專利名稱：含特異內皮素受體拮抗劑和pde5抑制劑的治療組合物的制作方法
技術領域：
本發明關于一種產物，其含有下式(I)的化合物
(I)
或此化合物的醫藥學上可接受的±卜與至少一種具有PDE5抑制
特性的化合物或其醫藥學上可接受的鹽的組合， 其在涉及血
管收縮的疾病的治療中同時地、個別地或歷經一段時間地用
于治療用途。
背景技術：
PCT公開案WO 02/053557描述了包括式(I)化合物的內皮 素受體拮抗劑及內皮素受體拮抗劑在涉及血管收縮的各種疾 病(尤其是心臟衰竭、心絞痛、肺高壓癥及全身性高血壓及勃 起功能障礙)治療中的用途。
以下專利文件中已特別描述了 PDE-5抑制劑
□ US 5,250,534(描述作為PDE-5抑制劑的吡唑幷嘧啶酮衍生 物且尤其是西地那非(sildenafil)及其尤其用于高血壓及心 臟衰竭的用途)及EP 1 097 711(尤其描述西地那非用于肺 高壓癥的用途)；
□ WO 99/24433(尤其描述伐地那非(vardenafil)及其尤其用于 高血壓、心絞痛及勃起功能障礙的用途)；
□ US 5，859,006(尤其描述他達那非(tadalafil)及其尤其用于 高血壓、肺高壓癥、絞痛癥及充血性心臟衰竭的用途)；
□ WO 00/27848(尤其描述優地那非(udenafil)及其用于陽痿的用途)。
發明內容
本申請者現已意外發現式(I)化合物與具有PDE5抑制特 性的化合物的組合在涉及血管收縮的疾病的治療中產生意外 的協同效應。
因此，本發明的一 目標為一種產物，其含有如上所述的 式(I)化合物或式(I)化合物的醫藥學上可接受的鹽與至少一種 (且較佳 一 種)具有PDE5抑制特性的化合物或其醫藥學上可接 受的鹽的組合，其在涉及血管收縮的疾病的治療中同時地、 個別地或歷經一段時間地用于治療用途。
以下段落提供本專利申請案中所用的各種術語的定義且 意欲在整個說明書及申請專利范圍中 一 致地應用，除非另外 明確闡明的定義提供更廣泛或更狹隘的定義。
"PDE-5"在本申請案中代表5型環3'，5'-單磷酸鳥苷 (cGMP)磷酸二酯酶。
當提及治療用途時，"同時地"或"同時的"在本申請案中 意謂相關治療用途兩種或兩種以上活性成份經由相同途徑同 時投藥。
當提及治療用途時，"個別地"或"個別的"在本申請案中 意謂相關治療用途兩種或兩種以上活性成份經由至少兩種不 同途徑大約同時投藥。
治療性投藥"歷經 一 段時間"在本申請案中意謂兩種或兩 種以上成份在不同時間投藥，且詳言之為活性成份的一完全 投藥完成后再開始投與其它成份的投藥方法。以此方式有可 能投與活性成份的一歷時數月，隨后投與其它活性成份。在 此情況下，不發生同時投藥。
"涉及血管收縮的疾病"尤其意謂高血壓、肺高壓癥(包括 肺動脈高壓)、糖尿病性動脈病、心臟衰竭、勃起功能障礙或 心絞痛。
"具有PDE5抑制特性的化合物"意謂當接受描述于本專 利申請案中的"PDE5 IC5o測定測試"時，具有等于或低于l 的ICso值的化合物。
具有PDE5抑制特性的化合物的特定實例包括具有以下 結構(名稱)的化合物
5(他達那非)
(優地那非)。
術語"醫藥學上可接受的鹽"指無毒性無機或有機酸加成
6鹽及/或堿加成鹽。可參考"Salt selection for basic drugs", 戶/m亂(1986)， 33， 201-217。
此外，應了解若適當及有利任何對式(I)化合物或對具有 PDE5抑制特性的化合物的提及均如同亦提及其醫藥學上可 接受的鹽。
較佳地，根據本發明的產物將使得式(I)化合物與具有 PDE5抑制特性的化合物意欲用于同時或歷經一段時間發生 的治療用途。
根據本發明的一較佳變體，式(I)化合物與具有PDE5抑制 特性的化合物將意欲同時投與。
根據本發明的另一較佳變體，式(I)化合物與具有PDE5 抑制特性的化合物將意欲歷經 一 段時間投與。
為達成根據本發明的產物的治療用途，意欲段時間將至 少為一周，且較佳為至少一個月或多個月(例如6個月)。此段 時間亦可能為接受產物的患者的終生。較佳地，式(I)化合物 可與具有PDE5抑制特性的化合物交替投藥，且此投藥之間的 時間間隔將不超過兩天或三天(且更佳不超過 一 天)。
具有PDE5抑制特性的化合物較佳選自西地那非、伐地那 非、他達那非及優地那非。具有PDE5抑制特性的化合物更佳 為西地那非或他達那非。
根據本發明的一尤其較佳的變體，具有PDE5抑制特性的 化合物為西地那非。
根據本發明的另一尤其較佳的變體，具有PDE5抑制特性 的化合物為他達那非。
式(I)化合物與具有PDE5抑制特性的化合物的投藥途徑 較佳相同。詳言之，式(I)化合物及具有PDE5抑制特性的化合 物的常見投藥途徑為靜脈內途徑或口服途徑(且尤其為口服 途徑)。
盡管將必須由治療醫師來確定根據本發明的產物的精確 投藥劑量，但預期0.05 mg至2 mg(且較佳O.l mg至1 mg)式(I) 化合物/公斤患者體重的劑量與0.01 mg至l mg(且較佳0.05 mg至0.5 mg)他達那非/公斤患者體重的劑量的組合(兩種化合物均意欲藉由口服途徑來投藥)，或與O.l mg至2 mg(且較佳 0.2 mg至l mg)西地那非/公斤患者體重的劑量的組合(兩種化 合物亦均意欲藉由口服途徑來投藥)將為適當的。
意欲以根據本發明的產物來治療的疾病較佳選自高血 壓、肺高壓癥、糖尿病性動脈病、心臟衰竭、勃起功能障礙 及心絞痛。意欲以根據本發明的產物來治療的疾病更佳選自 高血壓及肺高壓癥。特定言的，意欲以根據本發明的產物來 治療的疾病為肺高壓癥(且尤其為肺動脈高壓)。
本發明亦關于一種醫藥組合物，其含有作為活性成份的 下式(I)的化合物
(I)
或此化合物的醫藥學上可接受的鹽與至少一種(且較佳一種) 具有PDE5抑制特性的化合物或其醫藥學上可接受的鹽的組 合，以及至少一種賦形劑。
本發明另外關于下式(I)的化合物
(I)
或此化合物的醫藥學上可接受的鹽與至少一種(且較佳一種) 具有PDE5抑制特性的化合物或其醫藥學上可接受的鹽的組合用于制造意欲治療需要血管擴張的疾病的藥物的用途。
此外，所指示的根據本發明的較佳產物當然亦可在經必 要的修改后適用于本發明的醫藥組合物及用途。
以下實例描述本發明的特定實施例，其用以更詳細地闡 明本發明而不以任何方式限制其范疇。
實施方式 ， 實例
為闡明本發明的有效性，在兩個不同高血壓模型(亦即
Dahl鹽敏感性大鼠模型及自發性高血壓大鼠模型)中研究以 0.3 mg/kg的劑量經口投與的式(I)化合物與以10 mg/kg的劑量 經口投與的他達那非的組合。此外，在自發性高血壓大鼠模 型中研究以0.3 mg/kg的劑量經口投與的式(I)化合物與以30 mg/kg的劑量經口投與的西地那非的組合。在下文題為"本發 明化合物的藥理學特性"的部分中詳述所用方案。
本發明化合物的藥理學特性
可使用下文所述的實驗方法展示本發明化合物的藥理學 特性。
Dahl鹽敏感性大鼠模型
自Harlan (Netherlands)購得Dahl鹽敏感性(Dahl-S)大鼠。
在環境適應期間將大鼠成群安置且在植入遙測裝置之后單個 安置。所有動物維持于相同條件下且可自由獲取普通球粒大 鼠食物及水。Dahl鹽敏感性大鼠僅在暴露于鹽攝取后才出現 高血壓。對其投與高鹽(8。/。)飲食(Purina列5500)。開始投與鹽 后5周，在經吸入2.5%異氟烷(于70%02 + 30% N20中)而麻醉下 植入遙測系統。在無菌條件下，將壓力射頻傳輸器植入腹腔 內，且在降主動脈中插入感應導管且將其朝上游推進以略微 處于腎動脈分叉以下。將傳輸器縫合于腹部肌肉組合且使皮 膚閉合。接收器平臺將無線電信號轉換為數字化輸入，將其 輸送至專用個人計算機(Compaq, deskpro)。藉由使用來自周
圍壓力參照監測器的輸入來校準動脈血壓量測值。遙測單元
9自Data Sciences (St. Paul, MN, USA)獲得。
在遙測系統植入后至少2周投與化合物。在5%阿拉伯膠 中制備式(I)化合物及具有PDE5抑制特性的化合物且藉由口 腔管詞法來投藥。藉由在經口投藥后每隔5分鐘收集資料歷時 長達72 h來量測式(I)化合物、具有PDE5抑制特性的化合物及 其組合對血壓的急性效應。計算各大鼠血壓的每小時平均值。 藉由使用投藥前最后24小時的血壓資料，各大鼠以自身作對 照。將兩條曲線(對照期血壓及治療期血壓)一 起作圖且計算0 小時至72小時的曲線間面積(ABC)。 ABC愈高，經測試用于 降低血壓的物品的作用愈強。
自發性高血壓大鼠模型
除用自發性高血壓大鼠(SHR)替代Dahl-S大鼠且SHR大 鼠不接受任何鹽飲食以外，使用與D a h 1鹽敏感性大鼠模型相 同的方案。SHR大鼠自Harlan (Netherlands)購得。 PDE5 ICso測定測試
為評估測試化合物對P D E 5活性的抑制程度，進行以下測 試。自人類海綿體組織分離磷酸二酯酶-5酵素(PDE 5)。在4。C 將約3 g此組織以12 ml HEPES緩沖液(20 mM HEPES、 250 mM蔗糖、1 mM EDTA、 1 mM PMSF， pH值7.2)均質化。以雙 層紗布過濾溶液且在4""C離心(100，000xg) 60 min。以0.2 pm 濾紙過濾上清液且藉由HPLC (Mono Q陰離子交換管柱)使用 0 mM-500 mM NaCl的濃度梯度溶離PDE同功酶來進行分離。 藉由以下方法量測各管柱溶離份的酶活性以分離PDE5溶離 份且使用PDE5溶離份來量測測試化合物的PDE5抑帝U作用。 將IOO pl反應混合物(15 mM Tris-HCl、 5 mM MgCl2、 0.5 mg/ml BSA，pH值7.4)及適量測試化合物溶離份及測試化合物 添加至1.5 ml管中且使混合物充分混合。將SH-cAMP或 3H-cGMP (500 nM, 2pCi/ml)添加至此溶液中，使混合物在 3 (TC恒溫箱中反應約1小時且藉由將管放入沸水中歷時約4 5 秒鐘至2分鐘來終止反應。接著在冰浴中將管冷卻約5 min。 將蛇毒(l mg/ml， 100 nl)或5-核苷酸酶(0.1單位/管)添加至此
10管中且使混合物在37T恒溫箱中反應10 min且在冰浴中冷 卻。將樹脂3倍體積的甲醇添加至陰離子交換樹脂(Bio-Rad樹 月旨，AG1-X2， 200目-400目)，其已依次經0,5 W HC1 、 H20、 0.5iVNaOH、 H20、 0.5 W HC1及1120洗滌且調節至pH 5 。接著 將l ml經預處理的樹脂經攪拌分配至各管中。伴隨偶爾攪拌 將混合物置于4。C歷時15 min且離心(10,000 rpm)歷時約5 min 以使樹脂沉降。將上清液(700 nl)轉移至液體閃爍小瓶中，且 與10 ml閃爍混合液混合。在經置放隔夜而使溶液穩定后，以 p-計數器來量測管的放射能。
若測試化合物具有等于或低于l pM的IC5o值，則認為其 具有用于本專利申請案的目的的PDE5抑制特性。若測試化合 物具有高于l ^M的IC5o值，則認為其不具有用本專利申請案 的目的的PDE5抑制特性。
實例l
根據先前描述于題為"Dahl鹽敏感性大鼠模型"部分的測 試方案，經口投與式(I)化合物及他達那非均降低Dahl-S大鼠 的血壓式(I)化合物(0.3 mg/kg)以256的ABC降低血壓且他達 那非(IO mg/kg)以310的ABC降低血壓。經口投與組合(式(I) 化合物為0.3 mg/kg且他達那非為10 mg/kg)后ABC為923，證 明具有協同效應。
實例2
根據先前描述于題為"自發性高血壓大鼠模型"部分的測 試方案，經口投與式(I)化合物及他達那非均降低SHR大鼠的 血壓式(I)化合物(0.3 mg/kg)以44的ABC降低血壓且他達那 非(IO mg/kg)以286的ABC降低血壓。口腔管飼組合(式(I)化合 物為0.3 mg/kg且他達那非為10 mg/kg)后ABC為444，證實具 有協同效應。
實例3
根據先前描述于題為"自發性高血壓大鼠模型"部分的測試方案，經口投與式(I)化合物及西地那非均降低SHR大鼠的 血壓式(I)化合物(0.3 mg/kg)以38的ABC降低血壓且西地那 非(30 mg/kg)以229的ABC降低血壓。口腔管詞組合(式(I)化合 物為0.3 mg/kg且西地那非為30 mg/kg)后ABC為317，證實具
有協同效應。
權利要求
1. 一種產物，其含有下式(I)的化合物或此化合物的醫藥學上可接受的鹽與至少一種具有PDE5抑制特性的化合物或其醫藥學上可接受的鹽的組合，其在涉及血管收縮的疾病的治療中同時地、個別地或歷經一段時間地用于治療用途。
2. 如權利要求l的產物，其中具有PDE5抑制特性的化合物選自 西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達那非 (tadalafil)及優地那非(udenafil)。
3. 如權利要求2的產物，其中具有PDE5抑制特性的化合物為他 達那非。
4. 如權利要求2的產物，其中具有PDE5抑制特性的化合物為西 地那非。
5. 如權利要求l的產物，其中涉及血管收縮的疾病選自高血 壓、肺高壓癥、糖尿病性動脈病、心臟衰竭、勃起功能障 礙及心絞痛。
6. —種醫藥組合物，其含有作為活性成份的如權利要求l的式 (I)化合物或式(I)化合物的醫藥學上可接受的鹽與至少一種 具有PDE5抑制特性的化合物或其醫藥學上可接受的鹽的組 合，以及至少一種賦形劑。
7. 如權利要求6的醫藥組合物，其中具有PDE5抑制特性的化合 物選自西地那非、伐地那非、他達那非及優地那非。
8. 如權利要求7的醫藥組合物，其中具有PDE5抑制特性的化合 物為他達那非。
9. 如權利要求7的醫藥組合物，其中具有PDE5抑制特性的化合 物為西地那非。
10. —種如權利要求1的式(I)化合物或式(I)化合物的醫藥學上 可接受的鹽與至少一種具有PDE5抑制特性的化合物或其醫 藥學上可接受的鹽的組合的用途，其用于制造意欲治療涉 及血管收縮的疾病的藥物。
11. 如權利要求10的用途，其中具有PDE5抑制特性的化合物選 自西地那非、伐地那非、他達那非及優地那非。
12. 如權利要求10的用途，其中意欲接受治療的疾病選自高血壓及肺高壓癥。
全文摘要
本發明關于一種產物，其含有右式(I)的化合物或此化合物的醫藥學上可接受的鹽與至少一種具有PDE5抑制特性的化合物或其醫藥學上可接受的鹽的組合，其在涉及血管收縮的疾病的治療中同時地、個別地或歷經一段時間地用于治療用途。
文檔編號A61K31/4985GK101511365SQ200780032148
公開日2009年8月19日 申請日期2007年8月28日 優先權日2006年8月29日
發明者馬丁內·克洛澤爾 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司