專利名稱：：1,4,5,6,7,8-六氫-1,2,5-三氮雜-甘菊環烴衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及式(n)的新型化合物及其作為藥物的用途。本發明還涉及相關方面，包括該化合物的制備方法，包含一種或多種式(n)的化合物的藥物組合物，特別是它們作為食名義素受體拮抗劑的用途。
背景技術：
：食欲素(食名炎素A或OX-A以及食糸欠素B或OX-B)是由兩個研究組在1998年發現的新型神經肽，食名炎素A是一種33氨基酸肽，而食欲素B是一種28氨基酸肽(SakuraiT.等人.，Cell,1998,92,573-585)。食名爻素由外側下丘腦的分離神經元生成，并結合至G-蛋白-偶合的受體(OX!和OX2受體)。食欲素-1受體(OXD對OX-A具有選擇性，而食欲素-2受體(OX2)能夠結合OX-A和OX-B。據發現食欲素能刺激大鼠體內的食物消耗，從而提示了這些肽作為調節取食行為的中樞反饋機制的介質的生理作用(SakumiT.等人.，Cell,1998,92，573-585)。另一方面，另有觀察發現飲食素調節睡眠和覺醒的狀態，/人而為嗜睡癥以及失眠和其他睡眠障礙提供了潛在的新型治療方法(ChemelliR.M.等人，Cell，1999，98,437-451)。食名大素受體發玉見于哺乳動物的腦部，且由文獻可知，它在病理學中具有多種含義。本發明提供了取代的1,4,5，6,7,8-六氫-1,2,5-三氮雜-甘菊環烴衍生物，它是人食名炎素OX!和OX2受體的非肽拮抗劑。這些化合物在例如進食失調，々大水失調，睡眠障礙，或在精神和神經紊亂中的認知功能障礙的治療中具有特別的潛在用途。到目前為止，已知一些低分子量化合物具有特異性拮抗OX!或OX2，或者同時4吉4元兩種受體的潛力。在WO01/85693中，萬有制藥(BanyuPharmaceuticals)主張了只于N-酰基四氳異p奎啉書f生物的權利。WO02/051838中披露了其它食欲素受體拮抗劑，例如新型苯并氮雜布f生物。此外，有才艮導(Chimia，2003,57，5，270-275)才皮露了液相化學在以1,2,3，4-四氫異奮啉衍生物作為潛在食名炎素受體拮抗劑的最佳化合物i殳計中的用途。
發明內容本發明的第一方面為通式n的化合物，其手性如下所示，且R-手性s-手性其中Y代表-CH2-CH2匿;8Ri代表苯基基團，其中該苯基基團可被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自(CL4)烷基，鹵素和三氟曱基；R2代表(d—4)烷基；r3代表(Cm)坑基；W代表苯基基團，其中該苯基基團未被取代或獨立地被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自(CM)烷基和鹵素；R5代表(d—4)烷基。本發明的另一部分是式(II)的化合物及其藥學可接受的鹽。在本i兌明書中，術i吾"鹵素"指氟、氯或溴，并優選氟或氯。在本發明進一步的優選實施方式中，術語"鹵素"指氟。單獨或結合使用的術語"(CM)垸基"指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團。(CM)烷基基團的范例為甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基。對于取代基R2或R5，術語"(d—4)烷基"優選指曱基。對于取代基R3，術語"(CM)烷基"優選指曱基，乙基或丁基，更優選指乙基。本發明中所述的苯基基團可^皮獨立地單、雙或三耳又代，其中該取代基獨立地選自(d—4)烷基，卣素和三氟甲基。其范例為苯基，3,5-二氟-4-三氟曱基-苯基，二曱基-苯基(例如2,3-二曱基-苯基，2,4-二曱基-苯基，3，4-二曱基-苯基)，3,5-二氟-4-曱基-苯基以及2-氟-4-三氟曱基-苯基。RM尤選代表苯基基團，其獨立地4皮單、雙或三取代(優選雙或三取代)，其中該取代基獨立地選自(CM)烷基，卣素和三氟曱基。優選地，該取代基獨立地選自曱基，乙基，異丙基，三氟甲基，氟和氯。更優選地，該取代基獨立地選自曱基，乙基，三氟曱基，氟和氯。其范例為3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基，二曱基-苯基(例如2，3-二曱基-苯基，2，4-二曱基-苯基，3，4-二曱基-苯基)，3，5-二氟-4-曱基-苯基和2-氟-4-三氟甲基-苯基。R4代表苯基基團，其未祐:取代或獨立地被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自(Q-4)烷基和卣素。對于取代基R4,術語"酰基"優選地指未取代的苯基。術"i吾"藥學可4妄受的鹽"指無毒性、無才幾或有才幾酸和/或石威加成鹽。參見"Saltselectionforbasicdrugs",乂(1986),33，201-217。本發明進一步優選的實施方式為式n的化合物，其中Y代表-CHb-CH2-;W代表苯基基團，其中該苯基基團可被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自曱基，乙基，氟，氯和三氟曱基；R2代表(CM)烷基；R3代表(Cw)烷基；R"代表苯基基團，其中該苯基基團未被取代或獨立地被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自(d—4)烷基和卣素；R5代表(d—4)烷基。本發明進一步優選的實施方式為式n的化合物，其中Y代表-CH2-CH2-;R^代表苯基基團，其中該苯基基團可被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自曱基，乙基，氟，氯和三氟曱基；W代表曱基；R3代表乙基；R"代表苯基基團；R5代表曱基。式II的4匕合物可包含一個或多個立構(stereogenic)或不^f稱(asymmetric)中心，例如一個或多個不對稱石友原子。因此式II的化合物可作為立體異構體的混合物存在，或者優選地作為純立體異構體存在。立體異構體的混合物可通過本領域:忮術人員已知的方法分離。上文特別才是及的該化合物包含兩個手性中心。在優選的實施方式中，通式II的化合物顯示了如下手性(R)-2，和(S)-4或(R)-2，和(R)-4。更優選的立體異構體顯示了如下所示的手性<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>特別優選的化合物列舉如下(R)-2，-KS)-4-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-l-乙基-3-曱基-4,6，7,8-四氫-1//-1,2,5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-^-曱基-2，-苯基-乙酰胺；(R)-2，-((S)-4-[2-(3,4-二曱基-苯基)-乙基]-l畫乙基-3-曱基-4，6，7，8-四氫-1//-1,2，5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-^-曱基-2，-苯基-乙酰胺；(R)-2，-(l-乙基-(S)-4-[2-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙基]-3-曱基-4,6,7，8-四氫-1^-1,2,5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-^-曱基-2，-苯基-乙酰胺；(R)-2，-((S)-4-[2-(3,5-二氟-4-三氟曱基-苯基)-乙基]-l-乙基-3-曱基-4，6,7，8-四氫-1//-1,2,5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-^曱基-2，-苯基-乙酰胺；式II的化合物及其藥學可4妄受的鹽可用作藥劑，例如，作為可進4亍腸內或腸胃外施用的藥物組合物的形式。該種通式II的4t合物可用于治療和/或預防此處所述的疾病。在一個實施方式中，本發明涉及治療和/或預防此處所述的疾病的方法，所述方法包括向對象施用藥學活性量的通式II的化合物。式(n)的化合物可用于制備藥劑，并適用于預防或治療選自以下組合的疾病心境惡劣障礙，包括抑郁癥和循環性4青神病，情感性神經癥，各類躁狂抑郁癥，精神錯亂，精神障礙，精神分裂癥，緊張性精神分裂癥，幻覺妄想，調整紊亂和各種病態人格群；分裂情感性疾患；焦慮障礙包括廣泛性焦慮癥，強迫癥，創傷后應激障礙，恐慌發作，各類恐怖性焦慮和回避；分離焦慮；所有的精神活性物質使用，濫用，尋求和恢復；各類心理或生理成癮，分離性障礙(包括多重人格綜合癥和心因性遺忘)；性和生殖功能障礙；心理障礙和成癮；耐受麻醉藥品或麻醉品戒斷；增加的麻醉風險，麻醉劑響應；下丘腦-腎上腺功能紊亂；不安生物和晝夜節律；與包括神經性疼痛和不安腿綜合癥的神經系統疾病等疾病有關的睡眠障礙；睡眠呼吸暫停；嗜睡癥；慢性疲勞綜合癥；與精神病有關的失眠；各類特發性失眠和深眠狀態；睡眠一覺醒節律障礙，包括時差；所有健康人群和精神和神經紊亂中的癡呆和認知功能障礙；老化引起心理功能障礙；各類失憶癥；嚴重的智力遲鈍；運動障礙和肌肉疾病；肌肉痙攣，震顫，運動失調；自發和藥物引起的運動障礙；神經退行性疾病，包括Huntington,Creutzfeld-Jacob,Alzheimer癥和Tourette綜合癥；月幾萎縮側索石更4匕癥，Parkinson病；Cushing綜合癥；外傷性病變；脊髓損傷；頭部外傷；圍產期缺氧；聽力損失；耳鳴；脫髓鞘疾病；脊ft和顱一中經疾病；眼損害；一見網力莫病變；癲癇；癲癇發作；失神發作，復雜部分性和全身發作；Lennox-Gastaut綜合癥；偏頭痛和頭痛；疼痛障」礙；麻醉和鎮痛；增強或夸大^t疼痛的壽文感性，如過每文，灼痛，并痛；急性疼痛；曉傷疼痛；非典型面部疼痛；神經性疼痛；背部疼痛；復雜性區i或疼痛綜合癥I和II;關節炎疼痛；運動損傷疼痛；牙齒疼痛；疼痛有關的感染3。艾滋病毒；4匕療后疼痛；卒中后疼痛；手術后疼痛；一申經痛，骨關節炎；與例如腸易激綜合癥等內臟痛相關的癥狀；飲食失調；糖尿病；毒性和代謝異常疾病，包括腦缺氧，治療糖尿病周圍神經病變和酗酒；食欲，13口味，進食，或々欠水障礙；軀體形式障礙，包括疑病癥；嘔吐/惡心，嘔吐，胃的運動障礙；胃潰瘍；Kallman綜合癥(嗅覺喪失癥)；糖耐量受損；腸動力性運動障礙；下丘腦疾病；垂體疾病；高熱癥狀，發熱，驚厥，特發性增長不足；侏儒癥；巨人癥，肢端肥大癥；嗜堿性粒細胞腺瘤；催乳素瘤；高泌乳素血癥，腦腫瘤，腺瘤；良性前列腺增生癥，前列腺癌，子宮內膜，乳腺癌，結腸癌；各類睪丸功能障礙，生育控制；生殖激素異常；潮熱；下丘腦性腺機能減退，心功能或閉經；膀胱尿失禁哮喘；過敏；各類皮炎，痤瘡和嚢肺，皮脂&泉功能紊《L;心血管疾病，心臟病和肺病的疾病，急性和充血性心力衰竭；低血壓；高血壓；血脂障礙，高脂血癥，胰島素4氐抗；尿潴留；骨質疏*>癥；心絞痛；心月幾梗死；心律不齊，冠狀動月永疾病，左心室月巴大；缺血性或出血性中風；各類腦血管疾病，包括蛛網膜下腔出血，缺血性和出血性中風和血管性癡呆；慢性腎功能衰竭和其他腎臟疾病，痛風，腎臟腫瘤；尿失禁；以及其它與一般食欲素系統功能紊亂有關的疾病。式(II)的化合物可用于制備藥劑，并適用于預防或治療選自如下組合的疾病各類睡眠障礙，壓力有關的綜合癥，精神活性物質的使用和濫用，健康人群及精神和神經系統紊亂中的認知功能障礙，進食或々欠水失調的疾病或紊亂。進食失調可定義為包括代謝障礙；錯調食欲控制；強迫性肥胖；催吐貪食癥(emeto-bulimia)或神經性厭食癥。病理改變食物攝入量可能造成的干擾的食欲(對食物的吸引或厭惡)；改變能量平衡(攝入與消耗)；對食物品質的擾亂的感知(高脂肪或碳水化合物，高適口性)；擾亂的食物可利用性(無限制的節食或缺失)或破壞水平衡。飲水失調包括精神紊亂中的煩渴以及所有其他類型的液體纟聶入量過多。睡眠障礙包括各類異態睡眠，失眠癥，嗜睡癥以及其它過度嗜睡障石尋，睡眠相關的張力失常；不寧腿綜合4i;睡眠型呼吸暫停；時差綜合;f正；倒班工作綜合癥，睡眠時相后移或沖是前綜合^正或者與4青神紊舌L相關的失眠癥。失眠癥定義為包括與老化有關的睡眠障礙;慢性失眠的間歇治療；情景短暫失眠(新的環境，噪音)或因壓力、悲傷、疼痛或疾病而短期失眠。失眠還包括壓力有關的綜合癥，包括創傷后應激障礙以及其他類型和亞型的焦慮癥，如廣泛性焦慮癥，強制性障礙，驚恐發作和各類恐懼焦慮和回避;精神活性物質使用，濫用，尋求和恢復被定義為各類心理或生理成癮及其相關耐受性和依賴性部分。認知功能障礙包括正常，健康，青年，成年或老齡人群中短暫或長期的發生的，同時還在精神，神經系統，心血管和免疫系統疾病中短暫或長期發生的各類注意力，學習和記憶功能的缺陷。在本發明進一步優選的實施方式中，式(II)的化合物可用于制備藥劑，并適用于預防或治療選自以下組合的疾病睡眠障礙，包括各類異態睡眠，失眠癥，嗜睡癥以及其它過度嗜睡障-尋，睡眠相關的張力失常；不寧腿綜合癥；睡眠型呼吸暫4亭；時差綜合癥；倒班工作綜合癥，睡眠時相后移或l是前綜合癥或者與^r神紊亂相關的失眠癥。在本發明的另一優選的實施方式中，通式(II)的化合物可用于制備藥劑，并適用于預防或治療選自以下組合的疾病認知功能障礙，包括正常，健康，青年，成年或老齡人群中短暫或長期的發生的，同時還在4青一申，4申經系統，心血管和免疫系統疾病中^豆暫或長期發生的各類注意力，學習和記憶功能的缺陷。在本發明的另一優選的實施方式中，通式(I)的化合物可用于制備藥劑，并適用于預防或治療選自以下組合的疾病進食失調，包括代謝障礙；錯調食欲控制；強迫性肥胖；催吐貪食癥(emeto-bulimia)或神經性厭食癥。在本發明的另一優選的實施方式中，通式(II)的化合物可用于制備藥劑，并適用于預防或治療選自以下組合的疾病4青神活性物質的4吏用和濫用，包4舌各類心理或生理成癮及其相關耐受性和依賴性部分。該藥物ia合物可以本4頁i或4壬意才支術人員熟知的方式(例如參見MarkGibson,Editor,PharmaceuticalPreformulationandFormulation,IHSHealthGroup,Englewood，CO，USA,2001;Remington,77ze5Wewce朋do/尸/zar附acy，20thEdition,PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience;或者Remington,77eiV"c"'ceo/P/za，acy，21stEdition(2005),Part5，"PharmaceuticalManufacturing"[由LippincottWilliams&Wilkins出片反])進4亍生產，其包括將所述的式(II)的化合物及其藥學可接受的鹽，可選地聯合其它有治療價值的物質，連同適用的，無毒的，惰性的，治療相容性固體或液體載體材料以及根據需要選用的常用藥物佐劑制成蓋侖制劑形式。通式II的化合物的一般制備方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>R1,R2,R3,R4,R5和Y如上文通式II所定義，X代表OH或Cl,Z代表Br或OTs;中間體H的示范性制備方法可參見WO05/118548,以酰4匕的MeWn/m酸4汙生物i與單取^C的肼2_反應，通過多步順序(參見潛戲1和實驗部分)以高度區域選擇性的方式得到3-(2,5-二取代的-2//-吡唑-3-基)-丙胺￡。然后通過羧酸衍生物^_酰4匕伯胺￡_以得到非環酰胺E,后者通過S&c/2/er-7Va//era/A,'反應凈皮轉化為七元環狀亞胺￡。隨后還原亞胺得到仲胺前體G,最后以親電試劑H進行7V-烷基化以得到最終的食欲素受體拮抗劑II。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>步驟(于路線1中描述)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>R1,R2,R3，R4，R5和Y如上文通式II所定義，Z代表Br或OTs;—般方法還可參見WO00/168609,WO02/051838和WO04/085403.在略微不同的路線中，該仲胺^_可被酯衍生物J(而非酰胺衍生物g)N-烷基化得到中間體K,K可通過與胺書于生物L反應直接轉化為最終化合物II,或者可先^皮水解得到相應的羧酸M,然后與胺L反應得到最終化合物II。總體而言，所有的化學轉化均可參照文獻或下文描述的步驟以7>^口的才示;偉方》去進4亍。通式II的化合物的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>3-(2,5-二耳又代-2//-吡唑-3-基)-丙胺衍生物的制備(潛錄7)起始于在三乙胺存在下以雙烯酮1酰化Me/Awm酸2得到中間體3。在三乙胺存在下將3的曱醇溶液與適當取代的肼衍生物(例如乙基肼4)反應導致區域選擇性形成吡唑衍生物5。酸性條件(含于曱醇的p-TsOH)下水解形成甲酯6,以LiAlH4定量還原得到相應的醇衍生物7。將伯醇7活化為相應的甲磺酸鹽，然后在四丁基氰化銨介導下進行親核置換得到預期的腈衍生物8。在硼烷介導下還原腈8,然后以千氧羰基部分保護所得的伯胺，在快速層析后得到受保護的化合物9。最后，使用鈀碳氫解將氨基官能團脫保護得到預期的伯胺10。對于肉桂酸或氫化肉桂酸均未市場化的情況，可采用潛戲'2所示的途徑進行制備。方法B由卣代芳烴通過//ecyt反應制備氫化肉桂酸衍生物:潛^2:氫化肉桂酸衍生物的制備根據"方法A"，在哌啶存在下于吡啶中苯曱醛衍生物H和丙二酸之間進4亍iTwoevewage/縮合，酸化后4尋到肉桂酸書亍生物Q。在標準條件(1atmH2;10%Pd-C;曱醇中；室溫)下催化氫化得到相應的氬化肉桂酸￡。化合物11和12可通過該合成順序制備得到。才艮據"方法B",以Pd(OAc)2/DABCO作為催化系統在囟代芳烴0_和丁基丙烯酸酯之間進行Heck偶合，以得到預期的肉桂酸衍生物l的丁酯。然后對l進行鈀催化氪化，并對該丁酯進行鬼化以得到目標氫化肉桂酸衍生物S。化合物13和14可通過該合成途徑制備得到。濬戲'3總結了用于最終化合物制備的順序(以Y=-CH2CH2-舉例)。例如可在PyBOP存在下以氫化肉桂酸書t生物14酰化3-(2-乙基_5-曱基-2//-吡唑-3-基)-丙胺10得到酰胺衍生物15。在5&c/2/w-A^p/era^A:/反應條4牛(POCl3,乙腈中；回;危)下處玉里15，以高產率得到環化亞胺16,后者可通過硼氫化鈉還原得到相應的仲胺17。在7(TC下2-丁酮中與曱苯磺酸鹽18進行反應(其描述可見WO2005/118548)，得到非對映異構體19的等摩爾混合物。最后HPLC純化分離純非對映異構體20[具有(S;R)構型]和M[具有(R;R)構型]。潛i4'3;襲終化合參的^S^'f辦如，20/p2U下列實施例闡述了本發明，但不限制其范圍。所有的溫度均以。C表示。縮寫(如此處所用)AcOEt乙g殳乙酯aq.水性的BH3.THF硼烷-四氫呋喃復合物Boc叔丁氧基羰基ClC02Bn氯曱酸節基酯DABCO1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷DCM二氯曱烷DIPEAN-乙基二異丙胺DMFN，N-二甲基曱酰胺DMSO二曱亞石風EDCN-(3-二曱基氨丙基)-N，-乙基碳二亞胺ELSD蒸發光散射檢測器Et乙基h小時HPLC高壓液相色i普HV高真空K2C03碳酸鉀LiAlH4氫化鋁4里LC-MS液相色語-質譜MeCN乙腈MeOH曱醇MeS02Cl曱烷磺酰氯min.分鐘MS質譜n-Bu4NCN叔丁基氰化銨NaBH4硼氬化鈉NaOH氫氧化鈉NEt3三乙胺PBS^粦酸鹽緩沖液Pd(Q鈀碳Pd(OAc)2醋酸鈀(II)POCl3氯氧化磷p-TsOH對甲苯》黃酸PyBOP六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧基-三吡咯烷基磷rt室溫sat.飽和的TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氬p夫喃TLC薄層層析tR保留時間UV紫外Vis可見一般方法和實施例HPLC條件分才斤Zorbax59SB7Jc才目4主，4.6x50mm,購自AgilentTechnologies。洗脫液A:乙腈；B:H20+.04%TFA。梯度在2分鐘90。/。B—5%B。流速4.5mL/min。才企測UV/Vis+MS。制備WatersXterraRP18(大)，75x30mm。洗脫液A:乙腈；B:H20+0.05%氬氧化銨(25%aq.)。梯度在6.5分鐘90%B—10%B。流速75mL/min。4全測UV+ELSD。前體和中間體的制備5國(l-羥基-3-氧4、-亞丁烯)-2，2-二曱基-[l，3二噁烷-4，6-二酮將A/e/(^"w酸(50.0g,346.9mmol)溶解于DCM(300ml),并添加NEt3(48.3ml;346.9mmol)。將所得的混合物冷卻至0°C,然后逐滴添加雙烯酮(31.9ml;416.3mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，再次冷卻至or，然后IC'f曼添加1M鹽酸水:容液(700ml)。分層，用無水-琉酸4美干燥有機層，過濾，并減壓濃縮得到4變色固體狀的產物5-(l-羥基-3-氧代-亞丁烯)-2,2-二甲基-[l，3]二噁烷-4,6-二酮，該產物在HV下進一步干燥(79.36g;100%)。LC-MS:tR=0.55min;[M+H]+=無電離。5-(2-乙基-5-甲基-2i7-吡唑-3-基)-2，2-二甲基-[l，3二噁烷-4，6-二酮將5-(l-羥基-3-氧代-亞丁烯)-2,2-二曱基-[l，3]二噁烷-4,6-二酮(10.0g;43.8mmol)〉容解于無水甲醇(140ml)并冷卻至0°C，然后在15分鐘內逐滴加入含于無水甲醇(60ml)的乙基肼草酸酯(7.24g;48.2mmol)和NEt3(13.4ml，96.4mmol)。添力口完成后，將該混合物纟爰l曼27升溫至60。C，并攪拌90分鐘。將反應混合物減壓濃縮至干燥，并在HV下進一步干燥以得到4登色油狀的產物5-(2-乙基-5-曱基-2//-吡唑-3-基)-2,2-二曱基-[l，3]二噁烷-4,6-二酮(11.05g，定量產率)，其可不經純化而直接用于下一步。LC-MS:tR=0.52min;[M+H]+=無電離。(2-乙基畫5畫甲基-2〃畫吡唑-3陽基)-乙酸甲酯將5-(2-乙基-5-曱基-2i7-吡唑-3-基)-2,2-二甲基-[l，3]二噁烷-4,6-二酮(11.05g;43.8mmol)溶解于無水甲醇(125ml)，然后添加p-TsOHxH20(36.68g;192.85mmol)。將所得反應混合物加熱至60°C,持續75分鐘，冷卻至0。C，然后在20分鐘內逐滴加入三乙胺(26.85ml，192.9mmol)。減壓濃縮所得混合物。將殘留物投入DCM(200ml),并以水洗滌(2x75ml),以無水碌u酸4美干燥，過濾，并減壓濃縮。通過快速層4斤(石圭月交；DCM/MeOH=30/l)純化得到黃色油狀的純產物(2-乙基-5-曱基-2//-吡唑-3-基)-乙酸曱酯，該產物在HV下進一步干燥(5.56g;70%)。LC-MS:tR=0.62min;[M+H]+=183.18g/mol。2-(2-乙基-5-甲基-2^7-吡唑-3-基)-乙醇向冰冷THF(250ml)添加一份氫化鋁鋰(2.207g;58.171mmol)。在ot:下和氮氣下繼續攪拌所得的灰色懸浮液，并在30分鐘內逐滴添力口(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酸曱酯(10.0g;54.878mmol)的無水THF溶液(80ml)。將所得的混合物在0。C下攪拌1小時。然后依次用水(2.2ml)、15%NaOH水〗容液(2.2ml)和水(6.6ml)處理該冰冷反應混合物。再次室溫下攪拌(30分鐘)后，過濾所得的沉淀，并以二乙醚洗滌。以碌u酸4美干燥所的濾出液，過濾，減壓濃縮至干燥，并在HV下進一步干燥，以得到黃色油狀的產物2-(2-乙基-5-28甲基-2i/-吡唑-3-基)-乙醇(8.45g;100%)。LC畫MS:tR=0.36min.;[M+H]+=155.16g/mol.3-(2-乙基-5-甲基-2好-吡唑-3-基)-丙腈將甲烷磺酰氯(1.86ml;23.950mmol)的干THF溶液(IOml)逐滴添加于2-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-乙醇(3.358g,21.775mmol)和三乙胺(4.1ml;29.390mmol)的冰冷干THF溶液(IOOml)。在0°C下和氮氣下攪4半所得的混合物15分鐘。過濾該反應混合物，并以無水THF(60ml)洗滌該固體。然后在室溫下添加一份^又丁基氰化銨(14.611g;54.440mmol)。將所得的才登色溶液加熱至75°C，維持1小時。將反應混合物冷卻至室溫，然后順序添加水(30ml)和二乙醚(100ml)。分離后，用乙酸乙酯(3x100ml)萃取水層。以無水碌b酸4美干燥混合的有才幾層并，過濾，并減壓濃縮。通過快速層析(硅膠；DCM/MeOH=40/1)純化得到黃色油狀的純產物3-(2-乙基-5-曱基-2//4匕哇-3-基)-丙腈，該產物在HV下進一步干燥(3.07g;86%)。LC畫MS:tR=0.57min.;[M+H]十=164.39g/mol.-氨基曱酸節酯向3-(2-乙基-5-甲基-2/Z-p比峻-3-基)-丙腈(3.070g;18.809mmol)的;水冷無水THF〉容液(100ml)緩慢添加INBH3.THF復合物的THF溶液(75ml;75mmol)。然后將所得的溶液加熱至75°C，維持1小時。冷卻至0。C后，小心添加2NHCl水溶液(115ml;230mmo1)。然后將所得的溶液在50。C下攪拌1小時。冷卻至0'C后，分批添加固體K2C03(20.794g;150.469mmol)，然后逐滴添加氯甲醛千酯(3.07ml;20.689mmol)。將所得的混合物在0。C下攪拌1小時，然后在室溫下過夜。然后添加二乙醚(IOOml)和水(100ml),進一步以二乙醚(2x100ml)萃取水層。合并有機層并以碌u酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。通過快速層析(硅膠；乙酸乙酯/庚烷=1/1=>乙酸乙酉旨)純化得到無色油狀的純產物[3-(2-乙基-5-曱基-2//-吡唑-3-基)-丙基]-氨基曱酸節酯，該產物在HV下進一步干燥(4.21g;74%)。LC-MS:tR=0.78min.;[M+H]+=302.51g/mol.3-(2-乙基-5-曱基-2/T-吡唑-3-基)-丙胺將[3-(2-乙基-5-曱基-2//-吡唑-3-基)-丙基]-氨基曱酸千酯(1.400g;4.645mmol)與活性炭上的10%釔(280mg)的混合物置于氮氣下，然后小心添加曱醇(25ml)。將懸浮液置于真空下，然后置于氫氣(latm)中，并在室溫下攪拌該反應混合物1小時。用C鹽過濾后，再次以甲醇洗滌C鹽，將所得的濾出液減壓濃縮至干燥。進一步在HV下干燥后，所得的黃色油狀的純產物3-(2-乙基-5-曱基-2_//-吡唑-3-基)-丙胺(0.774g;100%)可不經附加純化直接用于下一步驟。LC-MS:tR=0.21min.(寬峰)；[M+H〗+=168.39g/mol.3-(3，4-二甲基-苯基)-丙烯酸將3，4-二曱基苯曱醛(15.000g;111.793mmol)和丙二酸(22.103g;212.410mmol)在吡咬(85ml)中的懸浮液在氮氣下加熱至50°C。然后(在5分鐘內)逐滴添加哌咬(8.5ml;86.079mmol),并將所得的懸浮液加熱至75。C，維持2小時。將反應混合物冷卻至0°C，并注入水冷濃鹽酸(12N;96ml)水溶液(1200ml)。過濾沉淀的無色產物，并以水洗滌(3x100ml)。將剩余的水減壓蒸發，然后在HV下得到無色固體狀的產物3-(3,4-二甲基-苯基)-丙烯酸(19.23g;98%)。LC-MS:tR=0.88min;[M+H]+=無電離。3-(3，4-二甲基畫苯基)畫丙酸將3-(3，4-二甲基-苯基)-丙烯酸(19.269g;109.355mmol)與活性炭上的10%鈀(1.920g)的混合物置于氮氣下，然后小心添加曱醇(300ml)。將所得的懸浮液置于真空下，然后置于氫氣(latm)中，并在室溫下劇烈纟覺4半該反應混合物4小時。用C鹽墊過濾該反應混合物，并減壓濃縮得到灰色固體狀的目標產物3-(3，4-二曱基-苯基)-丙酸，該產物在HV下進一步干燥(19.070g;98%)。LC-MS:tR=0.85min;[M+H]+:無電離。3-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-丙烯酸將2-氟-4-(三氟曱基)苯甲醛(5.000g;26.027mmol)和丙二酸(5.145g;49.451mmol)的吡咬懸浮液(20ml)在氮氣下加熱至50°C。然后(在5分鐘內)逐滴添加p底咬(2ml;20.040mmol),并將所得的懸浮液加熱至75°C，維持3小時20分鐘。將反應混合物冷卻至0°C,并注入冰冷濃鹽酸(12N;32ml)水溶液(400ml)。過濾沉淀的無色產物，并以水洗滌(3x100ml)。將剩余的水減壓蒸發，然后在HV下得到無色固體狀的干燥產物3-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-丙烯酸(5.030g;82.5%)。LC-MS:tR=0.89min;[M+H]+=無電離。3畫(2曙氟畫4-三氟曱基-苯基)誦丙酸將3-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-丙烯酸(5.937g;25.356mmol)與活性炭上的10%鈀(0.590g)的混合物置于氮氣下，然后小心添加曱醇(60ml)。將所得的懸浮液置于真空下，然后置于氫氣(latm)中，并在室溫下劇烈纟覺纟半該反應混合物4小時。用C鹽墊過濾該反應混合物，并減壓濃縮得到灰色固體狀的目標產物3-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-丙酸，該產物在HV下進一步干燥(4.590g;77。/。)。LC-MS:tR=0.88min;[M+H]+:無電離。5-溴-l，3-二氟-2-曱基-苯將曱烷磺酰氯(4.72ml;60.794mmol)的無水二氯曱烷溶液(10ml)逐滴(在5分鐘內)添加至4-溴-2,6-二氟苯甲醇(11.300g;50.669mmol)和三乙胺(14.1ml;101.338mmol)的冰冷二氯曱烷溶液(200ml)。將所得的溶液在0。C下和氮氣下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(200ml)稀釋該反應混合物，并添加7J々(100ml)。依次用1N鹽酸水、溶液(100ml)、飽和NaHC03水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌該有機層。然后以石克酸4美干燥有才幾層，過濾，并減壓濃縮至干燥得到4登色固體，并在HV下進一步干燥(15.170g;99.5%)。曱石黃酸鹽的LC-MS:tR=0.92min;[M+H]+:無電離向所得的曱磺酸鹽書亍生物(15.170g;50.381mmol)的冰冷無水THF溶液(90ml)逐滴添加超氫化物(superhydride)L正t3BH(1N含于THF;106ml;106mmol)溶液。將所得的混合物在0。C下攪拌5分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。將溶液冷卻至0°C,然后逐滴添加水(IOOml),并添加二乙醚(200ml)。用無水石克酸4美干燥該有才幾層，過濾，并小心減壓濃縮(注意！產物具有低沸點，因此請將旋轉蒸發的加熱浴設定3(TC!)。通過快速層析(CH2Cl2)純化得到無色油狀的純產物5-溴-1,3-二氟-2-曱基-苯(6.910g;66%)。LC畫MS:tR=1.00min;[M+H]+:無電離。3畫(3,5畫二氟畫4誦甲基畫苯基)誦丙烯酸丁酯向5-溴-l,3-二氟-2-曱基-苯(6.910g;33.379mmol)的無水DMF溶液(200ml)順序添加丁基丙烯酸酉旨(7.15ml;50.062mmol)、DABCO(157mg;1.333mmol)、碳酸4甲(4.612g;33.379mmol)和醋酸4巴(150mg;0.669mmol)。然后將所得的棕色懸浮液在120。C下4覺拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，然后添加二乙醚(400ml)。32然后用水(2x200ml)洗滌該混合物，并以二乙醚(150ml)進一步萃取該混合的水層。將混合的有機層以無水硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮至干燥。通過快速層析(硅膠；DCMA^^=1/1=>DCM)純化得到黃色油狀的純產物3-(3,5-二氟-4-曱基-苯基)-丙烯酸丁酯，該產物在HV下進一步干燥(4.69g;55%)。LC-MS:tR=1.10min;[M+H]+:無電離。3畫(3，5畫二氟畫4國甲基畫苯基)-丙酸丁酯將3-(3,5-二氟-4-曱基-苯基)-丙烯酸丁酯(7.651g;30.089mmol)與活性炭上的10%4巴(0.760g)的混合物置于氮氣下，然后小心添加甲醇(IOOml)。將所得的懸浮液置于真空下，然后置于氫氣(latm)中，并在室溫下劇烈攪拌該反應混合物2小時45分鐘。用C鹽墊過濾該反應混合物，并減壓濃縮得到黃色油狀的目標產物3-(3，5-二氟-4-曱基-苯基)-丙酸丁酯，該產物在HV下進一步千燥(6.960g;90%)。LC-MS:tR=1.10min;[M+H]+:無電離。3畫(3,5曙二氟畫4-甲基誦苯基)國丙酸向含于甲醇(150ml)和水(25ml)的3-(3,5-二氟-4-甲基-苯基)-丙酸丁酯(6.960g;27.157mmol)溶液在室溫下添加1NNaOH水溶液(68ml;68mmol)。然后將所得的溶液在室溫下繼續攪拌1小時。然后減壓去除甲醇。添力口水(25ml),并以INHC1水溶液(68ml)酸化該混合物至pH^f直為2。添加二氯曱烷(150ml)，4展蕩并分層。進一步用二氯曱》克(50ml)萃耳又該水層。將混合的有才幾層以無水石克酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮至干燥。獲得淺黃色固體狀的產物3-(3,5-二氟-4-曱基-苯基)-丙酸，并在HV下進一步干燥(5.090g;94%)。LC國MS:tR=0.86min;[M+H]+:無電離。333-(3，5-二氟-4-三氟曱基-苯基)-丙烯酸丁酯向3,5-二氟-4-(三氟曱基)溴苯(10.000g;38.316mmol)的無水DMF5容液(235ml)順序添加丁基丙烯面菱酯(8.2ml;57.474mmol)、DABCO(172mg;1.533mmol)、碳酸鉀(5.295g;38.316mmol)和醋酸4巴(11)(172mg;0.766mmol)。然后將所得的棕色懸浮液在120°C下攪拌2小時30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，然后添加二乙醚(500ml)。然后依次用水(lx400ml;1x200ml)和鹽水(50ml)洗滌該混合物，并以二乙醚(300ml)進一步萃取該混合的水層。將混合的有機層以無水碌b酸4美干燥，過濾，并減壓濃縮至干燥。通過快速層析(硅膠；DCM/庚烷=1/1)純化得到淺米黃色固體狀的純產物3-(3,5-二氟-4-三氟曱基-苯基)-丙烯酸丁酯，該產物在HV下進一步干燥(10.120g;86%)。LC-MS:tR=1.12min;[M+H]+:無電離。3-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸丁酯將3-(3,5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸丁酯(8.849g;28.710mmol)與活性炭上的10%鈀(0.885g)的混合物置于氮氣下，然后小心添加曱醇(120ml)。將所得的懸浮液置于真空下，然后置于氫氣(latm)中，并在室溫下劇烈攪拌該反應混合物3小時30分鐘。用C鹽墊過濾該反應混合物，并減壓濃縮得到黃色油狀的目標產物3-(3,5-二氟-4-三氟曱基-苯基)-丙酸丁酯，該產物在HV下進一步干燥(8.622g;97%)。LC-MS:tR=1.11min;[M+H]屮:無電離。3-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸向含于曱醇(168ml)和水(32ml)的3-(3,5-二氟-4-三氟曱基-苯基)-丙酸丁酯(7.658g;24.682mmol)溶液在室溫下添加1NNaOH水溶液(49.4ml;49.4mmol)。所得的溶液進一步在室溫下攪拌45分鐘。然后減壓去除曱醇。添力口水(25ml),并以INHC1水溶液(50ml)酸化該混合物至pH值為2。添加二氯曱烷(150ml),振蕩并分層。進一步用二氯甲烷(50ml)萃取該水層。將混合的有機層以硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮至干燥。獲得無色固體狀的產物3-(3,5-二氟-4-三氟曱基-苯基)-丙酸，并在HV下進一步干燥(6.216g;99%)。LC-MS:tR=0.90min;[M+H]+:無電離。3-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-^-[3-(2-乙基-5-曱基-2好-吡喳畫3-基)-丙基-丙酰胺向3-(3,5-二氟-4-三氟曱基-苯基)-丙酸(1.031g;4.056mmol)的無水DMF溶液(17ml)依次添加PyBOP(2.322g;4.462mmol)、3-(2-乙基-5-曱基畫2i/-吡唑-3-基)畫丙胺(0.678g;4.056mmol)的無水DMF溶液(5ml)以及7V-乙基二異丙胺(1.74ml;10.140mmol)。然后將所得的溶液在室溫下和氮氣下繼續攪4半1小時。添加乙酸乙酯(IOOml)，并以鹽水和水的1/1混合物(3x70ml)洗滌所得溶液。以無水硫酸鎂千燥所得的有機層，過濾，并減壓濃縮至干燥。通過快速層析(硅膠；DCM/MeOH=20/1)純化橙色油狀的粗產物(2.737g)以得到米黃色固體狀的純產物3-(3,5-二氟-4-三氟曱基-苯基)-1[3-(2-乙基-5-甲基-2//-吡唑-3-基)-丙基]-丙酰胺，并在HV下進一步干燥(1.384g;85%)。LC-MS:tR=0.84min.;[M+H]+=404.53g/mol.3畫(3，4-二甲基-苯基)曙7\43國(2畫乙基國5國甲基-27/-吡唑畫3國基)-丙基-丙酰胺向3-(3，4-二甲基-苯基)-丙酸(0.796g;4.470mmol)的無水DMF溶液(15ml)依次添加PyBOP(2.558g;4.917mmol)、3-(2-乙基-5畫曱基國2//-吡唑-3-基)-丙胺(0.747g;4.470mmol)的無水DMF溶液(IOml)以及iV-乙基二異丙胺(1.91ml;11.175mmol)。然后將所得的溶液在室溫下和氮氣下繼續4覺拌1小時。添加乙酸乙酯(IOOml),并以鹽7jc和水的l/i混合物(3x30ml)洗滌所得溶液，再以水(30ml)洗滌。以無水石克酸4美干燥所得的有4幾層，過濾，并減壓濃縮至干燥。通過快速層析(硅膠；DCM/MeOH=15/l)純化該粗產物以得到米黃色固體狀的純產物3-(3，4-二甲基-苯基)-,[3-(2-乙基-5-曱基-2//-吡唑-3-基)-丙基]-丙酰胺，并在HV下進一步干燥(1.250g;85%)。LC-MS:tR=0.82min.;[M+H]+=328.24g/mol.iV-[3-(2-乙基-5-曱基-2H-吡唑-3-基)-丙基-3-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)畫丙醜胺向3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸(0.776g;3.286mmol)的無水DMF溶液(15ml)依次添加PyBOP(1.880g;3.614mmol)、3畫(2誦乙基-5-甲基-2//-吡唑-3-基)-丙胺(0.549g;3.286mmol)的無水DMF溶液(10ml)以及7V-乙基二異丙胺(1.40ml;8.215mmol)。然后將所得的溶液在室溫下和氮氣下繼續攪拌1小時。添加乙酸乙酯(100ml)，并以鹽水和水的1/1混合物(3x30ml)洗滌所得溶液。以無水石克酸鎂干燥所得的有機層，過濾，并減壓濃縮至干燥。通過快速層析(硅膠;DCM/MeOH=15/l)純化該粗產物以得到米黃色固體狀的純產物7V-[3-(2-乙基-5-曱基-2//-吡唑-3-基)-丙基]-3-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-丙酰胺，并在HV下進一步干燥(0.950g;75%)。LC-MS:tR=0.83min.;[M+H]+=386.38g/mol.3-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-^-[3-(2-乙基-5-曱基-2好-吡唑-3-基)-丙基]-丙醜胺向3-(3,5-二氟-4-曱基-苯基)-丙酸(0.928g;4.640mmol)的無7jcDMF溶液(15ml)依次添加PyBOP(2.656g;5.104mmol)、3-(2-乙基畫5畫曱基曙27/-吡唑畫3-基)畫丙胺(0.776g;4.640mmol)的無水DMF溶液(10ml)以及iV-乙基二異丙胺(2.0ml;11,600mmol)。然后將所得的溶液在室溫下和氮氣下繼續攪拌1小時。添加乙酸乙酯(IOOml),并以鹽水和7jc的l/l混合物(3x30ml)洗滌所得溶液，再以水(30ml)洗滌。以無水硫酸鎂干燥所得的有機層，過濾，并減壓濃縮至千燥。通過快速層析(石圭膠；DCM/MeOH=15/l)純化該粗產物以得到無色固體狀的純產物3-(3,5-二氟-4-曱基-苯基)-,[3-(2-乙基-5-曱基-2//-吡唑-3-基)-丙基]-丙酰胺，并在HV下進一步干燥(1.320g;81%)。LC-MS:tR=0.81min.;[M+H]+=350.53g/mol.4畫[2-(3，5-二氟-4-三氟曱基-苯基)-乙基]-l-乙基-3-甲基-1,4，5，6，7，8-六氫-l,2，5-三氮雜-甘菊環烴將3-(3,5-二氟-4-三氟曱基-苯基)-A43-(2-乙基-5-曱基-2if-吡唑-3-基)-丙基〗-丙酰胺(0.919g;2.278mmol)和氯氧化磷(1.05ml;11.391mmol)的無水乙腈溶液(25ml)在氮氣下加熱回流(90。C)1小時45分鐘。將該黃色溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮至干燥。將油狀殘留物溶解于曱醇(5ml)，再次減壓濃縮至干燥，重復兩次與曱醇的共蒸發(2x5mlMeOH)。一尋所4尋的亞胺4且產物(LC-MS:tR=0.81min.;[M+H]+:386.42g/mol)還原至相應的胺，且不進行附加的純化。將該亞胺粗產物(0.882g;2.278mmol)的無7jc曱醇(18ml)溶液冷卻至0。C,然后分批添加硼氬化鈉(0.431g;11.390mmol)。然后將所得的黃色溶液在Ot:和氮氣下繼續攪拌4小時。減壓濃縮至干燥后，依次添加二氯甲烷(75ml)和水(40ml)。進一步用二氯曱烷(2x20ml)萃取該水層。以無水好u酸鎂干燥混合的有機層并，過濾，并減壓濃縮。通過快速層析(石圭月交；DCM/MeOH/25%aq.NH4OH=15/1/0.1=>DCM/MeOH/aq.NH4OH=9/1/O.l)純化所得的粗產物(黃色油狀；0.919g)以得到米黃色固體狀的純產物4-[2-(3,5-二氟-4-三氟曱基-苯基)-乙基]-l-乙基-3-曱基-l，4,5,6,7，8-六氫-lAS-三氮雜-甘菊環烴，并在HV下進一步干燥(0.473g;54%)。LC-MS:tR=0.79min.;[M+l]=388.46g/mol.4-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-l-乙基-3-甲基-l，4，5，6，7，8-六氫-1，2，5-三氮雜-甘菊環烴將3-(3,4-二甲基-苯基)-7\43-(2-乙基-5-曱基-2//-吡唑-3-基)-丙基]-丙酰胺(1.250g;3.817mmol)和氯氧化石粦(1.75ml;19.086mmol)的無水乙腈溶液(40ml)在氮氣下加熱回流(90。C)1小時15分鐘。將所得的溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮至千燥。將油狀殘留物溶解于曱醇(5ml),再次減壓濃縮至干燥，重復兩次與曱醇的共蒸發(2x5mlMeOH)。將所得的亞胺粗產物(黃色油狀；LC-MS:tR=0.76min.;[M+H]+:310.47g/mol)還原至相應的胺，且不進行附加的純化。將該亞胺粗產物(1.181g;3.817mmol)的無水曱醇(45ml)溶液冷卻至0°C，然后分糸b添加硼氪化鈉(0.752g;19.085mmol)。然后將所得的溶液在0'C和氮氣下繼續攪拌1小時15分鐘。減壓濃縮至干燥后，依次添加二氯甲烷(50ml)和水(50ml)。進一步用二氯甲烷(25ml)萃取該水層。以無水碌u酸4美干燥混合的有才幾層并，過濾，并減壓濃縮。通過快速層析(硅膠；DCM/MeOH/25%aq.NH4OH=9/1/O.l)純化所得的粗產物以得到黃色油狀的純產物4-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-l-乙基-3-曱基-l，4，5，6,7，8-六氫-l,2,5-三氮雜-甘菊環烴，并在HV下進一步干燥(0.980g;82%)。LC-MS:tR=0.76min.;[M+l]=312.51g/mol.1-乙基-4-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基-3-甲基-1，4，5，6,7，8-六氫-l，2，5-三氮雜-甘菊環烴將7V-[3-(2-乙基_5-曱基-2//-吡唑-3-基)-丙基]-3-(2-氟4-三氟曱基-苯基)-丙酰胺(1.020g;2.647mmol)和氯氧化磷(1.21ml;13.233mmol)的無水乙腈溶液(40ml)在氮氣下加熱回流(90。C)1小時15分鐘。將所得的溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮至干燥。將油狀殘留物;容解于曱醇(5ml),再次減壓濃縮至干》喿，重復兩次與曱醇的共蒸發(2x5mlMeOH)。一尋所-彈的亞胺并且產物(黃色固體狀；LC-MS:tR=0.79min.;[M+H]+:368.40g/mol)還原至相應的胺，且不進行附力口的純化。將該亞胺粗產物(0.972g;2.647mmol)的無水甲醇(25ml)溶液冷卻至0。C,然后分批添加硼氫化鈉(0.521g;13.228mmol)。然后將所得的溶液在Ot:和氮氣下繼續攪拌1小時15分鐘。減壓濃縮至干燥后，依次添加二氯曱-克(50ml)和水(50ml)。進一步用二氯曱烷(25ml)萃耳又該水層。爿尋混合物的牛奶狀有才幾萃耳又物直4妾減壓濃縮，所得的粗產物通過快速層析(硅膠；DCM/MeOH/25%aq.NH4OH=9/1/0.1)純4匕以;得到黃色油狀的純產物1-乙基-4-[2-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙基]-3-曱基-l，4，5，6,7，8-六氫-l,2,5-三氮雜-甘菊環烴，并在HV下進一步干燥(0.453g;46%)。LC-MS:tR=0.77min.;[M+l]=370.50g/mol.4-[2-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基卜l-乙基-3-甲基-l，4，5,6，7，8-六氫-l，2，5-三氮雜-甘菊環烴將3-(3，5-二氟-4-甲基-苯基)-A43-(2-乙基-5-甲基-2//-吡唑-3-基)-丙基]-丙酰胺(1.320g;3.778mmol)和氯氧化磷(1.73ml;18.888mmol)的無水乙腈::容液(40ml)在氮氣下加熱回流(90。C)1小時15分鐘。將所得的溶液冷卻至室溫，然后減壓濃縮至干燥。將油狀殘留物溶解于甲醇(5ml),再次減壓濃縮至干燥，重復兩次與曱醇的共蒸發(2x5mlMeOH)。將所得的亞胺并且產物(黃色油狀；LC-MS:tr=0.76min.;[M+H]+:332.46g/mol)還原至相應的胺，且不進行附加的純化。將該亞胺并且產物(1.250g;3.772mmol)的無水曱醇(45ml)溶液冷卻至0°C,然后分批添加硼氫化鈉(0.743g;18.859mmol)。然后將所得的溶液在0。C和氮氣下繼續攪拌1小時15分鐘。減壓濃縮至干燥后，依次添加二氯曱烷(50ml)和水(50ml)。進一步用二氯甲烷(25ml)萃取該水層。將混合物的牛奶狀有才幾萃耳又物直接減壓濃縮，所得的粗產物通過快速層析(硅膠；DCM/MeOH/25%aq.NH4OH=9/1/O.l)純化以得到黃色固體狀的純產物4-[2-(3，5畫二氟_4-曱基-苯基)-乙基]-1-乙基-3-曱基-1，4,5,6，7，8-六氫-1，2,5-三氮雜-甘菊環烴，并在HV下進一步干燥(0.958g;76%)。LC-MS:tR=0.75min.;[M+l]=334.50g/mo1.最終4t合物的制備實例1:2，畫{4-[2-(3，5-二氟-4-三氟曱基-苯基)-乙基]-l-乙基-3-曱基-4，6，7，8-四氫-1好-1,2,5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-^-甲基-2，-苯基-乙酰胺向4-[2-(3,5-二氟-4-三氟曱基-苯基)-乙基]-l-乙基-3-甲基-1，4，5,6,7,8-六氪國1，2，5-三氮雜-甘菊環烴(0.470g;1.213mmol)的2-丁酮溶液(6ml)在室溫下順序添加(S)-曱苯-4-磺酸甲基氨曱酰基-苯基-曱酯(0.426g;1.335mmol)和iV國乙基二異丙胺(0.41ml;2.426mmol)。將反應混合物在氮氣下加熱至70°C,維持23小時。然而將該反應混合物冷卻至室溫，真空去除溶劑，添加二氯曱烷(80ml),并以鹽水(2x80ml)洗滌該溶液。以無水」琉酸4美干燥有才幾層，過濾并減壓濃縮。通過快速層析(硅膠；DCM/MeOH=20/l)純化得到兩種差向異構體(R)-2，-((S)-4-[2-(3,5-二氟-4-三氟曱基-苯基)-乙基]-l-乙基-3-曱基-4,6,7,8-四氫-1//-1,2，5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-^甲基國2，-苯基-乙酰胺和(R)-2，-((R)-4-[2-(3,5-二氟-4-三氟曱基-苯基)-乙基]-1-乙基-3-曱基-4,6，7，8-四氫-1//-1,2,5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-^40曱基-2，-苯基-乙酰胺的混合物(黃色固體狀；0.450g;69%)。LC-MS:tR=0.87min.;[M+H]+:535.57g/mol.然后通過制備HPLC純化兩種差向異構體的混合物得到光學純異構體(R)-2，-KS)-4-[2-(3,5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-l-乙基-3-甲基_4,6,7，8-四氫-1//-1,2,5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-1曱基-2，-苯基-乙酰胺(83mg;無色固體狀；LC-MS:tR=0.87min.，[M+H]+=535.57g/mol)和(R)-2,-((R)-4-[2-(3,5-二氟-4-三氟曱基-苯基)陽乙基]-1-乙基-3-曱基-4，6,7,8-四氫-1//-1,2,5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-,曱基畫2，-苯基畫乙酰胺(75mg;無色固體狀；LC-MS:tR=0.87min.，[M+H]+=535.56g/mol)。實例2:2，-{4畫[2-(3，4-二曱基國苯基)畫乙基]-l誦乙基誦3畫曱基國4，6，7，8-四氫-1好-1，2，5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-^-曱基-2，-苯基-乙酰胺向4-[2-(3，4-二曱基-苯基)-乙基]-l-乙基-3-曱基-l,4,5,6，7，8-六氫畫l，2，5-三氮雜-甘菊環烴(0.980g;3.146mmol)的2-丁酮溶液(10ml)在室溫下順序添加(S)-曱苯-4-磺酸曱基氨曱酰基-苯基-曱酯(1.105g;3.461mmol)和7V-乙基二異丙胺(1.07ml;6.293mmol)。將反應混合物在氮氣下加熱至70°C,維持23小時。然而將該反應混合物冷卻至室溫，真空去除;容劑，添加二氯曱纟克(80ml)，并以鹽水(2x80ml)洗滌該溶液。以無水石克酸鎂干燥有機層，過濾并減壓濃縮。通過快速層析(硅膠；DCM/MeOH=20/l)純化得到兩種差向異構體(R)-2，-((S)-4-[2-(3,4-二曱基-苯基)-乙基]-l-乙基-3-甲基-4，6，7,8-四氫-1//-1,2，5-三氮雜-甘菊環烴-5-基曱基-2，-苯基-乙酰胺和(R)-2，-((R)-4-[2-(3，4-二曱基-苯基)-乙基]-l-乙基-3-曱基-4,6，7,8-四氫-l/Z-l,2,5-三氮雜-甘菊環烴-5-基)-iV-曱基-2，-笨基-乙酰胺的混合物(黃色固體狀；1.100g;76%)。LC-MS:tR=0.84min.;[M+H]+:459.62g/mol.然后通過制備HPLC純化兩種差向異構體的混合物得到光學純異構體(R)-2，-{(S)-4-[2-(3,4-二曱基-苯基)-乙基]-l-乙基-3-曱基-4，6，7，8-四氫-1//-1,2，5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-^-甲基-2，-苯基-乙酰胺(76mg;無色固體狀；LC-MS:tR=0.84min.，[M+H]+=459.62經/11101)和(10-2，-{(11)-4-[2-(3,4-二甲基-苯基)-乙基]-l-乙基-3-曱基-4,6,7，8-四氫-1//-1,2，5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-^-甲基-2，-苯基-乙酰胺(70mg;無色固體狀；LC-MS:tR=0.84min.,[M+H〗+=459.63g/mol)。實例3:2，-{l-乙基-4-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基-3-甲基-4，6，7，8-四氫畫l/M，2，5-三氮雜-甘菊環烴-5畫基)畫7V-甲基陽2，-苯基陽乙酰胺向1-乙基-4-[2-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙基]-3-曱基-1,4,5，6，7，8-六氫-1,2,5-三氮雜-甘菊環烴(0.453g;1.226mmol)的2誦丁酮溶液(5ml)在室溫下順序添加(S)-曱苯-4-磺g臾曱基氨曱酰基-苯基-曱酯(0.430g;1.349mmol)和iV畫乙基二異丙胺(0.42ml;2.453mmol)。將反應混合物在氮氣下加熱至70°C,維持24小時。然而將該反應混合物冷卻至室溫，真空去除:容劑，添加二氯曱烷(50ml),并以鹽水(50ml)洗滌該溶液。以無水橋u酸4美干燥有才幾層，過濾并減壓濃縮。通過快速層析(石圭膠；DCM/MeOH=20/l)純化得到兩種差向異構體(R)-2，-{1-乙基-(S)-4-[2-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙基]-3-曱基-4，6,7,8-四氫-l/7-l,2,5-三氮雜-甘菊環烴-5-基)-A^甲基-2，-苯基-乙酰胺和(R)-2，-{1-乙基-(R)-4-[2-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙基]-3-曱基-4,6,7,8-四氫-17f-l,2，5-三氮雜-甘菊環烴-5-基卜7V-曱基-2，-苯基-乙酰胺的混合物(黃色固體習犬；0.343g;54%)。LC-MS:tR=0.86min.;[M+H]+:517.62g/mol.然后通過制備HPLC純化兩種差向異構體的混合物得到光學純異構體(R)-2，-(l-乙基-(S)4-P-P-氟4-三氟曱基-苯基)-乙基]-3-甲基-4，6,7,8-四氫-1//-1，2,5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-1曱基-2，-苯基-乙酰胺(82mg;無色固體狀；LC畫MS:tR=0.86min.,[M+H]+=517.62g/mol)和(R)-2,-{1-乙基-(11)-4-[2-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙基]-3畫曱基-4,6,7,8-四氫-1//-1，2,5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-^甲基-2，-苯基-乙酰胺(90mg;無色固體狀；LC-MS:tR二0.86min.，[M+H〗十=517.63g/mol)。實例4:2，-{4-[2-(3，5-二氟畫4-甲基-苯基)誦乙基]-l誦乙基畫3-甲基-4，6，7，8-四氫-l/y-l,2，5-三氮雜-甘菊環烴-5-基^7V-甲基-2，-苯基-乙酰胺向4-[2-(3,5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-l-乙基-3-甲基-l,4,5，6,7，8-六氫-l，2,5-三氮雜-甘菊環烴(0.958g;2.873mmol)的2-丁酮溶液(10ml)在室溫下順序添加(S)-曱苯-4-磺酸甲基氨曱酰基-苯基-曱酯(1.009g;3.161mmol)和W畫乙基二異丙胺(0.98ml;5.746mmol)。將反應混合物在氮氣下加熱至70°C，維持23小時。然而將該反應混合物冷卻至室溫，真空去除;容劑，添加二氯曱》克(80ml)，并以鹽水(2x80ml)洗滌該;容液。以無水辟u酸4美干燥有沖幾層，過濾并減壓濃縮。通過快速層析(^^交；DCM/MeOH=20/l)純化得到兩種差向異構體(R)-2，-((S)-4-[2-(3,5-二氟-4-曱基-苯基)-乙基]-l-乙基-3-曱基-4，6,7，8-四氫-1//-1,2,5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-1曱基-2，-苯基-乙酰胺和(R)-2，-KR)-4-[2-(3,5-二氟-4-曱基-苯基)-乙基]-l-乙基-3-曱基-4,6,7，8-四氫-1//-1,2,5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-^-曱基-2，-苯基-乙酰胺(黃色固體狀；1.09g;79%)。LC-MS:tR=0.84min.;[M+H]+:481.62g/mol.然后通過制備HPLC純化兩種差向異構體的混合物得到光學純異構體(R)-2，-((S)-4-[2-(3,5-二氟-4-甲基-苯基)-乙基H-乙基-3-曱基-4，6，7,8-四氫-1//-1,2,5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-,曱基-2，-苯基-乙酰胺(83mg;無色固體狀；LC-MS:tR=0.84min.,[M+H]+=481.62g/mol)和(R)-2，-KR)-4-[2-(3，5-二氟-4-曱基-苯基)-乙基]-l-乙基-3-曱基-4，6，7,8-四氫-1//-1,2，5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-1曱基-2，-苯基-乙酰胺(76mg;無色固體狀；LC誦MS:tR=0.85min.,[M+H]+=481.64g/mol)。生物測定體外測定式(n)的化合物的食欲素受體拮抗劑活性可通過如下的實驗方法進^f于測定。實-驗方法胞內4丐離子測定分別將表達人食糸夂素-1受體和人食糸夂素-2受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞培養于含300(ig/mlG418，100U/ml青霉素，100jag/ml鏈霉素和10%滅活的胎牛血清(FCS)的培養基(具有L-谷氨酰胺的HamF-12)。將細胞以80，000細胞/樣i孔接種至96-孔黑色底部潔凈的無菌平板(Costar)上，該平板曾以含于Hank平衡鹽溶液(HBSS)的1%軟明膠預涂覆。所有的試劑購自GibcoBRL。接種的平板在37。C下5%C02中孵育過夜。將作為激動劑的人食欲素-A在曱醇:水(1:1)中配制為1mM的儲備溶液，在含有0.1%牛血清白蛋白(BSA)和2mMHEPES的HBSS中稀釋為終濃度10nM以供測定。拮抗劑配制為10mM的DMSO^f諸備溶液，然后在96-孔^反中稀釋，首先以DMSO稀釋，然后以含有0.1。/。牛血清白蛋白(BSA)和2mMHEPES的HBSS稀釋。在測定當日，向各個微孔添加裝載培養基(含1%FCS，2mMHEPES，5mM丙磺舒(Sigma),和3)nM熒光4丐離子指示劑fluo-3AM(lmM儲備;容液含于具有10%普朗尼克酸的DMSO)(MolecularProbes)的HBSS)。將96孔斧反在37。C下5%C02中孵育60分鐘。然后吸取該裝載溶液并以含2.5mM丙石黃舒，0.1%BSA，2mMHEPES的200julHBSS洗滌3次。在各^t孔中剩余100jil相同的緩沖液。在熒光成4象平板讀取器(FLIPR，MolecularDevices)中，向該平板添加體積為50)ul的拮抗劑，孵育20分鐘并最終添加100fil激動劑。以1秒的間隔檢測各微孔的熒光，并將熒光峰的高度與用緩沖液替代拮抗劑時10nM食欲素-A所誘導的焚光峰的高度相比較。檢測各種拮抗劑的ICso值(抑制50%的激動響應所需的化合物的濃度)。化合物針對OX!和OX2受體的拮抗活性均在納摩爾范圍內。表1顯示了選定的化合物。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>權利要求1.式(II)的化合物，其手性如下所示，且其中Y代表-CH2-CH2-；R1代表苯基基團，其中該苯基基團可被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自(C1-4)烷基，鹵素和三氟甲基；R2代表(C1-4)烷基；R3代表(C1-4)烷基；R4代表苯基基團，其中該苯基基團未被取代或獨立地被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自(C1-4)烷基和鹵素；R5代表(C1-4)烷基；及其藥學可接受的鹽。2.如權利要求1所述的化合物，其中Ri代表苯基基團，其中該苯基基團可被單、雙或三取代，其中該取代基獨立地選自曱基，乙基，氟，氯和三氟曱基；及其藥學可接受的鹽。3.如片又利要求1和2所述的化合物，其中f代表甲基；R3代表乙基；W代表苯基基團；Rs代表曱基；及其藥學可接受的鹽。4.如權利要求1-3任意一項所述的化合物，其選自如下組合(R)-2，-KS)-4-[2-(3,5-二氟-4-曱基-苯基)-乙基]-l-乙基-3-曱基-4,6，7,8-四氫-1//-1,2,5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-^曱基-2，-苯基-乙酰胺；(R)-2，-{(S)-4-[2-(3，4-二曱基-苯基)-乙基]-l匿乙基-3-曱基-4,6，7，8-四氫-lif-l，2，5-三氮雜-甘菊環烴-5-基)-AA-曱基-2，-苯基-乙酰胺；(R)-2,-(l-乙基-(S)-4-[2-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙基]-3-曱基-4,6，7,8-四氫-1//-1，2，5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-1曱基-2，-苯基畫乙醜胺；和(11)-2，-{(8)-4-[2-(3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙基-3-曱基-4，6，7，8-四氫-1//-1，2,5-三氮雜-甘菊環烴-5-基}-,甲基-2，-苯基-乙酰胺；及其藥學可接受的鹽。5.用作藥物的權利要求l-4任意一項所述的化合物。6.如4又利要求1-4任意一項所述的化合物在制備用于預防或治療選自以下組合的疾病的藥劑中的用途心境惡劣障礙，包括抑郁癥和循環性精神病，情感性神經癥，各類躁狂抑郁癥，精神錯亂，精神障礙，精神分裂癥，緊張性精神分裂癥，幻覺妄想，調整紊亂和各種病態人格群；分裂情感性疾患；焦慮障礙包括廣泛性焦慮癥，強迫癥，創傷后應激障礙，恐慌發作，各類恐怖性焦慮和回避；分離焦慮；所有的精神活性物質使用，濫用，尋求和恢復；各類心理或生理成癮，分離性障礙(包括多重人格綜合癥和心因性遺忘)；性和生殖功能障礙；心理障石f和成癮；耐受麻醉藥品或麻醉品戒斷；增力。的麻醉風險，麻醉劑響應；下丘腦-腎上腺功能紊亂；不安生物和晝夜節律；與包^^申經性疼痛和不安腿綜合癥的神經系統疾病等疾病有關的睡眠障礙；睡眠呼吸暫停；嗜睡癥；慢性疲勞綜合癥；與4青一申病有關的失眠；各類特發性失眠和深眠狀態；睡眠一覺醒節律障礙，包^舌時差；所有健康人群和精神和神經紊亂中的癡呆和認知功能障礙；老化引起心理功能障礙；各類失憶癥；嚴重的智力遲4屯；運動障礙和月幾肉疾病；月幾肉痙攣，震顫，運動失調；自發和藥物引起的運動障礙；神經退行性疾病，包括Huntington,Creutzfeld-Jacob，Alzheimer癥和Tourette綜合癥；月幾萎縮側索石更4b癥，Parkinson病；Cushing綜合癥；夕卜傷性病變；脊髓損傷；頭部外傷；圍產期缺氧；聽力損失；耳鳴；脫ft鞘疾病；脊骨逸和顱一申經疾病；目艮損害；^L網月莫病變；癲癇；癲癇發作；失一中發作，復雜部分性和全身發作；Lennox-Gastaut綜合癥；偏頭痛和頭痛；疼痛障礙；麻醉和鎮痛；增強或夸大對疼痛的敏感性，如過敏，灼痛，并痛；急性疼痛；燒傷疼痛；非典型面部疼痛；神經性疼痛；背部疼痛；復雜性區域疼痛綜合癥I和II;關節炎疼痛；運動4員傷疼痛；牙齒疼痛；疼痛有關的感染如艾滋病毒；化療后疼痛；卒中后疼痛；手術后疼痛；4申經痛，骨關節炎；與例如腸易^敫綜合癥等內臟痛相關的癥狀；々大食失調；糖尿病；毒性和代i射異常疾病，包括腦缺氧，治療糖尿病周圍神經病變和酗酒；食糸夂，口味，進食，或飲水障礙；軀體形式障礙，包括疑病癥；嘔吐/惡心，嘔吐，胃的運動障礙；胃潰瘍；Kallman綜合癥(嗅覺喪失癥)；糖耐量受損；腸動力'I"生運動障」礙；下丘腦疾病；垂體疾病；高熱癥狀，發熱，驚厥，特發性增長不足；侏儒癥；巨人癥，肢端肥大癥；嗜》咸性粒細力包腺瘤；催乳素瘤；高泌乳素血癥，腦腫瘤，腺瘤；良性前列腺增生癥，前列腺癌，子宮內膜，乳腺癌，結腸癌；各類睪丸功能障礙，生育控制；生殖激素異常；潮熱；下丘腦性腺機能減退，心功能或閉經；膀胱尿失禁哞喘；過敏；各類皮炎，痤皰和嚢肺，皮脂&，功能紊亂；心血管疾病，心臟病和肺病的疾病，急')"生和充血'l"生心力衰竭；^f氐血壓；高血壓；血脂障礙，高脂血癥，胰島素抵抗；尿潴留；骨質疏松癥；心絞痛；心月幾梗死；心#:不齊，冠狀動力永疾病，左心室月巴大；缺血性或出血性中風；各類腦血管疾病，包括蛛網膜下腔出血，缺血性和出血性中風和血管性癡呆；慢性腎功能衰竭和其他腎臟疾病，痛風，腎臟腫瘤；尿失禁；以及其它與一^l殳食名炎素系統功能紊亂有關的疾病。7.如權利要求1-4任意一項所述的化合物在制備用于預防或治療選自以下組合的疾病的藥劑中的用途各類睡眠障礙，壓力有關的綜合癥，精神活性物質的使用和濫用，健康人群及精神和神經紊亂中的認知功能障礙，進食或々欠水失調。進食失調可定義為包括代i射障礙；錯調食名炎控制；強迫性肥胖；催吐貪食癥或神經性厭食癥。病理改變食物I聶入量可能造成的干護G的食欲(對食物的吸引或厭惡)；改變能量平衡(攝入與消耗)；對食物品質的護:亂的感知(高脂肪或石友水化合物，高適口性)；擾亂的食物可利用性(無限制的節食或缺失)或破壞水平衡。飲水失調包括精神紊亂中的煩渴以及所有其他類型的液體攝入量過多。睡眠障礙包括各類異態睡眠，失眠癥，嗜睡癥以及其它過度嗜睡障礙，睡眠相關的張力失常；不寧腿綜合征；睡眠型呼口及暫4亭；時差綜合4正；倒班工作綜合癥，睡眠時相后移或^是前綜合4i或者與精神紊亂相關的失眠癥。失眠癥定義為包括與老化有關的睡眠障礙;慢性失眠的間歇治療；情景短暫失眠(新的環境，p喿音)或因壓力；悲傷；疼痛或疾病而4豆期失眠。失眠還包括壓力有關的綜合癥，包括創傷后應激障礙以及其他類型和亞型的焦慮癥，如廣泛性焦慮癥，強制性障礙，驚恐發作和各類恐懼焦慮和回避;精神活性物質使用，濫用，尋求和恢復^皮定義為各類心理或生理成癮及其相關耐受性和依賴性部分。認知功能障礙包括正常，健康，青年，成年或老齡人群中短暫或長期的發生的，同時還在精神，神經系統，心血管和免疫系統疾病中短暫或長期發生的各類注意力，學習和記憶功能的缺陷。全文摘要本發明涉及式(II)的1，4，5，6，7，8-六氫-1，2，5-三氮雜-甘菊環烴衍生物，其手性如下所示，及其作為食欲素受體拮抗劑的用途。文檔編號A61K31/55GK101511833SQ200780032131公開日2009年8月19日申請日期2007年8月27日優先權日2006年8月28日發明者克里斯托弗·博斯,拉爾夫·科貝爾施泰因,汗默德·艾薩維,蒂埃里·西弗朗,馬庫斯·古德申請人:埃科特萊茵藥品有限公司