專利名稱：包含含維生素D的化合物和皮質類固醇化合物的具有低pH相容性的穩定的藥理學活性組合物的制作方法
技術領域：
然而，顯然不推薦同時服用兩種產品，這是由于在目前銷售 的皮質類固醇和卡泊三烯制劑之間報告的不相容性。這兩種類型的 化合物常常具有特異的彼此有很大差別的最佳穩定度pH值。例如， 含維生素D的類似物卡泊三烯，與它一類的其它的成員相似，據報 道在大于大約8的pH下是非常穩定的。另一方面，培他米松，如同 其他的皮質類固醇，據報道在大約4-大約6范圍的pH下是非常穩定 的。由于不同的最高的穩定性pH值，配制包含類固醇化合物和含維 生素D的類似物的穩定的局部制劑可存在挑戰。并且，慣例用于局 部制劑例如乳劑或者油膏的配制的賦形劑常常性質上是酸性的或者 堿性的，導致兩種活性組分的合并是潛在不穩定的。如同在此使用的，術語"穩定的"指當在密閉容器中在所 述的溫度下培養所述量的時間時保持在初始量的+/-10重量％，優選6 重量％之內的活性化合物。如同在此使用的，術語"無水物"意思任何不含水合水 (water of hydration)的4匕合物，正如在4支術上了解的。優選地，組合物具有至少一種以下的穩定性性質
(a) 當組合物在40。C下存儲一個月，優選三個月時，在組合物 中通過定量分析測定的含維生素D的化合物和皮質類固醇化合物的 量是穩定的(在初始量的+/-10%,優選6%以內)；和/或
(b) 當組合物在55。C下存儲3天時，通過定量分析測定的在組 合物中含維生素D的化合物和皮質類固醇化合物的量是穩定的(如以 上定義)。
在以上兩種情況中，在所述溫度下在密閉容器中培養所述 量的時間后測定穩定性；對于所述組分通過任何定量分析測定穩定 性，并且優選通過^支術上已知的HPLC方法測定。
發明詳述
21本發明的優選的實施方案提供了包含溶劑組分的組合物， 其中含維生素D的化合物和皮質類固醇化合物未降解地共存，即使 當含維生素D的化合物例如卡泊三烯是無水物時。在一個實施方案中，本發明包括局部使用的藥物組合物， 其包含至少一種含維生素D的化合物，至少一種皮質類固醇化合 物，和至少一種選自甘油三酯，優選Miglyol TM 810, Miglyol TM 812, MyritolTM318(辛酸/癸酸甘油三酯混合物]，脫水山梨糖醇，和 脂肪酸脫水山梨糖醇酯，例如脫水山梨糖醇單硬脂酸酯，鯨蠟硬脂 基葡糖苷，聚乙二醇-n脫水山梨糖醇硬脂酸酯，丙烯酰胺/丙烯酰二 曱基牛磺酸鈉共聚物，和其混合物的溶劑組分。如在此使用的，術 語"中鏈甘油三酯，，指飽和脂肪酸，例如辛酸(辛酸，C8H1602 )和 癸酸(癸酸，C1GH2o02)甘油三酯的混合物，其可以由椰子(Cocos ww"/era L.)的胚乳或者油才宗(五/ae/s gw'wee"s/s Jacq.)的干胚乳的石更 的、干組分獲得并且具有最少95%的具有8和10個碳原子的飽和脂 肪酸。-9,10-斷孕(8600卞^§113)-5 (Z) ,7 (E)，IO( 19)-三烯。優選地，含維生素D的化合物是卡泊三烯，和 更優選卡泊三烯無水物。還優選地，含維生素D的化合物包含至少 大約50重量％的卡泊三烯無水物。優選的皮質類固醇化合物包括培他米+〉 ( 9-氟-ll,17,21-三羥 基-16-甲基孕-l，4-二烯-3,20-二酮)和其酯，例如21-乙酸酯，17-金剛 烷酸酯(adamantoate) , 17-苯曱酸酯，17-戊酸酯，和17,21-二丙酸 酯；阿氯米松和其酯，例如二丙酸酯；氯倍他索和其酯，例如丙酸 酯；氯倍他松和其酯，例如17-丁酸酯；去羥米;^;氟米^^和其酯， 二氟拉松和其酯，例如二乙酸酯；氟輕+〉醋酸酯；氟地塞米+>和其 酯，例如特戊酸酯；膚輕+〉和醚和其酯，例如丙酮化合物(acetonide); 氟替卡松和其酯，例如丙酸酯；氟潑尼定和其酯，例如乙酸酯；氯氟
氫化可的+>和其酯，例如17-丁酸酯；莫米*>和其酯，例如糠酸 酯；和氟羥脫氬皮質醇和醚和其酯，例如丙酮化合物。培他米松或者 其酯，例如戊酸酯或者二丙酸酯是優選的。顯然如在上文提出本發明可以做出許多改進和變化而沒有脫 離其精神和范圍。僅僅通過實施例給出描述的具體的實施方案，并 且僅僅通過附加的權利要求書的術語限制本發明。
1權利要求
1. 局部使用的藥物組合物，其包含至少一種含維生素D的化合物，至少一種皮質類固醇化合物，和至少一種選自甘油三酯，脫水山梨糖醇，脫水山梨糖醇脂肪酸酯，鯨蠟硬脂基葡糖苷，聚乙二醇-n脫水山梨糖醇硬脂酸酯，丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸鈉共聚物，和其混合物的溶劑組分的混合物。
2. 權利要求1的組合物，在其中含維生素D的化合物是無水物。
3. 權利要求1的組合物，在其中含維生素D的化合物是以水合物形式。
4. 權利要求1的組合物，在其中至少一種含維生素D的化合物包含卡泊三烯。
5. 權利要求2的組合物，在其中至少一種含維生素D的化合物是卡泊三烯無水物。
6. 權利要求3的組合物，在其中至少一種含維生素D的化合物包含至少大約50重量％卡泊三烯無水物。
7. 任何在前的權利要求的組合物，在其中至少一種皮質類固醇化合物包含培他米松。
8. 任何在前的權利要求的組合物，在其中至少一種皮質類固醇化合物包含培他米松二丙酸酯。
9. 任何在前的權利要求的組合物，在其中至少一種溶劑組分包含中鏈甘油三酯或者聚山梨醇酯中的至少一種。
10. 任何在前的4又利要求的組合物，在其中至少一種含維生素D的化合物包含卡泊三烯無水物，并且至少一種皮質類固醇組分包含培他米*>二丙酸酯。
11. 任何在前的權利要求的組合物，其還包含石蠟，中鏈甘油三酯，和生育酚。
12. 任何在前的權利要求的組合物，其還包含石蠟，聚山梨醇酯，和生育酚。
13. 任何在前的權利要求的組合物，其具有包括以下之一項或多項的穩定性性質(a)組合物在4CTC下存儲三個月后在組合物中含維生素D的化合物的量和皮質類固醇化合物的量未減少；或者(b)組合物在55。C下存儲3天后在組合物中含維生素D的化合物的量和皮質類固醇化合物的量未減少。
14. 任何在前的權利要求的組合物，在其中(a) 組合物在40。C下存儲三個月后在組合物中含維生素D的化合物的量和皮質類固醇化合物的量是穩定的；和(b) 組合物在55。C下存儲3天后含維生素D的化合物的量和皮質類固醇化合物的量是穩定的。
15. 制備局部〗吏用的藥物組合物的方法，該方法包4舌合并至少一種含維生素D的化合物，至少一種皮質類固醇化合物，和至少一種選自甘油三酯，脫水山梨糖醇，脫水山梨糖醇脂肪酸酯，鯨蠟硬脂基葡糖苷，聚乙二醇-n脫水山梨糖醇硬脂酸酯，丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸鈉共聚物，和其混合物的溶劑組分以形成組合物。
16. 權利要求15的組合物，在其中含維生素D的化合物是無水物。
17. 權利要求15的方法，其還包括合并抗氧化劑，硬化劑，或者防腐劑中的至少一種。
18. 權利要求15-17的方法，在其中至少一種含維生素D的化合物包括卡泊三烯。
19. 權利要求15-18任何之一項的方法，在其中至少一種含維生素D的化合物是卡泊三烯無水物。
20. 4又利要求15-19 4壬4可之一項的方法，在其中至少一種含維生素D的化合物包含至少大約50重量％卡泊三烯無水物。
21. 權利要求15-20任何之一項的方法，在其中至少一種皮質類固醇化合物包括培他米+>。
22. 權利要求15-21任何之一項的方法，在其中至少一種皮質類固醇化合物包括培他米+〉二丙酸酯。
23. — 又利要求15-22任〗可之一項的方法，在其中至少 一種溶劑組分包括中鏈甘油三酯或者聚山梨醇酯中的至少一種。
24. 權利要求15-23任何之一項的方法，在其中至少一種含維生素D的化合物包括卡泊三烯無水物，和至少一種皮質類固醇化合物包括培他米+>二丙酸酯。
25. 權利要求15-24〗壬^T之一項的方法，其包括在至少 一種溶劑組分中溶解含維生素D的化合物，和與皮質類固醇化合物合并。
26. 權利要求15-25任何之一項的方法，還包括以下步驟(a) 制備至少一種含維生素D的化合物，至少一種溶劑組分，和石 蠟的混合物；(b) 制備至少 一種皮質類固醇化合物和礦物油的混合物；和(c) 合并步驟(a)和(b)的混合物以形成組合物。
27. 權利要求15-26任何之一項的方法，還包括以下步驟(a) 制備卡泊三烯，中鏈甘油三酯或者聚山梨醇酯中的至少一種， 和熔化的石蠟的混合物；(b) 制備培他米松二丙酸酯，生育酚和石蠟的混合物；和(c) 合并步驟(a)和(b)的混合物以形成組合物。
28. 權利要求15-27任何之一項的方法，在其中組合物具有至少一 種以下的穩定性性質(a) 組合物在40。C下存儲三個月后在組合物中的含維生素D的化 合物的量和皮質類固醇化合物的量未減少；或者(b) 組合物在55。C下存儲3天后在組合物中的含維生素D的化合 物的量和皮質類固醇化合物的量未減少。
29. 權利要求15-28任何之一項的方法，在其中(a) 組合物在40。C下存儲三個月后在組合物中的含維生素D的化 合物的量和皮質類固醇化合物的量未減少；和(b) 組合物在55。C下存儲3天后在組合物中的含維生素D的化合 物的量和皮質類固醇化合物的量未減少。
30. 根據權利要求15-29任何之一項的方法制備的組合物。
31. 根據權利要求l-14任何之一項的組合物在制備治療銀屑病的 藥物中的應用。
全文摘要
提供了包含至少一種含維生素D的化合物，至少一種皮質類固醇化合物，和至少一種選自甘油三酯，脫水山梨糖醇，脫水山梨糖醇脂肪酸酯，鯨蠟硬脂基葡糖苷，聚乙二醇-n脫水山梨糖醇硬脂酸酯，丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸鈉共聚物，和其混合物的溶劑組分的藥物組合物。還提供了制造這種組合物的方法，和使用這種組合物治療銀屑病的方法。
文檔編號A61K9/06GK101505725SQ200780031656
公開日2009年8月12日 申請日期2007年8月29日 優先權日2006年8月29日
發明者M·福克斯, R·科亨 申請人:特瓦制藥工業有限公司