含有精神藥物或gaba激動劑和有機酸的綴合物以及它們在治療疼痛和其它cns疾病中的用途的制作方法

專利名稱：含有精神藥物或gaba激動劑和有機酸的綴合物以及它們在治療疼痛和其它cns疾病中的用途的制作方法
技術領域：
和背景 本發明涉及藥理學領域，更特別地是，涉及疼痛的治療。 不適當的疼痛治療是相當普遍的并且對于患者是有害的。許多研究 已經證明了手術后和創傷疼痛、癌癥疼痛和慢性非癌癥疼痛的不良控 制。因此，對于能夠提供高效的疼痛緩解同時減少不良影響的可能性的 藥物，具有持續性的需要。
疼痛可以被分為兩個主要的類別一急性疼痛或慢性疼痛，其在病因 學、病理生理學、診斷和治療方面有所區別。急性疼痛在性質上是傷害 感受性的(即直接由局部組織傷害處產生的)。急性疼痛是對不良化學、 熱或機械性刺激的正常的、可預測的生理反應，其與外科手術、創傷或 急性疾病有關。急性疼痛在正常情況下是自限性的，當產生疼痛的條件 消除時，疼痛就消失了。慢性疼痛可以被定義為持續長于組織痊愈所預 期時間的疼痛。損傷或病程能夠引發慢性疼痛，但是除該引發事件之外 的其它因素也可以持續造成疼痛。慢性疼痛可以是神經病性(即由神經系 統中的原發性損傷或功能障礙引發或造成的)或傷害感受性的。
傷害感受性疼痛 一般用消炎藥或止痛藥來治療，然而神經病性疼痛通 常是用影響神經遞質的藥物治療的。這些藥物包括，例如，抗抑郁藥和抗 癲癇藥。罹患難治療的神經病性疼痛的患者一般是用阿片樣物質治療的。
涉及作為疼痛的原因的復雜系統的 一種神經遞質是抑制性神經遞 質，y-氨基丁酸(GABA)。由于阻止通過血腦屏障的不良輸送特性，GABA 沒有被有效地從血流輸送到腦中。因此，腦細胞幾乎合成了腦中發現的 所有GABA (通過用磷酸吡。多醛使谷氨酸脫羧)。GABA通過與導致離子 通道打開的特異性膜蛋白(即GABA受體)結合來調節神經元興奮性。氯 化物離子通過離子通道的進入導致受體細胞的超極化，因而其阻止了神 經沖動向其它細胞的傳遞。
雖然最經常用來治療焦慮、肌肉痙攣和癲癇，GABA激動劑已被證 明可通過許多才幾理減輕疼痛的癥狀。例如，可以通過增強GABA傳^T來 減輕疼痛。這可以包括耙向GABA轉移體以及GABA相關的酶和受體，
8例如GABA-B受體[Fredmm F. Neurol Sci. 2004, Suppl 3 :S 161-6]。另外， GABA激動劑可以通過減低谷氨酸鹽介導的興奮性傳遞和/或阻礙電壓 激活的離子通道來減輕疼痛。后者的作用機理是通過更新 一代的抗癲癇 藥，例如拉莫三。秦和加巴噴丁，在臨床治療神經病性疼痛綜合征中來舉 例說明的[Blackbum-Munro G.，等人，Curr Pharm Des. 2005;11(23):2961誦 76]。
GABA激動劑的應用因其一般包含親水官能團(例如自由羧基和自 由氨基)而受到限制，并因此不容易越過血腦屏障(BBB)。就此而論，為 了使GABA激動劑具有治療效果，需要遞送的創性方法(mvasive methods)。然而，發現所述化合物與脂肪氨基酸或肽的化學綴合物在某 種程度上能夠促進其通過BBB [Toth I. J. Drug Target. 1994, 2, 217-39〗。
盡管在開發新的化合物方面取得了相當的進展，但是系統地起作用 的GABA激動劑(例如加巴噴丁和各種苯并二氮雜萆類)的應用受到諸如 鎮靜和惡心之類的有害副作用的限制。
神經遞質去甲腎上腺素和血清素在功能上抑制疼痛傳遞。因此，如 上所述， 一元胺正調節物例如抗抑郁藥和抗癲癇藥也可以用于疼痛的臨 床處理。
三環抗抑郁藥被認為在脊髓中通過抑制去影響下行疼痛通道的甲
腎上腺素和血清素的重4i取來影響疼痛傳遞。另外，組胺Hl-受體親和 力(與鎮靜有關的)可以與抗抑郁藥的鎮痛作用有關。
三環抗抑郁藥屬于仲胺或叔胺。仲胺例如去曱替林(鹽酸去甲替林) 和地昔帕明(Norpramm)顯示出對去甲腎上腺素重攝取的相對選擇性抑 制。叔胺例如阿米替林和丙咪。秦(鹽酸丙咪。秦)顯示對去甲腎上腺素和血 清素的較大程度的平衡抑制，然而，它們也具有很強的抗膽堿能副作用。 新的抗抑郁藥文拉法辛(Effexor)和度洛西汀(Cymbalta)包括對血清素和 去曱腎上腺素重攝取的平衡抑制，但是不阻滯作為典型三環副作用的起
定的i旦是涉及多巴胺攝取的阻滯。 ' 、
對于神經病性和非神經病性疼痛綜合癥，抗抑郁藥的功效差異巨
大。另外，在每一藥物種類內具體藥物在功效方面各不相同。
例如，具有混合性受體或去曱腎上腺素能活性的抗抑郁藥在罹患神
經病性疼痛的患者中似乎具有最大的治療效果。血清素藥物例如選擇性血清素重攝取抑制劑(SSRIs)主要是在治療慢性疼痛方面無效[McQuay HJ,等人，Pam 1996;68:217-27]。阿米替林及其代謝物去曱替林在神經病 性和非神經病性疼痛綜合癥的治療方面已 一皮文獻證實是最有效的。新的抗抑郁藥安非 他酮、文拉法辛和度洛西汀[Wermcke J,等人，J Pain 2004 ;5 (3 suppl 1):S48]已被證明在罹患神經病性疼痛的患者中有效。
三環抗抑郁藥在治療神經病性疼痛方面的功效似乎獨立于其抗抑 郁作用，并且罹患疼痛^f旦不抑郁的患者對這些藥物具有反應[Max MB, 等人，Neurology 1987; 37:589-96]。雖然疼痛減輕在低于治療抑郁所通常 需要的劑量發生，但是治療劑量仍然與包括倦睡、口干、視力模糊、便 秘、體重增加、起床后低血壓、尿道疾病、頭痛、陽痿、性欲喪失、震
顫、頭暈、躁動和失眠在內的副作用相關^L。
U.S.專利申請20040242570和國際PCT專利申請WO 03/026563和 WO 2005/092392,如同此中所充分闡述其全部引入作為參考，描述了精 神藥物和GABA的綴合物，用于治療精神病、增生性疾病和用于提高化 學壽丈感化。
發明概述
本發明人已經預見到，與單獨的精神藥物比較，精神藥物例如抗抑 郁藥和抗癲癇藥與有機酸例如GABA激動劑的綴合物將具有提高的治 療活性，因此能夠用于治療疼痛。
在將本發明實施的時候，的確發現，與其母化合物比較，GABA綴 合的抗抑郁藥和抗癲癇藥對疼痛的中樞感知和疼痛的第二外周階段都 顯示出協同效應。另外，與其母化合物比較，這些綴合物顯示出其保護 作用的加速啟動及其保護作用的更長的持續期間。
因此，按照本發明的一個方面，提供治療疼痛的方法，該方法包括 向有此需要的患者給藥治療有效量的化學綴合物，該化學綴合物包含與 第二化學部分共價連接的笫 一化學部分，其中第 一化學部分選自精神藥 物和GABA激動劑，并且其中第二化學部分是有機酸，選擇有機酸以便 提高只單獨給藥的情況下由精神藥物產生的治療效果，由此治療疼痛。 按照一個實施方案，第一化學部分是抗抑郁藥或抗癲癇藥，而第二化學 部分是GABA或R-C(=〇)-，其中R是具有3-5個碳原子的烷基。
10按照本發明的另 一方面，提供包含與第二化學部分共價連接的第 一化 學部分的化學綴合物在制備用于治療疼痛的藥物方面的應用，其中第 一化
學部分選自精神藥物和GABA激動劑，并且其中第二化學部分是有機酸，
選擇有機酸以便提高在單獨給藥精神藥物的情況下由精神藥物產生的治 療效果。按照一個實施方案，第一化學部分是抗抑郁藥或抗癲癇藥，而第
二化學部分是GABA或R-C(K))-,其中R是具有3-5個碳原子的烷基。
按照本發明的還另 一方面，提供包含用于治療疼痛的藥物組合物的 制品，該藥物組合物包裝在包裝材料中，并在包裝材料中或在包裝材料 上的印刷文字中標明該藥物組合物包含可藥用載體和化學綴合物，該化^ 學綴合物包含與第二化學部分共價連接的第 一化學部分，其中第 一化學 部分選自精神藥物和GABA激動劑并且其中第二化學部分是有機酸，選 擇有機酸以便提高在單獨給藥精神藥物的情況下由精神藥物產生的治 療爻丈果。4安照一個實施方案，第一化學部分是抗抑郁藥或抗癲癇藥，而 第二化學部分是GABA或R-C(=0)-，其中R是具有3-5個碳原子的烷基。 按照本發明的另一方面，提供治療成癮性病癥的方法，該方法包括 向有此需要的個體給藥治療有效量的化學綴合物，所述化學綴合物包含
與第二化學部分共價連接的第 一化學部分，其中笫 一化學部分選自精神 藥物和GABA激動劑，并且其中第二化學部分是有機酸，選擇有機酸以 便提高在單獨給藥精神藥物的情況下由精神藥物產生的治療效果，由此 治療疼痛。纟姿照一個實施方案，第一化學部分是抗抑郁藥或抗癲癇藥， 而第二化學部分是GABA或R-C(O)-,其中R是具有3-5個碳原子的烷 基。
按照本發明的還另 一方面，提供化學綴合物在制備用于治療成癮性 病癥的藥物方面的應用，該化學綴合物包含與第二化學部分共價連接的 第一化學部分，其中第一化學部分選自精神藥物和GAB A激動劑并且其 中第二化學部分是有機酸，選擇有機酸以便提高在單獨給藥精神藥物的 情況下由精神藥物產生的治療效果。按照一個實施方案，第一化學部分 是抗抑郁藥或抗癲癇藥，而第二化學部分是GABA或R-C(O)-,其中R 是具有3-5個碳原子的烷基。
按照本發明的還另 一方面，提供用于成癮性病癥的包含藥物組合物 的制品，該藥物組合物包裝在包裝材料中，并在包裝材料中或在包裝材 料上的印刷文字中標明，該藥物組合物包含可藥用載體和化學綴合物，物的情況下由精神藥物產生 的治療效果。按照一個實施方案，第一化學部分是抗抑郁藥或抗癲癇藥，
而第二化學部分是GABA或R-C(K))-，其中R是具有3-5個碳原子的烷基。
按照下面描述的本發明實施方案中的另外特征，進一步選擇第二化 學部分以便減低在單獨給藥的情況下由精神藥物產生的有害副作用。
按照描述的優選實施方案中的還另外的方面，該第二化學部分是 GABA激動劑。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，第二化學部分是經由選自 以下的鍵與第一化學部分共價連接的羧酸酯鍵、烷氧基羧酸酯鍵、酰 胺鍵、亞胺鍵和硫酯鍵。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，精神藥物是抗抑郁藥或抗 癲癇藥。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，抗抑郁藥選自三環抗抑郁 藥、選擇性血清素重攝取抑制劑、血清素和去曱腎上腺素重攝取抑制劑、 可逆一元胺氧化酶抑制劑和一元胺氧化酶抑制劑。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，三環抗抑郁藥是仲胺三環 抗抑郁藥或4又胺三環抗抑郁藥。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，仲胺三環抗抑郁藥選自去 甲替林(nortnptylme)和地昔帕明。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，叔胺三環抗抑郁藥選自阿 米替林和丙咪口秦(imipramine)。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，選擇性血清素重攝取抑制 劑選自氟西汀、西酞普蘭、帕羅西汀、氟伏沙明、依他普侖(lexapro)和 舍曲林。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，血清素和去甲腎上腺素重 攝取抑制劑是文拉法辛。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，可逆一元胺氧化酶抑制劑 是嗎氯貝胺。
:疾照描述的實施方案中的還另外的特征， 一元胺氧化酶抑制劑選自
12苯乙肼和反苯環丙胺。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，抗癲癇藥選自卡馬西平、 丙戊匹酯、乙琥胺和苯妥英。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，抗抑郁藥選自文拉法辛、 度洛西汀和安非他酮。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，精神藥物選自去曱替林、 氟西汀和丙戊酸。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，第 一 化學部分是GAB A激動劑。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，第二化學部分是GABA ;敫動劑。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，GABA激動劑選自(士)氯苯
氨丁酸、Y-氨基丁酸(GABA)、y-羥基丁酸、氨基氧基乙酸、卩-(4-氯苯基)-Y-氨基丁酸、異哌啶酸(哌啶-4-羧酸)、哌啶-4-磺酸、3-氨基丙基亞膦酸、 3-氨基丙基次膦酸、3-(氨基丙基)甲基次膦酸、l-(氨基甲基)環己烷乙酸 (加巴噴丁)、 y-乙烯基i-氨基丁酸(4-氨基己-5-烯酸、y-乙烯基GABA、 氨己烯酸)和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，有機酸具有通式
-R-C(,-
其巾，
R選自具有1-20個碳原子的取代的或未取代的烴，具有1-20個碳 原子和至少一個選自氧、氮和硫的雜原子的取代的或未取代的烴，和 Ri,而Ri是以下通式的部分
-Z-C(=0)0-CHR2-R3
^巾
Z選自單鍵、具有1-20個碳原子的取代的或未取代的烴和具有1-20 個碳原子和至少 一個選自氧、氮和^i的雜原子的取代的或未取代的烴； R2選自氫和具有1-10個碳原子的烷基；并且
Rs選自氫、具有1-20個;灰原子的取代的或未取代的烴和具有1-20 個碳原子和至少一個選自氧、氮和硫的雜原子的取代的或未取代的烷基。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，R是具有3-5個碳原子的取代的或未取代的烷基。
按照本發明實施方案的例示性綴合物包括，但不限于，GABA氧基 曱基GABA (本文中也稱作AN-214)、 GABA-氧基曱基丙戊匹酯(本文中 也稱作AN-216)、氟西汀-GABA (本文中也稱作AN-2S"和去曱替林 -GABA (本文中也稱作AN- 228)。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，疼痛是慢性疼痛。 按照描述的實施方案中的還另外的特征，慢性疼痛是神經病性疼痛 或傷害感受性疼痛。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，疼痛是急性疼痛。 按照描述的實施方案中的還另外的特征，成癮性病癥是酗酒和/或吸煙。
按照本發明的另外方面，提供包含與第二化學部分共價連接的第一 化學部分的化學綴合物，其中每一個化學部分獨立地是GABA激動劑。
按照本發明的另外方面，提供包含化學綴合物作為活性組分和可藥 用載體的藥物組合物，所述化學綴合物包含與第二化學部分共價連接的 第一化學部分，其中每一個化學部分獨立地是GABA激動劑。
按照本發明的還另一方面，才是供治療CNS疾病或病癥的方法，該 方法包括向有此需要的個體給藥治療有效量的包含與第二化學部分共 價連接的第 一化學部分的化學綴合物，其中每一個化學部分獨立地是 GABA激動劑。
按照本發明的還另 一方面，提供包含與第二化學部分共價連接的第 一化學部分、其中每一個化學部分獨立地是GABA激動劑的化學綴合物 在制備藥物方面的應用。
按照下面描述的本發明實施方案中的另外特征，GABA激動劑是 經由選自羧酸酯鍵、烷氧基羧酸酯鍵、酰胺鍵、亞胺鍵和硫酯鍵的鍵在 彼此之間共^介連接的。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，該鍵是烷氧基羧酸酯鍵。
-按照描述的實施方案中的還另外的特征，每一 GABA激動劑獨立地 選自(i)氯苯氨丁酸、Y-氨基丁酸(GABA)、 y-羥基丁酸,氨基氧基乙酸^-(4-氯苯基)-Y-氨基丁酸、異哌啶酸(哌啶-4-羧酸)、哌啶-4^黃酸、3-氨基丙基 亞膦酸、3-氨基丙基次膦酸、3-(氨基丙基)曱基次膦酸、l-(氨基曱基)環 己烷乙酸(加巴噴丁)、 y-乙烯基個氨基丁酸(4-氨基己-5-烯酸、y-乙烯基
14GABA、氨己烯酸)、氨己烯酸)和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸。
按照描述的實施方案的還另外的特征，每一 GABA激動劑是Y-氨基 丁酸(GABA)。
按照描述的實施方案的還另外的特征，將用于治療CNS疾病或病
刷文字說明，所述藥物組合物包含其中含有與第二化學部分共價連接的 第 一化學部分的化學綴合物作為活性組分(其中每一個化學部分獨立地 是GABA激動劑)和可藥用載體。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，所述藥物用于治療CNS 疾病或病癥。
^獪照描述的實施方案中的還另外的特征，CNS疾病或病癥選自疼痛 癥、運動障礙、分離型障礙、心境障礙、情感障礙、神經變性疾病或障 礙和抽搐性疾病。
按照描述的實施方案中的還另外的特征，CNS疾病或病癥選自帕金 森病、多發性硬化、亨廷頓病、動作顫抖和遲發性運動障礙、恐慌、焦 慮、抑郁、酗酒、失眠癥和躁狂舉止、阿爾茨海默病和癲癇病。
本發明因此提供治療疼痛而尤其是神經性疼痛的方法，該方法的特 點是與已知的藥物比較具有優越的功效和減低的副作用。本發明還提供 用于治療疼痛以及其它CNS疾病和病癥的新的綴合物。
除非另外定義，本文使用的所有技術和科學術語具有本發明所屬領 域的技術人員所通常理解的相同含義。雖然類似于或相當于本文描述的 方法和材料類皆可用于本發明的實踐和試驗中，但下文描述了適宜的方 法和材料。本文提到的所有公開、專利申請、專利和其它參考文獻全部 引用作為參考。在產生矛盾時，將服從包括定義在內的本專利說明書。 另外，材料、方法和實例僅是說明性的而非意圖限制。
如本文所用，除非上下文另外明確指出，否則單數形式"一個"、"一 種"和"該"包括復數形式。例如，術語"一種化合物"或"至少一種化合物" 可以包括化合物的復數，包括其混合物。
在本i兌明書中，本發明的各個方面可以范圍的才各式存在。應當理解， 范圍才各式中的描述僅是為了方便和簡潔，而不應當理解為對本發明范圍 的非彈性限制。因此，范圍的描述應當被認為已明確公開了該范圍內的
所有可能的亞范圍和單個數值。例如，范圍的描述例如l-6應當被認為已明確公開了該范圍內的亞范圍例如1-3、 1-4、 1-5、 2-4、 2-6、 3-6等 和單個數值例如l、 2、 3、 4、 5和6。所述應用無須考慮范圍的寬度。
在本文里無論何時表述數值范圍，意指包括表述范圍內的任何引證 的數值(分數或整數)。短語"在第一個指明數字和第二個指明數字之間的 范圍，，和"從第 一個指明數字至第二個指明數字的范圍"在本文交換使用， 并且意指包括第一個和第二個數字和第一個和第二個數字之間的所有 分數字禾口整體數字(integral numerals therebetween)。
如本文所用，術語"大約"是指士 10 %。
術語"包括"是指可以加入不影響最終結果的其它步驟和組分。該術 語包括"由...構成"和"本質上由...構成"。
短語"本質上由.,.構成"是指可以包含另外的組分和/或步驟的組合 物或方法，條件是另外的組分和/或步驟不實質上改變要求保護的組合物 或方法的基本的和新穎的特性。
術語"方法"是指實現一項特定任務的方式、手段、技術和過程，包 括但不限於，化學、藥學、生物學、生物化學的從業者和醫生已知的方 式、手段、技術和過程，或由化學、藥學、生物學、生物化學的從業者 和醫生容易地從已知的方式、手段、技術和過程發展來的方式、手段、
:技術和過程。.
術語"活性組分"是指包含在其應用后至少具有 一個所期望的藥學或 治療結果的任何天然的或合成的化學物質。
附圖的簡要描述
在本文里僅通過實施例并參照附圖對本發明進行描述。在對附圖進 行詳細描述時，應強調指出細節描述是通過實施例的方式，目的僅在于 例證說明本發明優選的實施方案，并且是為了提供據信是最有用的并且 容易理解本發明的原則和概念方面。在這點上，沒有以比基本理解本發 明所必須的更詳細方式顯示本發明的結構細節，描述與附圖使得本發明 的若干形式在實踐中如何體現對于本領域技術人員顯而易見。
在附圖中


圖1提供說明用去甲替林和等摩爾劑量的去甲替林-GABA綴合物 (AN-228) p.o治療的小鼠，對熱疼痛反應延遲的比較劑量反應的曲線圖。 將雄性Balb-c小鼠(6/組)用指示劑量的去曱替林、各個等摩爾劑量去甲替林-GABA綴合物或載體p.o治療。兩小時后，把小鼠放置在熱板 (52土0.2。C)上。對熱的反應，通過搖晃或舔爪或跳3夭來證明，記錄為反 應延遲的指標。
圖2A-B提供說明用去甲替林和各個等摩爾劑量的綴合物去甲替林 -GABA (AN-228) p.o治療的小鼠，對熱疼痛反應延遲的時間-過程的曲線 圖。在圖2A中，將雄性Balb-c小鼠用0.25 mg/kg去曱替林、等摩爾它 的GABA綴合物(0.32 mg/kg)或載體p.o治療。在圖2B中，將雄性Balb-c 小鼠用0.5mg/kg去曱替林、等摩爾劑量它的GABA綴合物(0.64 mg/kg) 或載體p.o治療。在全部試驗組中使用六只小鼠。使用52士0.2。C的熱盤， 按照指示在治療前和治療后測定動物對熱的延遲反應(sec)。
圖3A-E提供說明長期給予去甲替林(0.2 mg/kg)和等摩爾劑量它的 GABA綴合物(AN-228)對熱疼痛反應延遲的影響的曲線圖。在治療前(圖 3A)、治療兩小時后(圖3B)、治療三小時后(圖3C)、治療四小時后(圖3D) 和治療五小時后(圖3E),測定疼痛反應延遲。
圖4提供說明氟西汀、等摩爾GABA和等摩爾氟西汀-GABA綴合 物(AN-227)對熱疼痛反應的延遲作用的曲線圖。把雄性Balb-c小鼠放在 熱板表面上，并將動物放置至其反應之間的時間記錄為反應延遲的指 標。在p.o.給予載體(t^18)、氟西汀10 mg/kg (n=l 1)、等摩爾氟西汀-GABA 綴合物0=11)、和等摩爾GABA(i^8)之后-60、 0、 60、 120、 180、 240、 300分鐘，i己錄反應。
圖5A-E提供說明長期給予(p.o.)氟西汀(10 mg/kg)和等摩爾劑量它 的GABA綴合物(AN-227)對熱疼痛反應的延遲的作用的曲線圖。將雄性 Balb-c小鼠(nHl/治療組和對照物n爿0)治療兩周，每周治療五次。治療 之前(圖5A)、治療后兩小時(圖5B)、治療后三小時(圖5C)、治療后四小 時(圖5D)和治療后五小時(圖5E),測定疼痛反應延遲。
圖6提供說明GABA-氧基曱基丙戊匹酯(AN-216) 0.24 mg/kg和等摩 爾劑量GABA (2.39 mg/kg)對熱感覺-時間過程的影響的曲線圖。該對熱 的延遲反應在治療后-60、 0、 60、 120、 180、 240和300分鐘時記錄。
圖7A-E提供說明GABA-氧基曱基GABA (AN-214) 0.2 mg/kg (n=ll) 和等摩爾劑量GABA-氧基曱基丙戊匹酯(AN-216) 0=8)的五天治療對 熱反應疼痛延遲的作用的曲線圖。在第1天、第3天、第5天的治療前 (圖7A)、治療兩小時后(圖7B)、治療三小時后(圖7C)、治療四小時后(圖
177D)和治療五小時后(圖7E),測定疼痛反應延遲。
圖8A-E提供說明GABA的五天治療對熱疼痛反應延遲的作用的曲 線圖。將雄性Balb-c小鼠0=8/組)每日用指示劑量的GABA治療五天。 治療前(圖8A)、治療后兩小時(圖8B)、治療后三小時(圖8C)、治療后四 小時(圖8D)和治療后五小時(圖8E),測定疼痛反應延遲。
圖9A-B提供說明通過福爾馬林試驗所測定的氟西汀和氟西汀 -GABA纟晨合物(AN-227)只于疼痛的早期對申經源'〖生階l炎(neurogenic phase)和 后期炎性外周階段(peripheml phase)的疼痛減輕作用的曲線圖。將Balb/c 小鼠(5/組)用載體(DDW)、 10mg/kg氟西汀、30mg/kg氟西汀及其各等 摩爾劑量的氟西汀-GABA綴合物治療。三小時后把1。/。(20ml)福爾馬林 注射到右后爪的跖底內。注射后立即把小鼠置于Plexiglas室進行觀察。 將動物舔注射爪所花費的時間量記錄為痛覺感受的定量指標。(A)在0 -5 分鐘之間測定早期神經源性階段(疼痛反應)和(B)福爾馬林注射后的 20-30分鐘之間的后期階段(痛覺感受器和炎性疼痛反應)。
圖10A-B提供說明通過福爾馬林試驗所測定的去甲替林和去甲替 林-GABA綴合物(AN-228)對疼痛的早期神經源性階段和后期炎性外周 階段的疼痛減輕作用的曲線圖。將Balb/c小鼠(5/組)用載體(DDW)、 0.5mg/kg去甲替林、5 mg/kg去甲替林及其各等摩爾劑量的去曱替林 -GABA綴合物治療。三小時后把1 % (20 pl)福爾馬林注射到右后爪的跖 底。注射后立即把小鼠放置在Plexiglas室中進行觀察。將動物舔注射爪 所花費的時間量記錄為痛覺感受的定量指標。(A)在0-5分鐘之間測定早 期神經源性階段(疼痛反應)和(B)福爾馬林注射后的10分鐘以后的后期 階段(痛覺感受器和炎性疼痛反應)。結果是兩個試驗的平均值。
圖11提供說明通過卡拉膠誘導的爪水肺試驗測定的氟西汀和氟西 汀-GABA綴合物(AN-227)的抗炎作用的曲線圖。將Wistar大鼠(250-350 g)用氟西汀40 mg/kg (n=8)、等摩爾氟西汀-GABA綴合物0=6)和載體 (n=8) p.o.治療。3小時后將100 jil 1% X-卡拉膠溶液注射到其左后爪的 跖面中。2小時和4小時后用卡規測量注射部位水胂的發展。
圖12是說明在注射2-48小時后，與單獨的去曱替林和加巴噴丁 (l-(氨基曱基)環己烷乙酸)比較，用去曱替林-GABA (AN-228)治療對熱 疼痛反應延遲的作用的曲線圖。
圖13A-B是說明在注射后的特定時間點，與單獨的去曱替林和對照物(圖13A)比較，以及與單獨的去甲替林、對照物和加巴噴丁(圖13B) 比較，用去甲替林-GABA (AN-228)治療對跖高度的影響的條形圖。
圖14A-B是說明與單獨的去甲替林、對照物、加巴噴丁和去甲替林 與GABA的混合物比較，用去曱替林-GABA (AN-228)治療對INF^分泌 物(圖14A)和TNF-a分泌物(圖14B)的作用的條形圖。
優選實施方案的描述
本發明是^"神藥物，尤其抗抑郁藥和抗癲癇藥物，與有才幾酸例如 GABA的綴合物，在治療疼痛方面的新用途。本發明此外是GABA激 動劑的新綴合物及其在治療CNS疾病和病癥(例如疼痛)中的應用。
參照附圖和所附i兌明可以更好地理解本發明化學綴合物的原理和 操作。
在詳細說明本發明的至少一個實施方案之前，應當理解本發明在其 應用方面不一皮限制于以下描述中所陳述和實施例中所例證的細節。本發 明可以具有其它實施方案，或者采用不同的方式實踐或實施。同樣，可 以理解本文使用的措辭和術語是為了描述的目的，而不應當視為限制。
精神藥物通常受到短期和長期有害副作用的妨害。其與GABA激動 劑的綴合物可以產生其提高的治療活性和引起的有害副作用的實質減 低。因此，本發明人提交的美國專利申請20040242570和國際PCT專利 申i奮WO 03/026563和WO 2005/092392,描述了用于治療精神病、增生 性疾病并且提高化學敏感化的GABA-綴合的精神藥物。
在構想本發明時，々i定有才幾酸例如GABA和抗抑郁藥和抗癲癇藥的 綴合物不但能提高這些藥物各自的抗抑郁和抗癲癇治療特性，而且還可 以改善它們的其它特性例如其疼痛減輕能力。因此，如在實施例2和3 中所證明，與其母化合物比較，GABA綴合的抗抑郁藥和抗癲癇藥出乎 意料地顯示出對疼痛的中樞感知和其次疼痛的外周階l史的協同效應。與 其非GABA綴合的相應物質比較，GABA綴合藥物不但表現出提高的疼 痛減輕效果，而且表現出其保護作用的加速發生及其保護作用的更長時 間的持續。
不受任何特別理論的限制，據信綴合物提高的緩和活性歸因于精神 藥物和有機酸在腦中的相同部位的同時作用產生了協同的疼痛減輕效 果。另外，據信綴合作用改善了兩個化學部分的腦滲透性。因此，按照本發明的一個方面，提供治療疼痛的方法，所述方法是 通過向有此需要的個體給藥治療有效量的化學綴合物來實現的。化學綴 合物包含與第二化學部分共價連接的第一化學部分。第一化學部分可以
是精神藥物或GABA激動劑，而第二化學部分是有機酸，選擇有機酸以
便提高單獨給藥的情況下精神藥物的治療效果和/或減低精神藥物產生 的副作用。
所謂"單獨給藥(admmistered per se)"是指使用與構成綴合物中第一 部分的相同精神藥物相對應的非綴合精神藥物。因此，本文描述的綴合 物是這樣的綴合物，其治療效果與相應的非綴合精神藥物的治療效果比 較提高了 ，和/或由此引起的副作用較之相應的非綴合精神藥物減低了 。
如本文所用，術語"疼痛"包括急性和慢性疼痛。如本文所用，術語" 急性疼痛"是指由損傷例如割傷、壓傷、燒傷或由化學刺激例如暴露于 辣椒素(紅辣椒中的活性組分)帶來的即刻的通常高閾值(high threshold) 的疼痛。術語"慢性疼痛"，如本文所用，是指急性疼痛以外的疼痛并且 包括，但不限于，神經性疼痛、心臟痛、纖維肌痛、炎性疼痛、頭痛、 肌痛和牽涉性痛。可以理解，慢性疼痛通常相對長時間持續例如數月或
數年，并且可以是連續的或者斷續的。
在一個實施方案中，本發明綴合物用于治療"神經性疼痛"，其如本 文所用是指由對神經的損傷引起的疼痛。神經性疼痛可以不同于傷害 感受性疼痛，傷害感受性疼痛由包括肌肉或結締組織中的小皮神經或小 神經在內的急性組織損傷引起的。與神經性疼痛相反，傷害感受性疼痛 通常限制于組織修復期間，并且通常可以通過可用的止痛劑或阿片樣物 質來緩解[Myers, Regional Anesthesia 20:173-184 (1995)]。
神經性疼痛通常是長時間持續的或者是慢性的，并且可以在最初的 急性組織損傷后發展數天或數月。神經性疼痛可包括頑固性、自發性疼 痛，以及對通常不疼痛的剌激的疼痛反應的異常性疼痛，或者痛覺過每l, 其是對通常是微不足道的例如針刺的疼痛刺激的加重反應。神經性疼痛 通常對阿片樣物質治療有抵抗力[Myers, (199》supra]。
如本文所用，術語"化學部分"是指衍生自保持其官能度的化合物的 部分。
在本文里，化學部分無論何時被描述，除非另外指明，應當理解為 與綴合物中的其它化學部分連接的化學部分的部分。
20因此，短語"精神藥物"，無論何時相對于綴合物中的第一部分使用， 是指與另 一化學部分共價連接的精神藥物的主要部分，如上文對該術語 的定義。
如上文所定義，短語"精神藥物"包括在中樞神經系統中發揮活性并 由此可以用于治療各種中樞神經系統疾病或病癥的任何藥劑或藥物，
因此，精神藥物，按照本發明，包括，例如，衍生自抗焦慮藥物的 部分，所述抗焦慮藥物例如，但不限于，苯二氮雜革類、吩噻。秦和丁酰
苯、MAO抑制劑、抗抑郁藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥、抗帕金森病藥和
乙酰化膽堿脂酶抑制劑。精神藥物可以是三環、二環或單環類藥物。
優選的精神藥物，按照本發明，是具有可以與有機酸或其反應性衍 生物反應的氨基、硫醇基或羥基(下文定義了這些術語)的精神藥物。所 述基團在綴合物中結合之前可以作為游離基團或者作為另一官能團例 如酰胺基、羧酸基等(下文定義了這些術語)的部分存在于精神藥物中。
按照本發明的優選實施方案，從中衍生出第 一 化學部分的精神藥物 因其對疼痛的治療效果而眾所周知，例如抗抑郁藥或抗癲癇藥。抗抑郁 藥和抗癲癇藥已被證明在治療疼痛、而更具體地說神經性疼痛中都是有 效果的。
如本文所用，短語"抗抑郁藥"是指已知能減輕抑郁的起因和/或癥狀 的任何藥物而不管其作用才幾理。
短語"抗癲癇藥"，在本文和本領域里也一皮稱作"抗癲癇的"、"抗驚厥 劑"或"抗驚厥藥"，描述了已知減輕驚厥的起因和/或癥狀、尤其由癲癇 病引起的驚厥的任何藥物。
如后面的實施例部分所說明，對不同精神藥物的綴合物進行了試 驗，并且證明與各自的非綴合物藥物比較發揮出提高的治療活性，不管 受影響的途徑或與其作用的受體。因此，例如，已證明，兩種在兩個完 全不同的途徑上作用的已知抗抑郁藥氟西汀和去甲替林的綴合物(分別 是選擇性血清素重攝取抑制劑和選擇性去甲腎上腺素重攝取抑制劑)在 小鼠體內研究中顯示能夠誘導疼痛減輕。
另夕卜，在GABA途徑上起作用的已知抗癲癇藥(丙戊酸)也-皮i正明能 夠有效減輕疼痛。有人建議，因為丙戊酸是能夠穿過BBB的藥物，所 以丙戊匹酯-GABA綴合物(例如GABA-氧基曱基丙戊匹酯)可以攜帶 GABA進入腦中，而GABA反過來又能夠加強丙戊酸的活性。
21因此，按照本發明的這個方面，抗抑郁藥可以是三環抗抑郁藥(例如 仲胺三環抗抑郁藥或叔胺三環抗抑郁藥)、選擇性血清素重攝取抑制劑、 血清素和去曱腎上腺素重4聶取抑制劑、可逆一元胺氧化酶抑制劑和一元 胺氧化酶抑制劑。
抗抑郁藥的非限制實例包括去甲替林、地昔帕明、阿米替林、丙咪
。秦、氟西汀、西酞普蘭、帕羅西汀、氟伏沙明、依他普侖(lexapro)、舍 曲林、文拉法辛、嗎氯貝胺、苯乙肼、度洛西汀和反苯環丙胺。
按照本發明這個方面的優選實施方案，抗抑郁藥是去曱替林或氟西汀。
抗癲癇藥的實例包括，但不限於，卡馬西平、丙戊匹酯(丙戊酸)、 乙琥胺和苯妥英。
已知發揮疼痛減輕作用的另外的精神藥物是GABA激動劑 [Blackbura-Munro G.,等人，Curr Pharm Des. 2005;11(23):2961-76]。因此， 第 一化學部分或者可以是GABA激動劑。下文描述GABA激動劑的實 例。迄今為止沒有描述相互連接的兩種GABA激動劑的綴合物。
如上文所述，本發明精神藥物是與作為有機酸的第二化學部分共價 連接的。
術語"有機酸"是指本文所定義的衍生自包含游離羧基的有機酸的部分。
術語"游離羧基"包括"-C(K))OH"基團，該基團呈其本身、其質子化 或其離子化或鹽狀態。
在本發明描述的綴合物中構成第二部分的有機酸可以是，例如，具 有通式-R-C(O)-的部分，其中R可以是，例如，具有l-20個碳原子的烴。
本文所用術語"烴"是指包含作為其主干的碳鏈和與之共價連接的氫 原子的有機化合物。
因此，按照本發明，烴可以是例如，烷基或換烷基。
如本文所用，術語"烷基"是指包括直鏈和支鏈基團在內的飽和脂肪 烴。優選地，烷基具有1-20個碳原子。
本文無論何時描述一個數值范圍，例如"l-20",是指基團，在此情 況下烷基，可以含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，最多至 且包括20個碳原子。更有選地，烷基是具有1-10個碳原子的中等大小的烷基。最優選地，烷基具有3-5個碳原子。
如本文所用，術語"環烷基"包括全碳單環或稠環(即共享相鄰一對碳 原子的環)基，其中該環中的一個或多個環不具有完全共軛的兀電子系 統。環烷基的實例(而不是限制)包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、 環己烷，環己二烯、環庚烷、環庚三烯和金剛烷。
按照本發明，烴可以是直鏈或支鏈。烴還可以是飽和的或不飽和的。 在不飽和的情況下，烴在其碳鏈中可以含有雙鍵或三鍵。不飽和烴還包 括芳基。.
如本文所用，"芳基"是指具有完全共軛的兀電子系統的全碳單環或 稠合多環(即共享相鄰碳原子對的環)基團。芳基的實例(不是限制)包括苯 基、萘基和蒽基。
烴還可以是取代的或未取代的。在取代的情況下，取代基可以是， 例如，烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、羥基、烷氧基、芳氧基、 氰基、囟素、氧代基、酰氨基和氨基。
"雜芳基"是指在環中具有一個或多個原子，例如氮、氧和硫，并且， 另外具有完全共軛的兀電子系統的單環或稠環(即共享一對相鄰原子的 環)基團。雜芳基的實例(不是限制)包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、，惡唑、 漆唑、p比哇、p比p定、嘧。定、會啉、異p奎啉和噤p令。雜芳基可以是取4戈的 或未取代的。在取代的情況下，取代基可以是，例如，烷基、環烷基、 羥基、烷氧基、芳氧基、氰基，由素、氧代基、酰氨基和氨基。
"雜脂環"基團是指在環中具有 一個或多個原子例如氮、氧和硫的單 環或稠環基團。該環可以具有一個或多個雙鍵。然而，該環不具有完全 共軛的兀電子系統。雜脂環可以是取代的或未取代的。在取代的情況下， 取代基可以是，例如，烷基、環烷基、芳基、雜芳基、卣素、三卣甲基、 羥基、烷氧基、芳氧基、氰基、氧代基、酰氨基和氨基。
"羥基"是指-OH基團。
"烷氧基"是指-O-烷基和-O-環烷基，如本文所定義。 "芳氧基"基團是指-O-芳基和-O-雜芳基，如本文所定義。 "氧代"基團是指-Q^O)-R'基團，其中R'可以是，例如，烷基、環烷 基或芳基。
"鹵素"基團是指氟、氯、溴或碘。
"三鹵甲基"基團是指-CX3-基團，其中X是本文定義的鹵基基團。
23"氨基"或"胺"基是指-NH2基團。
"酰氨基"或"酰胺"基團是指-C(K))-NRaRb基團，其中Ra和Rb可以 是，例如，氫、烷基、環烷基和芳基。
按照本發明，烴還可以包含一個或多個散布在其鏈內的雜原子。雜 原子可以是，例如，氧、氮和/或石克。
有機酸還可以具有通式-Z-C(-0)0-CHR2-R3，其中Z可以是，例如， 單鍵或者上文定義的取代的或未取代的烴；R2可以是，例如，氫或具有 l-10個碳原子的烷基；并且R3可以是，例如，氫或上文定義的烴。
因此，本發明有機酸部分由此衍生的有機酸的代表性實例包括草 酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、馬來酸、富馬酸、酞酸、異酞酸、四酞 酸、丁酸、4-苯基丁酸、4-氨基丁酸(GABA)、戊酸、丙酸、視黃酸、乙 酰基水楊酸和異丁苯丙酸。
按照本發明的另 一 實施方案，化學綴合物的第二化學部分是GAB A 激動劑。如上所述，由于單獨的GABA激動劑已^f皮證明能夠減輕疼痛， 所以含有這樣的部分的綴合物可以在腦中釋放GABA激動劑，并因此發 揮由GABA激動劑和精神藥物產生的雙重的、而優選協同的疼痛減輕效 果。
如本文所用，短語"GABA激動劑"描述能夠在腦中直接或間接激活 GABA系統的化合物，包括直接結合GABA受體或者與影響GABA系 統的任何其它受體結合并由此與GABA藥理學相關的化合物。
術語"GABA激動劑"因此可以理解包括GABA自身。
因此，按照本發明，GABA激動劑包括，除了 GABACy-氨基丁酸) 自身以外，能夠與精神藥物共價連接的其它GABA激動劑。
所述GABA激動劑的實例包括(土)氯苯氨丁酸、異"底。定酸、，羥基 丁酸,氨基氧基乙酸、(3-(4-氯苯基)-"氨基丁酸、哌啶-4-磺酸、3-氨基丙 基亞膦酸、3-氨基丙基次膦酸、3-(氨基丙基)曱基次膦酸、l-(氨基甲基) 環己烷乙酸(加巴噴丁)、 4-氨基-5-己烯酸(y-乙烯基GABA、氨己烯酸) 和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸。
按照本發明，選擇有機酸以便提高由精神藥物產生的治療效果。另 外，選擇有機酸可以減低在單獨給藥精神藥物的情況下由精神藥物產生 的副作用。
本文所用短語"提高治療效果"是指本發明綴合物的疼痛減輕活性的提高，本發明綴合物的疼痛減輕活性比單獨給藥的情況下形成綴合物的 精神藥物和/或有才幾酸的疼痛減輕活性高。如下面實施例部分中所i正明， 通常所述提高的治療效果的特征是，與非綴合精神藥物和/或有機酸的有 效濃度比較，達到一定治療活性所需要的有效藥物濃度降低了 。
本文所用術語"副作用"是指作為給藥個體 一 定藥物而尤其是精神藥 物的結果所發展的有害癥狀。
按照本發明優選的實施方案，本發明化合綴合物中的第二化學部分 是通過鍵例如羧酸酯鍵、氧基烷基羧酸酯鍵、酰胺鍵或硫酯鍵與第一化 學部分共價連接的。
如本文所用，短語"羧酸酯鍵"包括"-o-ceo)-"鍵。
如本文所用，短語"氧基烷基羧酸酯鍵"包括"O-R-O-C(K))-"鍵，其 中R是上文定義的烷基。R優選是甲基。 短語"酖胺鍵"包括"-NH-Q^O)-"鍵。 短語"硫酯鍵"包括"-S-C(^OK鍵。
這樣的4建已知可以由源自腦的酶例如酯酶和酰胺酶水解，由此々￡定
的前藥，從而提供有利的精神藥物和有機酸的共同藥代動力學。
或者，本發明化學綴合物中的第二化學部分是通過亞胺鍵與第 一化
學部分共價連接的。
如本文所用，術語"亞胺4t"描述-ONH-鍵。亞胺4建在本領域里也浮皮
稱作"席夫堿"。
本文里，術語"治療"包括消除、基本上抑制、減緩或逆轉疼痛的進 行或者基本上阻止疼痛的發作。
本文所用術語"給藥"是指將對疼痛有效果的本發明化學綴合物遞送 到腦中的部位或地點的方法。
可以將本發明化學綴合物腹腔給藥。更有選地，將其口服給藥。
術語"個體"是指動物，通常具有血腦屏障的哺乳動物，包括人類在內。
術語"治療有效量"是指給藥的在一定程度上減低疼痛感覺的化學綴 合物的量。
因此，例如去甲替林-GABA的治療有效量范圍在0.05 mg/kg體重至 20 mg/kg體重之間，更有選在0.1 mg/kg體重至4 mg/kg體重之間，而最
25優選在0.2 mg/kg體重至1.0 mg/kg體重之間。氟西汀-GABA的治療有效 量范圍在1 mg/kg體重至40 mg/kg體重之間，更優選在5 mg/kg體重至 40 mg/kg體重之間，而最優選在10 mg/kg體重至30 mg/kg體重體重之 間。優選地，本發明化學綴合物的治療有效量低于母化合物發揮相似效 果所使用的治療有效量。
按照本發明的另一方面，本發明綴合物可用于治療成癮性病癥。如 本文所用，短語"成癮性病癥"是指以由對改變心緒的物質的攝取的病理 學反應引起的癥狀集合(collection of symptoms)(即綜合征)。癥狀包括欣 快、渴望、躁易怒、失控、戒斷和戒斷不能。成癮性病癥的實例包括但 不限於々大食性疾病、麻醉藥上癮、酗酒和抽煙。
抗抑郁藥(例如去甲替林)已被證明與經皮尼古丁聯合可以有效提高 戒煙率，并且對戒斷癥狀影響較小[Prochazka等人，Arch Intern Med. 2004;164:2229-2233]。因此，本發明GABA綴合物也能夠提高抗抑郁藥 的這種固有的治療特性。
同樣，抗抑郁藥和抗驚厥藥已被證明可以有效治療酒精依賴 [Williams S. American Family Physician, November 1, 2005, Volume 72， Number 9]。因此，本發明GABA綴合物也可以提高這種抗抑郁藥和抗 驚厥藥的內在特性。
另外，本發明綴合物也可以用來治療抗抑郁藥或抗驚厥藥有效治療 的其它疾病或病癥。例如，在突然意外死亡綜合癥的小鼠才莫型中，抗抑 郁藥表明能夠減少呼吸停止的發生率[Tupal， S. Epilepsia, 47(l):21-26, 2006， Blackwell Publishing, Inc.C 2006抗癲癇病國際聯合會]。因此，本 文描述的抗抑郁藥-GABA綴合物可以用來避免癲癇病的副作用。
按照本發明的另 一 方面，提供包含與第二化學部分共價連接的第一 化學部分的化學綴合物，其中化學部分的每一部分是獨立的GABA激動 劑。按照本發明這個方面的一個實施方案，化學綴合物包含通過烷氧基 羧酸酯鍵連接的兩個獨立的y-氨基丁酸(GABA)。
這些化學綴合物可以按照美國專利申請20040242570和WO 2005/092392中描述的一般方法來合成。纟妄照本發明的這個方面，示例 性綴合物的合成描述在下文實施例部分的實施例1中。
的疾病和病癥，并且特別有利于治療涉及腦中GABA低水平的CNS-相關疾病和病癥。這些疾病和病癥包括，例如，疼痛癥，運動障礙例如帕 金森病、多發性硬化、動作顫抖和遲發性運動障礙、分離型障礙，心境 障礙例如恐慌、焦慮、抑郁、成癮性病癥、躁狂舉止、情感障礙，神經
變性疾病或障礙例如阿爾茨海默病和抽搐性疾病例如癲癇病。
因此，按照本發明的另一方面，提供治療CNS疾病或病癥的方法，
所述方法是通過向有此需要的個體給藥治療有效量的本發明上下文中
描述的化學綴合物來實現的。
因此，可以將這些化學綴合物用于制備藥物，藉此所述藥物優選用
于治療CNS疾病或病癥。
可以用本文描述的綴合物有利地治療的CNS疾病或病癥的代表性 實例包括，但不限於，疼痛癥、運動障礙、分離型障礙、心境障礙、情 感障礙、神經變性疾病或障礙和抽搐性疾病。
所述疾病更具體的實例包括，但不限力個、帕金森病、多發性硬化、 亨廷頓病、動作顫抖和遲發性運動障礙、恐慌、焦慮、抑郁、酗酒、失 眠癥和躁狂舉止、阿爾茨海默病和癲癇病。
在本文描述的任何方法中，可以將化學綴合物本身給藥，或者，優 選作為還包含可藥用載體的藥物組合物的部分給藥。
如本文所用，"可藥用組合物"是指本文描述的一種或多種化學綴合 物與其它化學組分例如可藥用載體和賦形劑的制劑。可藥用組合物的目 的是便于向個體給藥化合物。
在下文中，術語"可藥用載體"是指基本上不對個體造成剌激作用并 且不影響給藥化合物的生物學活性和特性的載體或稀釋劑。載體的實 例(沒有限制)是丙二醇、鹽水、乳化液和有機溶劑與水的混合物。
在本文里，術語"賦形劑"是指加到藥物組合物里以進一步有助于給 藥化合物的惰性物質。賦形劑的實例(沒有限制)包括碳酸鉤、磷酸4丐、 各種糖和各種類型的淀粉、纖維素衍生物、凝膠、植物油和聚乙二醇。
按照本發明優選的實施方案，可藥用載體是乳酸的水溶液。
制劑和纟會藥的兮支術見諸于"Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition,將其引入本文作為參考。
給藥的適宜的途徑可以，例如，包括口服給藥，直腸給藥，經粘膜， 經皮給藥，腸道或腸胃外遞送給藥，包括月幾肉內、皮下和骨髓內注射以 及膜內給藥、直接心室內給藥、靜脈內給藥、腹膜內給藥、鼻內給藥或
27眼內給藥。
本發明藥物組合物可以通過本領域眾所周知的方法制備，例如通過 常規的混合、溶解、制粒、糖衣丸、研磨、乳化、裝入膠嚢、包埋或凍 干方法。
按照本發明使用的藥物組合物因此可以采用常規方法，使用包括賦 形劑和輔助劑在內的 一種或多種可藥用載體來配制，所述載體有助于將 活性藥物加工到可藥用制劑中。適當的制劑取決于所選擇的給藥途徑。
對于注射給藥，可以將本發明化學綴合物在水溶液中，優選在生理
學相容的緩沖液例如Hank's溶液、Ringer's溶液或者含或不含有機溶劑 例如丙二醇、聚乙二醇的生理鹽水緩沖液中配制。對于經粘膜給藥，將 滲透劑用于制劑中。所述滲透劑在本領域通常是已知的。
對于口服給藥，本發明化學綴合物可以很容易地通過將活性化合物 與本領域眾所周知的可藥用載體混合來配制。所述載體使得本發明綴合 物能夠配制為片劑、丸劑、糖衣丸、膠嚢、液體劑、凝膠劑、糖漿劑、 漿液劑、懸浮液劑等，用于患者口服攝入。口服使用的藥物制劑可以如 下來制備使用固體賦形劑，任選將所得混合物磨細，并加工顆粒混合 物，如果需要，加入適宜的輔助劑，獲得片劑或糖衣丸內核。適宜的賦 形劑是，尤其是，填料例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇； 纖維素制劑例如，玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明膠、 黃蓍膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或生理 學可接受聚合物例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩 解劑，例如交聯聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽例如藻酸鈉。
糖衣丸具有適宜的包衣。為了這個目的，可以使用濃糖水溶液，其 可以任選含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯凝膠、 聚乙二醇、二氧化鈥、漆面(lacquer)溶液和適宜的有機溶劑或溶劑混合 物。可以把染料或顏料加到片劑或糖衣丸包衣中，以辨認或表示活性化 合物藥劑的不同組合。
可以口l艮使用的藥物組合物包括由明膠制備的滑動配合月交嚢和由 明膠和增塑劑例如甘油或山梨糖醇制備的軟的密封膠嚢。滑動配合膠嚢 可以含有與填料混合的活性組分，所述填料例如乳糖，結合劑例如淀粉， 潤滑劑例如滑石粉或硬脂酸鎂以及任選穩定劑。在軟膠嚢中，可以將活 性組分溶解或懸浮在適宜的液體例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。另外，可以加入穩定劑。用于口服給藥的所有制劑應當采用適合于 選擇的給藥途徑的劑量。
對于口腔給藥，組合物可以采用以常規方式配制的片劑或4走劑。
對于吸入給藥，按照本發明使用的化學綴合物，可以采噴霧劑的形 式來遞送。噴霧劑從加壓灌中產生的，或者使用適宜的推進劑例如二氯 二氟曱烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳的噴霧器產生的。在 加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過提供計量的閥門來確定。在吸 入器或吹入器中使用的膠嚢和例如凝膠筒配制含有化合物和適宜的粉 末基底例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本文描述的4匕學綴合物可以配制用于腸胃外給藥，例如通過,爭脈注 射或連續輸注。注射制劑可以單位劑型提供，例如在小瓶中或在任選含 有防腐劑的多劑量容器中。組合物可以是在油或水性載體中的懸浮液、 溶液或乳化液，并且可以含有配制劑例如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。
用于腸胃外給藥的藥物組合物包括水溶性形式的活性化合物的水 溶液。另外，活性化合物的懸浮液可以制備為適宜的油注射懸浮液。適 宜的親脂溶劑或載體包括脂肪油例如芝麻油，或者合成脂肪酸酯例如油 酸乙酯、甘油三酯或脂質體。水性注射懸浮液可以含有提高懸浮液的粘 度的物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，懸浮液 也可以含有適宜的穩定劑或提高綴合物的溶解度以制備高濃度溶液的
物質。或者，活性組分可以是在使用前用適宜的載體例如無菌、無熱原 水進行構成的粉末形式。本發明化學綴合物也可以配制成直腸組合物例 如栓劑或保留灌腸劑，使用常規栓劑基底例如可可油或其它甘油脂。
本文描述的藥物組合物也可以包含凝膠態載體或賦形劑的適宜固 體。這樣的載體或賦形劑的實例包括，但不限於，碳酸鈣、磷酸鈣、各 種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物例如聚乙二醇。
在本發明上下文中，適合使用的藥物組合物包括其中含有有效達到 預期目的量的活性組分的組合物。更具體地，治療有效量是指化學綴合 物有效預防、減輕或改善疼痛的量。
治療有效量的確定完全屬于本領域專業人員的能力之內，尤其是根 據本文提供的詳細公開。
對于用于本發明方法中的任何化學綴合物，可以通過細月包培養和/ 或動物中的活性分析來初步估計治療有效量或劑量。例如，可以在已經
29受L5/L6脊神經結扎手術的大鼠上試驗綴合物的效力。更具體地說，將 左旁側脊柱(paraspmal)肌肉以在麻醉大鼠的L4至S2水平上從棘突上切 開，并且分離出其L5和L6脊柱神經。將每一脊柱神經用例如4-0絲縫 線在脊神經節遠側緊緊地結扎。在脊柱神經結扎之后，將傷口縫合，并 且將皮膚閉合。脊柱神經結扎10-14天之后，通常將大鼠放置在單獨的 位于升高的絲網的有才幾玻璃室中，以讓大鼠適應環境。環境適應期之后， 通過給與神經損傷位點同側的左后爪施加 一 系列校準的von Frey絲線來 測試大鼠的觸覺異常性疼痛。確定平均50W縮爪(withdrawal)閾值[Li Y, Dorsi MJ, Meyer RA, Belzberg AJ. Pam. 2000;85(3):493-502〗。表現出給藥 前縮爪閾值〉4 g的大鼠通常不被視為異常性疼痛的，并且從該實驗中排 除。確定給藥前縮爪閾值之后，可以用本發明綴合物或載體治療大鼠， 通過在時間間隔例如注射后30、 60、 90和120分鐘測定后爪縮爪閾值 來確定隨著時間的流逝對于觸覺異常性疼痛的作用。
也可以如分別在下文實施例2、 3和5中描述的那樣，〗吏用熱板試 驗或福爾馬林試驗，在大鼠或小鼠上試驗本發明綴合物。
如下文實施例6中描述那樣，也可以通過分析其阻止發炎性細胞因 子的分泌來試驗本發明綴合物。
例如，可以在動物模型中調配劑量以達到循環濃度范圍，其包括通 過活性分析確定的IC50 (例如達到增殖活性的半最大抑制的試驗化合物 的濃度)。所述信息可以用來更準確地確定人中的使用劑量。
可以通過試馬全動物中的標準藥學方法，例如通過測定目標4匕合物的 IC50和LD50 (在造成50%試—驗動物死亡的致命劑量)，測定本文描述的 化學綴合物的毒性和治療效果。從這些活性分析和動物研究中獲得的數 據可以用于配制在人中使用的劑量范圍。
可以使用本領域已知的標準分析，來分析本發明綴合物在有效減輕 疼痛的劑量上的副作用。例如，為了研究本發明綴合物可能的非特異性 肌肉松弛或鎮靜作用，可以將小鼠或大鼠用本發明綴合物治療，然后羅 塔桿(rota-rod)上試驗運動性。該儀器由分成四段的桿(直徑3.5 cm用于 小鼠，7cm用于大鼠)構成。桿以0.5-22轉/分鐘的轉速旋轉，并計算動 物從桿上落下的時間。在24小時前對動物進行選擇，排除不能在桿上 保持60秒鐘的動物。通常將結果表達為動物在羅塔桿上保持的時間長 短。劑量可以依據使用的劑型和使用的給藥途徑而變化。可以由個體內 科醫生視患者的情況來選擇具體的制劑、給藥途徑和劑量(參見例如
Fingl,等人，1975, m "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. IP.I)。
可以個別調整劑量和給藥間隔以提供足以維持疼痛減輕效果(稱作 最小有效濃度(MEC))的活性部分的血漿水平。MEC可以因每一制劑而 異，但是可以如上文所述由體外和/或體內數據來估計。達到MEC的所 需劑量將取決于個人特征和給藥途徑。HPLC分析或生物測定可以用來 確定血漿濃度。
給藥間隔也可以使用MEC值來確定。應當使用將血漿濃度保持在 MEC以上達時間的10-90%、優選30-90 %而最優選50-90 %的方案來纟會 藥制劑。
根據被治療的疼痛的嚴重性和響應性，給藥可以是單 一給藥上述緩 慢釋放組合物，并且療程持續幾天至幾周，或者直到治療生效或者達到 疾病狀態減退為止。
給藥的組合物的量當然取決于被治療的個體、疼痛的嚴重性、給藥 的方式、處方醫生的判斷等。
如果需要，可以將本發明組合物在包或分配器裝置中提供，例如 FDA認可的藥盒，其包含一個或多個含有活性組分的單位劑型。包可以 例如包括金屬或塑料薄膜，例如薄膜包。包或分配器可以附帶給藥指導 書。包或分配器也可以與容器一起附帶注意事項，其與由管理制造、銷 售藥品的政府機構規定，該注意事項反映組合物或人用或獸用管理機構 的得到許可。所述注意，例如，可以是由美國食品和藥物管理局核準的 標簽或者許可的產品說明書。也可以制備配制在相容的可藥用載體中的 包含本發明化學綴合物的組合物，放置在適宜的容器中并標記治療疼 痛。包含兩種GABA激動劑的綴合物的組合物也可以標記用于治療其 它疾病例如心境病癥例如帕金森病、亨廷頓病、多發性硬化、動作顫抖 和遲發性運動障礙、分離型障礙、心境障礙例如恐慌、焦慮、抑郁、酗 酒、失眠癥和躁狂舉止、情感障礙、神經變性疾病或病癥例如阿爾茨海 ,默病和4由4富性疾病例癲癇病。
因此，按照本發明優選的實施方案，將本發明藥物組合物用包裝材
31按照本發明的另一方面，提供包含上文描述的藥物組合物的制品， 該制品包裝在包裝材料中，并在包裝材料上或包裝材料中印刷文字標明 用于治療本文所述疼痛。藥物組合物包括上文所述的可藥用載體和本文 所述任何其它化學組合物。
按照本發明的還另 一方面，提供包含上文所述藥物組合物的制品， 該制品包裝在包裝材料中，并在包裝材料上或包裝材料中印刷文字標明 用于治療本文所述成癮性病癥。
在細查以下實施例后，本發明另外的目的、優點和新穎方面將對本 領域的普通技術人員來說變得顯而易見，這些不是限制。另外，上文描 述的和下面權利要求部分中所要求的本發明的每一個實施方案和方面 在下面的實施例中找到試馬全支持。
實施例
現在談到的以下實施例與上面的描述一起以非限制性方式例證說 明本發明。
實施例1
制備抗抑郁藥和抗癲癇藥的GABA綴合物
合成2-丙基-戊酸(丙戊酸)4-氨基丁酰基氧基曱基酯鹽酸鹽
(AN-216):向2-丙基-戊酸N-t-boc-4-氨基-丁酰基氧基甲基酯(AN-217,按
照WO 2005/092392中的描述制備的，1.7克，4.7 mmol)在乙酸乙酯中的
溶液內加入4N HC1在乙酸乙酯中的溶液。獲得的混合物于室溫攪拌4
小時，然后蒸發去溶劑，并將殘余物進一步在高真空下干燥。把殘余物
溶解在乙醚中，并加入己烷以沉淀出所需產物AN-216 (0.75克，62 %),
為具有35-37"熔點的非晶形固體。
iH-NMR (CD3OD): S= 0.9 (t 7.1 Hz, 6H,兩個C玩)，1.2-1.64 (m， 8H,兩個
C玩C^Me), 1.95 (q， J= 7.5 Hz, 2H, CH2Cff2CH2), 2.4-2.5 (m, 1H, Ci/CO), 2.53 (t
J= 7.2 Hz, 2H, C歷CO), 2.99 (t, 7.2 Hz, 2H, C迅N)， 5.77 (s, 2H, OCH20).
13C-NMR (CD3OD): 5 = 14.2.(兩個CH3), 21.5 (兩個MeCH2)， 23.5 (CH2CH2CH2), 31.3 (COCH2), 35.5 (兩個CH2CH), 39.9 (NCH2), 46.2 (CH), 80.6 (OCH20), 172.5 (CH2CO), 176.4 (CHC02).
MS (CI/NH3): m/z (%) = 260 (MH+, 100).合成N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-3-苯基丙基)-4-氨基-N-曱基丁酰 胺鹽酸鹽(AN-227):
如WO 2005/092392所述制得3-(N-(3-(4-(三氟曱基)苯氧基)-3-苯基 丙基)—N-曱基氨基曱酰基)丙基氨基曱酸叔丁酯(AN-229)。把AN-229 (0.5 mmol)加到HC1在EtOAc (35 ml)中的溶液內，并將所得混合物攪拌3小
時。然后將溶劑蒸發，并以定量產率獲得產物AN-227。
& NMR (300 MHz, CDC13): S = 1.9 (五重峰,J"= 7.25 Hz, 2H), 2.52 (t, J"= 6.9 Hz, 2H), 2.87 (m, t /= 7.38 Hz, 2H,次要)，2.93 (s, 3H， NMe次要)，2.97 (t, J = 7.13 Hz, 3H, NMe,主要),3.03 (s, 3H,主要),3.59-3.67 (m, 2H)， 5.37 (dd, J= 8.6, 4.18Hz, 1H,主要)，5.42 8.57,4.12 Hz, 1H,次要)，6.99-7.05 (m, 2H), 7.24-7.49 (m, 7H) ppm.
13C NMR (300 MHz, CDC13): S =. 23.7 (主要)，23.9 (次要)，30.9 (次要)， 31.5 (主要)，33.8 (次要)，36.1 (主要)，37.1 (主要)，37.9 (次要)，40.42, 46.3 (主要)，47.5 (次要)，78.5 (次要)，79.4 (主要)，117.2, 124.1, 127.3, 127.8， 129.0 (主要)，129.2 (次要)，129.7,129.9 ppm.
合成10,11-二氫-5-(3-曱基氨基亞丙基)-511-二苯并[^3][1,4]環庚烯4-氨基-N-丁酰胺鹽酸鹽(AN-228):
如WO 2005/092392中的描述制得3-(10,l l-二氬-5H-二苯并[a,d〗環 庚烷-5-亞基-N-甲基-l-丙胺-3-(曱基氨基曱酰基)丙基氨基甲酸叔丁酯 (AN-230)。把AN-230 (0.5 mmol)加到HC1在EtOAc (35 ml)中的溶液內， 并將所得混合物攪拌3小時。將溶劑蒸發，以定量產率獲得兩個旋轉異 構體形式的產物。
i頭MR (300 MHz, CDC13): S = 1.67 J= 6.9 Hz, 1H), 1.8 (t, /= 7.07 Hz, 1H), 2.1-2.35 (m, 2H)， 2.4 (q, 6.7 Hz, 2H), 2.6-2.9 (m， 5H), 3.3-3.4 (m, 2H)， 5:76 (dt， /= 7.86， 7.76 Hz, IH)， 6.7-7.3 (m, 8H) ppm.
合成GABA氧基甲基GABA (AN-214》 制備4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸
<formula>formula see original document page 33</formula>向y-氨基丁酸(l當量)在t-BuOH (4 ml/克)和H20 (3 ml/克)中的溶液
內加入NaOH (1當量)、BOC20(l當量)，并將混合物于室溫攪拌24小
時。蒸發去溶劑，并將殘余物在己烷和水之間分配。將水層用KHS04IN
酸化至pH-2，然后用CH2Cl2萃取。將有機層用MgS04干燥，并將溶
劑蒸發，獲得所需產物，為白色固體(85%產率)。
!H-NMR (200 MHz) CDC13: S= L44 (s, 9H, t-Bu), 1.81 (五重峰,_/= 7.5 Hz,
2H， CH2072CH2), 2.37 (t， J"= 7.5 Hz, 2H， CH2C02), 3.17 (m， 2H, CH2NH)， 4.71 (bs,
lH,NH)ppm.
13C-NMR (200 MHz) CDC13: 5 = 25.3 (CH2CH2CH2)， 28.4 (Me3C)， 31.1 (CH2C02H), 39.7 (CH2NH), 79.65 (CMe3), 156.2 (NC02), 176.9 (C02H) ppm.
MS (CI/NH3): m/z (%) = 204 (M『，24.3), 148 (Mf - C4H8, 100)， 130 (MHT-QH10。).
制備4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸氯甲基酯
向氯硫酸氯甲基酯(l.l當量)和4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸(1當量)的 混合物內加入NaHC03 (3.6當量)和Bu4NHS04 (催化量)在水/012(312 (1:1) 中的混合物。將混合物于室溫攪拌過夜。將有機相分離，并將水層用 CH2Cl2萃取(三次)。將合并的有機層用NaHC03 (x3)、鹽水(x3)洗滌， 用MgS04干燥，過濾并蒸發。
將產物用快速色譜法純化，用5:1己烷:EtOAc作為洗脫劑，并分離 為黃色油狀物(64 %產率)。
^H-NMH (200 MHz) CDC13: 5 =1.44 (s, 9H, t-Bu), 1.86 (五重峰,《/= 6.3 Hz, 2H， CH2C&CH2), 2.44 (t， >/= 6.93 Hz, 2H, CH2C02), 3.18 (m, 2H, CH2NH), 4.75 (bs, 1H, NH), 5.69 (s, 2H， CH2C1) ppm.
UC-NMR (300 MHz) CDC13: 5 = 24.9 (CH2CH2CH2)， 28.3 (線C), 31.1 (CH2C02), 39.4 (CH2NH), 68.6 (CH2C1), 79.2 (CMe3), 155.9 (NC02)， 171.3 (C02H) ppm-
MS (ES+): m/z (%) = 274 (麗a+, 40.6), 252 (MH"， 40.2), 196 (MH+- C4H8,
25.9).
34制備4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸4-叔丁氧基羰基氨基-丁酰氧基甲基
酯
將上述4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸(1.2當量)和氯曱基酯(l當量)在無 水乙基曱基酮(EMK)中的混合物在氮氣氛下攪拌，同時滴入三乙胺(1.2 當量)，并將反應混合物回流過夜。將形成的白色沉淀物過濾，用EtOAc 洗滌，并將濾液蒸發。把殘余物溶解在EtOAc中，并用NaHC03 (x3)和 鹽水(x3)洗滌，用MgS04干燥，過濾并蒸發。'將粗產物(褐色油狀物)通 過快速色譜法純化，用8:1己烷:EtOAc混合物作為洗脫劑，獲得所需產 物，為黃色油狀物(38 %產率)。
iH-NMR (200 MHz, CDC13): 5 = 1.44 (s, 18H，兩個t-Bu), 1.83 (五重峰,J^ 7.1 Hz, 4H，兩個CH2C迅CH2), 2.41 (t，>/= 7.3 Hz， 4H,兩個CH2C02), 3.16 (t, /= 6.8 Hz, 4H,兩個CBbNH)， 4.67 (bs, 2H,兩個NH), 5.75 (s, 2H, OCH20) ppm.
13C-NMR (300 MHz, CDC13): S = 25.0 (CH2CH2CH2), 28.4 (Me3C)， 3U(CH2C02)， 39.7 (CH2NH), 79.3 (OCH20), 155.9 (NC02), 172.9 (C02CH2)卯m.
MS (ES+): m/z (%) = 441 (畫a+, 17.3), 319 (MH+-BOC， 19), 196 (MH^ BOC- C4H8,25.9).
制備4-氨基-丁酸4-氨基-丁酰基氧基曱基酯二鹽酸鹽(AN-214):
向N-叔-Boc保護的化合物在EtOAc中的溶液內加入4N HC1在 EtOAc中的溶液。將反應混合物于室溫攪拌4小時，并將溶劑蒸發，獲 得粗產物。將粗產物從MeOH-乙醚混合物中重結晶，過濾并在真空下用 P205干燥，獲得純產物，為白色固體(90%產率)。
35mp: 155-158 。C.
iH-NMR (200 MHz, CD3OD): 5 = 1.96(五重峰乂 = 7.37 Hz, 4H,兩個 CH2Ci^2CH2), 2.55 (t, J= 7.15 Hz, 4H，兩個032(302)， 2.99 (t, J"= 7.6 Hz, 4H，兩個 CH2NH)， 5.76 (s， 2H, OCH20) ppm.
13C-NMR (300 MHz, CD3OD): S = 23.4 (CH2CH2CH2), 31.3 (CH2C02), 39.9 (CH2NH2), 80.8 (OCH20), 172.7 (C02CH2).
MS (ES+): m/z (%) = 219 (Mlf, 100), 242 (畫a+， 90)， 104 (MH^CsHkjC^N, 85) ppm.
下表l提供通過上文描述的方法合成的化學綴合物。
表1
AN-214 GABA 氧基甲基GABAC9H20Cl2N2O4 291.170 O
AN-216 GABA-氧基曱基-丙戊酸鹽C13H26C1N04 295.80Me\ ^\ ^\ yNH3+C「 、o 、o Mev^J
AN-227 氟西汀-.GABAC21H26C1F3N20 430.16 C, 58.54; H, 6.08; CI, 8.23; F, 13.23; N, 6.50; 0, 7.43r^f^ CH3
AN-228 去甲替林-GABAC23H29C1N20 384.2 C, 71.76; H, 7.59; CI, 9.21; N, 7.28; 0,4.16ch3
實施例2
通過熱壽反試-驗測定GAB-抗抑郁藥和GABA-抗癲癇藥綴合物的效果 通過在熱板上的止痛響應來評估中樞疼痛感知。用于測定對熱反應
延遲的熱板試驗是基本上按照Eddy和Leimbach描述的方法進行的
(1953),使用了 才才泮牛和方法
36動物雄性Balb-c小鼠(8-14周齡)得自Harlan, Israel。將小鼠收容 在控制溫度(23士3。C)和濕度(55土15 %)的條件下，12小時燈光/12小時黑 暗循環。所有試-驗都是4妄照International Association for the Study of Pam， and for the Committee on the Care and Use of Laboratory Animals of Tel Aviv University的l侖理原則進4亍的。
試-驗方法將去甲替林(Sigma, Aldrich)、氟西汀、GABA (Sigma, Israel)、去甲替林-GABA綴合物(AN-228)、氟西汀-GABA綴合物(AN-227) 和丙戊酰基(valproyl)氧基曱基-GABA綴合物(AN-216)溶解在鹽水中并 通過胃強祠法給藥于小鼠。在指定時間期間后，把動物放置在保持在52 ± rC的熱板上(MRC, model-MH-4, 230 V/ 50 Hz, 750 W)上。通過一個或 多個下列反應來探測對熱感覺的反應時間舉爪、舔爪、跳躍或跑動。 將抗感受傷害或無痛覺反應以由小鼠爪暴露于熱刺激引起的退出的延 遲來衡量。在以下時間點采集數據給予藥物后-60、 0、 120、 180、 240 和300分鐘。
統計學分析數據表示為平均值士SD。數據是通過Student's t-檢驗 分析的。P值O.05一皮認為是統計學顯著的。
試驗結果
將雄性Balb-c小鼠(6/組)用指定劑量的去甲替林、各等摩爾劑量的 去甲替林-GABA綴合物或載體p.o.治療。2小時后把動物放置在熱板(52士 rc)的表面上。由搖晃或舔爪或跳躍驗證的對熱的反應記錄為反應延遲 的指標。
如圖1中所說明，給藥后2小時0.5 mg/kg去甲替林的效力比等摩 爾劑量的其GABA綴合物是顯著低效的。在該劑量，去曱替林沒有顯著 不同于(p > 0.05)只用載體治療的對照小鼠。與用載體治療的對照小鼠比 較，在劑量4.5mg/kg去甲替林和等摩爾劑量的其GABA綴合物表現出 顯著的反應延遲(p〈0.05)。這些結果證明，GABA-去曱替林綴合物，在 比去甲替林更低的濃度上具有抗感受傷害活性，從而證明了其優點。因 為0.5 mg/kg的等摩爾劑量沒有顯著不同于4.5 mg/kg的等摩爾劑量，所 以看到了去甲替林GABA的反應飽和。
用去曱替林(0.25 mg/kg和0.5 mg/kg)和等摩爾劑量去曱替林-GABA (分另'j 0.32 mg/kg和0.64 mg/kg)治療的小鼠對熱的反應的時間過程顯示于圖2A陽B。在劑量0.25mg/kg,治療4小時后，與未治療的小鼠比較， 去曱替林及其GABA綴合物的止痛效果顯著地增加了響應延遲(圖2A)。 與未治療的小鼠比較，在治療4和6小時后，綴合物表現出顯著地更高 的反應延遲，并且在4小時其抗感受傷害效果顯著高于去甲替林的這種 效果。這表明去曱替林-GABA,與去曱替林比較，是更有效的止痛藥物， 并且其作用持續更長。如圖2B中所說明，用0.5mg/kg治療2小時后， 綴合物產生顯著的抗感受傷害作用(與用去曱替林和載體治療的小鼠比 較)。另一方面，只是在4小時后，未綴合的去甲替林具有顯著的延遲(與 載體治療的動物比較)。這表明附加的GABA部分不但提高了抗感受傷 害活性，而且它也加快了保護作用的起效。
在小鼠(6/組)中用藥物重復口服治療來試驗等摩爾去曱替林(0.2 mg/kg)及其GABA綴合物(AN- 228)對熱反應的效果。每日給藥，共15 天，沒周三次測定對熱感覺的治療效果。如圖3A中所說明，在第一周， 治療前(時間O)動物對熱感覺的反應沒有不同，并且不受治療的影響。 從第八天開始，在治療前觀察到持續延遲反應，并且大多數是在去甲替 林-GABA綴合物治療的小鼠中，并且在去曱替林治療的小鼠中程度d、 一 些。從治療的第三天開始，并且在試驗的5個小時期間(圖3B-E),通常， 與未治療的動物或者用去曱替林治療的動物比較，綴合物具有顯著更好 的抗感受傷害效果。從治療的第一天開始，在用日劑量治療的4和5個 小時后，與未治療的動物或者用去甲替林治療的動物比較，觀察到顯著 改善的抗感受傷害效果。結果表明去甲替林-GABA綴合物產生持續且比 去曱替林更有效的止痛反應。重復給藥加快了抗感受傷害作用的發揮并 且提高了反應延遲。
在熱板試驗中測定并比較SSRI氟西汀及其GABA綴合物(AN-227) 的抗感受傷害效果。用氟西汀(IO mg/kg)和等摩爾劑量氟西汀-GABA治 療的小鼠對熱反應的時間過程示于圖4。在治療后2、 3和4小時，氟西 汀-GABA綴合物對小鼠的止痛效果顯著高于未治療的小鼠或者用等摩 爾劑量GABA或氟西汀治療的小鼠的止痛效果。
觀察表明氟西汀-GABA,與氟西汀比較，是更有效的止痛藥并且其 效果持續時間更長。
試驗了用氟西汀及其GABA綴合物重復治療對熱反應的效果。結果 顯示于圖5A-E。將氟西汀(IO mgZkg)及其綴合物以等摩爾劑量每日口服
389和11天測^驗對熱感覺的治療效果。在
治療前第3、 9和11天，觀察接受氟西汀-GABA的小鼠對熱感覺的延遲 反應(圖5A)。與載體治療的動物比較，只是在用氟西汀治療的第11天 觀察到延遲。通常在治療的ll天期間，與氟西汀或未治療的動物比較， GABA-氟西汀綴合物發揮出顯著改善的抗感受傷害效果。與未治療的動 物比較，氟西汀治療的小鼠也表現出顯著更好的抗感受傷害效果。結果 表明氟西汀-GABA綴合物較之氟西汀產生了持續且更有效的止痛反應。 抗癲癇藥，包括丙戊匹酯(valproate)和GABA及其類似物已^皮證明 能夠有效止痛。因為丙戊酸穿過BBB,所以丙戊匹酯-GABA綴合物能 夠攜帶GABA進入腦中，而GABA接下來又能增強丙戊酸的活性。如 圖6所it明，與未治療的對照小時比4支，口月^J會藥0.2 mg丙戊酰基 (valproyl)氧基曱基GABA后3、 4和5小時，觀察到對熱感覺反應的顯 著延遲。相對比，以〉10倍的更高劑量(2.39mg/kg)給藥的GABA沒有活 性。
還才全測了包含兩個獨立的GABAs的綴合物(AN-214)的疼痛減輕活 性。將雄性Balb/c小鼠用GABA氧基曱基GABA(n41)、等摩爾劑量丙 戊酰基(valproyl)氧基乙基GABA (11=11)或載體(11=8)口服治療連續5天。 如圖7中所說明，在整個期間，沒有檢測到抗感受傷害活性。
如圖8中所it明，長期給藥GABA既對止痛沒有效果，也對抗感受 傷害作用沒有幫助。將小鼠用三個不同劑量的GABA 口服治療連續5天。 在整個期間沒有檢測到抗感受傷害活性。
實施例3
通過福爾馬林試驗來測定的GABA-抗抑郁藥和GABA-抗癲癇藥綴 合物的效果
用跖內注射福爾馬林來測定疼痛的第二外周階段。 材誶牛和方法
動物IO和12周齡的Balb-c小鼠得自Harlan, Israel。將小鼠在控 制的溫度(23士3。C)和濕度(55士15 %)的條件下收容，12小時光亮/12小時 黑暗循環。所有試-驗皆是4姿照International Association for the Study of Pain, and for the Committee on the Care and Use of Laboratory Animals of Tel Aviv University的倫理原則進行的。
39試-瞼方法
(A) 氟西汀每組使用五只小鼠，口服給藥氟西汀(IO或30 mg/kg) 或等摩爾劑量的氟西汀綴合物(AN-227)三小時后，將1%福爾馬林皮溶 液皮下注射到右后爪的背表面中。
(B) 去曱替林每組使用八只小鼠，口服給藥去曱替林(0.5或5 mg/kg) 或等摩爾劑量的去甲替林綴合物(AN-228)三小時后，將l %福爾馬林溶 液皮下注射到右后爪的背表面中。
福爾馬林誘導典型的注射爪的雙相畏縮(biphasic flinching)舉止。將 動物轉到玻璃室中，并計算動物舔或咬注射爪所用的總時間。在早期階 l殳(注射后0-5 mm)和后期階段(注射后25-35 min)記錄與疼痛相關的舉 止的頻率。
試驗結果
如圖9A-B中所說明，與單獨的氟西汀比4支，兩種劑量的本發明氟 西汀綴合物顯著(pO.05)降低了對疼痛的早期神經源性反應，并且更高 劑量的氟西汀綴合物(相當于30 mg/kg)顯著減低(pO.05)后期炎性外周 反應。如圖10A-B中所進一步說明，與單獨的去曱替林比較，兩種劑量 的本發明去甲替林綴合物(相當于0.5和5 mg/kg)顯著減低了(pO.05)對 疼痛的早期神經源性反應和后期炎性外周反應。
實施例4
通過卡拉膠誘發的爪水腫試驗測定的GABA-氟西汀綴合物的效果 使用跖內注射后卡拉膠測定GABA-氟西汀綴合物(AN-227)的抗炎 性效果。
材料和方法
試驗方法將Wistar大鼠(340-400g)在其被監測的左后爪的足踝處 做永久標記。將大鼠用氟西汀40 mg/kg 0=8)和等摩爾濃度氟西汀GABA (n二6)和對照載體(『8)p.o.治療。三小時后，通過注射100 pl 1 月交(Sigma, USA)在生理鹽水中的溶液注射到大鼠的左后爪的跖表面中誘 發爪水肺。2和4小時后用卡規測量誘發的水肺面積。將抗炎活性表示 為通過測量其長度和寬度計算的水肺的面積(面積=00￥).
試驗結果
與對照物和單獨的氟西汀比4交，本發明氟西汀-GABA綴合物在2小時和4小時都減少水肺(圖11)。雖然40 mg/kg氟西汀對減小水腫面積 沒有效果，但氟西汀GABA綴合物顯著減小發炎面積。雖然在動物才莫型 中高劑量氟西汀先前被證明能夠減小大鼠的水腫反應(Omar等人 Pharmacol. Res. 49 (2004) 119-131),但是本實施例顯示，在左到右(side to side)比較中，氟西汀GABA綴合物在較低的劑量就起作用。
實施例5
通過卡拉膠誘發的爪水肺試驗和熱板試驗測定與加巴噴丁和去甲 替林相比較的GABA-去曱替林藥物綴合物的效果
使用跖內注射卡拉膠和熱板試驗評估與單獨去曱替林和加巴噴丁 (l-(氨基曱基)環己烷乙酸)相比較的GABA-去曱替林的抗炎效果。
材誶+和方法
試-瞼方法將12周齡Wistar大鼠(250-300g; Harlan, Israel)分為4組 (n=8-10)并如下進4亍處理
1. 對照物-載體
2. 去曱替林5 mg/kg, po. (14 mg + 2.8 ml DDW)
3. 去曱替林-GABA (AN-228),摩爾當量5 mg/kg, po. ( (14.4 mg* 1.28) 18.432 mg + 2.8 ml DDW )
4. 力口巴噴丁 100 mg/kg, po.
將Wistar大鼠(250-300g)在其左后爪的足^果處啦丈永久標記以限定^皮 監測的爪面積。將大鼠如上文所述那樣進行處理。三小時后，通過將100 jil 1% X-卡拉膠(Sigma, USA)在生理鹽水中的溶液注射到大鼠的左后爪 的跖表面中以誘發爪水肺。使用卡規在指定時間點測量誘發的水腫面 積。通過分析高度增加來測定抗炎活性。
在-60、 0、 120、 240 mm、 24 h和48小時還將動物進行熱板試驗。
試驗結果
如圖12所:沈明，與單獨的去甲替林和加巴噴丁比較，在注射后4 小時，在接受去曱替林-GABA的大鼠中觀察到對熱感覺的顯著延遲的反應。
如在圖13A中所說明，在水肺誘發后4、 24和48小時，與單獨的 去甲替林和對照物比較，在接受去曱替林-GABA的大鼠中爪的高度顯著 較低。如在圖13B中所il明，在誘發水腫后24和48小時，與單獨的去
41甲替林、加巴噴丁和對照物比較，在接受去曱替林-GABA的大鼠中爪的
高度顯著較低。
實施例6
通過發炎性細胞因子分泌測定與加巴噴丁和去甲替林相比較的
GABA-去甲替林綴合物的效果
使用細胞因子分泌評估與單獨的去曱替林或加巴噴丁(l-(氨基甲基) 環己烷乙酸)相比4支的GABA-去甲替林(AN-228)的抗炎效果。
才才4牛和方法
測定小鼠爪皮膚中的TNF-a和INF-y:將-Balb-c小鼠分為四組(>=8)。 福爾馬林注射前兩小時，將小鼠用0.5 mg/kg去曱替林、等摩爾劑量 AN-228去曱替林-GABA、 0.5 mg/kg去曱替林和等摩爾劑量GABA的混 合物和50mg/kg加巴噴丁口服治療。4小時后，把小時殺死，并采集注 射部位的組織進行TNF-a或INF-y分析。將采集的組織在含有0.4 mM NaCl、 0.05 % Tween 20、 0.1 mM苯基曱基磺酰氟(PMSF)和0.1 mM蛋 白酶抑制劑混合物(Calbiochem, Darmstadt, Germany)的300 jxl冰冷的 PBS中均質化。將均漿夜于4°C10,000 g離心30 mm。移出上清液，并 按照制造商的說明用小鼠TNF-a ELISA kit (BD OptEIA, CA, USA)和小 鼠INF-y免疫測定(R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)進行分析。將結 果表示為每毫克蛋白質ng TNF-a或INF-y。
試驗結果
與用等摩爾劑量去曱替林或等摩爾劑量去甲替林+GABA治療的小 鼠比較，在用AN-228去甲替林-GABA治療的小鼠中，INF隱丫 (圖14A) 和TNF-a (圖14B)的量都顯著較低。
可以理解，為了清楚起見描述于不同的實施方案中的本發明的某些 特征，可以與單個實施方案結合提供。反之，為了簡潔起見描述在單個 實施方案中的本發明的各個特征，也可以分別提供或以任何適宜的亞結 合形式提供。
雖然已經將本發明與其具體的實施方案結合起來進行描述，但很顯 然，很多替代、修改和變化對本領域的專業人員來說是顯而易見的。因 此，意圖包括屬于所附權利要求的精神和廣泛范圍之內的所有這樣的替 代、修改和變化。在本說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請都
42全文引入本文以供參考，引入的程度好像每一版物、專利和專利申請都 是專門和單獨引入本文以供參考的。此外，在本申請中任何參考文獻的
引用或指定都不應當解釋為承認這樣的參考文獻可以作為本發明的現 有技術來利用。
權利要求
1. 治療疼痛的方法，該方法包括向有此需要的個體給藥治療有效量的包含與第二化學部分共價連接的第一化學部分的化學綴合物，其中所述第一化學部分選自抗抑郁藥、抗癲癇藥和GABA激動劑，并且其中所述第二化學部分選自GABA和R-C(＝O)-，其中R是具有3-5個碳原子的烷基。
2. 包含與第二化學部分共價連接的第一化學部分的化學綴合物在 制備用于治療疼痛的藥物方面的應用，其中所述第 一化學部分選自抗抑 郁藥、抗癲癇藥和GABA激動劑，并且其中所述第二化學部分選自GABA 和R- C(K))-,其中R是具有3-5個碳原子的烷基。
3.印有文字以標示用于治療疼痛的藥物組合物的制品，所述藥物組合物包 含可藥用載體和，作為活性組分，包含與第二化學部分共價連接的第一 化學部分的化學綴合物，其中所述第一化學部分選自抗抑郁藥、抗癲癇 藥和GABA激動劑，并且其中所述第二化學部分選自GABA和 R_C(=0)-，其中R是具有3-5個碳原子的烷基。
4. 治療疼痛的方法，該方法包括向有此需要的個體給藥治療有效量 的包含與第二化學部分共價連接的第 一化學部分的化學綴合物，其中所 述第一化學部分選自精神藥物和GABA激動劑，并且其中所述第二化學 部分選自有機酸，選擇所述有機酸以便提高在單獨給藥所述精神藥物的 情況下由所述精神藥物產生的治療效果，由此治療疼痛。
5. 包含與第二化學部分共價連接的第 一化學部分的化學綴合物在 制備用于治療疼痛的藥物方面的應用，其中所述第 一化學部分選自精神 藥物和GABA激動劑，并且其中所述第二化學部分是有機酸，選擇所述 有機酸以便提高在單獨給藥所述精神藥物的情況下由所述精神藥物產 生的治療效杲。
6.文字以標示用于治療疼痛的藥物組合物的制品，所述藥物組合物包含可 藥用載體和，作為活性組分，包含與第二化學部分共價連接的第一化學 部分的化學綴合物，其中所述第一化學部分選自精神藥物和GABA激動 劑，并且其中所述第二化學部分是有機酸，選擇所述有機酸以便提高在 單獨給藥所述精神藥物的情況下由所述精神藥物產生的治療效果。
7. 治療成癮性病癥的方法，該方法包4舌向有此需要的個體給藥治療 有效量的包含與第二化學部分共價連接的第 一化學部分的化學綴合物,其中所述第一化學部分選自抗抑郁藥、抗癲癇藥和GABA激動劑，并且 其中所述第二化學部分選自GABA和R-C(-O)-，其中R是具有3-5個石友 原子的烷基。
8. 包含與第二化學部分共價連接的第一化學部分的化學綴合物在 制備用于治療成癮性病癥的藥物方面的應用，其中所述第 一化學部分選 自抗抑郁藥、抗癲癇藥和GABA激動劑，并且其中所述第二化學部分選 自GABA和R- C(=0)-，其中R是具有3-5個碳原子的烷基。
9 文字以標示用于成癮、性病癥的藥物組合物的制品，所述藥物組合物包含 可藥用載體和，作為活性組分，包含與第二化學部分共價連接的第一化 學部分的化學綴合物，其中所述第 一化學部分選自抗抑郁藥和抗癲癇 藥，并且其中所述第二化學部分選自GABA和R-C(-O)-,其中R是具 有3-5個碳原子的烷基。
10. 治療成癮性病癥的方法，該方法包:fe向有此需要的個體纟會藥治 療有效量的包含與第二化學部分共價連接的第 一化學部分的化學綴合 物，其中所述第一化學部分選自精神藥物和GABA激動劑，并且其中所 述第二化學部分是有機酸，選擇所述有機酸以便提高在單獨給藥所述精 神藥物的情況下由所述精神藥物產生的治療效果，由此治療成癮性病 癥。
11. 包含與第二化學部分共價連接的第一化學部分的化學綴合物在 制備用于治療成癮性病癥的藥物方面的應用，其中所述第一化學部分選 自精神藥物和GABA激動劑，并且其中所述第二化學部分是有機酸，選 擇所述有機酸以便提高在單獨給藥所述精神藥物的情況下由所述精神 藥物產生的治療效果。
12 文字以標示用于治療成癮性病癥的藥物組合物的制品，所述藥物組合物 包含可藥用載體和，作為活性組分，包含與第二化學部分共價連接的第 一化學部分的化學綴合物，其中所述第一化學部分選自精神藥物和 GABA激動劑，并且其中所述第二化學部分是有機酸，選擇所述有機酸 以便提高在單獨給藥所述精神藥物的情況下由所述精神藥物產生的治療效果。
13. 權利要求4、 5、 6、 10、 11和12中任何一項權利要求的方法、應用或制品，其中進一步選擇所述第二部分以便減低在單獨給藥的情況下由所述精神藥物或所述GABA激動劑產生的有害副作用。
14. 權利要求4、 5、 6、 10、 11和12中任何一項權利要求的方法、 應用或制品，其中所述第二化學部分是GABA激動劑。
15. 權利要求1-12中任何一項權利要求的方法、應用或制品，其 中所述第二化學部分是通過選自羧酸酯鍵、烷氧基羧酸酯鍵、酰胺鍵、 亞胺鍵和硫酯鍵的鍵共價連接到所述的第 一化學部分。
16. 4又利要求4、 5、 6、 10、 11和12中4壬何一項4又利要求的方法、 應用或制品，其中所述精神藥物是抗抑郁藥或抗癲癇藥。
17. 權利要求16的方法、應用或制品，其中所述第二化學部分是 GABA激動劑。
18. 權利要求l、 2、 3、 7、 8、 9、 16和17中任何一項—又利要求的 方法、應用或制品，其中所述抗抑郁藥選自三環抗抑郁藥、選擇性血清 素重攝取抑制劑、血清素和去甲腎上腺素重攝取抑制劑、可逆一元胺氧 化酶抑制劑和一元胺氧化酶抑制劑。
19. 權利要求18的方法、應用或制品，其中所述三環抗抑郁藥是仲 胺三環抗抑郁藥或^又胺三環抗抑郁藥。
20. 權利要求19的方法、應用或制品，其中所述仲胺三環抗抑郁藥 選自去甲替林和地昔帕明。
21. 權利要求19的方法、應用或制品，其中所述7k胺三環抗抑郁藥 選自阿米^,林和丙咪。秦。
22. 權利要求18的方法、應用或制品，其中選擇性血清素重攝取抑 制劑選自氟西汀、西酞普蘭、帕羅西汀、氟伏沙明、依他普侖(escital叩ram) 和舍曲林(sertraline)。
23. 權利要求18的方法、應用或制品，其中血清素和去甲腎上腺素 重攝取抑制劑是文拉法辛。
24. 權利要求18的方法、應用或制品，其中所述可逆一元胺氧化酶 抑制劑是嗎氯貝胺。
25. 權利要求18的方法、應用或制品，其中所述一元胺氧化酶抑制 劑選自苯乙肼和反苯環丙胺。
26. 權利要求l、 2、 3、 7、 8、 9、 16和17中任何一項權利要求的 方法、應用或制品，其中所述抗癲癇藥選自卡馬西平、丙戊匹酯(丙戊 酸鈉，valproate)、乙琥胺和苯妥英。
27. 權利要求l、 2、 3、 7、 8、 9、 16和17中任何一項權利要求的 方法、應用或制品，其中所述抗抑郁藥選自文拉法辛、度洛西汀和安非 布4也酉同(bupropion)。
28. 權利要求1-12、 16和17中任何一項權利要求的方法、應用或 制品，其中所述精神藥物選自去甲替林，氟西汀和丙戊酸。
29. 權利要求4、 5、 6、 10、 11和12中任何一項權利要求的方法、 應用或制品，其中所述第 一化學部分是GABA激動劑。
30. 權利要求28和29中的任何一項權利要求的方法、應用或制品， 其中所述第二化學部分是GABA。
31. 權利要求1-12中任何一項權利要求的方法、應用或制品，其中 所述化學綴合物選自GABA氧基曱基GABA、 GABA-氧基甲基丙戊匹 酯、氟西汀-GABA和去甲替林-GABA。
32.權利要求1-30中的任何一項權利要求的方法、應用或制品，所 述GABA激動劑選自(士)氯苯氨丁酸、y-氨基丁酸(GABA)、 ？羥基丁酸, 氨基氧基乙酸、P-(4-氯苯基)i-氨基丁酸、異哌啶酸、哌啶-4-磺酸、3-氨基丙基亞膦酸、3-氨基丙基次膦酸、3-(氨基丙基)曱基次膦酸、l-(氨 基曱基)環己烷乙酸(力。巴噴丁)、 y-乙烯基個氨基丁酸(4-氨基己-S-烯酸、 y-乙烯基GABA、氨己烯酸)和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸。
33. 權利要求1-6中的任何一項權利要求的方法、應用或制品，其 中所述疼痛是慢性疼痛。
34. 權利要求33的方法、應用或制品，其中所述慢性疼痛是神經性 疼痛或傷害感受性疼痛。
35. 權利要求1-6中的任何一項權利要求的方法、應用或制品，其 中所述疼痛是急性疼痛。
36. 權利要求7-12中的任何一項權利要求的方法、應用或制品，其 中所述成癮性病癥是酗酒或吸煙。
37. 包含與第二化學部分共價連接的第一化學部分的化學綴合物， 其中每一所述化學部分獨立地是GABA激動劑。
38. 權利要求37的化學綴合物，其中所述GABA激動劑是經由選自羧酸酯鍵、烷氧基羧酸酯鍵、酰胺鍵、亞胺鍵和硫酯鍵的鍵共價連接 的。
39. 權利要求38的化學綴合物，其中所述鍵是烷氧基羧酸酯鍵。
40. 權利要求37的化學綴合物，其中每一所述GABA激動劑獨立 地選自(士)氯苯氨丁酸、"氨基丁酸(GABA)、 y-羥基丁酸,氨基氧基乙酸、 卩-(4-氯苯基)-y-氨基丁酸、異哌啶酸、哌啶-4-磺酸、3-氨基丙基亞膦酸、 3-氨基丙基次膦酸、3-(氨基丙基)甲基次膦酸、l-(氨基甲基)環己烷乙酸 (力口巴噴丁)、y-乙烯基-y-氨基丁酸(y-乙烯基GABA、氨己烯酸)和3-(2-咪 唑基)-4-氨基丁酸。
41. 權利要求37的化學綴合物，其中每一所述GABA激動劑是y-氨基丁酸(GABA)。
42. 包含權利要求37的綴合物作為活性劑和可藥用載體的藥物組 合物。
43. 權利要求42的藥物組合物，所述藥物組合物包裝在包裝材料CNS疾病或病癥。
44. 治療CNS疾病或病癥的方法，該方法包括向有此需要的個體給 藥治療有效量的權利要求29的化學綴合物，由此治療CNS疾病或病癥。
45. 權利要求37的綴合物用于制備藥物。
46. 權利要求45的應用，其中所述藥物用于治療CNS疾病或病癥。
47. 4又利要求43、 44和46中的4壬何一項權利要求藥物組合物、方 法或應用，其中所述CNS疾病或病癥選自疼痛癥、運動障卩礙、分離型 障礙、心境障礙、情感障礙、神經變性疾病或障礙、成癮性病癥和抽搐 'f生疾病。
48. 權利要求43、 44和46中的任何一項權利要求的藥物組合物、 方法或應用，其中所述CNS疾病或病癥選自帕金森病，多發性硬化、亨 廷頓病、動作顫抖和遲發性運動障礙、恐慌、焦慮、抑郁、酗酒、失眠 癥和躁狂舉止、阿爾茨海默病和癲癇病。
49. 權利要求47的藥物組合物、方法或應用，其中所述疼痛是慢性 疼痛。
50. 權利要求49的藥物組合物或方法，其中所述慢性疼痛是神經性 疼痛或傷害感受性疼痛。
51. 權利要求47的藥物組合物或方法，其中所述疼痛是急性疼痛。
52. 權利要求47的藥物組合物或方法，其中所述成癮性病癥是酗酒 或吸煙。
全文摘要
本文公開了精神藥物(例如抗抑郁藥或抗癲癇藥)和有機酸例如GABA的綴合物在治療疼痛中的新應用。還公開了新的GABA綴合物及其應用。
文檔編號A61P25/14GK101511388SQ200780033294
公開日2009年8月19日 申請日期2007年7月17日 優先權日2006年7月17日
發明者A·努德爾曼, A·雷法利, A·韋茲曼, I·吉爾-阿德 申請人:特拉維夫大學拉莫特有限公司;巴爾-伊蘭大學