專利名稱：：用Cyclipostin類化合物治療分枝桿菌感染的制作方法專利說明用Cyclipostin類化合物治療分枝桿菌感染發明領域本發明涉及cyclipostin衍生物和它們的衍生物在制備用于治療細菌感染、包括由分枝桿菌和相關微生物引起的那些細菌感染的藥物中的用途。
背景技術：
：分枝桿菌和相關微生物如諾卡氏菌屬(nocardia)和棒桿菌屬(corynebacteria)仍然是世界范圍內難以治療感染的主要原因。結核病、麻風病、諾卡菌病和白喉尤其是所要提及的最重要的感染。(例如參見InfectiousDiseases，Gorbach，Bartlett，Blacklow(eds)，Saunders1992，1238-1245、1429-1434、1622-1626、1246-1265、1882-1885頁)。具有不同靶點的抗生素正在使用，但沒有完全解決治療問題。脂肪酶不是在用普通抗生素的靶點，但是對于結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)，已經報道了脂肪酶和酯酶，其在結構上與熟知的激素-敏感性脂肪酶家族相關(Chahinian等，BiochimicaetBiophysicaActa1738(2005)29-36；Canaan等，Eur.J.Biochem.，271，3953-3961，(2004)；Deb等，J.Biol.Chem.，281，3866-3875，2006)。Cyclipostins是已知化合物，其可通過發酵鏈霉菌(Streptomycessp.)HAG004107(DSM13381)而制備，如Vertesy等人在PCT專利申請WO0183497中所述，且先前已經被描述為通過抑制激素敏感性脂肪酶即一種關鍵的激素代謝酶而具有藥用性質(Vertesy等，JournalofAntibiotics2002，55，480-494)。抗分枝桿菌小分子治療劑的近期進展例如由vanDaele&vanCalenberg在ExpertOpin.Ther.Patents2005，15(2)，131-140中述及。分枝桿菌易于對標準抗生素產生抗性，如異煙肼、利福平、鏈霉素、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。世界范圍內20％的結核病感染是由于多重耐藥菌株所致，自1995年在德國耐藥性增加50％。因此本發明的目的是提供治療分枝桿菌感染的替代方法。發明概述現已令人驚訝地發現cyclipostin衍生物是細菌生長抑制劑，使得它們成為治愈由分枝桿菌和相關微生物如諾卡氏菌屬和棒桿菌屬引起的人類細菌感染的有希望的活性劑。因此，這些活性劑可用于治愈由敏感細菌引起的感染，如結核病和麻風病、諾卡菌病、白喉、肺部分枝桿菌感染、皮膚分枝桿菌感染、非典型分枝桿菌感染和分枝桿菌病。發明詳述本發明的一項實施方案是式(I)化合物的用途，其中R1是1.具有2至30個碳原子的碳鏈，其可以是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、碳環或雜環的，且其中碳鏈任選被選自以下的基團單取代或二取代1.1OH，1.2＝O，1.3O-(C1-C6)烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，1.4O-(C2-C6)鏈烯基，其中鏈烯基是直鏈或支鏈的，1.5(C1-C6)烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，1.6芳基，1.7(C1-C6)亞烷基-苯，1.8二苯基，1.9NH-(C1-C6)烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，1.10NH-(C2-C6)鏈烯基，其中鏈烯基是直鏈或支鏈的，1.11NH2，1.12＝S，1.13S-(C1-C6)烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，1.14S-(C2-C6)鏈烯基，其中鏈烯基是直鏈或支鏈的，和1.15鹵素，或2.[芳基-(CH2)n]m，其中[芳基-(CH2)n]m是未取代的，或被1.1至1.15所述的基團單取代或二取代，且n和m彼此獨立地是選自0、1、2或3的整數；R2是1.(C1-C6)烷基，其中烷基是未取代的，或被1.1至1.15所述的基團單取代或二取代，2.(C2-C6)鏈烯基，其中鏈烯基是未取代的，或被1.1至1.15所述的基團單取代或二取代，或3.(C2-C6)炔基，其中炔基是未取代的，或被1.1至1.15所述的基團單取代或二取代；E是磷(P)或硫(S)原子；且X1、X2和X3各自獨立地選自O、NH、-N＝、S、CH2和CHR；的任何立體化學形式，或任何立體化學形式以任何比例的混合物，或其生理耐受的鹽或化學等價物，用于治療由分枝桿菌和相關微生物引起的細菌感染，如恥垢分枝桿菌(Mycobacteriumsmegmatis)、草分枝桿菌(Mycobacteriumphlei)、巴西諾卡氏菌(Nocardiabrasiliensis)、膿腫諾卡氏菌(Nocardiaabscessus)或白喉棒桿菌(Corynebacteriumdiphteriae)。本發明的另一實施方案是如上所述的式(I)化合物的任何立體化學形式或任意立體化學形式以任何比例的混合物或其生理耐受的鹽或化學等價物的用途，用于治療感染疾病，如結核病、麻風病、諾卡菌病、白喉、肺部分枝桿菌感染、皮膚分枝桿菌感染、非典型分枝桿菌感染和分枝桿菌病。E優選是磷(P)原子。X1優選是O。X2和X3優選是CH2。優選的式(I)化合物的特征在于，其是式(I’)化合物其中R1和R2如以上所示一般含義或以下所示優選定義所述。使用以下原子編號R1優選是6至24個碳原子、更優選10至18個碳原子的碳鏈，其可以是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、碳環或雜環的，其中碳鏈是未取代的或被1.1至1.15所述的基團單取代或二取代。優選在碳原子8′至16′上取代，特別優選在位置10′至14′。取代基1.1-1.15也可以另外地被一個或多個選自以下的基團取代醇、醛、縮醛、縮酮、醚、羧基、酯、氨基、腈、硝基、肟、肟醚和鹵素。非常優選地，R1選自(CH2)15CH3、(CH2)13CH(CH3)2、(CH2)11CH(OH)(CH2)3CH3、(CH2)11CH(OH)CH2CH(CH3)2、(CH2)12CH(OH)(CH2)2CH3、(CH2)13CH(OH)CH2CH3、(CH2)14CH(OH)CH3、(CH2)15CH2(OH)、(CH2)16CH3、(CH2)13C＝OCH2CH3、(CH2)12C＝OCH2CH2CH3、(CH2)11C＝OCH2CH2CH2CH3、(CH2)13CH3、(CH2)11CH(CH3)2、(CH2)14CH3和(CH2)12CH(CH3)2。最優選地，R1選自(CH2)15CH3、(CH2)13CH(CH3)2和(CH2)14CH3。R2優選是(C1-C6)烷基。更優選地，R2選自CH3、CH2CH3和CH2CH2CH3。最優選地，R2選自CH3和CH2CH2CH3。具有2至30個碳原子的碳環碳鏈是由2至30個碳原子組成的鏈，具有一個或多個、優選一個、兩個或三個環系統，在每種情況下優選由4、5、6或7個碳原子組成。環可以是單環、二環或三環，優選單環，且可以位于碳鏈的起始、中間和/或末端。碳環可以是脂族性質或芳族性質的。一些實例是取代的二苯基或烷基苯。具有2至30個碳原子的雜環碳鏈是由2至30個碳原子組成的鏈，具有一個或多個、優選一至三個環系統，其中至少一個碳原子被雜原子如O、S或N替代。這些環可以是單環、二環或三環的，優選單環，且可以位于碳鏈的起始、中間和/或末端。它們可以優選是4-、5-、6-或7-元環，其是脂族性質或芳族性質的。一些實例是烷基哌啶，其可以是取代或未取代的。芳基是具有6至14個、優選6至10個碳原子的芳族環或環系，如任選取代的烷基苯酚或烷基萘酚。鹵素是氯、溴、氟或擬鹵化物如氰化物(腈)。式(I)化合物的實例包括式(II)的CyclipostinA，式(II-A)的CyclipostinA2式(III)的CyclipostinB式(IV)的CyclipostinC式(V)的CyclipostinD式(VI)的CyclipostinE式(VII)的CyclipostinF式(VIII)的CyclipostinG式(IX)的CyclipostinH式(X)的CyclipostinN式(XI)的CyclipostinP式(XI-A)的CyclipostinP2式(XII)的CyclipostinQ式(XIII)的CyclipostinR式(XIII-A)的CyclipostinR2式(XIV)的CyclipostinS式(XV)的CyclipostinT式(XV-A)的CyclipostinT2的任何立體化學形式，或任何立體化學形式以任何比例的混合物，或其生理耐受的鹽或化學等價物。優選的式(I)化合物實例是CyclipostinP(XI)、CyclipostinR(XIII)、CyclipostinT(XV)或CyclipostinT2(XV-A)的任意立體化學形式或任意立體化學形式以任意比例的混合物或其生理耐受的鹽或化學等價物。本發明進一步的實施方案是如上所述的式(I)化合物的任意立體化學形式或任意立體化學形式以任意比例的混合物或其生理耐受的鹽或化學等價物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療由分枝桿菌和相關微生物引起的細菌感染，如恥垢分枝桿菌、草分枝桿菌、巴西諾卡氏菌、膿腫諾卡氏菌或白喉棒桿菌。本發明進一步的實施方案是如上所述的式(I)化合物的任意立體化學形式或任意立體化學形式以任意比例的混合物或其生理耐受的鹽或化學等價物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療感染疾病，如結核病、麻風病、諾卡菌病、白喉、肺部分枝桿菌感染、皮膚分枝桿菌感染、非典型分枝桿菌感染和分枝桿菌病。上述藥物(也稱為藥物制劑或藥物組合物)含有有效量的如上所述的至少一種式(I)化合物的任意立體化學形式或任意立體化學形式以任意比例的混合物或其生理耐受的鹽或化學等價物，以及藥學可接受的載體，優選一種或多種藥學可接受的載體物質(或媒介)和/或添加劑(或賦形劑)。藥物可以口服施用，例如以丸劑、片劑、涂層片(lacqueredtablets)、包衣片、顆粒、硬和軟明膠膠囊、溶液、糖漿、乳劑、混懸劑或氣霧混合物形式。但是，施用也可以經直腸進行，例如以栓劑形式，或經胃腸外，例如靜脈內、肌肉內或皮下，以注射溶液或輸注溶液、微囊、植入劑或棒形式，或經皮或局部，例如以軟膏劑、溶液或酊劑形式，或以其他方式例如以氣霧劑或鼻噴霧劑形式。根據本發明的藥物以本身已知且本領域技術人員熟知的方式制備，除了一種或多種如上所述的式(I)化合物的任意立體化學形式或任意立體化學形式以任意比例的混合物或其生理耐受的鹽或化學等價物之外，還使用藥學可接受的惰性無機和/或有機載體物質和/或添加劑。對于制備丸劑、片劑、包衣片和硬明膠膠囊，可能使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。軟明膠膠囊和栓劑的載體物質有例如脂肪、蠟、半固體或液體多元醇、天然或硬化油等。適合制備溶液、例如注射溶液或乳劑或糖漿劑的載體物質有例如水、鹽水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、植物油等。適合用于微囊、植入劑或棒的載體物質有例如乙醇酸和乳酸的共聚物。藥物制劑通常含有約0.5至約90％重量的式(I)化合物和/或其生理可接受的鹽和/或其前藥。如上所述的式(I)活性成分的任意立體化學形式或任意立體化學形式以任意比例的混合物或其生理耐受的鹽或化學等價物在藥物中的量通常約0.5至約1000mg、優選約1至約500mg。除了如上所述的式(I)活性成分的任意立體化學形式或任意立體化學形式以任意比例的混合物或其生理耐受的鹽或化學等價物和載體物質之外，藥物制劑可含有一種或多種添加劑，如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑、穩定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質、溶劑、增溶劑、實現貯庫效應的試劑、改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。它們也可含有兩種或多種式(I)化合物的任意立體化學形式或任意立體化學形式以任意比例的混合物或其生理耐受的鹽或化學等價物。在藥物制劑含有兩種或多種式(I)化合物時，單個化合物的選擇可針對藥物制劑的特定總藥理學性質。例如，作用持續時間較短的高強效化合物可以與作用時間長的較低效能的化合物聯合。在選擇式(I)化合物取代基方面所允許的靈活度使得可以對化合物的生物學和物理化學性質進行多種控制，由此可以選擇這類所需的化合物。此外，除了至少一種式(I)化合物外，藥物制劑還可以含有一種或多種其他治療或預防活性成分。當使用式(I)化合物時，劑量可以在寬范圍內變化，且如常規和內科醫生已知，應該適合于每一個例的個體情況。其例如取決于所用具體化合物、所治療疾病的性質和嚴重程度、施用方式和方案或是否治療急性或慢性病癥或是否進行預防。適合的劑量可使用醫學領域熟知的臨床方法建立。一般而言，在重約75kg的成人中獲得所需結果的日劑量為約0.01至約100mg/kg，優選約0.1至約50mg/kg，特別是約0.1至約10mg/kg(在每種情況下以mg每公斤體重計)。特別是在施用較大量的情況下，日劑量可以分為若干例如2、3或4份施用。通常，取決于個體行為，可能有必要向上或向下偏離所示的日劑量。術語“結核病”包括由結核分枝桿菌和牛分枝桿菌(Mycobacteriumbovis)所致的感染；呼吸道結核病如肺部、喉部、氣管和支氣管的結核病、胸內淋巴結結核病、結核性胸膜炎、原發性呼吸道結核病和其他呼吸道結核病；神經系統結核病如結核性腦膜炎、腦膜結核病、結核性柔腦脊膜炎(tuberculousleptomeningitis)、腦膜結核瘤和其他神經系統結核病；骨和關節結核病、生殖泌尿系統結核病、結核性外周淋巴結病、腸、腹膜和腸系膜淋巴結結核病、皮膚和皮下組織結核病、眼、耳或腎上腺結核病和粟粒性結核病(InternationalClassificationofDiseases，第十次修訂本，BlocksA15-A19)。術語“麻風病”(漢森病)包括由麻瘋分枝桿菌(Mycobacteriumleprae)所致的感染；未定型麻風、結核樣麻風、中間型麻風、偏結核樣型界線類麻風、瘤型麻風(lepromatousleprosy)和其他形式的麻風病(InternationalClassificationofDiseases，第十次修訂本，BlockA30)。術語“白喉”包括咽白喉、鼻咽白喉、喉白喉、皮膚白喉和其他形式的白喉(InternationalClassificationofDiseases，第十次修訂本，BlockA36)。術語“諾卡菌病”包括肺部諾卡菌病、皮膚諾卡菌病和其他形式的諾卡菌病(InternationalClassificationofDiseases，第十次修訂本，BlockA43)。草分枝桿菌或恥垢分枝桿菌對人類具有中等致病性(Wallace等，J.Infect.Dis.1988，158(1)，52-59)，且已經被用作試驗菌株以代替其他高毒性分枝桿菌病原體如結核分枝桿菌，如德國專利申請DE102004046142A1中所使用。因此，對草分枝桿菌或恥垢分枝桿菌的微生物學活性可證明供試化合物對分枝桿菌疾病的有效性，如結核病、麻風病、肺部分枝桿菌感染、皮膚分枝桿菌感染、非典型分枝桿菌感染和分枝桿菌病。對于針對諾卡氏菌屬和棒桿菌屬的試驗，已經使用原始的病原體菌株。實施例實施例1抗菌活性供試系統用兩種標準方法試驗了抗菌活性用于MIC的系列稀釋作為最小抑制濃度(MIC)的抗菌活性在系列稀釋試驗中使用Mueller-Hinton肉湯于96孔微量滴定板中測定。將供試化合物溶于試驗介質，并以因子2幾何系列稀釋。對各孔接種約10Ex6CFU/ml各個供試有機體，在37℃孵育48小時。最小抑制濃度是沒有可見生長可檢測到的最低濃度。用紙盤進行瓊脂擴散瓊脂擴散測定法中的抗菌活性通過將載有待測抗生素的紙盤放置于瓊脂表面而測定，在瓊脂表面已經展開各個感染劑。在37℃孵育48小時后，通過測量紙盤周圍的生長抑制區域可檢測抗生素活性。實施例2四種Cyclipostins對抗恥垢分支桿菌(FH6498)的抗菌活性四種cyclipostin化合物的抗菌活性已經針對分枝桿菌菌株和非相關對照菌株進行了試驗。對所有四種cyclipostin已經用分枝桿菌菌株證明了抗菌活性。相應的最小抑制濃度(MIC)示于表1。該試驗證明了Cyclipostin衍生物用于治療由分枝桿菌和相關微生物引起的細菌感染的活性，尤其結核病、麻風病、肺部分枝桿菌感染、皮膚分枝桿菌感染、非典型分枝桿菌感染和分枝桿菌病。表1實施例3Cyclipostins對分枝桿菌和相關微生物的抗菌活性CycopostinP、CyclipostinT和CyclipostinT2已經用于證明對分支桿菌和相關微生物的抗菌活性。如表2中的結果可知，所述化合物在臨床使用比較化合物濃度和低于其的濃度抑制供試微生物的生長。因此，該試驗證明了Cyclipostin衍生物治療由分枝桿菌和相關微生物引起的細菌感染的活性，尤其(A)結核病、麻風病、肺部分枝桿菌感染、皮膚分枝桿菌感染、非典型分枝桿菌感染和分枝桿菌病，(B)諾卡菌病和(C)白喉。表2權利要求1.式(I)化合物的任意立體化學形式、任意立體化學形式的任意比例的混合物或其生理耐受的鹽或化學等價物在治療由分枝桿菌和相關微生物所引起的細菌感染中的用途，其中R1是1.具有2至30個碳原子的碳鏈，其可以是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、碳環或雜環的，且其中碳鏈任選被選自以下的基團單取代或二取代1.1OH，1.2＝O，1.3O-(C1-C6)烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，1.4O-(C2-C6)鏈烯基，其中鏈烯基是直鏈或支鏈的，1.5(C1-C6)烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，1.6芳基，1.7(C1-C6)亞烷基-苯，1.8二苯基，1.9NH-(C1-C6)烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，1.10NH-(C2-C6)鏈烯基，其中鏈烯基是直鏈或支鏈的，1.11NH2，1.12＝S，1.13S-(C1-C6)烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的，1.14S-(C2-C6)鏈烯基，其中鏈烯基是直鏈或支鏈的，和1.15鹵素，或2.[芳基-(CH2)n]m，其中[芳基-(CH2)n]m是未取代的，或被1.1至1.15所述的基團單取代或二取代，且n和m彼此獨立地是選自0、1、2或3的整數；R2是1.(C1-C6)烷基，其中烷基是未取代的，或被1.1至1.15所述的基團單取代或二取代，2.(C2-C6)鏈烯基，其中鏈烯基是未取代的，或被1.1至1.15所述的基團單取代或二取代，或3.(C2-C6)炔基，其中炔基是未取代的，或被1.1至1.15所述的基團單取代或二取代；E是磷(P)或硫(S)原子；且X1、X2和X3各自獨立地選自O、NH、-N＝、S、CH2和CHR。2.根據權利要求1的式(I)化合物的用途，其中式(I)化合物的特征在于其是式(I’)的化合物且其中R1和R2如權利要求1所定義。3.根據權利要求1或2的式(I)化合物的用途，其中式(I)化合物選自下組式(II)的CyclipostinA式(II-A)的CyclipostinA2式(III)的CyclipostinB式(IV)的CyclipostinC式(V)的CyclipostinD式(VI)的CyclipostinE式(VII)的CyclipostinF式(VIII)的CyclipostinG式(IX)的CyclipostinH式(X)的CyclipostinN式(XI)的CyclipostinP式(XI-A)的CyclipostinP2式(XII)的CyclipostinQ式(XIII)的CyclipostinR式(XIII-A)的CyclipostinR2式(XIV)的CyclipostinS式(XV)的CyclipostinT和式(XV-A)的CyclipostinT2的任意立體化學形式、任意立體化學形式的任意比例的混合物或其生理耐受的鹽或化學等價物。4.根據權利要求1、2或3任一項的式(I)化合物的用途，其中式(I)化合物選自CyclipostinP、CyclipostinR、CyclipostinT和CyclipostinT2。5.根據權利要求1、2、3或4任一項的式(I)化合物用于治療以下疾病的用途結核病、麻風病、諾卡菌病、白喉、肺部分枝桿菌感染、皮膚分枝桿菌感染、非典型分枝桿菌感染和分枝桿菌病。6.根據權利要求1、2、3或4任一項的式(I)化合物在制備用于治療由選自下組的分枝桿菌和相關微生物引起的細菌感染的藥物中的用途恥垢分枝桿菌、草分枝桿菌、巴西諾卡氏菌、膿腫諾卡氏菌和白喉棒桿菌。7.根據權利要求1、2、3或4任一項的式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療感染疾病，如結核病、麻風病、諾卡菌病、白喉、肺部分枝桿菌感染、皮膚分枝桿菌感染、非典型分枝桿菌感染和分枝桿菌病。全文摘要本發明涉及式(I)化合物的用途，用于治療由分枝桿菌和相關微生物引起的細菌感染，如結核病、麻風病、諾卡菌病、白喉、肺部分枝桿菌感染、皮膚分枝桿菌感染、非典型分枝桿菌感染和分枝桿菌病。文檔編號A61P31/00GK101511431SQ200780032215公開日2009年8月19日申請日期2007年8月14日優先權日2006年8月29日發明者G·賽博特,L·托蒂,J·溫克申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司