用量足夠施用給動物(包括人，例如體重約70kg)從0.5mg/天到2000mg/天，更優選地從5mg/天到500mg/天的劑量。因此，如果組合物是營養藥物組合物，則其中包含的白藜蘆醇的用量優選地在每份從0.2mg到500mg的范圍內。如果組合物是藥物組合物，則這類組合物可優選地包含相對每固體劑量單位(例如每膠囊或片劑)而言0.5mg到500mg，或在液體配制物中包含相對每日劑量而言0.5mg到相對每日劑量而言2000mg。
本文使用的術語“EGCG”包括(-)-表沒食子兒茶素沒食子酸酯(狹義的EGCG)和/或其一種或多種衍生物(酯化形式、糖苷、硫酸酯)，或存在于綠茶中的其它兒茶素，如(-)表沒食子兒茶精(EGC)、(-)表兒茶素-3-沒食子酸酯(ECG)、(-)表兒茶素(EC)、(+)沒食子兒茶精和(+)兒茶素及其衍生物。本發明中用途主要感興趣的是(-)-表沒食子兒茶素沒食子酸酯。
EGCG優選地以下述濃度使用，所述濃度使得動物(包括人，例如體重約70kg)的每日消耗從5mg/天到2000mg/天，優選地從20mg/天到300mg/天的范圍內。營養藥物組合物優選地每份含有從2mg到500mgEGCG。如果組合物是藥物組合物，則這類藥物組合物可例如包含用量為相對每劑量單位(例如每膠囊或片劑)而言從5mg到500mg的EGCG，或在液體配制物中包含相對每日劑量而言10mg到相對每日劑量而言2000mg的EGCG。
術語乳香酸包括純凈的乳香酸及其衍生物，以及含有乳香酸的提取物。包含例如3-O-乙酰基-11-氧代-β-乳香酸的乳香酸提取物是本領域技術人員已知的。例如，其可在市售稱作5-
(company PL Thomas)的膳食補劑中獲得。提取物自身可作為來自Geni Herbs的
獲得，其可從Boswellia serrata中提取。
成人(體重約70kg)對乳香酸(提取物)的每日攝取優選地在每天5和1000mg之間，優選地在每天100和500mg之間。
營養藥物組合物優選地每份包含5mg和500mg之間的乳香酸或乳香酸提取物。如果組合物是藥物組合物，則這類組合物可優選地包含用量為相對每劑量單位(例如每膠囊或片劑)而言從50mg到500mg的乳香酸或乳香酸提取物，或在液體配制物中包含相對每日劑量而言50mg到相對每日劑量而言1000mg的乳香酸或乳香酸提取物。
甲基磺酰甲烷(MSM)可通過本領域技術人員已知的方法合成。成人(體重約70kg)對甲基磺酰甲烷的每日攝取優選地在每天100和7000mg之間，更優選地在500和2000mg/天之間，最優選地在每天250和750mg之間。
營養藥物優選地每份包含5mg和3000mg之間的MSM。藥物可優選地包含用量為相對每劑量單位(例如每膠囊或片劑)而言從10mg到1000mg的MSM，或在液體配制物中包含相對每日劑量而言250mg到相對每日劑量而言750mg的MSM。
在本發明的范圍內，SAMe被定義為S-腺苷甲硫氨酸。SAMe可商業獲得，其劑量優選地在50和3000mg/天之間。可商業獲得的產物中使用的用量的例子為200mg SAMe(來自于400mg SAMe-甲苯磺酸重硫酸酯(SAMe-tosylate disulfate))；400mg S-腺苷L-甲硫氨酸(來自SAMe)；200mg S-腺苷甲硫氨酸；400mg SAMe(作為S-腺苷甲硫氨酸1，4-丁烷二磺酸酯)。
藥物優選地每份包含5mg到1000mg SAMe。藥物可優選地包含用量為相對每劑量單位(例如每膠囊或片劑)而言從10mg到1000mg的SAMe，或在液體配制物中包含相對每日劑量而言10mg到相對每日劑量而言3000mg的SAMe。
膠原水解產物是可從動物軟骨中提取的蛋白質混合物。其可從許多供應公司商業獲得。膠原水解產物和膠原是可商業獲得的，且成人(體重約70kg)對其每日吸收優選地在每天500和10000mg之間，優選地在每天2000和8000mg之間。
本文中稱作“膠原”的未經水解或未經變性的膠原可通過本領域技術人員已知的方法從雞胸骨中分離。
營養藥物優選地每份包含5mg和5000mg之間的膠原或膠原水解產物。藥物組合物可優選地包含用量為相對每劑量單位(例如每膠囊或片劑)而言從10mg到1000mg的膠原，或在液體配制物中包含相對每日劑量而言10mg到相對每日劑量而言5000mg的膠原。
本文使用的術語“抗壞血酸磷酸鹽”表示抗壞血酸單磷酸酯或多磷酸酯的金屬鹽，其中抗壞血酸分子的經磷酸化的羥基具有一個或多個磷酸(磷酸根)單位以及金屬陽離子，例如鈉和/或鎂或鈣離子。術語“多”一般表示2-10個，優選地2-4個磷酸根單位。抗壞血酸磷酸鹽一般也被稱作“抗壞血酸(多)磷酸鹽”，以包括單磷酸鹽和多磷酸鹽。本發明中使用的典型的抗壞血酸磷酸鹽為L-抗壞血酸磷酸酯鹽，如抗壞血酸磷酸鈉、抗壞血酸磷酸鉀、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸磷酸鈣和L-抗壞血酸-2-單磷酸鈉鎂。可商業獲得的抗壞血酸磷酸鹽包括可作為STAY-
50得自DSMNutritional Products AG，(4303Kaiseraugst，瑞士)的L-抗壞血酸-2-單磷酸三鈉和可得自Showa Denko的L-抗壞血酸磷酸鎂，和L-抗壞血酸2-單磷酸鈉鎂，和可作為
STAY-
35得自DSM Nutritional ProductsAG，(4303Kaiseraugst，瑞士)的L-抗壞血酸單磷酸鹽。就本發明的目的優選的抗壞血酸磷酸鹽是L-抗壞血酸-2-單磷酸三鈉。如本領域技術人員所已知的，可以以許多劑量將抗壞血酸磷酸鹽摻入營養藥物、藥物、化妝品或皮膚病學制劑中。
番茄紅素(ψ，ψ胡蘿卜素；C40H56；CAS-號502-65-8)屬于類胡蘿卜素家族，其含有11個共軛的雙鍵和兩個額外的非綴合的碳碳雙鍵。番茄紅素是主要的膳食類胡蘿卜素之一，并存在于多種水果和蔬菜中，特別是馬鈴薯和番茄產物中。其還存在于例如西瓜、粉紅葡萄柚(pinkgrapefruit)、番石榴中。
番茄紅素優選地以下述濃度使用，所述濃度使得動物(包括人，例如體重約70kg)的每日消耗從0.05mg/天到50mg/天，更優選地從0.5mg/天到30mg/天的范圍內。營養藥物組合物優選地每份含有從0.05mg到50mg番茄紅素。如果組合物是藥物組合物，則這類藥物組合物可例如包含用量為相對每劑量單位(例如每膠囊或片劑)或液體配制物而言從0.5mg到50mg的番茄紅素。
腰果二烯的化學結構在
圖1的結構(XII)中給出。腰果三烯的化學結構在圖1的結構(XIII)中給出。優選地，在本發明的組合物中使用腰果二烯(XII)。
腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)優選地以下述濃度使用，所述濃度使得動物(包括人，例如體重約70kg)的每日消耗在從1mg/天到2000mg/天，優選地從5mg/天到500mg/天的范圍內。營養藥物組合物優選地每份含有0.2mg和1000mg之間的腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)。在藥物組合物的情況下，腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)的用量可選自相對每劑量單位(例如每膠囊或片劑)而言從0.5mg到2000mg，或在液體配制物中相對每日劑量而言1mg至相對每日劑量而言3000mg之間的腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)。
腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)也可以以例如腰果植物(Anacardiumoccidentale)或腰果植物部分的提取物(優選地為有機相或超臨界流體)形式使用，例如以腰果果實提取物的形式使用。
腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)可通過本領域技術人員已知的方法合成或提取和/或純化。
腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)優選地來自腰果植物，所述腰果植物可得自常規來源或可商業獲得的來源如種植者。大量酚類化合物存在于Anacardium occidentale、腰果堅果、腰果堅果殼、腰果果實中，并來自多種Toxicodendron物種如T.radicans、T.diversilobum，還來自Rhusverniciflua和Melanorrhoea usitata。
本文使用的腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)可通過本領域已知的大量方法制備。提到的植物可以通過任何合適的手段加工，獲得所述組合物。例如可提取腰果果實獲得混合物。腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)可從混合物直接獲得，或可對混合物分餾和/或純化獲得腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)。可通過本領域技術人員已知的大量方法分級分離和/或純化組合物。分級分離方法的例子包括用有機溶劑、色譜如高壓液相色譜(HPLC)或使用超臨界流體進行分離。
可例如如下獲得腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)用甲醇∶甲基叔丁基醚(9∶1)萃取干燥的Anacardium occidentale植物材料，隨后在緩沖的溶劑體系中通過制備性HPLC對由此獲得的粗提物進行后續分級分離。
優選地以下述用量使用腰果果實提取物，所述用量使得腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)的用量如上文所述。
羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)也可與Glycyrrhiza foetida組合。術語‘Glycyrrhiza foetida’包括來自Glycyrrhiza foetida植物的所有部分以及其衍生的提取物。
羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)也可與分離自Glycyrrhiza foetida的化合物組合，所述化合物例如2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(III)、Amorfrutin B(IV)、Amorfrutin A(V)、2-羥基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、大麻萜酚酸單甲基醚(VII)、2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VIII)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(IX)、式(X)的化合物和2-羥基-4-甲氧基-5-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(XI)，更優選地富含至少一種下述化合物，所述化合物選自大麻萜酚酸單甲基醚、2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸和3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚。
完整的Glycyrrhiza foetida或其部分如幼苗、幼小植物、葉、花(任選地以經干燥或研磨的形式)或種子可以以經干燥和研磨的形式使用，或可在回流溫度或更低的溫度下常規地用溶劑如乙醇、二氯甲烷萃取。或者可如下提取使用超臨界流體如SF二氧化碳，或通過用水蒸汽蒸餾樹皮然后對經蒸餾的有機部分取樣。取樣可例如通過用有機溶劑如二氯甲烷、乙酸乙酯等萃取進行。隨后去除溶劑得到期望的Glycyrrhiza foetida提取物。
任選地，可對由此獲得的Glycyrrhiza foetida提取物進行其它加工步驟，以富集特定化合物的含量，給出富含例如2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(III)、Amorfrutin B(IV)、AmorfrutinA(V)、2-羥基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、大麻萜酚酸單甲基醚(VII)、2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VIII)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(IX)、式(X)的化合物和2-羥基-4-甲氧基-5-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(XI)，更優選地富含至少一種選自大麻萜酚酸單甲基醚、2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸和3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚的化合物的Glycyrrhiza foetida提取物。化合物III到XI在圖1中描繪。
下述Glycyrrhiza foetida提取物是優選的，所述提取物富含至少一種選自大麻萜酚酸單甲基醚、2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸和3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚的化合物。
所有的化合物(III)-(XI)可例如被合成或如下獲得用甲醇∶甲基叔丁基醚(MTB)(9∶1)萃取干燥的Glycyrrhiza foetida植物材料，隨后例如在緩沖的溶劑體系中通過制備性HPLC對由此獲得的粗提物進行后續分餾。分餾方法的例子包括用有機溶劑、色譜例如高壓液相色譜(HPLC)或使用超臨界流體進行分隔。當然，也可通過化學合成獲得化合物(III)-(XI)。
優選地，以衍生自Glycyrrhiza foetida的提取物的形式使用化合物(III)-(XI)。
Glycyrrhiza foetida提取物和/或其中含有的化合物優選地來自下述Glycyrrhiza foetida，其可來自常規來源和可商業獲得的來源如種植者。
Glycyrrhiza foetida以及從中衍生的提取物優選地如下使用，使得動物(包括人，例如體重約70kg)的每日消耗在從0.5mg/天到2000mg/天，優選地從5mg/天到500mg/天的范圍內。營養藥物組合物優選地含有0.5mg到1000mg的Glycyrrhiza foetida提取物。如果組合物是藥物組合物，則這類組合物可以包含用量為相對每劑量單位(例如每膠囊或片劑)而言從1mg到2000mg的Glycyrrhiza foetida提取物，或在液體配制物中包含從相對每日劑量而言1mg到相對每日劑量而言3000mg的Glycyrrhizafoetida提取物。
從Glycyrrhiza foetida分離的個體化合物優選地以下述濃度使用，所述濃度使得動物(包括人，例如體重約70kg)的每日消耗在從0.5mg/天到2000mg/天，優選地從5mg/天到500mg/天的范圍內。營養藥物組合物優選地含有0.5mg到1000mg的這類化合物。如果組合物是藥物組合物，則這類組合物可以包含用量為相對每劑量單位(例如每膠囊或片劑)而言從1mg到2000mg的Glycyrrhiza foetida中含有的一種或多種化合物，或在液體配制物中包含相對每日劑量而言1mg到相對每日劑量而言3000mg的所述化合物。
如果個體化合物以Glycyrrhiza foetida提取物的形式使用，則該提取物優選以下述用量使用，所述用量使得該個體化合物的用量如上所述。
Harpagophytum procumbens(鉤果草)的提取物已上市。鉤果草中的活性成分是稱作鉤果草苷的糖苷。鉤果草的其它活性組分包括β-谷甾醇、哈帕苷(harpagide)、平展角茴香堿(procumbine)、糖、樹膠脂和苦味成分。鉤果草的劑量可由本領域技術人員容易地確定，并優選地在與市售相同的范圍內。
乳蛋白濃縮物包括乳蛋白水解產物，并可例如作為MicroLactinTM商業得自Brandenburg nutrition，或作為Peptopro商業得自DSM FoodSpecialities。其劑量可由本領域技術人員容易地測定，并優選地在與市售相同的范圍內。
娑羅果(Horse chestnut)提取物是指得自Aesculus hippocastanum的包含皂苷混合物的提取物。
羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)可與之組合得到協同作用的化合物的其它例子是溶解的角蛋白、芹菜籽提取物、十六烷基化的脂肪酸、肉堿、百里香醌、葉黃素、玉米黃素和β-隱黃素。
另一方面，本發明涉及化妝品或皮膚病學制劑(后一制劑是藥物的特定種類)，其包含有效量的本發明組合物和化妝品或皮膚病學可接受的載體。
化妝品或皮膚病學組合物還可包含常規的化妝品或者皮膚病學佐劑和/或添加劑和/或額外的活性成分。
優選地，化妝品或皮膚病學制劑是下述皮膚護理制劑，其用于治療、共治療或預防皮膚炎癥，尤其是由UV-輻射引起的曬傷、接觸性皮炎(尤其是尿布區皮炎)、特應性皮炎、干燥病、濕疹、酒渣鼻、皮脂溢出、銀屑病、神經性皮炎、熱燒傷、光老化，或用于治療、共治療或預防不純(impure)皮膚。不純皮膚的例子包括膿皰、座瘡和具有炎性方面的其它皮膚不純。
術語“有效量”優選地表示上文所列的每種活性劑占化妝品或皮膚病組合物總重的至少0.001％。優選地，化妝品或皮膚病學制劑以下述用量包含選自上文所列的活性劑，所述用量在0.01wt.-％和20wt.-％之間，更優選地在0.05和10wt.-％之間，進一步更優選地在0.1和5wt.-％之間。
要應用于皮膚的化妝品或皮膚病學制劑的用量取決于制劑中活性成分的濃度和期望的化妝品或藥物作用。例如，應用可以是對皮膚應用霜劑。通常以1到2mg霜劑/cm2皮膚的用量應用霜劑。然而，應用于皮膚的組合物用量不是關鍵性的，如果應用某用量的組合物不能達到期望的作用，則可以使用含有更多活性成分的更高濃度的活性制劑。
本發明還涉及化妝品制劑的下述用途，所述用途用于美容治療、共治療或預防皮膚炎癥，尤其是用于美容治療、共治療或預防曬傷、接觸性皮炎(尤其是尿布區皮炎)、特應性皮炎、干燥病、濕疹、酒渣鼻、皮脂溢出、銀屑病、神經性皮炎、熱燒傷或光老化。
本發明還涉及下述方法，所述方法用于治療、共治療或預防皮膚炎癥，尤其是治療、共治療或預防人曬傷、不純皮膚(例如痤瘡)或與慢性皮膚炎癥相關的光老化，所述方法包括下述步驟對有需要的人施用有效量的根據本發明的皮膚病學組合物。本發明還涉及下述方法，其通過本發明的化妝品制劑來共治療皮膚炎癥(尤其是曬傷或不純皮膚)進行美容治療、共治療或預防。優選地通過局部應用達成曬傷預防，所述局部應用包含本發明的組合物，優選地與合適的遮光劑組合。
根據本發明的化妝品或皮膚病學組合物可以是溶劑或脂肪物質中懸浮液或分散液的形式，或者是乳劑或微乳劑(尤其是O/W或W/O型，O/W/O或W/O/W-型，其中O表示油相，W表示水相)的形式，如霜劑、糊劑、乳液、增稠的乳液或乳、軟膏劑形式的小泡分散液、凝膠、固體管膠棒或氣溶膠摩絲，并可以以摩絲、泡沫或噴霧泡沫、噴霧、管棒或氣溶膠或擦拭物(wipe)的形式被提供。化妝品或皮膚病學制劑的例子是皮膚護理制劑，尤其是身體油、身體乳液、身體凝膠、治療霜劑、皮膚保護軟膏、保濕凝膠、保濕噴霧、醒膚身體噴霧、曬后制劑或防曬配制物。
用于治療、共治療或預防皮膚炎癥(例如曬傷、光老化或不純皮膚)的化妝品或皮膚病學組合物可以是用于口施用的常規方式，其例子在上文中描述，其還包括美容食物和補劑。
本發明的化妝品或皮膚病學制劑(例如作為遮光配制物或曬后制劑)可進一步分別包含常用的化妝品或皮膚病學佐劑和/或添加劑，例如防腐劑/抗氧化劑，脂肪物質/油，水，有機溶劑，硅酮，增稠劑，軟化劑，乳化劑，其它遮光劑，抗泡劑，濕潤劑，香料，表面活性劑，填充劑，掩蔽劑，陰離子、陽離子、非離子或兩性多聚物，或其混合物，推進劑，酸化或堿化劑，染料，著色劑，色素或納米色素，光穩定劑，抗蟲劑，皮膚美黑劑，皮膚增白劑，抗菌劑，防腐活性成分或通常被配制進化妝品中的任何其它成分。
可被摻入本發明的化妝品或皮膚病學制劑(例如防曬配制劑)中的遮光劑有利地選自IR、UV-A、UV-B、UV-C和/或廣譜遮光劑。UV-B或廣譜遮光劑(即具有約290和340nm之間吸收最大值的物質)的例子可以是有機或無機化合物。有機UV-B或廣譜遮光劑為例如丙烯酸酯，例如2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己基酯(奧克立林(octocrylene)，
340)，2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯等等；樟腦衍生物，例如4-甲基亞芐基樟腦(
5000)、3-亞芐基樟腦、甲基硫酸樟腦苯甲烷銨(camphor benzalkonium methosulfate)、聚丙烯酰胺基甲基亞芐基樟腦、磺基亞芐基樟腦、磺基甲基亞芐基樟腦、對苯二亞甲基二樟腦酰胺磺酸等等；肉桂酸酯衍生物，例如甲氧基肉桂酸乙基己基酯(
MCX)、甲氧基肉桂酸乙氧基乙基酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺酯(
Hydro)、甲氧基肉桂酸異戊酯等等，以及鍵合到硅氧烷上的肉桂酸衍生物；對氨基苯甲酸衍生物，例如對氨基苯甲酸、對二甲基氨基苯甲酸2-乙基己基酯、N-氧丙烯化的對氨基苯甲酸乙酯、對氨基苯甲酸甘油酯；二苯甲酮，例如二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、2，2′，4，4′-四羥基-二苯甲酮、2，2′-二羥基-4，4′-二甲氧基二苯甲酮等等；亞芐基丙二酸酯，例如4-甲氧基亞芐基丙二酸二-(2-乙基己基)酯；2-(4-乙氧基-苯胺亞甲基)丙二酸酯，例如歐洲專利公開EP 0895776中所述的2-(4-乙氧基-苯胺亞甲基)丙二酸二乙酯；如歐洲專利公開EP 0358584B1、EP 0538431B1和EP0709080A1中所述的含有苯丙二酸基的有機硅氧烷化合物如聚硅氧烷-15(
SLX)；甲酚曲唑三硅氧烷(Drometrizole trisiloxane(MexorylXL))；咪唑衍生物，例如2-苯基苯并咪唑磺酸及其鹽(
HS)。2-苯基苯并咪唑磺酸的鹽為例如堿金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)、銨鹽，嗎啉鹽，伯、仲和叔胺鹽(例如單乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽)等等；水楊酸酯衍生物，例如水楊酸異丙基芐酯、水楊酸芐酯、水楊酸丁酯、水楊酸乙基己基酯(
EHS，NEO Heliopan OS)、水楊酸異辛酯或水楊酸高薄荷酯(homosalate，
HMS，NEO HeliopanOS)等等；三嗪衍生物，例如辛基三嗪酮(UVINUL T-150)、二辛基丁酰胺基三嗪酮(UVASORB HEB)。如例如EP 1471995中所述的被封裝的UV-遮光劑如被封裝的甲氧基肉桂酸乙基己基酯(Eusolex UV-pearls)或裝有UV-遮光劑的微膠囊等等。無機化合物為色素，如微粒化的ZnO、TiO2等等。術語“微粒化的”是指從約5nm到約200nm，尤其是從約15nm到約100nm的顆粒尺寸。TiO2顆粒也可用金屬氧化物(例如氧化鋁或氧化鋯)或有機涂層(例如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸鋁、烷基甲硅烷)包覆。這類涂層為本領域熟知。
廣譜的或UV A遮光劑(即在約320nm到400nm之間有最大吸收的物質)可以是有機或無機化合物，例如二苯甲酰甲烷衍生物，例如4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰甲烷(
1789)、二甲氧基二苯甲酰甲烷、異丙基二苯甲酰甲烷等等；苯并三唑衍生物，例如2，2′-亞甲基-二-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3，-四甲基丁基)-苯酚)(TINOSORB M)等等；二-乙基己基氧代苯酚甲氧基苯基三嗪(Tinosorb S)等等；亞苯基-1，4-二-苯并咪唑磺酸或鹽，例如2，2-(1，4-亞苯基)二-(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸)(Neoheliopan AP)；經氨基取代的羥基二苯甲酮，例如如歐洲專利公開EP 1046391中所述的2-(4-二乙氨基-2-羥基-苯甲酰基)-苯甲酸己酯(UvinulA plus)；如國際專利公開WO2005080341A1中所述的離子UV-A遮光劑。色素，例如微粒化的ZnO或TiO2等等。術語“微粒化的”是指從約5nm到約200nm，尤其是從約15nm到約100nm的顆粒尺寸。顆粒也可用金屬氧化物(例如氧化鋁或氧化鋯)或有機涂層(例如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸鋁、烷基甲硅烷)包覆。這類涂層為本領域熟知。
因為二苯甲酰甲烷衍生物具有有限的光穩定性，所以其可以適當地光穩定這些UV-A遮光劑。因此，術語“常規的UV-A遮光劑”也指被以下物質穩定的二苯甲酰甲烷衍生物(例如
1789)如歐洲專利公開EP 0514491B1和EP 0780119A1中描述的3，3-二苯基丙烯酸酯衍生物；如US專利No.5,605,680中描述的亞芐基樟腦；如歐洲專利公開EP0358584B1、EP 0538431B1和EP 0709080A1中描述的含苯丙二酸酯基的有機硅氧烷。
可以包含在本發明的化妝品或皮膚病學制劑中的活性成分為例如維生素及其衍生物，例如生育酚，醋酸生育酚，抗壞血酸，抗壞血酸磷酸鹽，維生素Q、D和K，視黃醇，視黃醛，視黃酸，視黃醇醋酸酯，視黃醇棕櫚酸酯，生物素，類胡蘿卜素衍生物如β-胡蘿卜素、番茄紅素、蝦青素，植物提取物，抗菌成分，包含二肽、寡肽和多肽的不穩定的氨基酸如甲硫氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸，酚類、多酚或類黃酮，沒藥醇，尿囊素，植烷三醇，泛醇，AHA酸，泛醌如輔酶Q10，神經酰胺酶，假神經酰胺，精油，植物提取物過氧核糖核酸、植烷酸。
化妝品和皮膚病學佐劑、添加劑和/或其它活性成分的必需量可以以期望的產物為基礎，由本領域技術人員容易地選擇，并將在實施例中闡述，但不僅限于此。
還在另一實施方案中，本發明涉及羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)用于增強一種或若干種下述化合物的抗炎活性的用途，所述化合物選自藁本內酯、橄欖苦苷苷元(II)、酪醇、來自Magnolia officinalis皮的提取物、厚樸酚、和樸酚、染料木黃酮、白藜蘆醇、EGCG、甲基磺酰甲烷、SAMe、膠原水解產物、膠原、抗壞血酸磷酸鹽、番茄紅素、葉黃素、玉米黃素、β-隱黃素、鉤果草、乳蛋白濃縮物、溶解的角蛋白、芹菜籽提取物、十六烷基化的脂肪酸、肉堿、百里香醌、2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(III)、Amorfrutin B(IV)、Amorfrutin A(V)，2-羥基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、大麻萜酚酸單甲基醚(VII)、2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VIII)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(IX)、式(X)的化合物和2-羥基-4-甲氧基-5-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(XI)、腰果二酚二烯(XII)、腰果三烯(XIII)、腰果果實提取物、乳香酸、鼠尾草酸、熊果酸、娑羅果提取物、香葉木素、色胺酮、薯蕷皂苷配基、姜黃素及其衍生物、Glycyrrhiza foetida和白柳皮提取物，尤其是藁本內酯、和樸酚、染料木黃酮、白藜蘆醇和EGCG。
優選地，本發明涉及羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)(尤其是羥基酪醇)用于增強一種或若干種下述化合物的抗炎活性的用途，所述化合物選自藁本內酯、和樸酚、染料木黃酮、白藜蘆醇和EGCG。
因此，本發明涉及羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)(尤其是羥基酪醇)用于增強藁本內酯的抗炎活性的用途。
在另一實施方案中，本發明涉及羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)(尤其是羥基酪醇)用于增強和樸酚的抗炎活性的用途。更優選地，以包含和樸酚和厚樸酚的來自Magnolia officinalis皮的提取物的形式使用和樸酚。
在又一實施方案中，本發明涉及羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)(尤其是羥基酪醇)用于增強染料木黃酮的抗炎活性的用途。
在一種額外的實施方案中，本發明涉及羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)(尤其是羥基酪醇)用于增強白藜蘆醇的抗炎活性的用途。
在一種額外的實施方案中，本發明涉及羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)(尤其是羥基酪醇)用于增強EGCG的抗炎活性的用途。
在另一實施方案中，本發明涉及增強羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)效力的方法，該方法包括對含羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)的組合物添加有效量的一種或若干種下述組分，所述組分選自藁本內酯、橄欖苦苷苷元(II)、酪醇、來自Magnolia officinalis皮的提取物、厚樸酚、和樸酚、染料木黃酮、白藜蘆醇、EGCG、甲基磺酰甲烷、SAMe、膠原水解產物、膠原、抗壞血酸磷酸鹽、番茄紅素、葉黃素、玉米黃素、β-隱黃素、鉤果草、乳蛋白濃縮物、溶解的角蛋白、芹菜籽提取物、十六烷基化的脂肪酸、肉堿、百里香醌、2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(III)、Amorfrutin B(IV)、Amorfrutin A(V)，2-羥基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、大麻萜酚酸單甲基醚(VII)、2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VIII)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(IX)、式(X)的化合物和2-羥基-4-甲氧基-5-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(XI)、腰果二酚二烯(XII)、腰果三烯(XIII)、腰果果實提取物、乳香酸、鼠尾草酸、熊果酸、娑羅果提取物、香葉木素、色胺酮、薯蕷皂苷配基、姜黃素及其衍生物、Glycyrrhiza foetida和白柳皮提取物，尤其是藁本內酯、和樸酚、染料木黃酮、白藜蘆醇和EGCG。術語“有效量”是指獲得協同作用所需的用量。當然，劑量可根據已知的因素變化，并可由本領域技術人員調節，所述因素例如具體組合物的生理學特征及其施用模式和途徑；接收者的年齡、健康和體重；癥狀的性質和程度；共存的治療的種類；治療的頻率；和期望的效果。
因此，在一種優選的實施方案中，本發明涉及增強羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)效力的方法，包括對含有羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)的組合物添加有效量的藁本內酯。
在另一優選的實施方案中，本發明還涉及增強羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)效力的方法，包括對含有羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)(尤其是羥基酪醇)的組合物添加有效量的和樸酚。最優選地，以包含和樸酚和厚樸酚的來自Magnolia officinalis皮的提取物的形式使用和樸酚。
在又一優選的實施方案中，本發明涉及增強羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)(尤其是羥基酪醇)效力的方法，包括對含有羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)的組合物添加有效量的染料木黃酮。
在一種額外的優選的實施方案中，本發明涉及增強羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)(尤其是羥基酪醇)效力的方法，包括對含有羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)的組合物添加有效量的白藜蘆醇。
在一種額外的優選的實施方案中，本發明涉及增強羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)(尤其是羥基酪醇)效力的方法，包括對含有羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)的組合物添加有效量的EGCG。
已發現根據本發明的組合物還適用于治療、共治療或預防關節中的軟骨退化或軟骨損傷，并同樣用于治療關節病癥例如退行性關節病癥(如骨關節炎)的軟骨退化組件；或運動損傷。軟骨退化在本發明的范圍內定義為關節軟骨的代謝紊亂，特征是提高的軟骨退化酶(如基質金屬蛋白酶)生產。
骨關節炎是非炎性來源的關節慢性退行性疾病，其由于衰老期間關節的磨損消耗(wear and tear)而發生，并導致疼痛和減小的關節功能。骨關節炎的癥狀包括一個或多個關節中疼痛、僵硬和喪失活動性(mobility)。過量的關節負荷提高骨關節炎的風險，因此骨關節炎主要影響負重關節如脊柱、膝蓋和髖，但是拇指和指關節也被影響。關節病癥也可由傷害(即微損傷(microdamage)或鈍傷，骨折，對腱、半月板或韌帶的損傷)引起，或可以由過度機械應激引起，或由例如損傷或肥胖癥造成的其它生物力學不穩定性引起。
歸因于軟骨退化的關節病癥是老年人中殘疾和功能障礙的主導原因；60歲以上的人中有幾乎80％顯示這些病癥的一些跡象。年齡、遺傳因素、肌肉廢用(muscle disuse)和虛弱、創傷、肥胖癥和解剖學異常會促使該病癥的發生。
關節病癥難以治療。迄今為止，治療在很大程度上被限制為主要用非類固醇抗炎藥物解決癥狀。藥物被用于控制疼痛和抑制腫脹，但是不能預防或治療對軟骨的損傷。經歷嚴重軟骨損傷的患者頻繁地需要手術，包括關節置換手術。因此，人們非常需要對治療或預防軟骨損耗和損傷的藥劑，而本發明解決了該需要。
本發明的組合物可具有一種或多種以下的特性其維持和/或改善關節健康，其預防關節僵直，其促進關節活動性，其提供柔軟和/或靈活的關節，其潤滑關節，其緩解關節炎疼痛，其減少關節問題，其提夠關節保健，其治療或預防關節退化，其提供關節完整性，其延遲或預防關節損傷的發展，其支持關節功能，其促進關節健康和功能，其天然地支持活潑個體的關節健康和活動性，其維持關節的活性靈活性(flexibility)，其促進關節靈活性和促進關節活動性。
因此，本發明的其它一些目的是 ·根據本發明的組合物座位軟骨再生和維護劑的用途。
·根據本發明的組合物用于維護關節健康的用途。
·根據本發明的組合物用于維護和再生關節軟骨(制造維護和再生關節軟骨的藥物)的用途。
·在哺乳動物中再生和/或維護(關節)軟骨的方法，包括對需要這類再生和/或維護的哺乳動物施用有效量的根據本發明的組合物。
本發明將通過以下的實施例進一步闡述，然而并不僅限于此。
實施例 在以下實施例中，“(A)組”被定義為下組化合物藁本內酯、橄欖苦苷苷元(II)、酪醇、來自Magnolia officinalis皮的提取物、厚樸酚、和樸酚、染料木黃酮、白藜蘆醇、EGCG、甲基磺酰甲烷、SAMe、膠原水解產物、膠原、抗壞血酸磷酸鹽、番茄紅素、葉黃素、玉米黃素、β-隱黃素、鉤果草、乳蛋白濃縮物、溶解的角蛋白、芹菜籽提取物、十六烷基化的脂肪酸、肉堿、百里香醌、2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(III)、Amorfrutin B(IV)、Amorfrutin A(V)，2-羥基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、大麻萜酚酸單甲基醚(VII)、2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VIII)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(IX)、式(X)的化合物和2-羥基-4-甲氧基-5-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(XI)、腰果二酚二烯(XII)、腰果三烯(XIII)、腰果果實提取物、乳香酸、鼠尾草酸、熊果酸、娑羅果提取物、香葉木素、色胺酮、薯蕷皂苷配基、姜黃素及其衍生物、Glycyrrhiza foetida和白柳皮提取物。
羥基酪醇可商業得自Cayman Chemicals，或由DSM NutritionalProducts合成。白藜蘆醇、藁本內酯、EGCG和染料木黃酮由DSMNutritional Products合成。厚樸皮提取物來自Novanat Bioresources Co.Ltd.中國，并根據說明書含有＞80％的厚樸酚和和樸酚。橄欖苦苷、厚樸酚和和樸酚可購自Wako Pure Chemical Industries，Ltd.，日本，Apin ChemicalsLtd.英國，Sigma或ChromaDex，或由DSM Nutritional Products合成。
實施例1協同作用 通過測定對一氧化氮和/或促炎癥反應前列腺素(PG)合成的抑制，在活化的巨噬細胞中評價OH-酪醇或橄欖苦苷和其它組的天然物質(異黃酮、兒茶素、苯酞(phthalide)、羥基化的聯苯)代表的抗炎效應組合。PGE2在炎癥過程中起關鍵作用，而一氧化氮(NO)是多種慢性炎性疾病中炎癥的標志，所述炎性疾病包括多種形式的關節炎、胃腸疾病和代謝綜合征。將實驗中使用的化合物以濃縮的形式溶于DMSO中，其不含干擾測定的副產物。測定中最終運載體(DMSO)濃度不超過0.2％v/v。
使用鼠巨噬細胞指示細胞系RAW267.7，在細胞測定中測試化合物的抗炎效應，所述細胞系購自美國典型培養物保藏所(ATCC)，并根據ATCC提供的方案在DMEM中培養。將細胞(～50'000/孔)接種在平底的微量滴定板中并培養一天。然后在含0.25％FCS(D-025)的完全培養基中使細胞饑餓。過夜培養后，去除培養基并用100μL下述D-025代替，所述D-025含有兩倍終濃度的測試化合物。隨后添加含2μg/ml LPS的100μL D-025(即LPS的終濃度為1mg/ml)并將細胞培養24小時。通常在兩倍稀釋步驟中在0.2到50μM(或在提取物的情況下為mg/ml)的濃度范圍內測試物質。使用亞硝酸鈉作為標準，通過Griess反應測定由細胞釋放的一氧化氮產生的亞硝酸鹽濃度(見例如Imai et al.Biochem Biophys Res Comm，197，105[1993])。簡言之，將50μl上清液與Griess試劑1(25μL)和Griess試劑2(25μL)混合，離心，并測量540nm處的吸光度。通過EIA測定來分泌進入細胞培養基的PGE2，所述EIA得自Cayman Chemicals(Ann Harbor，WI，USA)并根據制造商的說明使用。使用最佳擬合曲線的雙參數最小二乘法擬合等式(two-parametric least-square fitting equation)[y＝A+((B-A)/(1+((C-x)^D)))計算IC50值(Excel擬合軟件程序)。
表1中顯示所有的物質單獨地抑制炎性介質的生產。這通過IC50值表明，所述值在表現物質特異性生物效能的物質之間變化。
表2中顯示與白藜蘆醇、藁本內酯、EGCG、和樸酚、染料木黃酮或厚樸皮提取物組合時，羥基酪醇(OD-酪醇)或橄欖苦苷協同抑制一氧化氮生產。Δ(觀察到的-加和的(additive))的正值表示兩種物質勝過(out-perform)混合物兩種個體組分的抑制能力。“觀察到的”表示實際觀察到的抑制。“加和的”表示兩種化合物抑制的理論總和。
表1單種物質的IC50值
表2對一氧化氮生產的協同作用 *(觀察到的-加和的)；加和的＝∑(化合物A(例如OT/OLE)+化合物B(例如RES/LIG等)) 實施例2用番茄紅素、白藜蘆醇和OH-酪醇的組合觀察到的協同作用。
在與實施例1所述相似的方法途徑中，測試番茄紅素、白藜蘆醇和OH-酪醇對炎性應答的協同作用。測定了每種物質對巨噬細胞中一氧化氮或PGE2生產的劑量依賴性影響。與白藜蘆醇或OH-酪醇不同，番茄紅素不具有抗炎作用(在＜8mmol/L時)。在顯示協同作用的濃度范圍內，單種化合物對炎性介質的生產具有低抑制作用或無抑制作用。然而，出乎意料的是，所述組合顯著減少了活化的巨噬細胞產生的NO。在對PGE2生產的影響的方面，也觀察到類似的特征。
表3對一氧化氮生產的協同作用 *觀察到的-加和的；加和的＝∑(Ly+Res+OT) 表4對PGE2生產的協同作用 *觀察到的-加和的；加和的＝∑(Ly+Res+OT) 如通過一氧化氮和PGE2所例證的，數據驚人地顯示約1∶6∶6摩爾比的番茄紅素比白藜蘆醇比OH-酪醇的組合顯示對炎性介質生產的協同抑制作用。
實施例3軟明膠膠囊 通過常規工序來制備提供下述劑量的軟明膠膠囊，所述劑量為200mg羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)和50mg至少一種選自上文定義的組(A)的化合物(例如EGCG)。合適的每日劑量為1到8粒膠囊。
其它成分甘油。水、明膠、植物油 實施例4硬明膠膠囊 通過常規工序來制備提供下述劑量的硬明膠膠囊，所述劑量為400mg羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)和100mg至少一種選自上文定義的組(A)的化合物(例如厚樸皮提取物)。合適的每日劑量為1到5粒膠囊。
其它成分 填料適量的乳糖或纖維素或纖維素衍生物 潤滑劑如果需要的話，硬脂酸鎂(0.5％) 實施例5片劑 通過常規工序來制備片劑，每片提供100mg羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)和100mg至少一種選自上文定義的組(A)的化合物(藁本內酯作為活性成分，和微晶纖維素、二氧化硅(SiO2)、硬脂酸鎂、交聚維酮NF(一種崩解劑)總計500mg作為賦形劑。
實施例6軟飲 可如下制備橙汁飲料，其用β-胡蘿卜素10％CWS染色的并含羥基酪醇和至少一種選自上文定義的組(A)的組分。
成分[g] 糖漿64°白利糖度 156.2 苯甲酸鈉0.2 抗壞血酸，精細粉末 0.2 檸檬酸50％w/w 5.0 果膠溶液2％w/w 10.0 羥基酪醇0.5 選自上文定義的組(A)的化合物 0.3 果汁復合物*30.0 加水至250.0 制備 -將苯甲酸鈉溶于水中同時攪拌； -持續攪拌并依次添加糖漿、抗壞血酸、檸檬酸、果膠溶液、果汁復合物。不使用高速混合儀； -用(充二氧化碳的)水將瓶裝糖漿稀釋為一升飲料。
果汁復合物成分* [g] 橙汁濃縮物65°白利糖度483.3 檸檬汁濃縮物45°白利糖度 173.3 油性橙味香料5.0 作為10％儲存液的10％CWSβ-胡蘿卜素 10.0 去離子水 328.4 制備果汁復合物 -向果汁濃縮物中添加去離子水，柔和攪拌并允許果汁濃縮物水合。
-添加油性香料和10％CWSβ-胡蘿卜素儲存溶液，并在轉子-定子-勻化器中預先乳化。
-在高壓勻化器中于200bar下勻化。
實施例7制備包含羥基酪醇的皮膚病學組合物(治療霜劑)，其可以被用于(美容)治療曬傷引起的皮膚炎癥 可用以下用量的以下成分制備治療霜劑 步驟 攪拌下將A)和B)部分加熱至85℃。均勻時在攪動下向A)中加入B)部分。攪拌下冷卻至約45℃。添加C)部分。在11000rpm勻化以得到小顆粒尺寸。攪拌下冷卻至室溫。然后添加D)部分。
實施例8O/W防曬乳
步驟 攪拌下將A)和B)部分加熱至85℃。均勻時在攪動下向A)中加入B)部分。攪拌下冷卻至環境溫度并加入C)部分。勻化以得到小顆粒尺寸。
實施例9防水型防曬乳 步驟 攪拌下將A)和B)部分加熱至85℃。均勻時在攪動下向A)中加入B)部分。攪拌下冷卻至環境溫度并加入C)部分。勻化以得到小顆粒尺寸。
實施例10嬰兒和兒童用防曬乳 步驟 將A)和B)部分加熱至85℃同時攪拌。均勻時在攪動下向A)中加入B)部分。冷卻至環境溫度同時攪拌并加入C)部分。勻化以得到小顆粒尺寸。
實施例11抗膿皰皮膚滋補品(Skin-tonic)
步驟添加第1部分的所有成分并強烈混合，直到獲得均相的溶液。用乙酸將pH調節至6.5。
實施例12用Stay-C 50進行抗痤瘡治療 步驟將第1部分加熱至85℃；也將第2部分加熱至85℃。當二者具有相同的溫度時，將第2部分添加至第1部分同時強烈地勻化。將產物冷卻至35℃同時攪拌。然后添加第3部分并再次強烈地勻化。通常推薦在生產乳劑時使用真空。
實施例13保護性日霜
步驟 將A)、B)和C)部分加熱至85℃同時攪拌。均勻時在攪動下向A)中加入B)和C)部分。冷卻至環境溫度，同時攪拌并加入D)和E)部分。勻化以得到小顆粒尺寸。
實施例14包含羥基酪醇和染料木黃酮的干燥狗飼料 用羥基酪醇和染料木黃酮的水性溶液對市售的干燥狗糧(狗用Hill’sScience diet“Canine Maintenance dry”，由Hill’s Pet Nutrition GmbH，Liebigstrasse 2-20，D-22113提供)進行噴霧，所述用量足夠施用給受試者每kg體重200mg到1g羥基酪醇和0.1mg到3mg染料木黃酮的每日劑量。在擠出整體摻合物之前以下述用量摻入額外的維生素C和E和β-胡蘿卜素，所述用量足夠在最終的食品組合物中提供30mg維生素C/kg和300IU維生素E/kg和280mgβ-胡蘿卜素/kg。將食品組合物干燥至含有以重量計約90％的干物質。
實施例15包含羥基酪醇和染料木黃酮的濕潤貓糧 將市售濕潤貓糧(貓用Hill’s Science diet“Feline Maintenance wet”，由Hill’s Pet Nutrition GmbH，Liebigstrasse 2-20，D-22113提供)與
2％噴霧干燥粉末以下述用量混合，所述用量足夠施用給受試者200mg到1g羥基酪醇的每日劑量。在烹調整體摻合物之前以下述用量摻入額外的可得自DSM Nutritional Products AG的
STAY-
35、維生素E和β-胡蘿卜素，所述用量足夠在最終的食品組合物中提供30mg
STAY-
35/kg以及300IU維生素E/kg和280mgβ-胡蘿卜素/kg。將食品組合物干燥至含有以重量計約90％的干物質。
實施例16谷物棒/非烘焙的
*用于支持蘋果味香料 2.制備
權利要求
1.包含羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)和至少一種額外組分的組合物，所述額外組分選自藁本內酯、橄欖苦苷苷元(II)、酪醇、來自Magnoliaofficinalis皮的提取物、厚樸酚、和樸酚、染料木黃酮、白藜蘆醇、EGCG、甲基磺酰甲烷、SAMe、膠原水解產物、膠原、抗壞血酸磷酸鹽、番茄紅素、葉黃素、玉米黃素、β-隱黃素、鉤果草、乳蛋白濃縮物、溶解的角蛋白、芹菜籽提取物、十六烷基化的脂肪酸、肉堿、百里香醌、2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(III)、Amorfrutin B(IV)、Amorfrutin A(V)、2-羥基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、大麻萜酚酸單甲基醚(VII)、2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VIII)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(IX)、式(X)的化合物和2-羥基-4-甲氧基-5-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(XI)、腰果二酚二烯(XII)、腰果三烯(XIII)、腰果果實提取物、乳香酸、鼠尾草酸、熊果酸、娑羅果提取物、香葉木素、色胺酮、薯蕷皂苷配基、姜黃素及其衍生物、Glycyrrhiza foetida和白柳皮提取物。
2.權利要求1的組合物，其中至少一種額外的組分選自藁本內酯、橄欖苦苷苷元(II)、厚樸酚、和樸酚、染料木黃酮、白藜蘆醇、EGCG、乳香酸、厚樸皮提取物、腰果果實提取物和Glycyrrhiza foetida。
3.權利要求1的組合物，其包含羥基酪醇、番茄紅素和白藜蘆醇。
4.權利要求1到3中任一項的組合物，其中羥基酪醇是含羥基酪醇的橄欖提取物形式。
5.權利要求1到4中任一項的組合物作為用于治療、共治療或預防炎性病癥的藥劑的用途。
6.權利要求1到4中任一項的組合物用于維護關節健康的用途。
7.權利要求1到4中任一項的組合物作為用于治療、共治療和預防關節病癥的藥劑的用途。
8.營養藥物，其包含權利要求1到4中任一項的組合物和營養藥物可接受的載體。
9.權利要求8的營養藥物，其是食物制品、食品、膳食補劑、營養補劑或用于食物制品或食品的補劑組合物。
10.權利要求8和9的營養藥物組合物，其中羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)的用量為每份0.01到1g，更優選地為0.2mg到500mg。
11.用作藥物的權利要求1到4中任一項的組合物。
12.權利要求1到4中任一項的組合物用于制造治療、共治療或預防炎性病癥的藥物的用途。
13.權利要求12的用途，其中所述炎性病癥為關節炎。
14.權利要求12的用途，其中所述炎性病癥為皮膚炎癥。
15.藥物，其包含權利要求1到4中任一項所述的組合物和可藥用載體。
16.權利要求15的藥物，其為粉末、片劑、膠囊、凝膠、液體或固體的形式。
17.權利要求15的藥物，其是用于皮膚病學的目的的。
18.化妝品組合物，其包含權利要求1到4中任一項的組合物和化妝品可接受的載體。
19.權利要求18的化妝品組合物，其為皮膚護理制劑。
20.在動物中治療、共治療或預防炎性病癥的方法，所述方法包括對需要這類治療的動物施用有效量的權利要求1到4中任一項的組合物。
21.權利要求20的方法，其中所述炎性病癥是關節炎。
22.權利要求20的方法，其中所述炎性病癥是皮膚炎癥。
23.羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)增強一種或若干種下述化合物的消炎活性的用途，所述化合物選自藁本內酯、橄欖苦苷苷元(II)、酪醇、來自Magnolia officinalis皮的提取物、厚樸酚、和樸酚、染料木黃酮、白藜蘆醇、EGCG、甲基磺酰甲烷、SAMe、膠原水解產物、膠原、抗壞血酸磷酸鹽、番茄紅素、葉黃素、玉米黃素、β-隱黃素、鉤果草、乳蛋白濃縮物、溶解的角蛋白、芹菜籽提取物、十六烷基化的脂肪酸、肉堿、百里香醌、2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(III)、Amorfrutin B(IV)、Amorfrutin A(V)、2-羥基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、大麻萜酚酸單甲基醚(VII)、2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VIII)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(IX)、式(X)的化合物和2-羥基-4-甲氧基-5-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(XI)、腰果二酚二烯(XII)、腰果三烯(XIII)、腰果果實提取物、乳香酸、鼠尾草酸、熊果酸、娑羅果提取物、香葉木素、色胺酮、薯蕷皂苷配基、姜黃素及其衍生物、Glycyrrhiza foetida和白柳皮提取物。
24.增強羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)效力的方法，其包括向含羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)的組合物中添加有效量的一種或若干種下述組分，所述組分選自藁本內酯、橄欖苦苷苷元(II)、酪醇、來自Magnolia officinalis皮的提取物、厚樸酚、和樸酚、染料木黃酮、白藜蘆醇、EGCG、甲基磺酰甲烷、SAMe、膠原水解產物、膠原、抗壞血酸磷酸鹽、番茄紅素、葉黃素、玉米黃素、β-隱黃素、鉤果草、乳蛋白濃縮物、溶解的角蛋白、芹菜籽提取物、十六烷基化的脂肪酸、肉堿、百里香醌、2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(III)、Amorfrutin B(IV)、Amorfrutin A(V)、2-羥基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、大麻萜酚酸單甲基醚(VII)、2-羥基-4-甲氧基-3-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VIII)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(IX)、式(X)的化合物和2-羥基-4-甲氧基-5-(2-羥基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(XI)、腰果二酚二烯(XII)、腰果三烯(XIII)、腰果果實提取物、乳香酸、鼠尾草酸、熊果酸、娑羅果提取物、香葉木素、色胺酮、薯蕷皂苷配基、姜黃素及其衍生物、Glycyrrhiza foetida和白柳皮提取物。
全文摘要
本發明涉及新穎的組合物，其包含羥基酪醇和/或橄欖苦苷(I)和至少一種額外的組分，所述額外的組分例如選自藁本內酯、橄欖苦苷苷元、厚樸酚、和樸酚、染料木黃酮、白藜蘆醇、EGCG、厚樸皮提取物、腰果果實提取物和Glycyrrhiza foetida的組，本發明還涉及這些組合物作為藥物的用途，尤其是作為用于治療、共治療或預防炎性病癥的藥物的用途。
文檔編號A61P19/00GK101516364SQ200780034298
公開日2009年8月26日 申請日期2007年7月12日 優先權日2006年7月14日
發明者丹尼爾·雷德爾斯多夫, 納薩列·理查德, 約瑟夫·斯楚瓦格爾, 卡林·威茲 申請人:帝斯曼知識產權資產管理有限公司