含有布洛芬和氨甲環酸的固形制劑的制作方法

專利名稱：含有布洛芬和氨甲環酸的固形制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種在高溫保存條件下膨脹得到抑制的、含有布洛芬和 氨甲環酸的固形制劑。
背景技術：
布洛芬作為非類固醇類抗炎癥藥(NSAID)是被廣泛使用的藥物， 對慢性關節風濕病、關節痛及關節炎、神經痛及神經炎、腰脊痛等疾病、 癥狀的消炎和鎮痛有效，此外對感冒綜合癥、急性支氣管炎、慢性支氣 管炎的急性惡化期的消炎和解熱等也有效。但是，因為布洛芬有胃腸障 礙等副作用，并且鎮痛效果較小，所以研究了與各種藥物的配合制劑。
例如已經報道了布洛芬與布西丁等苯胺衍生物類解熱鎮痛劑配合的 解熱鎮痛劑(參照專利文獻l)、布洛芬與咖啡因配合的制劑(參照專利 文獻2)、布洛芬與可待因配合的鎮痛組合物(參照專利文獻3和4)、布 洛芬與對乙酰氨基酚配合的解熱鎮痛劑(參照專利文獻5和6)、布洛芬 與對乙酰氨基酚和烯丙基異丙基乙酰脲或溴代戊酰脲配合的解熱鎮痛劑 (參照專利文獻7)、布洛芬與氯化溶菌酶配合的感冒藥(參照專利文獻 8)、包含布洛芬和氨甲環酸的解熱鎮痛劑(參照專利文獻9)等。特別是 氨甲環酸作為具有抗胞漿素作用、抗過敏作用、抗炎癥作用等的藥物得 到廣泛使用，開發了許多將布洛芬與氨甲環酸組合的配合制劑。例如已 經報道了在布洛芬與氨甲環酸中進一步配合咖啡因的解熱鎮痛劑(參照 專利文獻10)、配合抗壞血酸的解熱鎮痛組合物(參照專利文獻11)、組 合對乙酰氨基酚等非吡唑啉酮類解熱鎮痛藥的醫藥制劑(參照專利文獻 12)、配合假麻黃堿及/或脫羥腎上腺素的鼻炎用醫藥組合物(參照專利 文獻13)、進一步配合去甲麻黃堿或假麻黃堿等(x-受體刺激劑以及類黃 酮構成的感冒用醫藥組合物(參照專利文獻14)、配合氯馬斯汀及/或溴 己胺的醫藥組合物(參照專利文獻15)等。
另一方面，提出了將嗎啡或可待因等麻醉性鎮痛劑與雙氯芬酸、萘 普生、酮洛芬、布洛芬等非類固醇類消炎性羧酸，制備成不含硬脂酸和 硬脂酸鹽的多層片的制劑的方法(參照專利文獻16)。這是由于這些成分
4的相溶性非常差、壓縮性低、崩解時間長，而且具有著色性，所以不能 將這些成分制備成單層的片劑。因此還提出了作為潤滑劑使用氫化植物 油代替硬脂酸的方法(參照專利文獻17)。
但是，與可待因等麻醉性鎮痛劑以外的組合中，沒有報道過這種事
例，例如專利文獻9中記載了將含有布洛芬和氨甲環酸等的成分使用硬 脂酸鎂制備成每片370mg的片劑(專利文獻9、段落編號
);專利 文獻11中記載了按照藥典制劑總則記載的公知方法，將含有布洛芬和氨 甲環酸等的成分與硬脂酸鎂一起制備成膠囊劑(專利文獻11、段落編號
和
);另外，專利文獻15中還記載了按照通常的方法，將含 有氨甲環酸和布洛芬等的成分使用硬脂酸鎂制備成片劑(專利文獻15、 段落編號
);而且，特開2006-104186號公報(專利文獻18)中， 同樣也記載了按照日本藥典制劑總則的片劑項中記載的方法制備成片劑 (專利文獻18、段落編號
)。因此認為含有布洛芬的制劑中，硬脂 酸或硬脂酸鹽的不理想作用只限于與可待因等麻醉性鎮痛劑的組合。
專利文獻1:特公昭64-8602號公報
專利文獻2:特公平1-24131號公報
專利文獻3:特開平3-7218號公報
專利文獻4:特開平5-194227號公報
專利文獻5:特開平5-148139號公報
專利文獻6:特開平11-158066號公報
專利文獻7:特開平5-246845號公報
專利文獻8:特開平7-188004號公報
專利文獻9:特開平9-48728號公報
專利文獻10:特許第3667381號公報
專利文獻11:特開2006-1920號公報
專利文獻12:特開2005-187328號公報
專利文獻13:特開2005-232128號公報
專利文獻14:特開2005-194269號公報
專利文獻15:特開2006-124380號公報
專利文獻16:特開昭62-51625號公報專利文獻17:特表平10-504557號公報 專利文獻18:特開2006-104186號公報

發明內容
本發明人等對含有布洛芬和氨甲環酸的固形制劑進行了研究，發現 如果在1 25'C下保存，這些固形制劑可以持續長期地穩定保存，但是在 高溫保存條件下會發生膨脹，在制劑上發生裂紋等。
因此，本發明的課題是提供即使在高溫保存條件下保存時膨脹也得 到抑制的、含有布洛芬和氨甲環酸的固形制劑。
為了解決含有布洛芬和氨甲環酸的固形制劑在高溫保存條件下膨脹 的問題，本發明人等探討了該原因。含有布洛芬和氨甲環酸的固形制劑 在高溫保存條件下膨脹，但是能夠片劑化，而且也不發生著色，與專利 文獻16和專利文獻17所述的通過配合可待因等引起的片劑化問題完全 不同。而且，這種膨脹不是由于成分分解等伴隨的氣體產生造成，也不 是由于吸濕造成，充分闡明該原因非常困難。
由于高溫保存條件下的膨脹僅僅在同時配合布洛芬和氨甲環酸時發 生，把布洛芬和氨甲環酸分別作為單一成分時不發生膨脹。因此，例如 還考慮把兩種成分做成分開的多層片或包芯片以減少布洛芬與氨甲環酸 接觸的解決方法。但是，多層片或包芯片的制造繁雜，通過該制造不僅 使成本增加、生產效率降低，還遺留有在各層的界面膨脹的問題，所以 不能說是好的解決方法。進一步還考慮用糖衣或薄膜包衣等進行包衣以 抑制制劑的膨脹。但是，固形制劑膨脹的程度大，僅用糖衣或薄膜包衣 來防止是困難的。此外，像以往進行的那樣，可以通過把包含布洛芬和 氨甲環酸的固形制劑保持在1 25'C以抑制膨脹，但在流通上、保管上以 及進一步使用上帶來不便。
本發明人等為了解決這些問題，對固形制劑中配合的全部成分進行 了詳細研究，發現該問題不是僅布洛芬和氨甲環酸這兩種成分引起的， 而是由于布洛芬、氨甲環酸及硬脂酸鎂這三種成分的組合引起的。而且 通過進一步研究發現，將硬脂酸鈣和硬脂酸鋁作為潤滑劑使用時也發生 同樣的膨脹問題，還意外的發現硬脂酸和硅酸鎂不發生這種問題。這表明硬脂酸本身沒有問題，而且也不是鎂和鈣這些金屬離子本身的問題， 而是硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸鋁這種化合物引起的。
由此發現，制備含有布洛芬和氨甲環酸的固形制劑時，如果不使用 硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋁，則可以得到在高溫保存條件下不發生 膨脹問題的、穩定的固形制劑。另外，還發現使用潤滑劑時，作為潤滑 劑，通過使用硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋁以外的潤滑劑，可以得到 在高溫保存條件下不發生膨脹問題的、穩定的固形制劑，從而完成了本 發明。
艮口，本發明涉及一種含有布洛芬和氨甲環酸的固形制劑，其特征在 于該固形制劑不含有硬脂酸金屬鹽、優選不含有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣 及硬脂酸鋁。
另外，本發明涉及一種含有布洛芬和氨甲環酸的固形制劑，其特征 在于作為潤滑劑使用硬脂酸金屬鹽以外的潤滑劑，優選使用硬脂酸鎂、 硬脂酸鈣或硬脂酸鋁以外的潤滑劑。
更詳細地說，本發明涉及下列內容。
(1) 一種含有布洛芬和氨甲環酸的固形制劑，其特征在于該固形 制劑不含有硬脂酸金屬鹽。
(2) 如上述(1)所述的固形制劑，其中，硬脂酸金屬鹽為硬脂酸 鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋁。
(3) —種含有布洛芬和氨甲環酸的固形制劑，其特征在于該固形 制劑不含有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂酸鋁。
(4) 如上述(1)或(2)所述的固形制劑，其為含有布洛芬和氨甲 環酸的固形制劑，其特征在于該固形制劑不含有硬脂酸金屬鹽，而含 有硬脂酸金屬鹽以外的潤滑劑。
(5) 如上述(3)或(4)所述的固形制劑，其為含有布洛芬和氨甲 環酸的固形制劑，其特征在于該固形制劑不含有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣 及硬脂酸鋁，而含有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋁以外的潤滑劑。
(6) 如上述(1) (5)任一項所述的固形制劑，其中，該固形制
7劑為片劑。
(7) —種含有布洛芬和氨甲環酸的固形制劑，其特征在于該固形 制劑使用硬脂酸金屬鹽以外的潤滑劑作為潤滑劑。
(8) 如上述(7)所述的固形制劑，其中，硬脂酸金屬鹽為硬脂酸 鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋁。
(9) 一種含有布洛芬和氨甲環酸的固形制劑，其特征在于該固形
制劑使用硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋁以外的潤滑劑作為潤滑劑。
(10) 如上述(7) (9)任一項所述的固形制劑，其中，硬脂酸 金屬鹽以外的潤滑劑或者硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋁以外的潤滑劑 為從滑石、硬脂酸、二氧化硅、二元酸的單高級烷基酯單金屬鹽、蔗糖 脂肪酸酯、輕質二氧化硅、蠟、氫化植物油類、聚乙二醇類、月桂基硫 酸鈉、甘油脂肪酸酯及氫化蓖麻油構成的組中選擇的l種或2種以上。
(11) 如上述(7) (10)任一項所述的固形制劑，其中，硬脂酸 金屬鹽以外的潤滑劑或者硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋁以外的潤滑劑 為從滑石、硬脂酸、硬脂酰富馬酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、巴西棕櫚蠟及甘 油脂肪酸酯構成的組中選擇的1種或2種以上。
(12) 如上述(7) (11)任一項所述的固形制劑，其中，該固形 制劑為片劑。
(13) —種抑制固形制劑膨脹的方法，其特征在于該固形制劑為 含有布洛芬和氨甲環酸的固形制劑，該固形制劑中不含有硬脂酸金屬鹽。
根據本發明，可以得到即使在高溫保存條件下含有布洛芬和氨甲環 酸的固形制劑的膨脹也得到抑制的、穩定的固形制劑。
具體實施例方式
包含在本發明固形制劑中的布洛芬，不僅可以使用布洛芬，也可以
使用其藥學上可接受的鹽(鈉鹽、鈣鹽等堿金屬鹽或堿土類金屬鹽；精 氨酸鹽、賴氨酸鹽等有機酸鹽等)，其可以使用市售的產品。對包含在本 發明固形制劑中的布洛芬的比例沒有特別的限制，從藥理效果的觀點看， 相對于固形制劑整體而言，以布洛芬單體計優選為1 70質量％，更優
8選為5 60質量％，特別優選為7 50質量％。
包含在本發明固形制劑中的氨甲環酸，不僅可以使用氨甲環酸，也 可以使用其藥學上可接受的鹽(鉀鹽、鎂鹽等堿金屬鹽或堿土類金屬鹽； 硫酸鹽等無機酸鹽等)，其可以使用市售的產品。對包含在本發明固形制 劑中的氨甲環酸的比例沒有特別的限制，從藥理效果的觀點看，相對于 固形制劑整體而言，以氨甲環酸單體計優選為1 70質量％，更優選為5 60質量％，特別優選為7 50質量％。
本發明的固形制劑，其特征在于不含有高溫保存時引起固形制劑膨 脹的硬脂酸金屬鹽，特別是硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂酸鋁。根據需要， 本發明的固形制劑可以配合這種硬脂酸金屬鹽的替代成分。作為這種成 分，例如有作為潤滑劑已知的硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁等硬脂酸 金屬鹽以外的成分，這些成分在本發明中稱為"硬脂酸金屬鹽以外的潤 滑劑"或"硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋁以外的潤滑劑(以下有時也 略稱為"StMg以外的潤滑劑")"。即，本發明的固形制劑為含有布洛 芬和氨甲環酸的固形制劑，其特征在于該固形制劑不含有硬脂酸金屬鹽， 優選不含有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂酸鋁，根據需要，含有硬脂酸金 屬鹽以外的潤滑劑，優選含有由硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋁以外的 潤滑劑構成的成分。
本發明中的"硬脂酸金屬鹽以外的潤滑劑"或"StMg以外的潤滑 劑"為作為潤滑劑可以使用的物質，只要是硬脂酸鹽以外、優選硬脂酸 金屬鹽以外、更加優選硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋁以外的潤滑劑便 可以。作為硬脂酸金屬鹽類，例如有硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁等。 本發明的固形制劑，其特征在于不含有這些硬脂酸金屬鹽，優選不含有 硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂酸鋁。這種"硬脂酸金屬鹽以外的潤滑劑" 或"StMg以外的潤滑劑"，例如有從滑石；硬脂酸；二氧化硅；二元酸 的單高級垸基酯單金屬鹽(例如硬脂酰富馬酸鈉等富馬酸單高級垸基酯 金屬鹽)；蔗糖脂肪酸酯(例如蔗糖棕櫚酸酯等蔗糖高級脂肪酸酯)；輕 質二氧化硅；蠟(巴西棕櫚蠟、木蠟(日本蠟(hazewax)、漆蠟(urushi wax))、蓖麻蠟等來自植物的蠟；蜂蠟、白蠟、鯨蠟、精制羊毛脂等來自 動物的蠟；石蠟、微晶蠟等來自石油的蠟；褐煤蠟、精制褐煤蠟等來自礦物的蠟等天然蠟或合成蠟等)；氫化植物油類；聚乙二醇類；月桂基硫 酸鈉；甘油脂肪酸酯(例如甘油棕櫚酸酯等甘油高級脂肪酸酯)以及氫 化蓖麻油構成的組中選擇的1種或2種以上。本發明優選的潤滑劑，例 如有從滑石、硬脂酸、富馬酸單高級烷基堿金屬鹽、蔗糖脂肪酸酯、蠟 及甘油脂肪酸酯構成的組中選擇的1種或2種以上，特別優選從滑石、 硬脂酸、硬脂酰富馬酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、巴西棕櫚蠟及甘油脂肪酸酯 構成的組中選擇的l種或2種以上。
另外，作為形成酯的脂肪酸或高級脂肪酸，例如有月桂酸、肉豆蔻
酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、山崳酸等碳數為10 40、優選為10 30
的鏈烷酸及鏈烯酸。這些脂肪酸與蔗糖或甘油形成酯時，也可以用一個 或多個羥基相同或不同的脂肪酸形成酯。作為高級烷基，例如有月桂基、
肉豆蔻基、硬脂酰基等碳數為10 40、優選為15 35的高級垸基。
本發明的固形制劑中含有的"硬脂酸金屬鹽以外的潤滑劑"或 "StMg以外的潤滑劑"，均可以使用市售的產品。例如，作為滑石的市 售產品有TALCMS、 TALC MICROACE (日本夕/P夕社制造)等。本發 明的固形制劑中含有的"硬脂酸金屬鹽以外的潤滑劑"或"StMg以外 的潤滑劑"的比例，相對于固形制劑整體而言，優選為0.1 10質量％， 更優選為0.2 9質量％，特別優選為0.3 8質量％、 1 3質量％。另夕卜， "硬脂酸金屬鹽以外的潤滑劑"或"StMg以外的潤滑劑"的使用適于 制備片劑時。
本發明的固形制劑也可以包含布洛芬和氨甲環酸以外的一種或兩種 以上的藥物，例如可選自解熱鎮痛劑、抗組胺劑、鎮咳劑、那可丁類、 支氣管擴張劑、去痰劑、催眠鎮靜劑、維生素類、抗炎癥劑、胃粘膜保 護劑、生藥類、中醫處方、咖啡因類等。
作為解熱鎮痛劑可以舉出例如乙酰水楊酸、乙酰水楊酸鋁、對乙酰 氨基酚、乙水楊胺、水楊酰水楊酸、水楊酰胺、乳酰氨基苯乙醚、水楊 酸鈉等。
作為抗組胺劑可以舉出例如鹽酸氮罩斯汀、鹽酸異西噴地、富馬酸 氯馬斯汀、富馬酸酮替芬、鹽酸二苯拉林、鹽酸苯海拉明、鹽酸二苯特羅、鹽酸曲普利啶、鹽酸曲吡那敏、鹽酸松齊拉敏、鹽酸芬乙嗪、鹽酸
甲地嗪、水楊酸苯海拉明、二苯基雙磺酸卡比沙明(carbinoxamine diphenyldisulfonic acid)、酒石酸阿利馬嗪、丹寧酸苯海拉明、茶氯酸二 苯拉林、美海屈林萘二磺酸鹽、亞甲基雙水楊酸異丙嗪(promethazine methylenedisalicylate)、馬來酸卡比沙明、dl-馬來酸氯苯那敏、d-馬來酸 氯苯那敏、美喹他嗪、磷酸二苯特羅等。
作為鎮咳劑可以舉出例如鹽酸阿洛拉胺、鹽酸氯哌斯汀、枸櫞酸噴 托維林、檸檬酸替培啶、地布酸鈉、氫溴酸右美沙芬、右美沙芬，酚酞啉 鹽(dextromethorphan phenolphthalin salt)、海苯酸替培啶、芬地柞酸氯 哌斯汀、磷酸可待因、磷酸雙氫可待因等。
作為那可丁類可以舉出例如鹽酸那可丁、那可丁等。
作為支氣管擴張劑可以舉出例如dl-鹽酸甲基麻黃堿、dl-甲基麻黃堿 糖精鹽(methylephedrine saccharin salt)等。
作為去痰劑可以舉出例如愈創木酚磺酸鉀、愈創甘油醚、鹽酸溴己 胺、鹽酸氨溴索、羧甲司坦等。
作為催眠鎮靜劑可以舉出溴代戊酰脲、烯丙基異丙基乙酰脲等。
作為維生素類可以舉出維生素Bp維生素B2、維生素C、橙皮苷和 其衍生物，以及它們的鹽類等。
作為抗炎癥劑可以舉出氯化溶菌酶、舍雷肽酶、甘草酸及其類似物等。
作為胃粘膜保護劑可以舉出氨基乙酸、硅酸鎂、合成硅酸鋁、合成 水滑石、氧化鎂、二羥基甘氨酸鋁(甘羥鋁)、氫氧化鋁凝膠、氫氧化鋁 \碳酸鎂混合干燥凝膠、氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沉淀物、氫氧化鋁/碳酸鈣/ 碳酸鎂共沉淀物、氫氧化鎂/硫酸鋁鉀共沉淀物、碳酸鎂、硅酸鋁鎂等。
作為生藥類可以舉出Oxoamidine (大蒜加工品)、麻黃、南天竹果 實(南天実)、櫻皮、遠志、甘草、桔梗、車前子、車前草、石蒜、茅香、 貝母、茴香、黃柏、黃連、莪術、洋甘菊、桂皮、龍膽、牛黃、獸膽(包 括熊膽)、沙參、生姜、蒼術、丁香、陳皮、白術、地龍、竹節參、人參
ii等。
作為中醫處方可以舉出葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小 柴胡湯、小青龍湯、麥門冬湯、半夏厚樸湯、麻黃湯等。
作為咖啡因類可以舉出，例如無水咖啡因、咖啡因、苯甲酸鈉咖啡 因等。
本發明的固形制劑還可以包含作為添加物的硬脂酸金屬鹽以外的賦 形劑、粘合劑、崩解劑等。
作為賦形劑可以舉出乳糖、淀粉類、結晶纖維素、蔗糖、甘露糖醇 等。作為粘合劑可以舉出羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、明膠、(X 化淀粉、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙烯醇、支鏈淀粉等。作為崩解劑可以舉 出羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素、交聚維酮、 交聯羧甲基纖維素鈉等。
作為本發明的固形制劑的劑型可以舉出例如膠囊劑、丸劑、顆粒劑、
片劑、散劑等，特別優選片劑。固形制劑也可以用糖衣或薄膜包衣等進 行包衣。
按照通常的方法，可以制造本發明的固形制劑。例如，劑型是片劑 時，使其包含布洛芬、氨甲環酸、制備片劑通常使用的各種添加物以及 所需的各種藥物，按照通常的方法混合或造粒，根據需要，將得到的混 合物或造粒物與硬脂酸金屬鹽以外的潤滑劑混合后進行壓片，可以制備 本發明的固形制劑。另外，使用布洛芬、氨甲環酸、制備片劑通常使用 的各種添加物以及所需的各種藥物，按照通常的方法將布洛芬和氨甲環 酸分開造粒，根據需要，將這些造粒物與硬脂酸金屬鹽以外的潤滑劑混 合后進行壓片，可以制備本發明的固形制劑。
下面使用實施例進一步具體說明本發明，但本發明不限于這些實施例。
實施例1
將布洛芬900g (米沢浜理制造商品名日本藥典布洛芬)、氨甲環 酸840g (第一77小7亍、;/夕制造商品名日本藥典氨甲環酸)、羥丙 基纖維素96g、結晶纖維素1104g、交聯羧甲基纖維素鈉200g投入高速
12攪拌造粒機(深江工業制造FS-10型)混合后，添加純凈水1000g后揉 制。將該造粒物投入流化床干燥機(7口0卜産業制造FLO-5型) 干燥后，用整粒機(岡田精工制造ND-10型)進行整粒。將該整粒物 3140g及滑石(日本夕少夕制造商品名TALCMS)40g投入混合機(〕 卜/年制造PM50型)混合后，用安裝有直徑8.5mm沖頭的壓片機(畑 鉄工所制it: HT-AP18SS型)壓片，得到片重為265mg的片劑12000片。
實施例2
配合硬脂酸(日本油脂制造商品名日本藥典硬脂酸)60g代替實 施例1的滑石，結晶纖維素為1084g，其他與實施例1相同，得到片劑。
比較例1
配合硬脂酸鎂40g代替實施例1的滑石，其他與實施例1相同，得 到片劑。
比較例2
配合硬脂酸鈣40g代替實施例1的滑石，其他與實施例l相同，得 到片劑。
比較例3
配合硬脂酸鋁40g代替實施例1的滑石，其他與實施例1相同，得 到片劑。
比較例4
配合滑石20g和硬脂酸鎂20g代替實施例1的滑石，其他與實施例 l相同，得到片劑。
試驗例1 膨脹的評價
將通過實施例l和實施例2及比較例1 4制備的片劑各6片放入玻 璃瓶(5K規格)，蓋上密封塞后，在6(TC恒溫容器中保存3天。根據數 顯千分尺(digital micrometer)測定剛制備的片劑厚度以及保存后的片劑 厚度，計算出用下式(1)定義的膨脹率(％)。
膨脹率(％) = (D —DQ) /D。x100 (1)
式中，D是保存后的片劑厚度，D。是剛制備的片劑厚度。實施例l和實施例2及比較例1 4得到的片劑每6片的處方(單位:
mg/6片)和試驗結果表示在下表1中。 表1 (單位mg/6片)
實施例1實施例2比較例1比較例2比較例3比較例4
布洛芬450450450450450450
氨甲環酸420420420420420420
羥丙基纖維素484848484848
結晶纖維素552542552552552552
交聯羧甲基 纖維素鈉畫畫100100100100
滑石2010
硬脂酸---30
硬脂酸鎂------20------10
硬脂酸鈣20------
硬脂酸鋁20---
合計1590159015901590159015卯
60'C保存3天后 的膨脹率(％)5632263028
在含有布洛芬和氨甲環酸、不含有硬脂酸金屬鹽的本發明的固形制
劑(實施例l和實施例2)中，6(TC保存3天后的膨脹率非常小，分別為 5%及6%。另一方面，證實配合了硬脂酸鎂(比較例1)、硬脂酸鈣(比 較例2)、硬脂酸鋁(比較例3)的片劑膨脹率大，為32%、 26%、 30%。 進一步觀察到，將滑石的一部分換成硬脂酸鎂的片劑(比較例4)膨脹率 也大，為28%，確認即使含有滑石，由于配合硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽， 也得不到本發明的效果。另外，由于比較例1 4膨脹率大，所以變脆，
容易發生片劑的破裂和缺損，而本發明的固形制劑(實施例1和實施例2) 即使在6(TC這樣苛刻的條件下保存后也沒有發生片劑的破裂和缺損，表 明為穩定的片劑。
參考例1
使用布洛芬420質量份、氨甲環酸450質量份，用與實施例l相同 的方法制備片劑。
將該片劑于60'C保存1周，沒有觀察到膨脹。認為這是由于不含有 硬脂酸金屬鹽的緣故。
14參考例2
使用布洛芬420質量份、硬脂酸鎂10質量份，用與實施例l相同的 方法制備片劑。
將該片劑于60'C保存1周，沒有觀察到膨脹。認為這是由于沒有配 合氨甲環酸的緣故。
參考例3
使用氨甲環酸450質量份、硬脂酸鎂10質量份，用與實施例l相同 的方法制備片劑。
將該片劑于60'C保存l周，沒有觀察到膨脹。認為這是由于沒有配 合布洛芬的緣故。
實施例3
將布洛芬1350g (米沢浜理制造商品名日本藥典布洛芬)、氨甲 環酸1260g(第一三共:/口7 7—7制造商品名日本藥典氨甲環酸)、 羥丙基纖維素145.8g、交聯羧甲基纖維素鈉486g、 D-甘露糖醇1521g投 入高速攪拌造粒機(深江工業制造FS-10型)混合后，添加純凈水466g 后揉制。將該造粒物投入流化床干燥機(7口^f ^ h産業制造FL0-5 型)干燥后，用整粒機(岡田精工制造ND-10型)進行整粒。將該整 粒物4762.8g及硬脂酰富馬酸鈉97.2g(JRSPHARMA社制造商品名 A—:/)投入混合機(〕卜:/斧制造PM50型)混合后，用安裝有直徑 8.5mm沖頭的壓片機(畑鉄工所制造HT-AP18SS型)壓片，得到片重 為270mg的片劑18000片。
實施例4
追加配合甘油脂肪酸酯(理研匕、、夕$ y制造商品名求工厶TR-FB) 97.2g代替實施例3的硬脂酰富馬酸鈉，其他與實施例3相同，得到片劑。
實施例5
追加配合蔗糖脂肪酸酯(三菱化學7 — X制造商品名Ryoto Sugar Ester B-370F) 97.2g代替實施例3的硬脂酰富馬酸鈉，其他與實施例3 相同，得到片劑。
實施例6造商品名Polishing Wax-103) 97.2g代替實施例3的硬脂酰富馬酸鈉，其他與實施例3相同， 得到片劑。
比較例5
追加配合硬脂酸鎂(太平化學制造商品名植物性硬脂酸鎂)97.2g 代替實施例3的硬脂酰富馬酸鈉，其他與實施例3相同，得到片劑。
比較例6
追加配合硬脂酸鈣(太平化學制造商品名植物性硬脂酸鈣)97.2g 代替實施例3的硬脂酰富馬酸鈉，其他與實施例3相同，得到片劑。
試驗例2
膨脹的評價
將通過實施例3 6及比較例5和比較例6制備的片劑各1片放入玻 璃瓶(2K規格)，蓋上密封塞后，在50'C恒溫容器中保存2周、在6(TC 恒溫容器中保存1天(只是實施例6制備的片劑僅于60'C保存1天)。與 試驗例1相同計算出膨脹率(％)。
實施例3 6及比較例5和比較例6得到的片劑每片的處方(單位 mg/片)和試驗結果表示在下表2中。
16表2 (單位mg/片)
實施例3實施例4實施例5實施例6比較例5比較例6
布洛芬75.075.075.075.075.075.0
氨甲環酸70.070.070.070.070.070.0
羥丙基纖維素8.18.18.18.18.18.1
交聯羧甲基 纖維素鈉27.027.027.027.027.027.0
D-甘露糖醇84,584.584.584.584.584.5
硬脂酰富馬酸鈉5.4一—一——
甘油脂肪酸酯—5.4一一——
蔗糖脂肪酸酯一—5.4一一—
巴西棕櫚蠟———5.4——
硬脂酸鎂一——一5.4—
硬脂酸鈣———一—5.4
合計270270270270270270
60'C保存1天后 的膨脹率(％)2.66.15.14.422.820.9
5(TC保存2周后 的膨脹率(％)2.13.83.1一29.619.8
配合硬脂酸金屬鹽硬脂酸鎂的制劑(比較例5)中，60'C保存1天、 5(TC保存2周后的膨脹率分別為22.8%、 29.6%，證實了高膨脹率。另夕卜， 配合硬脂酸金屬鹽硬脂酸鈣的制劑(比較例6)中，6(TC保存1天、5(TC 保存2周后的膨脹率分別為20.9%、 19.8%，證實了高膨脹率。另一方面， 含有布洛芬和氨甲環酸、不含有硬脂酸金屬鹽的本發明的固形制劑(實 施例3 6) 6(TC保存1天后的膨脹率非常小，分別為2.6%、 6.1%、 5.1%、 4.4%。另外，本發明的固形制劑(實施例3 5) 50'C保存2周后的膨脹 率非常小，分別為2.1%、 3.8%、 3.1%，證實了顯著的膨脹抑制效果。
另外，由于比較例5和比較例6膨脹率大，所以變脆，容易發生片 劑的破裂和缺損，而本發明的固形制劑(實施例3 6)即使在上述苛刻 的高溫條件下保存后也沒有發生片劑的破裂和缺損，表明為穩定的片劑。
工業實用性
本發明提供一種即使高溫保存也不發生膨脹的、穩定的含有布洛芬 和氨甲環酸的固形制劑。已知含有布洛芬和氨甲環酸的制劑，不僅可以 得到這些成分具有的藥效，也可以得到藥效增強、副作用降低的附加效
17果。因此，本發明可以通過穩定的劑型提供有用的醫藥制劑，而且可以 長期保存和在通常的氣候條件下安全流通，產業上也非常有用。
權利要求
1.一種含有布洛芬和氨甲環酸的固形制劑，其特征在于該固形制劑不含有硬脂酸金屬鹽。
2. 如權利要求1所述的固形制劑，其中，硬脂酸金屬鹽為硬脂酸鎂、 硬脂酸鈣或硬脂酸鋁。
3. —種含有布洛芬和氨甲環酸的固形制劑，其特征在于該固形制 劑不含有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂酸鋁。
4. 如權利要求1 3任一項所述的固形制劑，其中，該固形制劑為 片劑。
5. —種含有布洛芬和氨甲環酸的固形制劑，其特征在于該固形制 劑使用硬脂酸金屬鹽以外的潤滑劑作為潤滑劑。
6. 如權利要求5所述的固形制劑，其中，硬脂酸金屬鹽為硬脂酸鎂、硬脂酸轉或硬脂酸鋁。
7. —種含有布洛芬和氨甲環酸的固形制劑，其特征在于該固形制 劑使用硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋁以外的潤滑劑作為潤滑劑。
8. 如權利要求5 7任一項所述的固形制劑，其中，潤滑劑為從滑石、硬脂酸、二氧化硅、蔗糖脂肪酸酯、輕質二氧化硅、蠟、氫化植物 油類、聚乙二醇類、月桂基硫酸鈉、甘油脂肪酸酯及氫化蓖麻油構成的組中選擇的l種或2種以上。
9. 如權利要求5 8任一項所述的固形制劑，其中，潤滑劑為從滑 石、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、巴西棕櫚蠟及甘油脂肪酸酯構成的組中選 擇的l種或2種以上。
10. 如權利要求5 9任一項所述的固形制劑，其中，該固形制劑為 片劑。
11. 一種抑制固形制劑膨脹的方法，其特征在于所述固形制劑為 含有布洛芬和氨甲環酸的固形制劑，使該固形制劑中不含有硬脂酸金屬 鹽。
全文摘要
本發明提供一種含有布洛芬和氨甲環酸、在高溫保存條件下膨脹得到抑制的固形制劑。本發明涉及一種含有布洛芬和氨甲環酸的固形制劑，其特征在于該固形制劑不含有硬脂酸金屬鹽，優選不含有硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及硬脂酸鋁。
文檔編號A61K9/20GK101516348SQ200780031558
公開日2009年8月26日 申請日期2007年10月4日 優先權日2006年10月5日
發明者狩野祐一郎, 薄井俊樹 申請人:興和株式會社