螺抗生素衍生物的制作方法

專利名稱：螺抗生素衍生物的制作方法
技術領域：
本發明關于新穎螺抗生素衍生物、含有其的醫藥抗菌組合物，及此等化合物在制造用于治療感染(例如細菌感染)的藥劑中的用途。此等化合物為有效對抗尤其包括革蘭氏陽性及革蘭氏陰性好氧及厭氧細菌及分枝桿菌的多種人類及獸醫病原體的有用抗微生物劑。

背景技術：
密集使用抗生素對微生物施加了選擇性進化壓力，從而產生基于遺傳的抗性機制。現代醫學及社會經濟學行為因產生病原性微生物的緩慢生長情況(例如在人造關節中)及因承載長期宿主貯主(例如在免疫功能不全患者中)而使抗性發展問題加劇。
在醫院配置中，越來越多的金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、腸球菌(Enterococcus spp.)及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)的菌株(主要感染源)變得具有多重耐藥性且由此即使可能治療但亦很困難 -金黃色葡萄球菌對β-內酰胺、喹諾酮(quinolone)及現在甚至對萬古霉素有抗性； -肺炎鏈球菌變得對盤尼西林(penicillin)或喹諾酮抗生素及甚至對新大環內酯類有抗性； -腸球菌(Enteroccocci)對喹諾酮及萬古霉素有抗性且β-內酰胺抗生素對抗此等菌株無效； -腸桿菌(Enterobacteriacea)對頭孢菌素及喹諾酮有抗性； -綠膿桿菌對β-內酰胺及喹諾酮有抗性。
用目前所使用的抗生素治療期間已選擇的其它新出現的有機體(如不動菌屬(Acinetobacter spp.)或難養芽胞梭菌(C.difficile))正成為醫院配置中的實際問題。
另外，正引起持續性感染的微生物正日益被視為諸如消化性潰瘍或心臟病的嚴重慢性疾病的病原體或輔因子。


發明內容
本發明關于式(I)化合物
其中 R1表示H、烷基、烷氧基、氰基或鹵素； U及X中的一者表示CH或N且另一者表示CH，或在U的狀況下亦可表示CRa，且在X的狀況下亦可表示CRb； Ra表示鹵素； Rb表示鹵素或烷氧基； B表示N，D表示CH2，且A表示CH(OH)CH2或CH2CH2，或 B表示CH，D表示CH2或O，且A表示OCH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH2、CH(OH)CH(OH)、CH＝CH、CH2CH2或NHCO，亦或 B表示C(OH)，D表示CH2，且A表示OCH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH2、CH(OH)CH(OH)、CH＝CH、CH2CH2或NHCO； R2表示H、烷基、烯基、羥烷基或烷氧基羰基烷基；且 E表示萘基或雙核雜環基(且尤其為雙核雜環基)； 且關于式(I)化合物的鹽。
除非另有明確列出的定義提供更廣泛或更狹隘的定義，否則以下段落提供本發明的化合物的各個化學部分的定義且意欲一律遍及本說明書及申請專利范圍而應用 單獨或組合使用的術語＂烷基＂指含有一至四個碳原子的飽和直鏈或分支鏈烷基。烷基的代表性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。術語＂(C1-Cx)烷基＂(x為整數)指含有1至x個碳原子的直鏈或分支鏈烷基。
單獨或組合使用的術語＂烷氧基＂指含有一至四個碳原子的飽和直鏈或分支鏈烷氧基。烷氧基的代表性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。術語＂(C1-Cx)烷氧基＂指含有1至x個碳原子的直鏈或分支鏈烷氧基。
術語＂鹵素＂指氟、氯、溴或碘，較佳指氟或氯。
術語＂烯基＂指具有至少一個碳碳雙鍵的含有2至4個碳原子的直鏈或分支鏈烴鏈。烯基的代表性實例包括(但不限于)乙烯基及2-丙烯基(且特別為2-丙烯基)。
術語＂羥烷基＂指經羥基一次取代且含有一至四個碳原子的飽和直鏈或分支鏈烷基。羥烷基的代表性實例包括(但不限于)羥甲基及2-羥乙基。
術語＂烷氧基羰基烷基＂指含有一至四個碳原子的飽和直鏈或分支鏈烷基，該烷基經烷氧基羰基一次取代，其中該烷氧基為含有一至四個碳原子的飽和直鏈或分支鏈烷氧基。烷氧基羰基烷基的代表性實例包括(但不限于)甲氧基羰基甲基。
術語＂雙核雜環基＂指與1，4-二惡烷單元、1，3-二氧戊環單元、嗎啉-3-酮單元或硫代嗎啉-3-酮單元稠合的苯或吡啶環。含有苯環的＂雙核雜環基＂可在該苯環上經鹵素原子(該鹵素原子較佳為氟原子)取代。因此，雙核雜環基的代表性實例包括(但不限于)2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基、苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基、3-氧基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]惡嗪-6-基、3-氧基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、7-氟-3-氧基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基、2，3-二氫-[1，4]二氧雜環己烯并[2，3-c]吡啶-7-基及3-氧基-3，4-二氫-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-6-基。
當在下式中
A表示基團OCH2時，其特定意謂OCH2基團的氧原子與具有R1基團的雙環統連接且OCH2基團的CH2基團與B基團連接。其加以必要變更可適用于構成A基團的所有基團。換言之，基團左邊部分始終與緊接左邊的基團右邊部分連接。
此外，置于原子附近的符號＂*＂將用于表示基團與分子剩余部分的連接點。舉例而言
表示3-氧基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基。
詳言之，本發明關于式(I)化合物，其亦為式(ICE)化合物
其中 R1表示烷氧基(尤其為甲氧基)； U表示N且X表示CH，或U及X中的每一者表示CH，亦或U中的每一者表示CH且X表示N； B表示N，D表示CH2，且A表示CH(OH)CH2，或 B表示CH，D表示CH2，且A表示OCH2、CH(OH)CH(OH)、CH＝CH或NHCO，或 表示CH，D表示O，且A表示CH(OH)CH2，亦或 B表示C(OH)，D表示CH2，且A表示CH2CH2； R2表示H、烯基、羥烷基或烷氧基羰基烷基；且 E表示雙核雜環基； 且關于式(ICE)化合物的鹽。
較佳地，式(ICE)化合物將具有以下特征中的至少之一 R1表示(C1-C3)烷氧基(尤其為甲氧基)； R2表示H或烯基(特別為H或烯丙基且尤其為H)； E表示下式雙核雜環基
其中環P選自以下各基團
其中Q為O或S。
較佳的式(I)化合物為存在以下特征中的至少之一的化合物 R1表示(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或氰基； R2表示H、烷基、烯基或羥烷基； U表示N且X表示CH，或U及X中的每一者表示CH，亦或U 表示CH且X表示N； B表示N，D表示CH2，且A表示CH(OH)CH2，或 B表示CH，D表示CH2，且A表示OCH2、CH2CH2、CH＝CH或NHCO，或 B表示CH，D表示O，且A表示CH(OH)CH2，亦或 B表示C(OH)，D表示CH2，且A表示CH2CH2； E表示下式的雙核雜環基
其中 Y為CH或N，且 環P選自以下各基團
其中Q為O或S。
更佳的式(I)化合物為存在以下特征中的至少之一的化合物 R1表示(C1-C3)烷氧基； R2表示H或烯基； B表示N，D表示CH2，且A表示CH(OH)CH2，或 B表示CH，D表示CH2，且A表示OCH2、CH2CH2、CH＝CH或NHCO，或 B表示C(OH)，D表示CH2，且A表示CH2CH2； E表示下式的雙核雜環基
其中 Y為CH或N，且 環P選自以下各基團
其中Q為O或S。
尤其較佳的式(I)化合物為存在以下特征中的至少之一的化合物 R1表示甲氧基或乙氧基(且尤其為甲氧基)； R2表示H； E表示下式的雙核雜環基
其中環P選自以下各基團
其中Q為O或S。
根據本發明的第一變型，式(I)化合物將為U與X均表示CH的化合物。
根據本發明的第二變型，式(I)化合物將為U表示N且X表示CH的化合物。
根據本發明的第三變型，式(I)化合物將為U表示CH且X表示N的化合物。
以一般方式，U與X均表示CH或U表示N且X表示CH的式(I)化合物將為較佳。
此外，E表示2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基、3-氧基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]惡嗪-6-基或3-氧基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基的通式(I)或(ICE)化合物將尤其較佳。
式(I)化合物(或其鹽，尤其其醫藥學上可接受的鹽)的以下主要實施例將同等較佳。
根據本發明的第一主要實施例，式I化合物將為B表示N的化合物；遍及本說明書及申請專利范圍，該等化合物將由＂式(IN)化合物＂總體表示。
根據本發明的第二主要實施例，式I化合物將為B表示CH的化合物；遍及本說明書及申請專利范圍，該等化合物將由＂式(ICH)化合物＂總體表示。
式(ICH)化合物較佳將為對應于以下構型的化合物
根據本發明的第三主要實施例，式I化合物將為B表示C(OH)的化合物；遍及本說明書及申請專利范圍，該等化合物將由＂式(ICOH)化合物＂總體表示。
以下式(I)化合物尤其較佳 -(5R，6R，8S)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-6-羥甲基-1，7-二氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -(5R，6R，8S)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-6-羥甲基-1，7-二氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -順-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基甲基)-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -順-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氧基甲基)-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -6-{8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； -6-{8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； -(5R，6R)-6-烯丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -(5R，6R)-6-烯丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -(5R，6S)-6-烯丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -(5R，6S)-6-烯丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -(5S，6R)-6-烯丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -(5S，6R)-6-烯丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -(5S，6S)-6-烯丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -(5S，6S)-6-烯丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -(5R，6R)-{3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯； -(5R，6R)-{3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯； -(5R，6S)-{3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯； -(5R，6S)-{3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯； -(5S，6R)-{3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯； -(5S，6R)-{3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯； -(5S，6S)-{3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯； -(5S，6S)-{3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯； -(5R，6R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-6-(2-羥基-乙基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -(5R，6R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-6-(2-羥基-乙基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -(5R，6S)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-6-(2-羥基-乙基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -(5R，6S)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-6-(2-羥基-乙基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -(5S，6R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-6-(2-羥基-乙基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -(5S，6R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-6-(2-羥基-乙基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -(5S，6S)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-6-(2-羥基-乙基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -(5S，6S)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-6-(2-羥基-乙基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -順-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺； -反-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺； -順-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -反-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -順-6-{8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； -反-6-{8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； -順-6-{8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]惡嗪-3-酮； -反-6-{8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]惡嗪-3-酮； -順-6-{8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]惡嗪-3-酮； -反-6-{8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]惡嗪-3-酮； -順-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -反-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； -順-6-{8-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； -反-6-{8-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； -順-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基甲基)-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 及其鹽(尤其醫藥學上可接受的鹽)。
式(I)化合物適合于用作人類及獸醫學中的化學治療活性化合物及用作用于保藏無機及有機材料、尤其所有類型的有機材料(例如聚合物、潤滑劑、油漆、纖維、皮革、紙張及木材)的物質。
本發明的此等化合物在對抗細菌及類細菌有機體上尤其有活性。因此，其在人類及獸醫學中尤其適合于預防及化學治療由此等病原體所引起的局部及全身感染以及與細菌感染相關的病癥，其包含與肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、尿腸球菌(E.faecium)、酪黃腸球菌(E.casseliflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)或消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp.)感染相關的肺炎、中耳炎、竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與化膿性鏈球菌(Streptococcuspyogenes)、C群及G群鏈球菌、白喉桿菌(Corynebacteriumdiphtheriae)或溶血放線桿菌(Actinobacillus haemolyticum)感染相關的咽炎、風濕熱及絲球體腎炎；與肺炎霉漿菌(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionellapneumophila)、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌或肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)感染相關的呼吸道感染；由金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌(E.faecalis)、尿腸球菌、堅韌腸球菌(E.durans)(包括對諸如(但不限于)β-內酰胺、萬古霉素、胺基糖苷、喹諾酮、氯霉素、四環素及大環內酯的已知抗菌劑有抗性的菌株)所引起的血液及組織感染，包括心內膜炎及骨髓炎；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(亦即，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、C-F群鏈球菌(微小菌落鏈球菌)、草綠色鏈球菌(viridans streptococci)、微細棒狀桿菌(Corynebacterium minutissimum)、梭狀桿菌(Clostridium spp.)或漢賽巴爾通體(Bartonella henselae)感染相關的無并發癥皮膚及軟組織感染與膿腫及產褥熱；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌種或腸球菌感染相關的無并發癥急性尿道感染；尿道炎及子宮頸炎；與沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、杜克雷嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋體(Treponemapallidum)、解脲脲原體(Ureaplasma urealyticum)或奈瑟氏淋病雙球菌(Neiserria gonorrheae)感染相關的性傳播疾病；與金黃色葡萄球菌(食物中毒及中毒性休克癥候群)或A群、B群及C群鏈球菌感染相關的毒素疾病；與幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylori)感染相關的潰瘍；與柔氏螺旋體菌(Borrelia recurrentis)感染相關的全身性發熱癥候群；與伯氏疏螺旋體菌(Borreliaburgdorferi)感染相關的萊姆病(Lyme disease)；與沙眼披衣菌、奈瑟氏淋病雙球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌(S.pyogenes)、流感嗜血桿菌(H.influenzae)或李斯特桿菌屬(Listeria spp.)感染相關的結膜炎、角膜炎及淚囊炎；與鳥型分枝桿菌(Mycobacterium avium)或胞內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)感染相關的散布性鳥型分枝桿菌復合(MAC)疾病；由結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、麻風桿菌(M.leprae)、副結核分枝桿菌(M.paratuberculosis)、堪薩斯分枝桿菌(M.kansasii)或龜型分枝桿菌(M.chelonei)所引起的感染；與空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)感染相關的腸胃炎；與隱孢子蟲(Cryptosporidium spp.)感染相關的腸道原蟲感染；與草綠色鏈球菌感染相關的牙原性感染；與百日咳桿菌(Bordetellapertussis)感染相關的持續性咳嗽；與產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)或類桿菌屬(Bacteroides spp.)感染相關的氣性壞疽；及與幽門螺旋桿菌或肺炎披衣菌感染相關的動脈粥樣硬化或心血管疾病。
本發明的式(I)化合物進一步適用于制備用于治療由諸如大腸桿菌(E.coli)、肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae)及其它腸內菌(Enterobacteriaceae)、不動桿菌、嗜麥芽窄食假單胞菌(Stenothrophomonas maltophilia)、腦膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、蠟狀芽孢桿菌(Bacillus cereus)、炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis)、棒狀桿菌屬(Corynebacteriumspp.)、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)及類桿菌屬的細菌介導的感染的藥劑。
本發明的式(I)化合物進一步適用于治療由瘧原蟲(Plasmodium malaria)、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)、弓形蟲(Toxoplasma gondii)、肺炎肺囊蟲(Pneumocystiscarinii)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)及利什曼原蟲(Leishmania spp.)所引起的原蟲感染。
本發明病原體名單僅被視為實例且決不作為限制。
因此，本發明的一態樣關于本發明的式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽用于制造供預防或治療細菌感染用的藥劑的用途。
與人類一樣，在如豬、反芻動物、馬、狗、貓及家禽的其它物種中，細菌感染亦可使用式(I)化合物(或其醫藥學上可接受的鹽)來治療。
本發明亦關于式(I)化合物的藥理學上可接受的鹽，且關于式(I)化合物的組合物及調配物。
在適當及適宜時，任何提及式(I)化合物應理解為亦提及該等化合物的鹽(且及尤指醫藥學上可接受的鹽)。
術語＂醫藥學上可接受的鹽＂指無毒、無機或有機酸及/或堿加成鹽。可參考＂Salt selection for basic drugs＂，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
本發明的醫藥組合物含有至少一種作為活性劑的式(I)化合物(或其醫藥學上可接受的鹽)及視情況選用的載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，且亦可含有其它已知抗生素。
如上文所提及，含有式(I)化合物、其鹽及其調配物的治療上有用的試劑亦包含于本發明的范疇內。一般而言，式(I)化合物將藉由使用此項技術中已知的可接受的模式、單獨或與任何其它治療劑組合來投與。該等治療上有用的試劑可由以下一種途徑投與經口，例如呈錠劑、糖衣藥丸、包衣錠劑、丸劑、半固體、軟質或硬質膠囊(例如軟質及硬質明膠膠囊)、水性或油性溶液、乳液、懸浮液或糖漿形式；非經腸，包括靜脈內、肌肉內及皮下注射，例如呈可注射溶液或懸浮液形式；經直腸的栓劑形式；經吸入或吹入，例如呈粉狀調配物形式、呈微晶形式或呈噴霧(例如液體氣溶膠)形式；經皮，例如經由經皮傳遞統(TDS)，諸如含有活性成份的硬膏劑；局部或經鼻內。本發明的物質亦可用于浸漬或涂覆欲植入的裝置，如導管或人造關節。醫藥學上有用的試劑亦可含有供保存、穩定用的添加劑(例如UV穩定劑)，乳化劑，甜味劑，芳香劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，涂覆添加劑及抗氧化劑。
本發明的另一方面關于用于預防或治療患者的細菌感染的方法，其包含將醫藥活性量的式(I)衍生物或其醫藥學上可接受的鹽投予該患者。
此外，適用于式(I)化合物(化合物本身、其鹽、含有該等化合物或其鹽的組合物、該等化合物或其鹽的用途，等)的任何優先選擇加以必要變更而應用于式(ICE)化合物、式(IN)化合物、式(ICH)化合物及式(ICOH)化合物。
此外，式(I)化合物亦可用于清潔的目的，例如自手術器具移除病原性微生物及細菌或使房間或區域無菌。為達成該等目的，可使式(I)化合物包含于溶液中或噴霧調配物中。
實施方式 式(I)化合物可根據本發明使用下文所述的程序來制造。
制備式(I)化合物 縮寫 以下縮寫遍及本說明書及實例而使用 AcOH乙酸 AD-混合物α 1，4-雙(二氫奎寧)酞嗪、K3Fe(CN)6、K2C O3 及K2OsO4·2H2O AD-混合物β 1，4-雙(二氫奎尼丁)酞嗪、K3Fe(CN)6、K2CO3 及K2OsO4·2H2O aq. 水性 Bn 芐基 DCC N，N′-二環己基碳化二亞胺 1，2-DCE1，2-二氯乙烷 DCM 二氯甲烷 DEAD 偶氮二甲酸二乙酯 DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 DIBAH 氫化二異丁基鋁 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 DMAP 4-二甲胺基吡啶 1，2-DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲亞砜 DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮 EA乙酸乙酯 EDC 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽 ESI 電灑離子化法 Ether 乙醚 EtOH 乙醇 h 小時 HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基 脲六氟磷酸鹽 Hex 己烷 HMPT 六甲基磷三酰胺 HOBT 1-羥基苯并三唑水合物 HV 高真空條件 KHMDS 雙(三甲基硅烷)胺基鉀 KOtBu 第三丁醇鉀 LC 液相層析法 LDA二異丙基酰胺鋰 LiHMDS 雙(三甲基硅烷)胺基鋰 MCPBA 間氯過苯甲酸 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 min分鐘 MS 質譜法 MsCl 甲烷磺酰氯 org. 有機 Pd/C 鈀/碳 PTSA 對甲苯磺酸 sat. 飽和 TBDMS 第三丁基二甲基硅烷基 TBDPS 第三丁基二苯基硅烷基 TEA三乙胺 Tf triflyl(＝三氟甲烷磺酰基) TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 Ts 甲苯磺酰基 p-TsCl 對甲苯磺酰氯 rt 室溫 一般制備方法 以下部分a)至n)描述用于制備式(I)化合物的一般方法。
a)式(I)化合物可根據本發明藉由使式(II)化合物與式(III)化合物反應來制造
其中R1、R2、U、X、A、B、D及E如式(I)中所定義，
其中L0與L00均為鹵素、OCCl3、咪唑基或丁二酰亞胺氧基，或L0為鹵素且L00為OCCl3。
此反應較佳在無水非質子性溶劑(諸如DCM或THF)中、在有機堿(諸如TEA或吡啶)存在下及在-30℃與+40℃之間的溫度下進行。
b)A為CH(OH)CH2，B為N且D為CH2的式(I)化合物可藉由使式(IV)化合物與式(V)化合物反應來制造
其中R1、U及X如式(I)中所定義，
其中E及R2如式(I)中所定義。
式(IV)環氧化物衍生物與式(V)哌啶衍生物之間的反應較佳在極性溶劑(諸如DMF)中、在40℃與100℃之間的溫度下及在堿金屬碳酸鹽(諸如碳酸鉀)及鋰鹽(諸如高氯酸鋰)存在下進行。
c)U及X如式(I)中所定義，A為OCH2，D為O或CH2且B為CH的式(I)化合物可藉由使式(VI)化合物與式(VII)化合物反應來制造
其中L1為OH且R1、U及X如式(I)中所定義，
其中D、R2及E如式(I)中所定義。
此反應在Mitsunobu條件下(如O.Mitsunobu，Synthesis(1981)，1中所論述)、亦即在DEAD或DIAD及PPh3存在下進行。該反應可在廣泛多種溶劑(諸如DMF、THF或DCM)中且在寬范圍的溫度下(-78℃與50℃之間)進行。
制備式(I)化合物的一替代途徑可需要在有機堿(諸如TEA)存在下、在-40℃與60℃之間、在無水非質子性溶劑(如DCM、MeCN或THF)中分別用TsCl、三氟甲烷磺酸酐或MsCl處理使式(VII)的醇活化成(例如)甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或甲磺酸鹽。一旦活化，則式(VII)的醇即在-20℃與60℃之間與用無機堿(諸如NaH或K2CO3)或用有機堿(諸如LiHMDS)產生的L1＝O-的式(VI)化合物的衍生物反應。
U及X如式(I)中所定義，A為OCH2，D為O或CH2且B為CH的式(I)化合物亦可藉由使式(VIa)化合物與式(VII)化合物反應來制造
其中L1為鹵素且R1、U及X如式(I)中所定義，
其中D、R2及E如式(I)中所定義。
此反應在-20℃與60℃之間、在無水非質子性溶劑(如DMF、MeCN或THF)中及必要時在銅(I)鹽(諸如CuI)存在下以在金屬氫化物(諸如NaH)存在下所產生的式(VII)化合物的鈉鹽或鋰鹽來進行。
d)除另一方面X為N且U為CH，及另外A為NHCO，D為CH2或O且B為CH的狀況以外，U及X如式(I)中所定義的式(I)化合物可藉由使式(VIII)化合物與式(IX)化合物反應來制造
除另一方面X為N且U為CH的狀況以外，其中L1為NH2且R1、U及X如式(I)中所定義，
其中D、R2及E如式(I)中所定義。
式(VIII)的苯胺衍生物與式(IX)的環己烷甲酸衍生物之間的反應較佳在活化劑(諸如DCC、EDC、HOBT、HATU或二(N-丁二酰亞胺基)-碳酸鹽)存在下、在無水非質子性溶劑(諸如DCM、MeCN或DMF)中、在-20℃與60℃之間進行(參見G.Benzin Comprehensive Organic Synthesis，B.M.Trost，I.Fleming編；Pergamon PressNew York(1991)，第6卷，第381頁)。或者，該甲酸可藉由在-20℃與60℃之間與純乙二酰氯或亞硫酰氯反應或在如DCM的溶劑中與乙二酰氯或亞硫酰氯反應而轉化成其相應酸氯化物來活化。
e)U及X如式(I)的所定義，A為NHCO，D為CH2或O且B為CH的式(I)化合物可藉由使如先前所定義的式(VIa)化合物或式(X)化合物與式(XI)化合物反應來制造
其中L1為三氟甲烷磺酰基且R1、U及X如式(I)中所定義，
其中D、R2及E如式(I)中所定義。
此反應在鈀催化的Buchwald-Hartwig條件下(J.Am.Chem.Soc.(1996)，118，10333)或在銅催化條件下(J.Am.Chem.Soc.(2002)，124，7421)進行。可使用各種鈀來源及配位體；以及多種溶劑，包括(例如)二惡烷及甲苯。
f)A為CHOHCHOH，D為CH2或O且B為CH的式(I)化合物可藉由如Chem.Rev.(1994)，94，2483所述在甲烷磺酰胺存在下在水/2-甲基-2-丙醇混合物中用AD-混合物α或AD-混合物β處理使式(XII)化合物順式二羥基化來制造
其中R1、U、X、R2及E如式(I)中所定義。誘導的意義依AD混合物中所含的手性配位體而定，亦即AD-混合物α中的基于二氫奎寧的配位體或AD-混合物β中的基于二氫奎尼丁的配位體。
g)A為CHOHCH2，且D為O及B為CH或D為CH2及B為CH或C(OH)的式(I)化合物可藉由在無水溶劑(諸如THF或乙醚)中及在-78℃與20℃之間的溫度下使式(XIII)化合物與式(XIV)化合物反應來制造
其中L1為Li且R1、U及X如式(I)中所定義，
其中B為CH或C(OH)，D、R2及E如式(I)中所定義。
h)U及X如式(I)中所定義，A為CH＝CH，D為CH2或O且B為CH的式(I)化合物可藉由在KHMDS或LiHMDS存在下，在諸如1，2-DME、DMF或甲苯的溶劑中，在-78℃與0℃之間的溫度下(如由P.R.Blakemore于J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(2002)，2563-2585中所論述)使式(XV)化合物與式(XVI)化合物反應來制造
其中R1、U及X如式(I)中所定義，
其中R為1-苯基-1H-四唑-5-基或苯并噻唑-2-基且D、R2及E如式(I)中所定義。
i)A為CH＝CH，D為CH2或O且B為CH的式(I)化合物亦可藉由在Stille偶合條件下，在鈀鹽存在下(如J.Am.Chem.Soc.(1987)，109(18)，5478-86中所論述)使L1為鹵素(諸如溴)的式(VI)化合物與式(XVII)化合物反應來制造
其中R′為烷基(諸如正丁基)且D、R2及E如式(I)中所定義。
j)A為CH2CH2，B為CH且D為CH2或O，或B為COH且D為CH2的式(I)化合物可藉由在1巴與10巴之間的壓力下，在0℃與40℃之間，在諸如THF、乙酸乙酯、MeOH的溶劑中經諸如鈀或鉑的貴金屬催化劑使式(Ia)化合物催化氫化來制造
其中A為CH＝CH或C≡C且R1、U、X、B、D、R2及E具有與式(I)的相同含義。
k)R2為羥烷基的式(I)化合物可藉由使相應式(XVIII)的衍生物脫除保護基來制造
其中R1、U、X、A、B、D及E具有與式(I)的相同含義，L表示1至4個碳原子的直鏈或分支鏈烷二基，且PG為醇官能基的保護基(例如芐基、乙酰基、TBDMS或TBDPS)。醇官能基的多種保護基及使其脫除保護基的策略已描述于諸如P.J.Kocienski，′Protecting Groups′，Thieme(1994)的參考書中。舉例而言，第三丁基二甲基硅烷基或第三丁基二苯基硅烷基保護基可在氟陰離子(由HF或氟化四丁基銨提供)存在下或在諸如TFA的酸存在下，在諸如THF或DCM的溶劑中，在水存在下加以移除。該反應在0℃與50℃之間進行。
l)R2為(CH2)kOH(其中k為2至4的整數)的式(I)化合物可藉由在諸如THF的溶劑中在-20℃與40℃之間用氫化硼或氫化鋁還原劑(諸如LiBH4或LiAlH4)使R2為(CH2)k-1COOR′(其中R′為烷基或芳烷基)的相應衍生物還原來制造。或者，可在水中或水與極性質子性或非質子性有機溶劑(諸如THF或MeOH)中在-10℃與50℃之間使用諸如NaOH、KOH或LiOH的堿金屬氫氧化物使酯官能基水解成其相應酸。在諸如THF的溶劑中在-10℃與40℃之間使用硼烷衍生物(諸如BH3.THF復合物)使所得羧酸進一步還原成相應醇。
m)A為CH2CH2，D為CH2且B為N的式(I)化合物可藉由使式(XIX)化合物與如先前所定義的式(V)化合物反應來制造
其中R1、U及X如式(I)中所定義。
該反應在40℃與140℃之間，在諸如二惡烷的有機溶劑中，必要時在諸如乙酸的有機溶劑存在下進行。
n)A為CH2CH(OH)，B為CH且D為CH2或O，或B為COH且D為CH2的式(I)化合物可藉由使A為CH(OH)CH(OH)的式(I)化合物轉化成其相應環狀碳酸酯，接著經貴金屬催化劑氫解來制造。轉化的第一步驟藉由在范圍介于-78℃與50℃之間的溫度下及較佳在范圍介于0℃與20℃之間的溫度下，在諸如DCM或THF的惰性溶劑中，在諸如TEA或吡啶或羰基二咪唑的有機堿存在下用碳酰氯、二碳酰氯或三碳酰氯處理來進行。藉由在諸如EA的溶劑中在氫氣存在下使用諸如Pd/C的催化統氫解使中間物環狀碳酸酯隨后轉化成高芐醇。
根據上述一般制備方法所獲得的式(I)化合物可接著(必要時)轉化成其鹽，且尤其轉化成其醫藥學上可接受的鹽。
此外，當式(I)化合物以對映異構體的混合物形式獲得時，該等對映異構體可使用熟習此項技術者已知的方法(例如，藉由形成及分離非對映體鹽或藉由經手性固定相層析)來分離。當式(I)化合物以非對映體的混合物形式獲得時，其可藉由硅膠層析法、HPLC及結晶技術的適當組合來分離。
制備中間物 式(II)中間物可使用以下流程1所示的合成途徑來獲得。

流程1 在流程1中，U、X、A、B、D、E、R1及R2具有與式(I)的相同含義。
式(II-1)化合物的縮酮官能基可在MeOH中在諸如稀HCl的酸性條件下或藉由在諸如MeOH/水或THF/水的水-溶劑混合物中使用諸如Amberlite IR120H或DOWEX 50W8的酸性樹脂來移除。可藉由在諸如KOH的堿金屬氫氧化物存在下，在諸如MeCN的極性溶劑中，在20℃與100℃之間與碘化三甲基氧化锍或碘化三甲锍反應使式(II-2)中間物轉化成相應式(II-3)的環氧化物衍生物(如J.Am.Chem.Soc.(1965)，87，1353-1364及Tetrahedron Lett.(1987)，28，1877-1878)所述)。可在50℃與90℃之間，在諸如EtOH的質子性溶劑中用苯胺衍生物E-NH2處理式(II-3)環氧化物衍生物以得到式(II)中間物。
式(V)的哌啶衍生物可使用以下流程2所示的合成途徑來獲得。

流程2 在流程2中，PG1為諸如芐氧基羰基、第三丁氧基羰基或烯丙氧基羰基的保護基，且E及R2具有與式(I)的相同含義。
可在50℃與90℃之間，在諸如EtOH的質子性溶劑中使式(V-1)的環氧化物與式E-NH2的苯胺衍生物反應。可在-10℃與+40℃之間，在諸如DCM或THF的非質子性溶劑中使所得式(V-2)的胺基醇衍生物與諸如碳酰氯、三碳酰氯、羰基二咪唑或碳酸二丁二酰亞胺酯的經活化碳酸衍生物反應。可使用諸如P.J.Kocienski，＂Protecting groups＂，Thieme(1994)的參考書中所列的標準方法使所得式(V-3)的惡唑烷酮脫除保護基。舉例而言，當PG1為芐氧基羰基時，其可藉由經諸如鈀的貴金屬氫化來移除。
式(VII)的醇衍生物、式(IX)的羧酸衍生物、式(XI)的酰胺衍生物及式(XX)的醛衍生物可如以下流程3至5中所概述來獲得
其中D及E如式(I)中所定義且R2為H、烷基、烯基、烷氧基羰基烷基或基團-L-OBn，其中L表示1至4個碳原子的直鏈或分支鏈烷二基。
對于B為CH，D為CH2且R2及E如相應式(VII)、(IX)、(XI)及(XX)的衍生物中所定義的式(VIIa)的醇衍生物、式(IXa)的羧酸衍生物、式(XIa)的酰胺衍生物及式(XXa)的醛衍生物而言，使用流程3中所示的合成途徑。

流程3 在流程3中，R＂為(C1-C4)烷基且E及R2具有與式(I)的相同含義。
可在+50℃與+90℃之間，在諸如EtOH的質子性溶劑中使式(VII-1)的環氧化物與苯胺衍生物E-NH2反應。可按照如用于獲得式(V-3)化合物的相同方法使所得式(VII-2)的胺基醇衍生物接著轉化成其相應式(VII-3)的惡唑烷酮衍生物。可藉由在-10℃與50℃之間，在諸如THF或MeOH的溶劑中用諸如NaBH4或LiBH4的硼氫化物還原劑還原使式(VII-3)的酯轉化成相應式(VIIa)的醇。亦可在0℃與50℃之間，在水-二惡烷混合物中用諸如LiOH的堿金屬氫氧化物處理式(VII-3)的酯以得到式(IXa)的環己烷甲酸衍生物，可藉由標準方法(例如，藉由使該酸轉化成其相應酸氯化物且隨后與氨反應)使其轉化成式(XIa)的酰胺。可藉由以諸如DIBAH的龐大氫化物試劑控制還原或分別在Swern(參見D.Swern等人，J.Org.Chem.(1978)，43，2480-2482)或Dess Martin(參見D.B.Dess及J.C.Martin，J.Org.Chem.(1983)，48，4155)條件下氧化使式(VII-3)的酯與式(VIIa)的醇轉化成其相應醛(XXa)。
對于B為CH，D為O且E如相應式(VII)、(IX)、(XI)及(XX)衍生物中所定義的式(VIIb)的醇衍生物、式(IXb)的羧酸衍生物、式(XIb)的酰胺衍生物及式(XXb)的醛衍生物而言，使用流程4中所示的合成途徑。

流程4 在流程4中，E具有與式(I)的相同含義且L表示1至4個碳原子的直鏈或分支鏈烷二基。
可使用標準方法(諸如Swern或Dess Martin條件)使式(VII-4)化合物的醇官能基氧化成相應式(VII-5)的酮。可藉由在20℃與80℃之間在諸如MeCN的溶劑中與碘化三甲锍或碘化三甲基氧化锍反應使該酮進一步轉化成相應式(VII-6)的環氧化物衍生物。或者，可藉由使用維蒂希烯化反應(Wittig olefinationreaction)使酮轉化成烯烴，接著用諸如MCPBA的過酸進行環氧化反應，獲得式(VII-6)的環氧化物衍生物。可使用如式(V-3)化合物合成法所述的相同程序，使環氧化物轉化成相應式(VII-7)的螺衍生物。可如上述部分k)中所述移除式(VII-7)衍生物的硅烷基保護基。可藉由標準方法使第一醇轉化成相應式(IXb)及(XIb)的羧酸及酰胺，應了解，在R2a為-L-OBn的特定狀況下需要另一個脫除保護基步驟。或者，可使用Swern或Dess Martin方法使式(VIIb)化合物轉化成相應式(XXb)的醛。可使式(VII-4)化合物的芐基醚進一步轉化成游離醇且進一步加工以得到R2為烷基、烯基或烷氧基羰基的式(I)化合物。
式中B為C(OH)，D為CH2，R2為H、烷基、烯基或烷氧基羰基烷基，且E如相應式(VII)、(IX)、(XI)及(XX)衍生物中所定義的式(VIIc)的醇衍生物、式(IXc)的羧酸衍生物、式(XIc)的酰胺衍生物及式(XXc)的醛衍生物使用流程5中所示的合成途徑。

流程5 在流程5中，E如式(I)中所定義，R2為H、烷基、烯基或烷氧基羰基烷基，且Rx表示烷基(例如乙基)，應了解，當R2為烷氧基羰基烷基時，烷基Rx使得允許區分式(VII-10)化合物的兩個酯官能基，亦即可選擇性地移除酯官能基-COORx(以允許進一步加工)。
可按照先前所述的方法使1-羥基-4-氧基-環己烷甲酸乙酯(根據DE 19742492制備)或其式(VII-8)衍生物轉化成其相應式(VII-9)的環氧化物及式(VII-10)的惡唑烷酮。可接著藉由用鋁或硼還原劑(諸如NaBH4或LiAlH4)還原使式(VII-10)的乙酯衍生物轉化成其相應式(VIIc)的醇。亦可藉由用諸如DIBAH的鋁還原劑還原使式(VII-10)的乙酯衍生物轉化成式(XXc)的醛。亦可使該酯水解成式(IXc)的酸且進一步轉化成相應式(XIc)的第一酰胺。可使用與對于B為CH且D為CH2的實例的相同方法使此等四種基本組份進一步轉化。
如流程6中所述獲得B為CH或C(OH)，D為CH2，R2為H、烷基、烯基或烷氧基羰基烷基，且E如相應式(XIV)衍生物中所定義的式(XIVa)的中間物。

流程6 在流程6中，E具有與式(I)的相同含義，R2為H、烷基、烯基或烷氧基羰基烷基，B表示CH或C(OH)，且Rz表示烷基(例如乙基)，然而，應了解，當R2為烷氧基羰基烷基時，烷基Rz使得允許區分式(XIV-3)化合物的兩個酯官能基，亦即可選擇性地移除酯官能基-COORz。
可使用如對于制備式(VII-6)化合物所述的相同方法或經由使用維蒂希反應(Wittig reaction)以次甲基三苯基磷烷使酮衍生物轉化成其次甲基類似物且隨后用諸如MCPBA的過酸環氧化而使式(XIV-1)的酮衍生物(當R2為H且Rz為乙基時，其可根據Can.J.Chem.(1976)，54，3569-79(B＝CH)或根據OrganicLetters(2005)，7，5673-5676(R＝C(OH)獲得)轉化成其相應式(XIV-2)的環氧化物。可按照用于形成式(I)及(II)化合物的方法使該等環氧化物進一步轉化成相應式(XIV-3)的惡唑烷酮。最后，可使用DIBAH使式(XIV-3)化合物的酯官能基還原以得到式(XIVa)的醛。
B為CH，D為O，R2為H、烷基、羥烷基、烯基或烷氧基羰基烷基，且E如相應式(XIV)衍生物中所定義的式(XIVb)化合物可藉由以下流程7中所示的合成途徑來制備。

流程7 在流程7中，PG為諸如TBDMS或TBDPS的保護基且E及R2具有與式(I)的相同含義。
可使以類似于相應第三丁基-二甲基硅烷基醚(Chemistry-AEuropean Journal(2002)，8(7)，1670-81)所獲得的式(XIV-4)化合物經受在-70℃與0℃之間，在THF中在n-BuLi存在下以次甲基三苯基磷烷的維蒂希反應。如Chem.Rev.(1994)，94，2483所述可藉由在水/2-甲基-2-丙醇混合物中在甲烷磺酰胺存在下用AD混合物(AD-混合物α或AD-混合物β)處理使所得式(XIV-5)的次甲基衍生物經受不對稱順式二羥基化作用。誘導的意義依混合物中所含的手性配位體而定，亦即AD-混合物α中的基于二氫奎寧的配位體或AD-混合物β中的基于二氫奎尼丁的配位體。可在0℃與室溫之間，在諸如DCM的溶劑中，在TEA存在下使所得式(XIV-6)的二醇選擇性地與p-TsCl反應。可在-20℃與室溫之間，在NaH存在下使相應式(XIV-7)的甲苯磺酸鹽轉化成式(XIV-8)的環氧化物。可接著如先前所述使該環氧化物與苯胺E-NH2反應。可如先前所述使式(XIV-9)的胺基醇衍生物轉化成相應式(XIV-10)的惡唑烷酮。可接著在酸性條件(例如AcOH)下處理此中間物以得到相應式(XIV-11)的二醇，其在高碘酸裂解后轉化成式(XIV-12)化合物。可接著使用標準方法以一或多個步驟使式(XIV-12)化合物轉化成所要式(XIVb)化合物。
按照文獻程序或自相應式(X)衍生物(L1＝Br)藉由如J.Org.Chem.(1980)，45，1514所述在范圍介于-80℃與-30℃之間的溫度下用烷基鋰(諸如n-BuLi)處理且隨后用DMF中止鋰物質來制備式(XV)的醛。產生式(XV)的醛的一替代途徑由以下方法組成在范圍介于20℃與100℃之間的溫度下，在諸如二惡烷-水混合物的水性溶劑中使用鈀鹽、無機堿(諸如K2CO3或Na2CO3)使式(X)衍生物(其中L1＝OTf、Br或Cl)在典型Miyaura-Suzuki偶合條件(參見Synth.Commun.(1981)，11，513)下與反-苯基乙烯基硼酸反應或在典型Stille偶合條件下與乙烯基三丁基錫烷反應。可藉由臭氧化分解(O3流，接著用二甲基硫醚或PPh3中止)使相應烯烴直接轉化成式(XV)的醛或經由在丙酮水溶液中使用NaIO4使中間物二醇進行高碘酸裂解使相應烯烴轉化成式(XV)的醛。在諸如丙酮-水或DCM-水混合物的水性溶劑中在諸如NMO的輔氧化劑存在下使用催化量的四氧化鋨獲得二醇(參見Cha，J.K.Chem.Rev.(1995)，95，1761-1795)。
藉由如J.Org.Chem.(1990)，55，1857所述使用產生乙烯基錫烷中間物的E:Z混合物的氫化三丁基錫及催化量的鈀鹽或鉬錯合物使式(XVII-1)的炔烴衍生物進行錫氫化反應來獲得D為O或CH2的式(XVII)中間物
其中D、R2及E如式(I)中所定義。所需炔烴可自相應式(XX)的醛使用如Tetrahedron Lett.(1972)，3769所述的Corey-Fuchs方法(形成孿-二溴化物，接著用n-BuLi處理)或使用二甲基-2-氧基丙基膦酸鹽重氮衍生物(所謂Ohira氏試劑，Synth.Com.(1989)，19，561)或二甲基重氮基甲基膦酸鹽(如Synlett(2003)，59及Synlett(1996)，521所述)來獲得。B為C(OH)且D為CH2的炔烴可根據WO 2004/035569獲得。
式(XVIIIa)中間物(其為式(XVIII)化合物，其中A為CHOHCH2，B為CH，D為O且R1為CH2OH)可使用以下流程8中所示的合成途徑來獲得。

流程8 在流程8中，U、X、E及R1具有與式(I)的相同含義且PG表示諸如TBDMS或TBDPS的保護基。
可使轉化成藉由在-80℃與-30℃之間在諸如THF或乙醚的溶劑中與n-BuLi反應而就地產生的鋰物質的式(XVIII-1)的溴衍生物與式(XIV-12)的醛反應以得到式(XVIIIa)化合物。
如WO 2006/021448中所述在諸如PdCl2(PPh3)2的鈀催化劑存在下藉由三丁基乙烯基錫烷與式(VIa)中間物或式(X)中間物之間的Stille偶合獲得式(XIX)中間物。
起始物質 A為CH2CH2，B為C(OH)且D為CH2的起始式(II-1)的縮酮可藉由在諸如EA或MeOH的溶劑中經諸如鈀的貴金屬使相應炔縮酮(根據(例如)J.Am.Chem.Soc.(1988)，110，1626-28(R2＝H)獲得)或相應式(II-1a)的乙烯縮酮氫化來獲得。
起始式(II-1a)的乙烯縮酮(其為式(II-1)化合物，其中A為CH＝CH，B為CH且D為O或CH2)可使用以下流程9中所示的合成途徑來獲得。

流程9 在流程9中，U、X及R1具有與式(XV)的相同含義，D及R2具有與式(I)的相同含義，且R′表示1-苯基-1H-四唑-5-基。
如由Blakemore，P.R于J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(2002)，2563-2585中所論述，可在-80℃與-30℃之間，在諸如1，2-DME、DMF或甲苯的溶劑中，在諸如LiHMDS或KHMDS的堿存在下使如先前所定義的式(XV)的醛衍生物與式(II-1-1)的砜衍生物反應。
式(II-1-1)的砜衍生物自相應醇(該等醇自式(II-1-9)化合物脫除保護基或藉由用NaBH4或LiBH4使式(II-1-5)化合物還原而獲得，式(II-1-9)或(II-1-5)化合物的制備稍后描述于本申請案中)使用在DEAD或DIAD及PPh3存在下與1-苯基-1H-四唑-5-硫醇的Mitsunobu偶合(如O.Mitsunobu Synthesis(1981)，1中所論述)來產生。反應可在廣泛多種溶劑(諸如DMF、THF或DCM)中及在寬范圍的溫度下(-78℃與50℃之間)進行。形成中間物硫化物的一替代途徑需要在有機堿(諸如TEA)存在下在-40℃與60℃之間，在無水非質子性溶劑(如DCM、MeCN或THF)中分別用p-TsCl、三氟甲烷磺酸酐或MsCl處理使醇活化成(例如)甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或甲磺酸鹽。一旦活化，則在范圍介于0℃與65℃之間的溫度下在丙酮中與NaI或KI反應即形成相應碘化物。后者充當1-苯基-1H-四唑-5-硫醇的烷基化劑。烷基化反應在范圍介于-20℃與70℃之間的溫度下，在諸如EtOH的溶劑中，在諸如KOH或NaOH的無機堿存在下進行。經由氧化反應使硫化物轉化成相應砜。可使用廣泛多種氧化劑，諸如于諸如DCM的溶劑中的MCPBA或于諸如MeOH水溶液的溶劑中的

(參見Tetrahedron Letters(1981)，22，1287)，或在四水合七鉬酸銨存在下于EtOH中的過氧化氫水溶液(參見J.Org.Chem.(1963)，28，1140)。
A為NHCO的式(II-1)的縮酮可以式(II-1-2)的羧酸起始(按照上述＂一般制備方法＂的部分d)所述的策略)來制備，
或以式(II-1-3)的酰胺起始(按照上述＂一般制備方法＂的部分e)所述的策略)來制備。

在式(II-1-2)及(II-1-3)中，D及R2具有與式(I)的相同含義。
D為CH2的式(II-1-2)的羧酸及式(II-1-3)的酰胺(以下分別為式(II-1-2a)的羧酸及式(II-1-3a)的酰胺)可(例如)使用以下流程10中所示的合成途徑來制備(其中當R2為羥烷基時所需的在側鏈R2上的保護/脫除保護基步驟已省略)。

流程10 在流程10中，R2具有與式(I)的相同含義。
可使起始化合物4-哌啶-1-基-環己-3-烯甲酸甲酯(如US4,221,800中所述來制備)與式R2-Hal的鹵化物(Hal為鹵素原子)反應(流程10)。水解后，可使用先前已描述或熟習此項技術者所熟知的方法使式(II-1-4)的酮轉化成相應式(II-1-5)的縮酮衍生物且接著轉化成式(II-1-2a)的羧酸或式(II-1-3a)的酰胺。
D為O的式(II-1-2)的羧酸及式(II-1-3)的酰胺(以下分別為式(II-1-2b)的羧酸及式(II-1-3b)的酰胺)可(例如)使用以下流程11中所示的合成途徑來制備(其中當R2為羥烷基時所需的在側鏈R2上的保護/脫除保護基步驟已省略)。

流程11 在流程11中，PG1及PG2表示互不相關的保護基，亦即可移除保護基PG1而不影響保護基PG2(例如PG1為芐基且PG2表示諸如第三丁基二甲基硅烷基或第三丁基二苯基硅烷基的硅烷基保護基，或反之亦然)，且R2表示烷基、烯基、羥烷基或烷氧基羰基烷基。
可使式(II-1-6)化合物與烯丙基-三甲基-硅烷或與烯丙基氯及1，1，1，2，2，2-六甲基-二硅烷反應(流程11)。可接著移除所得式(II-1-7)化合物的保護基PG1以在中間得到游離醇，可使其氧化成式(II-1-8)的酮衍生物。使用先前已描述或熟習此項技術者所熟知的方法，使酮受保護得到式(II-1-9)的縮酮衍生物，可接著使用熟習此項技術者已知的方法使其轉化成相應縮酮(II-1-10)且進一步轉化成式(II-1-2b)的羧酸及轉化成式(II-1-3b)的酰胺。
式(II-1b)的縮酮(其為式(II-1)化合物，其中A為OCH2)可按照如上述＂一般制備方法＂的部分c)所述的相同策略，以L1為Br的式(VIa)化合物及所需式(II-1-12)或(II-1-14)的縮酮醇(其結構在以下流程12中展示)起始來制備，該等縮酮醇市售可得或衍生自先前所述的中間物。

流程12 舉例而言，如流程12中所示(其中當R2為羥烷基時可能需要的在側鏈R2上的保護/脫除保護基步驟已省略)，可在無水溶劑中及在諸如對甲苯磺酸的酸催化劑存在下，在20℃與140℃之間，用乙二醇使式(II-1-11)或(II-1-13)化合物縮酮化。可使藉由用金屬氫化物(諸如NaH)處理所獲得的所得式(II-1-12)或(II-1-14)中間物的醇化物與式(VIa)化合物反應。
或者，亦可藉由使用上述Mitsunobu偶合方法使式(II-1-11)或(II-1-13)的醇與式(VI)化合物反應獲得式(II-1b)的醚。
式(IV)的環氧化物可如WO 00/78748、WO 2004/02490、WO02/008224或WO 2006/032466中所述來制備。
PG1為諸如芐氧基羰基、第三丁氧基羰基或烯丙氧基羰基的保護基的式(V-1)的環氧化物可根據US 4 244 961及/或熟習此項技術者所熟知的標準方法來制備。
所需式(VI)的喹啉、[1，5]-萘啶及喹唑啉衍生物按照文獻程序來制備。舉例而言，4-羥基-[1，5]-萘啶(L1＝OH，U＝N且X＝CH)及4-羥基-喹啉(L1＝OH且U＝X＝CH)可自相應胺基吡啶或苯胺藉由與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯反應以產生4-羥基甲酸酯衍生物，隨后使其水解成酸，接著在惰性溶劑中熱脫羧來制備(J.T.Adams，J.Am.Chem.Soc.(1946)，68，1317)。制備該等衍生物的其它途徑使用經取代的胺基吡啶或苯胺與2，2-二甲基-[1，3]二惡烷-二酮及原甲酸三乙酯縮合，接著在回流二苯基醚中加熱所得2，2-二甲基-5-[(芳基胺基)次甲基]-1，3-二惡烷-4，6-二酮中間物。喹唑啉(L1＝OH、Cl、NH2，X＝N且U＝CH)可藉由如T.A.Williamson in Heterocyclic Compounds(1957)，6,324所述的標準途徑來制備。
式(VII-1)的環氧化物可根據Tetrahedron(1995)，51，10259-280及/或熟習此項技術者所熟知的標準方法來制備。
L為CH2的式(VII-4)的四氫哌喃衍生物可使用J.Chem.Soc.Perkin 1(1995)，2487-95來制備。在其它狀況下，式(VII-4)化合物可使用以下流程13中所示的合成途徑來制備。

流程13 在流程13中，PG表示不同于硅烷基的對于醇官能基的保護基(例如乙酰基、對甲氧基芐基或甲氧基乙氧基甲基)且L為2至4個碳原子的烷二基鏈。
可(例如)根據J.Org.Chem.(1984)，49，3994-4003制備的式(VII-4-1)的四氫哌喃衍生物的醇官能基可使用習知方法(參見流程13)加以保護。可接著根據Bioorg.Med.Chem.(2006)，14，3349-3367所述的方法使由此所獲得的式(VII-4-2)中間物轉化成其式(VII-4-3)的烯丙基衍生物。可接著使用熟習此項技術者所熟知的標準方法使式(VII-4-3)的烯丙基衍生物轉化成所要式(VII-4)化合物。
所需式(VIII)的喹啉及[1，5]-萘啶衍生物市售可得或如Austr.J.Chem.(2003)，56，39及WO 96/33195所述來制備。
所需式(X)的喹啉、[1，5]-萘啶及喹唑啉衍生物自相應L1為OH的式(VI)衍生物按照類似于WO 00/40554、WO 02/008224及WO 2004/002490中所述的程序的程序來制備。
所需式(VIa)的喹啉、[1，5]-萘啶及喹唑啉衍生物市售可得或按照文獻程序來制備。舉例而言，L1＝Br且U＝X＝CH的化合物根據WO 2003/087098來制備；L1＝Br，U＝N且X＝CH的化合物根據WO 2006/032466來制備；且，L1＝C1且U＝X＝CH的化合物根據WO 2004/089947來制備。
式(XIII)的鋰衍生物可自相應酚藉由在40℃下在DMF中與PBr3反應，接著在-80℃與-30℃之間在諸如THF或乙醚的溶劑中與n-BuLi反應來制備。
所需式(XV)的喹啉及[1，5]-萘啶醛衍生物市售可得或如J.Med.Chem.(1970)，13，1117、WO 2006/046552、WO2006/021448或WO 2006/032466中所述來制備。
本發明的特定實施例描述于以下實例中，該等實例用以更詳細地說明本發明而決不限制其范疇。
實例 實例1(5R，6R，8S)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-6-羥甲基-1，7-二氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮及(5R，6R，8S)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-6-羥甲基-1，7-二氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 1.i.(2R，3S，6R)-6-烯丙基-2-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3，6-二氫-2H-哌喃-3-醇 將咪唑(24.96g，2當量)添加至(2R，3S，6R)-6-烯丙基-2-羥甲基-3，6-二氫-2H-哌喃-3-醇(如Eur.J.Org.Chem.(2003)，2418-2427中所述而獲得；31.55g，185.4mmol)于DCM(650ml)中的冰冷溶液中。經90min逐滴添加第三丁基氯二苯基硅烷(50.45g，210.7mmol)于DCM(130ml)中的溶液。2小時后，添加飽和NaHCO3水溶液(250ml)。層析(Hex/EA 5:1)后產量為51.52g(68％；黃色油)。
1H NMR(CDCl3)δ7.74-7.68(m，4H)；7.47-7.38(6H)；5.87-5.76(m，3H)；5.10-5.04(m，2H)；4.19-4.15(m，2H)；3.89(dd，J＝5.3，10.0Hz，1H)；3.79(dd，J＝7.3，10.0Hz，1H)；3.68(m，1H)；2.70(br s，1H)；2.38(m，1H)；2.28(m，1H)；1.09(s，9H)。
1.ii.(2RS)-3-[(2R，5S，6R)-6-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-5-羥基-5，6-二氫-2H-哌喃-2-基]-丙烷-1，2-二醇 將鐵氰化鉀(189.48g，3當量)、K2CO3(67.10g，3當量)、(DHQD)2PHAL(1.5121g，0.015當量)及二水合鋨酸鉀(0.1907g，0.004當量)添加至中間物1.i(51.52g，126.1mmol)于2-甲基-2-丙醇(560ml)、EA(15ml)及水(560ml)中的溶液中。將反應混合物攪拌2天且添加亞硫酸氫鈉(150.92g)。傾析兩層且將水層用EA(2×350ml)萃取兩次。處理及層析(Hex/EA 1:1，接著EA)后產量為36.33g(65％；黃色油)。獲得呈差向異構體的2:1混合物形式的化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.71-7.65(m，4H)；7.47-7.40(m，6H)；5.80-5.65(m，2H)；4.95(m，1H)；4.50-4.35(m，3H)；3.92-3.28(m，7H)；1.80-1.65(m，1.33H)；1.17(m，0.67H)；0.99(s，9H)。
1.iii.(2R，3S，6R)-2-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-6-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-3，6-二氫-2H-哌喃-3-醇 在室溫下將PTSA(0.90g，4.7mmol)及2，2-二甲氧基丙烷(24ml，195.2mmol)添加至中間物1.ii(34.83g，78.7mmol)于DCM(575ml)中的溶液中。2小時后，添加水(100ml)及飽和NaHCO3(200ml)且使兩相分離。用DCM(260ml)萃取水層。層析(Hex/EA 1:1)后產量為36.19g(黃色油)。獲得呈差向異構體的2:1混合物形式的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.72-7.67(m，4H)；7.50-7.39(m，6H)；5.85-5.77(m，2H)；4.23-3.41(m，8H)；2.80(br s，1H)；2.06(m，0.33H)；1.80-1.65(1.67H)；1.40(s，3H)；1.33(s，3H)；1.09(s，9H)。
1.iv.(2R，3S，6R)-2-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-6-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-四氫-哌喃-3-醇 將水合氧化鉑(1.1g，4.8mmol)添加至中間物1.iii(36.16g，74.9mmol)于EA(600ml)中的溶液中。將反應混合物在氫氣下攪拌2小時。藉由過濾移除催化劑且將濾液濃縮至干燥以得到呈稠油狀的標題醇(36.18g，99％產率)。獲得呈差向異構體的2:1混合物形式的化合物。
MS(ESI，m/z)485.2[M+H+]。
1.v.(2R，6S)-2-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-6-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-二氫-哌喃-3-酮 將Dess-Martin高碘烷溶液(于DCM中的15重量％，50ml)添加至中間物1.iv(12g，24.75mmol)于DCM(100ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物用DCM(30ml)稀釋且用飽和NaHCO3(30ml)洗滌。處理及層析(Hex/EA3:1)后產量為10.9g(91％；無色油)。獲得呈差向異構體的2:1混合物形式的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.72-7.61(m，4H)；7.46-7.38(m，6H)；4.55(m，1H)；4.32(m，1H)；4.13-3.90(m，7H)；3.59(m，1H)；2.65-2.59(m，2H)；2.2-2.05(m，1.33H)；1.91-1.71(m，2.66H)；1.42(s，3H)；1.38(s，2H)；1.36(s，1H)；1.05(s，9H)。1.vi.第三丁基-(2S，6S)-{6-[(4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基]-3-亞甲基-四氫-哌喃-2-基甲氧基}-二苯基-硅烷 將n-BuLi(于Hex中的2.5N，12.5ml，31.2mmol)添加至冷卻至-78℃的溴化甲基三苯基鏻(11.1g，31.0mmol)于THF(75ml)中的懸浮液中。將混合物在此溫度下攪拌15min且接著在0℃下攪拌45min。冷卻至-78℃后，添加中間物1.v(7.5g，15.5mmol)于THF(25ml)中的溶液。將反應物在同一溫度下攪拌1小時，隨后逐漸溫至室溫。反應進行3小時。藉由添加鹽水(100ml)使反應混合物中止。使兩層分離且用EA(100ml)萃取水層。層析(Hex/EA 5:1)后產量為7.3g(99％；無色油)。獲得呈差向異構體的2:1混合物形式的此化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.72-7.67(m，4H)；7.46-7.38(m，6H)；4.85-4.79(m，2H)；4.26-4.22(m，2H)；4.12-3.71(數個m，3H)；3.57(t，J＝7.8Hz，0.33H)；3.52(t，J＝8.0Hz，1H)；2.30(m，2H)；1.92(m，0.33H)；1.77-1.57(m，3.66H)；1.39(s，3H)；1.35(s，1H)；1.32(s，2H)；1.07(s，9H)。
1.vii.(2R，3R，6S)-2-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-6-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-3-羥甲基-四氫-哌喃-3-醇 將AD混合物β(22g)及甲烷磺酰胺(1.9g)添加至中間物1.vi(7.4g，15.4mmol)于2-甲基-2-丙醇(75ml)及水(75ml)中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。添加亞硫酸氫鈉(25g)。傾析兩層且用EA(200ml)萃取水層。處理及層析(EA/Hept3:2)后產量為6.0g(75％；無色油)。獲得呈差向異構體的2:1混合物形式的此化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.71-7.66(m，4H)；7.50-7.40(m，6H)；4.17-3.41(數個m，9H)；3.05(br s，1H)；2.75(br s，1H)；2.06(m，0.33H)；1.78-1.55(m，5.66H)；1.39(s，3H)；1.35(s，1H)；1.32(s，2H)；1.09(s，9H)。
1.viii.甲苯-4-磺酸(2R，3R，6S)-2-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-6-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-3-羥基-四氫-哌喃-3-基甲酯 將4-DMAP(2.15g)及p-TsCl(2.7g)添加至中間物1.vii(6g，11.65mmol)于DCM(60ml)中的冰冷溶液中。將反應物在此溫度下攪拌1小時。使反應混合物溫至室溫且反應進行2小時。此時，添加DMAP(0.5g)及p-TsCl(1g)。2小時后，將反應混合物濃縮至干燥且使殘余物層析(Hept/EA 2:1，接著1:2)以得到呈無色油狀的標題化合物(4.8g，61％產率)。獲得呈差向異構體的2:1混合物形式的此化合物。
MS(ESI，m/z)629.3[M+H+]。
1.ix.第三丁基-(3R，4R，6S)[6-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-1，5-二氧雜-螺[2.5]辛-4-基甲氧基]-二苯基-硅烷 將NaH(0.7g)添加至中間物1.viii(4.8g，7.17mmol)于THF(70ml)中的冰冷溶液中。逐滴添加MeOH(4ml)且在溫至室溫下反應進行2小時。添加飽和NaHCO3(100ml)及EA(200ml)使反應混合物中止。傾析兩層且將水層用EA(200ml)萃取一次。層析(Hept/EA 2:1)后產量為3.77g(無色油)。獲得呈差向異構體的2:1混合物形式的此化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.69-7.64(m，4H)；7.47-7.39(m，6H)；4.23-4.17(m，1H)；4.08-4.02(m，1H)；3.91-3.85(m，t，J＝7.8Hz，0.33H)；3.52(t，J＝7.9Hz，0.66H)；3.39(m，1H)；2.77(d，J＝4.3Hz，0.66H)；2.75(d，J＝4.3Hz，0.33H)；2.66(d，J＝4.3Hz，0.66H)；2.65(d，J＝4.3Hz，0.33H)；2.10(m，1H)；1.97(m，0.33H)；1.76-1.67(m，5.66H)；1.39(s，3H)；1.35(s，1H)；1.32(s，2H)；1.07(s，9H)。
MS(ESI，m/z)497.0[M+H+]。
1.x.(2R，3R，6S)-2-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基胺基)-甲基]-6-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-四氫-哌喃-3-醇 將于EtOH(27ml)及水(3ml)中的中間物1.ix(3.77g，7.6mmol)及2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基胺(1.15g，1當量)在90℃下加熱40小時。冷卻后，在真空中移除溶劑且使殘余物經SiO2層析(Hept/EA 2:1)以得到受一些未反應苯胺污染的標題胺基醇(3.2g，65％產率)。
MS(ESI，m/z)648.1[M+H+]。
1.xi.(5R，6R，8S)-6-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-((4RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環-4-基甲基)-1，7-二氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 將吡啶(1.2ml)及三碳酰氯(0.8g)添加至中間物1.x(3.2g，4.94mmol)于DCM(25ml)中的冰冷混合物中。將反應物在0℃下攪拌1小時。藉由添加飽和NaHCO3(100ml)使反應混合物中止。傾析兩層且將有機層濃縮至干燥。將殘余物溶解于EA(200ml)中，用飽和硫酸銅溶液(100ml)、水(2×50ml)及鹽水(100ml)洗滌，經Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物層析(Hept/EA 2:1)以得到呈無色泡沫狀的標題惡唑烷酮(2.3g，69％產率)。獲得呈差向異構體的2:1混合物形式的此化合物。
MS(ESI，m/z)674.0[M+H+]。
1.xii.6-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-(2，3-二羥基-丙基)-1，7-二氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 將中間物1.xi(2.3g，3.41mmol)于THF(5ml)、AcOH(15ml)及水(5ml)中的溶液在60℃下加熱4小時。冷卻后，將反應混合物濃縮至干燥且將殘余物在飽和NaHCO3與EA(200ml)之間分溶。用EA(200ml)進一步萃取水層。處理后，獲得2.1g棕色泡沫。物質未經進一步純化而繼續使用。獲得呈差向異構體的2:1混合物形式的此化合物。
MS(ESI，m/z)634.1[M+H+]。
1.xiii.[(5R，6R，8S)-6-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-2-氧基-1，7-二氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]-乙醛 將過碘酸鈉(1.82g，2.5當量)于水(10ml)中的溶液添加至中間物1.xii(粗，3.41mmol)于丙酮(30ml)中的溶液中。反應進行40min。添加水(100ml)。在真空中移除揮發物且用EA(2×150ml)萃取殘余物。層析(Hept-EA1-1)后產量為2.0g(97％產率；白色固體)。
1H NMR(CDCl3)δ9.77(t，J＝1.8Hz，1H)；7.69-7.64(m，4H)；7.50-7.39(m，6H)；7.00(d，J＝2.1Hz，1H)；6.88(dd，J＝2.1，8.8Hz，1H)；6.81(d，J＝8.8Hz，1H)；4.34(m，1H)；4.29-4.24(m，4H)；4.00-3.92(m，4H)；3.42(d，J＝9.2Hz，1H)；2.76(ddd，J＝2.0，7.6，16.8Hz，1H)；2.51(ddd，J＝1.7，5.2，16.8Hz，1H)；2.11-1.72(m，4H)；1.07(s，9H)。
1.xiv.(5R，6R，8S)-6-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-((2R)-[2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-1，7-二氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮及(5R，6R，8S)-6-(第三丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-((2S)-[2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-1，7-二氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 在-78℃下將n-BuLi(于Hex中的2.5N，2ml，5mmol)添加至8-溴-2-甲氧基-[1，5]萘啶(1.2g，5mmol；根據WO 2006/032466制備)于THF(25ml)中的溶液中。將混合物在同一溫度下攪拌25min且迅速添加中間物1.xiii(2g，3.32mmol)于THF(15ml)中的溶液。反應進行15min且添加10％ NaHSO4(50ml)。接著將反應物溫至室溫。傾析兩層且用EA(100ml)萃取水層。處理及層析(Hept/EA 2:1)后產量為0.7g(27％；淺黃色泡沫)的第一異構體及0.6g受其差向異構體部分污染的第二異構體(23％；淺黃色泡沫)。
第一溶離異構體MS(ESI，m/z)762.0[M+H+]。
第二溶離異構體MS(ESI，m/z)762.0[M+H+]。
1.xv.(5R，6R，8S)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-6-羥甲基-1，7-二氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮及(5R，6R，8S)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-6-羥甲基-1，7-二氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 將中間物1.xiv的第一溶離異構體(0.1g，0.13mmol)于TFA-水(4-1，2.5ml)中的溶液在室溫下攪拌隔夜。濃縮至干燥后，將殘余物在飽和NaHCO3(10ml)與EA(30ml)之間分溶。添加固體NaHCO3(0.2g)。傾析兩層且將有機層經Na2SO4干燥，過濾且濃縮至干燥。將殘余物在MeOH中攪拌20min且濃縮至干燥。層析(DCM/MeOH 19:1)后產量為(0.045g，65％產率；白色泡沫)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.79(d，J＝4.5Hz，1H)；8.27(d，J＝9.0Hz，1H)；7.78(d，J＝4.5Hz，1H)；7.27(d，J＝9.0Hz，1H)；7.10(d，J＝2.6Hz，1H)；6.97(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)；6.84(d，J＝8.9Hz，1H)；5.62(m，1H)；5.44(d，J＝4.8Hz，1H)；4.75(t，J＝5.5Hz，1H)；4.23(m，4H)；4.12-4.06(m，2H)；4.03(s，3H)；3.71-3.65(m，2H)；3.60-3.51(m，2H)；2.16(m，1H)；2.05-1.77(m，5H)。
MS(ESI，m/z)523.8[M+H+]。
以中間物1.xiv的第二溶離異構體(受其差向異構體污染，0.1g)起始且進行相同反應次序，獲得呈白色泡沫狀的第二差向異構體(0.048g，70％產率)。此化合物受痕量的其差向異構體污染。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.78(d，J＝4.5Hz，1H)；8.26(d，J＝9.0Hz，1H)；7.78(d，J＝4.5Hz，1H)；7.26(d，J＝9.0Hz，1H)；7.11(d，J＝2.6Hz，1H)；6.98(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)；6.85(d，J＝8.9Hz，1H)；5.76(m，1H)；5.42(d，J＝5.3Hz，1H)；4.78(t，J＝5.8Hz，1H)；4.23(m，4H)；4.12-4.06(m，2H)；4.05(s，3H)；3.91(t，J＝5.0Hz，1H)；3.71-3.62(m，3H)；2.40(m，1H)；2.00-1.96(m，2H)；1.75(m，1H)；1.63-1.49(m，2H)。
MS(ESI，m/z)523.8[M+H+]。
實例2順-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基甲基)-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 2.i.順/反-4-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基胺基)-甲基]-4-羥基環己烷甲酸乙酯∶ 將根據Tetrahedron，1995，51，10259-80所獲得的1-氧雜-螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯(4.5g，24.4mmol)及2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基胺(3.7g，24.4mmol)于EtOH/水(9:1，100ml)中的溶液在回流下加熱隔夜。將混合物在真空中濃縮且藉由層析(Hex:EA 2:1)純化以得到呈橘黃色油狀的標題胺基醇(7.7g，94％產率)。
1H NMR(DMSO d6)δ6.60-6.50(m，1H)；6.20-6.10(m，2H)；5.90-5.70(m，1H)；4.10-3-90(m，6H)；3-90-3-80(m，2H)；2.40-2.20(m，1H)；1.80-1.40(m，7H)，1.40-1.20(m，2H)；1.10-1.00(m，4H)。
2，ii.順及反-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯 將三碳酰氯(2.7g，9mmol)逐份添加至中間物2.i(7.7g，23mmol)及TEA(9.6ml，69mmol)于DCM(300ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌4小時，添加飽和NaHCO3且將混合物劇烈攪拌15min。將反應混合物用DCM稀釋且處理及層析(Hex:EA 1:1)以首先得到呈淺黃色油狀的反式化合物(2g)及接著得到呈淺黃色油狀的順式衍生物(4g)。
反式異構體 1H NMR(DMSO d6)δ7.11(d，J＝2.5Hz，1H)；6.97(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)；6.85(d，J＝8.8Hz，1H)；4.30-4.15(m，4H)；4.10-4.00(m，3H)；3.74(s，2H)；2.50-2.35(m，1H)；2.00-1.80(m，4H)；1.80-1.40(m，4H)；1.18(t，J＝7.1Hz，3H)。順式異構體 1H NMR(DMSO d6)δ7.11(d，J＝2.5Hz，1H)；6.97(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)；6.85(d，J＝8.8Hz，1H)；4.30-4.15(m，4H)；4.10-4.00(m，3H)；3.74(s，2H)；2.50-2.35(m，1H)；2.00-1.60(m，8H)；1.18(t，J＝7.1Hz，3H)。
2.iii.順-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 將中間物2.ii(順式異構體，4g，11mmol)及LiOH.H2O(0.46g，11mmol)于THF:MeOH:H2O(2:2:1，150ml)中的混合物在室溫下劇烈攪拌隔夜。將混合物用1M HCl酸化且用EA稀釋。處理后產量為3.24g(88％產率；淺灰色固體)。
1H NMR(DMSO d6)δ7.11(d，J＝2.5Hz，1H)；6.97(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)；6.85(d，J＝8.8Hz，1H)；4.30-4.15(m，4H)；4.10-4.00(m，1H)；3.74(s，2H)；2.20-2.05(m，1H)；2.00-1.60(m，8H)。
2.iv.順-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-羥甲基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 將BH3·THF復合物(于THF中的1M，6.7ml)添加至中間物2.iii(1.5g，4.5mmol)于THF中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時，用MeOH小心中止且在真空中濃縮。將殘余物數次溶解于Me OH中且再濃縮。使產物最終自乙醚EA結晶以得到呈無色固體的標題醇(0.95g，66％產率)。
1H NMR(DMSO d6)δ7.14(d，J＝2.5Hz，1H)；7.02(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)；6.85(d，J＝8.8Hz，1H)；4.49(t，J＝5.3Hz，1H)；4.30-4.15(m，4H)；3.79(s，2H)；3.30-3.15(m，2H)；2.00-1.50(m，6H)；1.50-1.35(m，1H)；1.20-1.00(m，2H)。2.v.順-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基甲基)-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 將DIAD(0.22ml，1.1mmol)逐滴添加至醇2.iv(0.32g，1mmol)、6-甲氧基-喹啉-4-醇(0.265g，1mmol)及三苯膦(0.29g，1.1mmol)于THF(15ml)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜，在真空中濃縮且藉由層析(EA:MeOH 9:1)及自乙醚/MeOH結晶而純化以得到呈米色固體的標題化合物(0.14g，30％產率)。
1H NMR(DMSO d6)δ8.57(d，J＝5.1Hz，1H)；7.87(d，J＝9.0Hz，1H)；7.45-7.35(m，2H)；7.11(d，J＝2.5Hz，1H)；7.05-6.90(m，2H)；6.85(d，J＝8.8Hz，1H)；4.30-4.15(m，4H)；4.15(d，J＝6.0Hz，2H)；3.90(s，3H)；3.76(s，2H)；2.10-1.95(m，3H)；1.95-1.80(m，2H)；1.80-1.65(m，2H)；1.65-1.50(m，2H)。
MS(ESI，m/z)476.7[M+H+]。
實例3順-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氧基甲基)-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 以中間物2.iv(1mmol)及6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-醇(1mmol；根據WO 2004/014361制備)起始，使用實例2、步驟2.v的程序制備標題化合物。分離出呈無色固體的標題化合物(0.32g，68％產率)。
1H NMR(DMSO d6)δ8.60(d，J＝5.19Hz，1H)；8.20(d，J＝9.03Hz，1H)；7.25-7.18(m，2H)；7.11(d，J＝2.58Hz，1H)；6.97(dd，J＝2.64，8.85Hz，1H)；6.85(d，J＝8.82Hz，1H)；4.30-4.15(m，4H)；4.14(d，J＝6.03Hz，2H)；4.02(s，3H)；3.76(s，2H)；2.10-1.95(m，3H)；1.95-1.80(m，2H)；1.80-1.50(m，4H)。
MS(ESI，m/z)477.7[M+H+]。
實例43-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 4.i.4-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基胺基)-甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸芐酯 自1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-甲酸芐酯(如US 4 353 901中來制備；0.495g，2mmol)及2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基胺(0.30g，2mmol)，按照實例2、步驟2.i的程序獲得呈橘黃色油狀的標題化合物。處理及層析(溶離劑Hex/EA 2:1，1:1)后產量為0.61g(77％)。
MS(ESI，m/z)291.2[M+H+]。
4.ii.3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸芐酯 按照實例2、步驟2.ii的程序，以胺基醇4.i(0.30g，0.75mmol)及三碳酰氯起始來制備標題化合物(0.34g，100％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.30(m，5H)；7.08(d，J＝2.6Hz，1H)；6.98(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；6.85(d，J＝8.8Hz，1H)；5.16(s，2H)；4.30-4.15(m，4H)；4.10-3.90(br，2H)；3.70(s，2H)；3.60-3.30(m，2H)；2.10-1.90(m，2H)；1.90-1.60(m，2H)。4.iii.3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 在H2常壓下使用10％ Pd/C(0.085g，0.1當量)使中間物4.ii(0.34g，0.8mmol)于EA(50ml)中的溶液氫化6小時。濾除催化劑且在真空中濃縮濾液。分離出呈淺棕色油狀的標題胺(0.12g，51％產率)。
MS(ESI，m/z)291.2[M+H+]。
4.iv.3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 將中間物4.iii(0.12g，0.4mmol)、6-甲氧基-4-氧基-喹啉(0.083g，0.4mmol，根據WO 00/78748制備)、K2CO3(0.08g，0.58mmol)及LiClO4(0.048g，0.46mmol)于DMF(4ml)中的混合物在90℃下加熱隔夜。將混合物傾入水中且用EA稀釋。處理及層析(EA:MeOH 9:1，含有1％ NH4OH)后產量為0.065g(32％產率；米色泡沫)。
1H NMR(DMSO d6)δ8.73(d，J＝4.5Hz，1H)；7.94(dd，J＝1.65，8.1Hz，1H)；7.59(d，J＝4.5Hz，1H)；7.45-7.35(m，2H)；7.11(d，J＝2.5Hz，1H)；7.00(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；6.85(d，J＝8.8Hz，1H)；5.49(br，2H)；4.30-4.15(m，4H)；3.92(s，3H)；3.78(s，2H)；2.80-2.60(m，6H)；1.95-1.80(m，4H)。
實例56-{8-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮 5.i.4-羥基-4-[(3-氧基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基胺基)-甲基]-哌啶-1-甲酸芐酯 以1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-甲酸芐酯(根據US 4 353901制備；0.366g，1.4mmol)及6-胺基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(0.267g，1.4mmol)起始，按照實例2、步驟2.i的程序獲得呈淺黃色泡沫狀的標題化合物。處理及層析(溶離劑Hex:EA1:1，接著EA)后產量為0.57g(90％)。
MS(ESI，m/z)427.9[M+H+]。
5.ii.2-氧基-3-(3-氧基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸芐酯 以中間物5.i(0.3g，0.75mmol)及三碳酰氯起始且使用實例2、步驟2.ii的程序制備呈無色固體狀的標題化合物(0.27g，67％產率)。
MS(ESI，m/z)453.9[M+H+]。
5.iii.6-(2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮 將中間物5.ii(0.26g，0.58mmol)于TFA(6ml)中的溶液在室溫下攪拌30小時。將混合物在真空中濃縮，在DCM與NH4OH之間分溶且處理以得到呈淺黃色固體狀的標題胺(0.19g，100％產率)。
MS(ESI，m/z)319.9[M+H+]。
5.iv.6-{8-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮 以胺5.iii(0.19g，0.59mmol)及6-甲氧基-4-氧基-喹啉(0.59mmol)起始且按照實例4、步驟4.iv的程序獲得呈米色固體狀的標題化合物(0.027g，9％產率)。
MS(ESI，m/z)521.0[M+H+]。
實例6(5RS，6RS)-6-烯丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 6.i.(3RS，4RS)-4-烯丙基-1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯 將(3RS)-3-烯丙基-4-氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(2g，8.3mmol，根據EP 438 233制備)于MeCN(30ml)中的溶液用KOH(3.28g，58.5mmol)及碘化三甲锍(1.78g，8.77mmol)處理。將混合物在65℃下攪拌30min。將混合物冷卻至室溫，經硅藻土過濾且濃縮。藉由層析(Hex/EA 9:1)純化殘余物以得到呈無色油狀的標題環氧化物(1.2g，57％產率)。
1H NMR(CDCl3)δ5.90-5.60(m，1H)；5.15-5.05(m，2H)；4.20-3.40(m，4H)；3.00-2.80(m，2H)；2.60-2.40(m，4H)；2.20-2.00(m，1H)；1.51(s，9H)。
6.ii.(3RS，4RS)-3-烯丙基-4-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基胺基)-甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯 以中間物6.i(0.6g，2.4mmol)及2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基胺(0.358g，2mmol)起始且按照實例2、步驟2.i的程序獲得呈淺黃色油狀的標題化合物。處理及層析(溶離劑Hex/EA4:1，接著2:1)后產量為0.45g(47％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.75-6.70(m，1H)；6.35-6.25(m，2H)；5.95-5.75(m，1H)；5.20-5.00(m，2H)；4.30-4.20(m 4H)；3.90-3.70(m，1H)；3.40-3.00(m，4H)，2.40-2.30(m，1H)，2.00-1.60(m，6H)，1.47(s，9H)。
6.iii.(5RS，6RS)-6-烯丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯 按照實例2、步驟2.ii的程序，以中間物6.ii(0.45g，1.1mmol)及三碳酰氯起始來制備標題化合物(0.55g，100％產率)。其以淺棕色油的形式回收且未經純化而以粗物質用于下一步驟。
1H NMR(CDCl3)δ7.09(d，J＝2.6Hz，1H)；7.01(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；6.88(d，J＝8.8Hz，1H)；5.95-5.65(m，1H)；5.20-5.00(m，2H)；4.30-4.20(m，4H)；4.00-3.80(m，2H)；3.65-3.55(m，1H)；3.30-2.80(m，2H)，2.40-1.90(m，3H)，1.80-1.60(m，2H)，1.47(s，9H)。
6.iv.(5RS，6RS)-6-烯丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 將中間物6.iii(0.48g，1.1mmol)的溶液溶解于DCM(10ml)中且用TFA(2ml)處理。將混合物在室溫下攪拌2小時，在真空中濃縮，在DCM與NH4OH之間分溶且處理以得到0.37g(100％產率)橘黃色油。
1H NMR(CDCl3)δ7.09(d，J＝2.6Hz，1H)；7.01(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；6.88(d，J＝8.8Hz，1H)；5.95-5.75(m，1H)；5.20-5.00(m，2H)；4.30-4.20(m，4H)；4.00-3.80(m，1H)；3.70-3.60(m，1H)；3.20-3.00(m，2H)，2.90-2.75(m，1H)，2.40-1.80(m，6H)。
6.v.(5RS，6RS)-6-烯丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 按照實例4、步驟4.iv的程序，以胺6.iv(0.37g，1.1mmol)及6-甲氧基-4-氧基-喹啉(1.1mmol)起始來獲得標題化合物。層析(EA:MeOH 9:1，含有1％ NH4OH)后獲得呈黃色油狀的標題化合物(0.3g，51％產率)。
MS(ESI，m/z)531.7[M+H+]。
實例7(5RS，6RS)-{3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯(異構體的混合物) 7.i.(3RS)-3-第三丁氧基羰基甲基-4-氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯 在-78℃下將n-BuLi(于Hex中的2.5M，32ml)逐滴添加至二異丙基胺(13.5ml，96mmol)于THF(300ml)中的溶液中。將混合物溫至-10℃且再冷卻至-78℃。接著逐滴添加4-氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(10g，50mmol)于THF(50ml)中的溶液且將混合物在-78℃下再攪拌15min。接著逐滴添加溴乙酸第三丁酯(12.6ml，85mmol)于THF(30ml)及HMPT(5ml)中的溶液且將混合物在-78℃下攪拌4小時且接著逐漸溫至室溫。將混合物溶解于飽和NH4Cl水溶液中且用EA萃取。處理及層析(溶離劑Hex/EA 4:1)后產量為7.6g(50.6％；淺黃色油)。
1H NMR(CDCl3)δ4.40-4.20(m，2H)；3.25-3.15(m，1H)；3.00-2.80(m，2H)；2.70-2.40(m，3H)；2.30-2.10(m，1H)；1.51(s，9H)，1.46(s，9H)。
7.ii.(3RS)-3-第三丁氧基羰基甲基-4-亞甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯 使溴化甲基三苯基鏻(8.5g，23.9mmol)懸浮于THF(23ml)中且用KOtBu(2.7g，23.9mmol)處理。將所得黃色懸浮液在室溫下攪拌1小時。逐滴添加中間物7.i(3.0g，9.6mmol)于THF中的溶液且將混合物在室溫下攪拌2小時，溶解于水中且用乙醚稀釋。處理及層析(Hex:EA 9:1)后產量為1.8g(60％；無色油)。
1H NMR(CDCl3)δ4.80(s，1H)；4.75(s，1H)；4.60-4.20(m，4H)；2.80-2.60(m，1H)；2.50-2.25(m，3H)；2.25-2.10(m，1H)；1.48(s，9H)；1.46(s，9H)。
7.iii.(3RS，4RS)-4-第三丁氧基羰基甲基-1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯 將MCPBA(70％，1.7g，6.9mmol)添加至中間物7.ii(1.8g，5.8mmol)于DCM(34ml)、水(40ml)及1M磷酸鹽緩沖液(pH8，22.5ml)中的溶液中。將混合物在室溫下劇烈攪拌2天。處理及層析(Hex/EA 4:1)后產量為1.65g(87％；無色油)。
1H NMR(CDCl3)δ4.00-3.00(m，4H)；2.77(t，J＝4.4Hz，1H)；2.65(t，J＝4.4Hz，1H)；2.30-1.6(m，5H)；1.48(s，9H)；1.46(s，9H)。
7.iv.(3RS，4RS)-3-第三丁氧基羰基甲基-4-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基胺基)-甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯 自環氧化物7.iii(1.65g，5.04mmol)及2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基胺(0.762g，5.04mmol)，使用實例2、步驟2.i的程序獲得呈橘黃色油狀的標題化合物。處理及層析(溶離劑Hex/EA 2:1)后產量為1.9g(79％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.70-6.60(m，1H)；6.30-6.10(m，2H)；4.25-4.10(m，4H)；3.70-3.60(m，1H)；3.40-2.90(m，3H)；2.60-2.50(m，1H)；2.40-2.20(m，1H)；1.80-1.60(m，3H)；1.48(s，9H)；1.46(s，9H)。
7.v.(5RS，6RS)-6-第三丁氧基羰基甲基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯 以中間物7.iv(1.9g，3.97mmol)及三碳酰氯起始，使用實例2、步驟2.ii的程序制備標題化合物(1.2g，60％產率)。層析(Hex:EA 2:1)后其以米色固體形式回收。
1H NMR(CDCl3)δ7.10-7.05(m，1H)；7.00-6.95(m，1H)；6.86(d，J＝8.8Hz，1H)；4.30-4.25(m，4H)；3.90-3.20(m，5H)；3.20-3.00(m，1H)；2.50-1.50(m，6H)；1.48(s，9H)；1.43(s，9H)。
7.vi.(5RS，6RS)-[3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-6-基]-乙酸甲酯 將中間物7.v(1.7g，3.36mmol)于MeOH(15ml)中的溶液用HCl于MeOH(15ml)中的飽和溶液處理。將混合物在室溫下攪拌3小時且在60℃下攪拌90min。將該混合物在真空中濃縮，在NH4OH與DCM之間分溶。處理及層析(EA:MeOH 9:1，含有1％ NH4OH)后產量為1g(83％；無色泡沫)。
1H NMR(CDCl3)δ7.09(d，J＝2.6Hz，1H)；7.01(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)；6.87(d，J＝8.8Hz，1H)；4.30-4.20(m，4H)；4.00-3.80(m，1H)；3.70-3.60(m，1H)；3.20-2.80(m，3H)，2.60-2.20(m，3H)，2.10-1.70(m，2H)。
7.vii.(5RS，6RS)-{3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯(異構體的混合物) 以中間物7.vi(0.9g，2.5mmol)及6-甲氧基-4-氧基喹啉起始且使用實例4、步驟4.iv的程序，層析(溶離劑EA:MeOH 9:1，含有1％ NH4OH)后獲得呈米色固體的標題化合物(1.1g，78％產率)。
MS(ESI，m/z)563.8[M+H+]。
實例8(5RS，6RS)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-6-(2-羥基-乙基)-8-[(2RS)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(異構體的混合物) 將化合物7.vii(0.2g，0.35mmol)于THF(5ml)中的溶液用LiBH4(15mg，2當量)處理。將混合物在室溫下攪拌3小時且在80℃下攪拌3小時。添加一刮刀尖端的LiAlH4，且將混合物在室溫下攪拌1小時，用2滴稀HCl中止，經硅藻土過濾且濃縮。層析(溶離劑EA:MeOH 9:1，含有1％ NH4OH)后產量為0.1g(無色泡沫)。
MS(ESI，m/z)537[M+H+]。
實例9順/反-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺 將6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基胺(0.158g，0.9mmol)及中間物2.vi(0.3g，0.9mmol)于吡啶(5ml)中的溶液冷卻至-20℃且逐滴添加POCl3(0.1ml，1.2當量)。將混合物在此溫度下攪拌1小時且接著逐漸溫至室溫。將所得稠懸浮液用水稀釋且過濾。將晶體用EtOH及乙醚洗滌且在HV下干燥以得到呈無色固體的標題化合物(0.29g，66％產率)。
1H NMR(DMSO d6)δ9.83(s，1H)；8.69(d，J＝5.1Hz，1H)；8.43(d，J＝5.1Hz，1H)；8.28(d，J＝9.1Hz，1H)；7.32(d，J＝9.1Hz，1H)；7.12(d，J＝2.6Hz，1H)；6.98(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)；8.87(d，J＝8.9Hz，1H)；4.30-4.20(m，4H)；4.16(s，3H)；3.78(s，2H)；3.90-3.80(m，1H)；2.10-1.60(m，8H)。
MS(ESI，m/z)490.6[M+H+]。
實例10順或反-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(異構體1) 10.i.順/反-6-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-1-氧雜-螺[2.5]辛-6-醇 以順/反-4-羥基-4-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環己酮(2.0g，6.6mmol；根據WO 2004/035569制備)及碘化三甲锍(1.43g，1.05當量)起始且使用實例6、步驟6.i的程序獲得呈無色固體的標題化合物(1.83g，87％產率)。
1H NMR(DMSO d6)δ8.66(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.54(d，J＝4.5Hz，1H)；7.24(d，J＝9.0Hz，1H)；4.34及4.31(s，1H)；4.03(s，3H)；3.30-3.10(m，2H)；2.59及2.54(s，2H)；2.20-2.00(m，2H)；1.90-1.50(m，6H)；1.20-1.00(m，2H)。
10.ii.順及反-1-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基胺基)-甲基]-4-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環己烷-1，4-二醇 按照實例2、步驟2.i的程序使中間物10.i(0.9g，2.86mmol)及2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基胺(0.432g，2.86mmol)于EtOH/H2O(9:1，10ml)中反應。將混合物在真空中濃縮且藉由層析(EA/MeOH 9:1)純化以得到0.61g異構體1及0.11g異構體2，其各自呈無色泡沫狀。
異構體1 1H NMR(DMSO d6)δ8.66(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.53(d，J＝4.5Hz，1H)；7.24(d，J＝9.0Hz，1H)；6.56(dd，J＝1.6，7.4Hz，1H)；6.20-6.10(m，2H)；4.85(t，J＝5.9Hz，1H)；4.20-4.00(m，6H)；4.03(s，3H)；3.30-3.10(m，2H)；2.86(d，J＝5.9Hz，2H)；1.80-1.60(m，6H)；1.55-1.35(m，4H)。
MS(ESI，m/z)466.0[M+H+]。
異構體2 1H NMR(DMSO d6)δ8.66(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.53(d，J＝4.5Hz，1H)；7.24(d，J＝9.0Hz，1H)；6.56(dd，J＝1.6，7.4Hz，1H)；6.20-6.10(m，2H)；4.85(t，J＝5.9Hz，1H)；4.20-4.00(m，6H)；4.03(s，3H)；3.30-3.10(m，2H)；2.86(d，J＝5.9Hz，2H)；1.80-1.60(m，6H)；1.55-1.35(m，4H)。
MS(ESI，m/z)466.0[M+H+]。
10.iii.順或反-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(異構體1) 以中間物10.ii(異構體1，0.60g，1.23mmol)及三碳酰氯(0.153g，0.4當量)起始且使用實例2、步驟2.ii的程序獲得呈米色固體的標題化合物。處理且在乙醚中攪拌后產量為0.63g(99％產率)。
1H NMR(DMSO d6)δ8.69(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.59(d，J＝4.5Hz，1H)；7.27(d，J＝9.0Hz，1H)；7.12(d，J＝2.6Hz，1H)；6.98(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)；6.86(d，J＝8.9Hz，1H)；4.30-4.20(m，4H)；4.05(s，3H)；3.76(s，2H)；3.30-3.10(m，2H)；2.05-1.60(m，10H)。
MS(ESI，m/z)492.0[M+H+]。
實例11順或反-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(異構體2) 自中間物10.ii(異構體2，0.1g，0.2mmol)及三碳酰氯(0.025g，0.4當量)，按照實例2、步驟2.ii的程序獲得呈米色固體狀的此化合物。處理且在乙醚中攪拌粗物質后產量為0.09g(85％)。
1H NMR(DMSO d6)δ8.69(d，J＝4.5Hz，1H)；8.25(d，J＝9.0Hz，1H)；7.58(d，J＝4.5Hz，1H)；7.27(d，J＝9.0Hz，1H)；7.12(d，J＝2.6Hz，1H)；7.02(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)；6.86(d，J＝8.9Hz，1H)；4.30-4.20(m，4H)；4.05(s，3H)；3.81(s，2H)；3.30-3.10(m，2H)；2.10-2.00(m，2H)；1.90-1.60(m，8H)。
MS(ESI，m/z)492.0[M+H+]。
實例12順或反-6-{8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(異構體1) 12.i.順及反6-({1，4-二羥基-4-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環己基甲基}-胺基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮 以中間物10.i(1.5g，4.8mmol)及6-胺基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(0.86g，4.8mmol)起始且按照實例2、步驟2.i的程序獲得呈米色固體狀的標題化合物。處理及層析(溶離劑EA/MeOH 9:1)后產量為0.90g異構體1及0.24g異構體2。
異構體1MS(ESI，m/z)494.8[M+H+]。
異構體2MS(ESI，m/z)494.8[M+H+]。
12.ii.順或反-6-{8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(異構體1) 以化合物12.i(異構體1，0.9g，1.8mmol)及三碳酰氯起始且使用實例2、步驟2.i的程序獲得呈米色固體狀的標題化合物(0.5g，53％產率)。
1H NMR(DMSO d6)δ10.58(s，1H)；8.68(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝4.5Hz，1H)；7.40(d，J＝2.3Hz，1H)；7.32(d，J＝8.5Hz，1H)；7.23(d，J＝9.0Hz，1H)；7.07(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；4.34(s，1H)；4.05(s，3H)；3.81(s，2H)；3.41(s，2H)；3.30-3.10(m，2H)；2.50-2.40(br，1H)；2.05-1.60(m，10H)。
MS(ESI，m/z)520.9[M+H+]。
實例13順或反-6-{8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(異構體2) 使用實例2、步驟2.ii的程序，以實例12的步驟12.i所獲得的異構體2(0.24g，0.48mmol)及三碳酰氯起始來獲得呈米色固體狀的標題化合物(0.066g，26％產率)。
1H NMR(DMSO d6)δ10.58(s，1H)；8.68(d，J＝4.5Hz，1H)；8.24(d，J＝9.0Hz，1H)；7.56(d，J＝4.5Hz，1H)；7.40(d，J＝2.3Hz，1H)；7.32(d，J＝8.5Hz，1H)；7.23(d，J＝9.0Hz，1H)；7.07(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)；4.34(s，1H)；4.05(s，3H)；3.84(s，2H)；3.41(s，2H)；3.30-3.10(m，2H)；2.50-2.40(br，1H)；2.05-1.60(m，10H)。
MS(ESI，m/z)520.9[M+H+]。
實例14順或反-6-{8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]惡嗪-3-酮(異構體1) 14.i.順及反6-({1，4-二羥基-4-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-環己基甲基}-胺基)-4H-苯并[1，4]惡嗪-3-酮 以中間物10.i(0.5g，1.6mmol)及6-胺基-4H-苯并[1，4]惡嗪-3-酮(0.26g，1.6mmol)起始，按照實例2、步驟2.i的程序獲得呈米色固體狀的標題化合物。處理及層析(溶離劑EA/MeOH 9:1)后獲得0.22g異構體1及0.08g異構體2。
異構體1MS(ESI，m/z)487.8[M+H+]。
異構體2MS(ESI，m/z)487.8[M+H+]。
14.ii.順或反-6-{8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]惡嗪-3-酮(異構體1) 以實例14、步驟14.i所獲得的異構體1(0.1g，0.21mmol)及三碳酰氯起始且使用實例2、步驟2.ii的程序獲得呈米色固體狀的標題化合物(0.080g，76％產率)。
MS(ESI，m/z)505.0[M+H+]。
實例15順或反-6-{8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]惡嗪-3-酮(異構體2) 以實例14、步驟14.i所獲得的異構體2(0.08g，0.17mmol)及三碳酰氯起始且使用實例2、步驟2.ii的程序制備呈米色固體狀的標題化合物(0.014g，17％產率)。
MS(ESI，m/z)504.9[M+H+]。
實例16順/反-6-{8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]惡嗪-3-酮16.i.5-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基甲基硫烷基)-1-苯基-1H-四唑 將8-碘甲基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷(根據WO 2003/095438制備，26g，92mmol)的溶液溶解于EtOH(200ml)中，添加1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(18.9g，106mmol)及KOH(6.7g，120mmol)，且將混合物在80℃下攪拌2.5小時。添加少量水且在真空中濃縮混合物。將殘余物溶解于水及EA中。處理后產量為30.9g(100％；淺黃色油)。
1H NMR(CDCl3)δ7.80-7.60(m，5H)；3.95(s，4H)；3.37(d，J＝6.6Hz，2H)；2.00-1.75(m，5H)；1.60-1.30(m，4H)。
16.ii.5-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-四唑 將中間物16.i(30g，90.2mmol)溶解于EtOH(500ml)中且用H2O2水溶液(35％，70ml)及鉬酸銨(22.3g，18mmol)處理。將混合物在65℃下攪拌1.5小時。將混合物溶解于水中且在減壓下移除EtOH。用EA萃取水性殘余物。處理及層析(Hex:EA2:1，1:1)后產量為25g(76％；無色固體)。
MS(ESI，m/z)364.9[M+H+]。
16.iii.8-[(E)-2-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-乙烯基]-2-甲氧基-[1，5]萘啶 將6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-甲醛(2.0g，10.6mmol，根據WO2006/032466制備)及中間物16.ii(4.5g，12.3mmol)于1，2-DME(60ml)中的懸浮液冷卻至-60℃。經1小時逐滴添加KHMDS(于THF中的0.5M，42ml，20.9mmol)。經2小時使所得黑色溶液達到室溫。將其用水(40ml)及EA(200ml)稀釋。處理及層析(Hex/EA 1:1)后產量為2.47g(71％；黃色油)。
1H NMR(CDCl3)δ8.52(d，J＝4.8Hz，1H)；8.08，(d，J＝9.1Hz，1H)；7.47(d，J＝4.8Hz，1H)；7.35(d，J＝16.2Hz，1H)；6.90(d，J＝9.1Hz，1H)；6.59(dd，J＝7.2，16.2Hz，1H)；3.96(s，3H)；3.82(s，4H)；2.30-2.15(m，1H)；1.80-1.40(m，8H)。
16.iv.4-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-環己酮 將中間物16.iii(2.4g，7.4mmol)于THF:H2O:HOAc(2:2:3，280ml)中的溶液在回流下加熱3天。濃縮混合物且將殘余物溶解于EA及NaHCO3溶液中。處理后產量為2.2g(100％；無色固體)。
MS(ESI，m/z)283.0[M+H+]。
16.v.順/反-2-甲氧基-8-[(E)-2-(1-氧雜-螺[2.5]辛-6-基)-乙烯基]-[1，5]萘啶 以中間物16.iv(2.06g，7.3mmol)起始且使用實例6、步驟6.i的程序制備標題化合物。層析(Hex:EA 1:1，接著EA)后分離出呈黃色油狀的該標題化合物(1.4g，64％產率)。
MS(ESI，m/z)297.1[M+H+]。
16.vi.順/反-6-({1-羥基-4-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-環己基甲基}-胺基)-4H-苯并[1，4]惡嗪-3-酮 以中間物16.v(0.43g，1.45mmol)及6-胺基-4H-苯并[1，4]惡嗪-3-酮(0.24g，1.43mmol)起始且按照實例2、步驟2.i的程序獲得呈黃色油狀的標題化合物。處理及層析(溶離劑EA/Me OH 9:1)后產量為0.45g(67％)。
MS(ESI，m/z)460.7[M+H+]。
16.vii.順/反-6-{8-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]惡嗪-3-酮 以異構體16.vi的混合物(0.45g，0.98mmol)及三碳酰氯起始且使用實例2、步驟2.i的程序獲得呈米色泡沫狀的標題化合物(0.082g，17％產率)。
MS(ESI，m/z)487.1[M+H+]。
16.viii.順/反-6-{8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]惡嗪-3-酮 將上述中間物16.vii(0.082g，0.17mmol)于MeOH:THF(1:1，3ml)中的溶液經Pd/C氫化6小時。藉由過濾移除催化劑且在真空中濃縮濾液。層析(EA:Me OH 9:1)后產量為0.015g(18％產率；米色固體)。
MS(ESI，m/z)489.1[M+H+]。
實例17順/反-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(異構體的混合物) 17.i.順/反-6-甲氧基-4-[2-(1-氧雜-螺[2.5]辛-6-基)-乙烯基]-喹啉 以6-甲氧基-喹啉-4-甲醛(3.0g，15.9mmol)起始且按照實例16的步驟16.iii至16.v的程序制備標題環氧化物。層析(EA)后分離出呈淺黃色油狀的環氧化物(0.9g)。
MS(ESI，m/z)296.1[M+H+]。
17.ii.順/反-1-[(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基胺基)-甲基]-4-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-環己醇 以中間物178.i(0.37g，0.85mmol)及6-胺基-4H-苯并[1，4]惡嗪-3-酮(0.19g，1.25mmol)起始且按照實例2、步驟2.i的程序獲得呈淺黃色油狀的標題化合物。處理及層析(溶離劑EA:MeOH 9:1)后產量為0.38g。
MS(ESI，m/z)446.9[M+H+]。
17.iii.順/反-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(異構體的混合物) 以異構體17.iii的混合物(0.38g，0.85mmol)起始且使用實例2、步驟2.ii的程序獲得呈橘黃色泡沫狀的此化合物(0.17g，41％產率)。
MS(ESI，m/z)472.9[M+H+]。
實例18順/反-6-{8-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(異構體的混合物) 18.i.順/反-6-({1-羥基-4-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-環己基甲基}-胺基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮 以中間物17.i(0.90g，3.05mmol)及6-胺基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(0.55g，3.05mmol)起始且按照實例2、步驟2.i的程序獲得呈淺黃色油狀的標題化合物。處理及層析(溶離劑EA/MeOH 9:1)后產量為0.56g(呈異構體的混合物形式)。
MS(ESI，m/z)475.9[M+H+]。
18.ii.順/反-6-{8-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(異構體的混合物) 以異構體17.ii的混合物(0.56g，1.17mmol)及三碳酰氯起始且使用實例2、步驟2.ii的程序獲得呈米色固體狀的此化合物(0.1g，17％產率)。
MS(ESI，m/z)502.0[M+H+]。
實例19順-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基甲基)-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 在0℃下將4-氯-6-甲氧基-喹唑啉(0.152g，1當量)及NaH分散液(于石蠟油中的60％，0.034g，1.1當量)添加至中間物2.iv(0.25g，0.78mmol)于DMF中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜，在水與EA之間分溶。處理后，使產物自乙醚結晶以得到0.09g無色固體(24％產率)。
1H NMR(DMSO d6)δ8.68(s，1H)；7.86(d，J＝9.1Hz，1H)；7.60(dd，J＝9.1，2.9Hz1H)；7.42(d，J＝2.9Hz，1H)；7.10(d，J＝2.4Hz，1H)；6.97(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)；6.85(d，J＝9.3Hz，1H)；4.46(d，J＝6.0Hz，2H)；4.30-4.15(m，4H)；3.93(s，3H)；3.76(s，2H)；2.10-1.95(m，3H)；1.95-1.80(m，2H)；1.80-1.50(m，4H)。
本發明化合物的藥理學特性 活體外檢定 實驗方法 此等檢定已按照＂Methods for dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically，第4版；認可標準NCCLS文件M7-A4；美國國家臨床實驗室標準委員會(National Committee for Clinical LaboratoryStandards)Villanova，PA，USA，1997＂所給出的描述來執行。最小抑制濃度(MIC；mg/l)在陽離子調節的Mueller-Hinton肉湯(BBL)中藉由微量稀釋法按照NCCLS準則(美國國家臨床實驗室標準委員會，稀釋抗菌劑敏感度的方法)來測定。測試介質的pH值為7.2-7.3。
結果 測試所有實例化合物對若干革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌的抗性。典型抗菌測試結果在下表給出(MIC以mg/l為單位)。
此外，已對金黃色葡萄球菌A798獲得以下結果(MIC以mg/l為單位)

權利要求
1.一種式(I)化合物
其中
R1表示H、烷基、烷氧基、氰基或鹵素；
U及X中之一表示CH或N且另一表示CH，或在U的狀況下亦可表示CRa，且在X的狀況下亦可表示CRb；
Ra表示鹵素；
Rb表示鹵素或烷氧基；
B表示N，D表示CH2，且A表示CH(OH)CH2或CH2CH2，或
B表示CH，D表示CH2或O，且A表示OCH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH2、CH(OH)CH(OH)、CH＝CH、CH2CH2或NHCO，亦或
B表示C(OH)，D表示CH2，且A表示OCH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH2、CH(OH)CH(OH)、CH＝CH、CH2CH2或NHCO；
R2表示H、烷基、烯基、羥烷基或烷氧基羰基烷基；且
E表示萘基或雙核雜環基；
或該化合物的鹽。
2.如權利要求1的式(I)化合物，其中R1表示(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或氰基；
或該化合物的鹽。
3.如權利要求1的式(I)化合物，其中R1表示甲氧基；
或該化合物的鹽。
4.如權利要求1的式(I)化合物，其中U與X均表示CH，或U表示N且X表示CH；
或該化合物的鹽。
5.如權利要求1的式(I)化合物，其中E表示下式的雙核雜環基
其中
Y為CH或N，且
環P選自以下各基團
其中Q為O或S；
或該化合物的鹽。
6.如權利要求1的式(I)化合物，其中R2表示H或烯基；
或該化合物的鹽。
7.如權利要求1的式(I)化合物，其選自以下化合物
-(5R，6R，8S)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英(dioxin)-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-6-羥甲基-1，7-二氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-(5R，6R，8S)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-6-羥甲基-1，7-二氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-順-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基甲基)-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-順-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基氧基甲基)-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-6-{8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-6-{8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-(5R，6R)-6-烯丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-(5R，6R)-6-烯丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-(5R，6S)-6-烯丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-(5R，6S)-6-烯丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-(5S，6R)-6-烯丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-(5S，6R)-6-烯丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-(5S，6S)-6-烯丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4-5]癸-2-酮；
-(5S，6S)-6-烯丙基-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-(5R，6R)-{3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯；
-(5R，6R)-{3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯；
-(5R，6S)-{3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯；
-(5R，6S)-{3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯；
-(5S，6R)-{3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯；
-(5S，6R)-{3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯；
-(5S，6S)-{3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯；
-(5S，6S)-{3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-6-基}-乙酸甲酯；
-(5R，6R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-6-(2-羥基-乙基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-(5R，6R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-6-(2-羥基-乙基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-(5R，6S)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-6-(2-羥基-乙基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-(5R，6S)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-6-(2-羥基-乙基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-(5S，6R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-6-(2-羥基-乙基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-(5S，6R)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-6-(2-羥基-乙基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-(5S，6S)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-6-(2-羥基-乙基)-8-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-(5S，6S)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-6-(2-羥基-乙基)-8-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-順-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；
-反-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-酰胺；
-順-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-反-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-順-6-{8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-反-6-{8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-順-6-{8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]惡嗪-3-酮；
-反-6-{8-羥基-8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]惡嗪-3-酮；
-順-6-{8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]惡嗪-3-酮；
-反-6-{8-[2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]惡嗪-3-酮；
-順-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-反-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
-順-6-{8-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-反-6-{8-[(E)-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]-2-氧基-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；
-順-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二惡英-6-基)-8-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基甲基)-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮；
或此等化合物中之一的鹽。
8.如權利要求1定義的式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽，其作為藥劑。
9.一種醫藥組合物，其含有作為活性成份的如權利要求1定義的式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽，及至少一種治療學上惰性的賦形劑。
10.一種如權利要求1定義的式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽的用途，其用于制造供預防或治療細菌感染用的藥劑。
全文摘要
本發明關于一種式(I)化合物，其中R1表示H、烷基、烷氧基、氰基或鹵素；U及X中之一表示CH或N且另一表示CH，或在U的狀況下亦可表示CRa，且在X的狀況下亦可表示CRb；Ra表示鹵素；Rb表示鹵素或烷氧基；B表示N，D表示CH2，且A表示CH(OH)CH2或CH2CH2，或B表示CH，D表示CH2或O，且A表示OCH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH2、CH(OH)CH(OH)、CH＝CH、CH2CH2或NHCO，亦或B表示C(OH)，D表示CH2，且A表示OCH2、CH2CH(OH)、CH(OH)CH2、CH(OH)CH(OH)、CH＝CH、CH2CH2或NHCO；R2表示H、烷基、烯基、羥烷基或烷氧基羰基烷基；且E表示萘基或雙核雜環基；且關于該等化合物的鹽。此等化合物適用作抗微生物劑。
文檔編號A61P31/04GK101511845SQ200780032190
公開日2009年8月19日 申請日期2007年8月29日 優先權日2006年8月30日
發明者克里斯蒂安·哈伯舒蘭, 吉恩-菲利普·蘇里維特, 科內麗亞·扎姆布朗恩·埃科林 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司