使用cgrp拮抗劑對胃腸道病癥的治療的制作方法

文檔序號：914440閱讀：318來源：國知局

專利名稱：使用cgrp拮抗劑對胃腸道病癥的治療的制作方法
技術領域：
內臟包括腹腔的器官。與內臟相關的疼痛可分為消化性內臟痛和非消化性內臟痛。通常遇到的胃腸道病癥包括功能性腸紊亂(flmctional bowel disorders)和炎性腸病。這些胃腸道病癥包括多種當前僅適度控制的病狀，包括胃食管反流(gastro-esophageal reflux)、消化不良、腸易激綜合征和功能性腹痛綜合征(functional abdominal pain syndrome)、節段性回腸炎(Crohn，s disease)、回腸炎(ileitis)和潰瘍性結腸炎，以及所有規律性發生的內臟痛。
腸易激綜合征(IBS)，也稱為"結腸過敏"、"痙攣性結腸"或"粘液性結腸炎"的的特征在于與排便紊亂相關的下腹不適或疼痛。癥狀的性質可隨患者而變化，由顯著便秘或腹瀉變化至顯著疼痛。
最為常見的慢性胃腸道病癥侵襲著約20%的全世界人口。該生物心理社會學病癥涉及神經系統的失調、腸能動性的改變及內臟敏感性的增加。
所有的這些病癥均由受多種心理社會和環境因素調控的腸及其腸神經系統與腦(腦-腸軸)之間的雙向通信的失調所引起(例如，感染、發炎)。腦和腸中可見大量調節GI活性的神經遞質，包括5-羥色胺(5-HT,血清緊張素) 及其5-HT3和5-HT4受體。當前針對IBS患者的方法基于綜合癥狀的陽性診斷、潛在器官疾病的排除以及治療試驗的設立。傳統癥狀療法包括止瀉藥、輕瀉藥和濕脹劑(bulkingagents)/纖維、低劑量三環抗抑郁藥、用于疼痛的鎮痙劑和'替代，療法(例如，精神療法、催眠療法)。
支持該療法的科學證據有限。新的方法包括內臟止痛藥以及血清緊張素激動劑和拮抗劑。在具有嚴重腹瀉的患者中，指示用5-HT3受體拮抗劑(例如，阿洛司瓊)和選擇性M3型抗膽堿能藥；在便秘患者中，指示用5-HT4 激動劑(例如，替加色羅)；且在疼痛患者中，指示用(X2-腎上腺素能藥物(例如，可樂定)、膽嚢收縮素拮抗劑、K-阿片樣物質激動劑(例如，非多托秦) 和神經激肽拮抗劑；這些藥物中的一些仍在研究之中。應當理解，腦-腸軸
在開發用于IBS的有效療法中互關重要(Med. Science Monit. 2004, 10(6)， RA125-131)。
已提出內臟高敏感性為IBS三個潛在機制中的一個，并且此由如下事實所支持患IBS的患者對內臟事件的感知力增強。該內臟高敏感性似乎為極有可能為肽能C-纖維的內臟傳入機制敏化的結果。那些傳入的C-纖維含有降鈣素基因相關肽(Calcitonin Gene Related Peptide, CGRP),并且已顯示該肽為促疼痛反映(pronocicepti ve)。
發明概述
現已發現，可通過具有拮抗CGRP效應的物質(CGRP拮抗劑)或抑制或
的癥狀且基本上減輕其痛苦作用。
因此，本發明涉及CGRP拮抗劑(A)和/或釋放抑制劑用于對抗IBS(包括預防與積極治療)的用途。本發明的用途優選地包括使用單一物質(single substance)的單一療法(monotherapy),但也包括用多種來自指定活性物質的物質(B)的組合療法(combined therapy)。
本發明也涉及CGRP拮抗劑和/或釋放抑制劑在制備用于治療IBS的藥物組合物以及含有作為活性物質的一種或多種CGRP拮抗劑和/或釋放抑制劑的相應藥物組合物中的用途。
任何拮抗CGRP的已知效應或抑制CGRP從感覺神經末梢釋放的可藥用活性物質均可用于本發明的目的。
發明詳述
CGRP拮抗劑的實例包括國際專利申請PCT/EP97/04862中所述的氨基酸'衍生物以及如下國際專利申請中所記載的非肽類活性物質 PCT/EP03/11762 、 PCT/EP03/11763 、 PCT/EP2004/000087 、 PCT/EP2005/003094 、 PCT/US03/16576 、 PCT/US2004/040721 、 PCT/US2003/038799 、 PCT/US2005/010330 、 PCT/GB99/03154 、 PCT/US2004/007226 、PCT/US2004/007289 、PCT/US2004/007686 、PCT/US2004/007678 、 PCT/US2004/007715 、 PCT/US2004/011254 、PCT/US2004/010851 、 PCT/US2004/011280 、 PCT/US2004/020206 、PCT/US2004/021888 、 PCT/US2004/020209 、 PCT/US2005/002199 、PCT/US2005/031713 、 PCT/US2005/031617 、 PCT/US2005/031712 、PCT/US2005/032036 、 PCT/US2005/032041 、 PCT/US2005/032288 、PCT/US2005/035654和US2006/0094707。
CGRP釋放抑制劑的實例包括血清緊張素5-HT,o-激動劑如阿維曲普坦、依來曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒馬普坦或佐米曲坦，以及5-HT『激動劑或NPY-激動劑。
在上述CGRP拮抗劑中，下列化合物(A)(例如)可用于治療IBS，用于制備相應藥物組合物且用作相應藥物組合物的成分。
因此，本發明的第一目標為選下列的CGRP拮抗劑(A)、其對映異構體、非對映異構體、其混合物及鹽，尤其為與有機或無機酸或堿形成的可藥用鹽，在制備用于治療IBS藥物中的用途
編號結構
(1)<formula>formula see original document page 15</formula>
(2)<formula>formula see original document page 15</formula>
(3)<formula>formula see original document page 15</formula>
(4)<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>編號結構
所述藥物為下列藥物制劑之一
含有lmg活性物質(A)的粉末吸入用膠嚢；
含有lmg活性物質(A)的噴霧器用的可吸入溶液；
含有lmg活性物質(A)的氣體推進劑操作的計量氣霧齊'J;
含有lmg活性物質(A)的鼻噴劑；
含有20mg活性物質(A)的片劑；
含有20mg活性物質(A)的膠嚢；
含有10mg活性物質(A)的鼻用水溶液；
含有5mg活性物質(A)的鼻用水溶液；
含有20mg活性物質(A)的鼻用懸浮液。本發明的具體提及的化合物(A)描述于國際專利申請PCT/EP97/04862 和PCT/EP2005/003094中，并且可根據所述申請中描述的方法制備。所述化合物口服施用，以及有效劑量為0.01 mg/kg至100 mg/kg。
所使用的術語和定義
本發明的主題也包括一個或多個氫原子(例如1、 2、 3、 4或5個氫原子) 被氖置換的本發明的化合物(包括其鹽)。
本發明的化合物可具有酸性基團(主要為羧基)和/或堿性基團如氨基。因此，本發明的化合物可以內鹽形式存在、與藥學上可使用的無機酸或有機酸形成的鹽形式存在，其中無機酸如氫溴酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸，有機酸如蘋果酸、琥珀酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、扁桃酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸；或以與藥學上可使用的堿形成的鹽形式存在，其中堿如堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀，或碳酸鹽、氨、氫氧化鋅或氫氧化銨，或有機胺，如二乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己基胺、二環己基胺。
如上文所述，本發明的化合物可轉化為其鹽，尤其就醫藥用途而言可轉化為其生理上和藥理學上可接受的鹽。一方面，這些鹽可為式I化合物與無機酸或有機酸形成的生理學上和藥理學上可接受的酸加成鹽形式。另一方面，若其含有酚式OH基團，則本發明的化合物也可通過與無積J成反應而轉化為與作為抗衡離子的堿金屬或堿土金屬陽離子形成的生理學上和藥理學上可接受的鹽。這些酸加成鹽可(例如)使用以下各酸制備鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、曱磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。也可使用上述酸的混合物。式I化合物的堿金屬鹽和堿土金屬鹽優選為其堿金屬和堿土金屬的氫氧化物和氪化物，其中優選為堿土金屬的氳氧化物和氫化物，尤其為鈉和鉀的氫氧化物和氫化物，并且特別優選為氫氧化鈉和氫氧化鉀。
若本發明的化合物僅具有一個手性元素，則其可以外消旋體的形式存在，但其也可以純的對映異構體的形式獲得，亦即，以(R)型或(S)型的形式。優選的化合物為那些以外消旋體或(R)型的形式存在的化合物。
然而，當本發明的化合物中存在一個以上的手性元素時，本申請也包括其中所存在的對映體的單個非對映異構體對或其混合物，以及構成上述外消旋體的單個光學活性對映異構體。
本發明涉及的所討論的化合物，任選以其單個光學異構體、單個對映異構體的混合物或外消旋體的形式，以其互變異構體的形式以及游離堿或與藥理學上可接受的酸形成的相應酸加成鹽的形式，其中酸加成鹽如與氫卣酸(例如，鹽酸或氬溴酸)或有機酸(如，草酸、富馬酸、二甘醇酸或曱磺酸)形成的酸加成鹽。
組合
如上文所述，本發明的CGRP拮抗劑(A)可以作為單一療法使用，但也可與其他活性化合物(B)組合使用以治療IBS。
為此，化合物(B)可選自5-HT,激動劑、5-H丁3拮抗劑、5-HT4激動劑、混合5-HT3拮抗劑/5-H丁4激動劑、血清緊張素去曱腎上腺素再攝取抑制劑、鎮痙劑、抗膽^5咸能藥、輕瀉藥、鎮定劑(ballast)、止瀉藥、三環抗抑郁藥和 SSRIs、阿片樣物質、局部麻醉劑、a2激動劑、大麻素(cannabiniods)、 P2X3/P2X2/3拮抗劑、CCK-拮抗劑、VR-1/TRPV1拮抗劑、神經激肽拮抗劑、(33-腎上腺素受體激動劑、NSA1D、 COX2抑制劑和益生菌(probiotics)，其可與一種或多種惰性常規載體和/或稀釋劑，例如玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/ 乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟基硬脂基醇、羧曱基纖維素或脂肪物質如硬脂，或其合適的混合物，一起配制為常規的蓋倫制劑(galenic preparation),如普通片劑或包衣片劑、膠嚢、粉劑、懸浮液、溶液、計量劑量氣霧劑或栓劑。
5-HT!激動劑可選自阿韋曲坦、依來曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒馬普坦或佐米曲普坦，或其可藥用鹽。
5-HT3拮抗劑可選自阿洛司瓊、西蘭司瓊、格拉司瓊，或其可藥用鹽。 5-HT4激動劑可選自替加色羅、普盧卡必利，或其可藥用鹽。混合5-HT3拮抗劑/5-HT4激動劑可選自倫扎必利、西沙必利，或其可藥用鹽。
血清緊張素去曱腎上腺素再攝取抑制劑可選自文拉法辛、度洛西汀和米那普侖，或其可藥用鹽。鎮痙劑可選自匹維溴銨、美貝維林、阿爾維林，或其可藥用鹽。抗膽堿能藥可選自扎非那新、達非那新，或其可藥用鹽。輕瀉藥可選自乳果糖和聚乙二醇。
鎮定劑可選自曱基纖維素和車前籽(payllium)。止瀉藥可選自咯哌丁胺、考來烯胺，或其可藥用鹽。三環抗抑郁藥和SSRI可選自阿米替林、丙咪。秦，或其可藥用鹽。阿片樣物質可選自非多托秦、曲美布汀，或其可藥用鹽。局部麻醉劑可選自曲美布汀或其可藥用鹽。
oc2激動劑可選自可樂定或其可藥用鹽。大麻素可選自瑞莫那班(remonabant)或其可藥用鹽。神經激肽拮抗劑可選自依洛匹坦、那帕都蘭(n印adulant)，或其可藥用
鹽
JUL 。
(33-腎上腺素受體激動劑可選自索拉比格隆(solabegron)或YM178,或其可藥用鹽。
NSAID可選自以下各物質阿羅芬那(acclofenac)、阿西美辛、阿司匹林、硫唑。票呤、塞來考昔、雙氯芬酸、二氟尼柳、芬布芬、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、來氟米特、氯諾昔康、曱芬那酸、美洛昔康、萘普生、保泰松、吡羅昔康、柳氮磺胺吡啶、佐美酸，或其可藥用鹽。
COX 2抑制劑可選自美洛昔康、羅非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考昔、塞來考昔，或其可藥用鹽。
益生菌可為雙岐桿菌屬(bifidobacterium)。
制劑
根據本發明所制備的化合物可經靜脈內、皮下、肌內、關節內、直腸內或鼻內途徑，通過吸入、局部、透皮或口服單獨給藥或任選與其他活性物質組合給藥以用于治療偏頭痛，而氣霧劑制劑尤其適于吸入。這些組合可同時或依次給藥。
用于給藥的合適的形式包括(例如)片劑、膠嚢、溶液、糖漿、乳液或可吸入粉劑或氣霧劑。一種或多種藥學活性化合物的比例應為總組合物重量的0.1重量％至90重量％,優選0.5重量％至50重量％,亦即，為足以達到下文提及的劑量范圍的量。
這些制劑可以片劑、粉劑、于膠嚢中的粉劑(例如，硬明膠膠嚢)的形式或以溶液或懸浮液的形式口服給藥。當通過吸入服用時，活性物質組合可以以粉劑、水溶液或含水醇性溶液的形式或借助于氣體推進劑制劑給藥。
優選地，因此，藥物制劑的特征在于其含有一種或多種根據上述優選實施方案的式I化合物。
特別優選口服給藥式I的化合物，并且最優選一天給藥一次或兩次。合適的片劑可(例如)通過將活性物質與已知的賦形劑，例如惰性稀釋劑如碳
酸釣、磷酸4丐或乳糖；崩解劑如玉米淀粉或藻酸;粘合劑如淀粉或明膠；潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石；和/或用于延遲釋放的試劑如羧曱基纖維素、鄰苯二曱酸乙酸纖維素或聚乙酸乙烯酯混合來獲得。片劑也可包含多層。
相應地，包衣片劑可通過使用常用于片劑包衣的物質(例如可力酮或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖)包衣以類似于片劑所產生的芯核來制備。為達到延遲釋放或防止不相容性，該芯核也可由多層組成。類似地，片劑包衣可由多層組成，以便可能使用以上提及用于片劑的賦形劑來達到延遲釋放。
含有本發明的活性物質或其組合的糖漿還可含有甜味劑如糖精、環己基磺酸鹽、甘油或糖和香味增強劑如芳香劑(如香蘭素或香橘提取物)。其也可含有懸浮助劑或增稠劑如羧曱基纖維素鈉、潤濕劑如脂肪醇與環氧乙烷的縮合產物，或防腐劑如對羥基苯曱酸鹽。
含有一種或多種活性物質或活性物質的組合的膠嚢可(例如)通過將這些活性物質與惰性載體如乳糖或山梨糖醇混合，并將其填充至明膠膠嚢中來制備。
合適的栓劑可(例如)通過與為此目的提供的載體如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合來制備。
可使用的賦形劑包括(例如)水；可藥用有機溶劑，如石蠟(石油餾分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、一元醇或多元醇(例如乙醇或甘油)；載體，如天然礦物粉末(例如高嶺土、粘土、滑石、白堊)、合成礦物粉末(例如高度分散的硅酸和硅酸鹽)；糖(例如蔗糖、乳糖和葡萄糖)；乳化劑(例如木質素、亞硫酸廢液、曱基纖維素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)；和潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸和月桂基硫酸鈉)。就口服使用而言，除所說明的載體外，片劑明顯地可含有添加劑如檸檬酸鈉、碳酸鉤和磷酸二鉤，以及各種其他物質如淀粉(優選馬鈴薯淀粉)、明膠等。潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石也可用于制造片劑。在水性懸浮液的情況下，除上述賦形劑以外，活性物質可與各種香味增強劑或著色劑組合。
治療方法
技術領域：
本發明的CGRP拮抗劑(A)在嚙齒動物的內臟痛模型中具有活性。在該模型中，由結腸剌激(例如，通過丁酸鹽、三硝基苯磺酸或乙酸滴注)誘導高
敏感性(hypersensitivity)。使用結腸直腸氣嚢擴張以誘導疼痛行為如腹部收縮(參見Bourdu等人，Gastroenterology 2005, 128， 1996-2008; Diop等人，J. Phamacol. Exp. Ther. 2002， 302, 1013-1022; Plourde等人，Am. J. Physiol. 1997, 273,G191-G196)。
因為這些化合物在以上所提及的模型中逆轉結腸高敏感性，所以要求保護本發明的CGRP拮抗劑(A)可特別用于治療具有IBS的患者中的內臟痛 /高敏感性，但也用于絞痛(colic pain)和痛經。
權利要求
1. 選自下列的CGRP拮抗劑(A)，其對映異構體、非對映異構體、其混合物及其生理學上可接受的鹽在制備用于預防或治療內臟痛的藥物中的用途編號結構編號結構編號結構編號結構
2.選自下列的CGRP拮抗劑(A)，其對映異構體、非對映異構體、其混合物及其生理學上可接受的鹽在制備用于預防或治療胃腸道病癥的藥物中的用途<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>編號結構
3. 根據權利要求1或2的用途，其特征在于所述內臟痛選自功能性腸紊亂和炎性腸病。
4. 根據權利要求3的用途，其特征在于所述功能性腸紊亂選自胃食管反流、消化不良、腸易激綜合征和功能性腹痛綜合征。
5. 根據權利要求3的用途，其特征在于所述炎性腸病選自節段性回腸炎、回腸炎和潰瘍性結腸炎。
6. 根據權利要求3的用途，其特征在于所述功能性腸紊亂為腸易激綜合征。
7. 根據權利要求1或2的用途，其特征在于其是以使用單一活性物質的單一療法形式實現。
8. 根據權利要求7的用途，其特征在于所述藥物僅含有一種活性物質。
9. 根據權利要求7的用途，其特征在于所述藥物為用于口服給藥的制劑。
10. 藥物組合物，其用于治療或預防內臟痛和胃腸道病癥，其含有作為活性物質的一種或多種選自根據權利要求1的CGRP拮抗劑(A)，任選混合有一種或多種惰性載體和/或稀釋劑。
11. 根據權利要求10的藥物組合物，其用于治療或預防選自下列的疾病功能性腸紊亂，如胃食管反流、消化不良、腸易激綜合征和功能性腹痛綜合征；或炎性腸病，如節段性回腸炎、回腸炎和潰瘍性結腸炎。
12. 根據權利要求11的藥物組合物，其用于治療或預防腸易激綜合征。
13. 根據權利要求10至12中任一項的藥物組合物，其為適于口服給藥的形式。
14. 一種預防或治療內臟痛的方法，所述方法包括向有治療需要的患者給藥有效量的選自下列的CGRP拮抗劑(A),其對映異構體、非對映異構體、其混合物及其生理學上可接受的鹽<formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>編號結構
15. 根據權利要求14的方法，其中所述病癥為功能性腸紊亂或炎性腸病。
16. 根據權利要求15的方法，其中所述功能性腸病為胃食管反流、消化不良、腸易激綜合征或功能性腹痛綜合征。
17. 根據權利要求14或15的方法，其中所述病癥為腸易激綜合征。
18. 根據權利要求15的方法，其中所述炎性腸病為節段性回腸炎、回腸炎或潰瘍性結腸炎。
全文摘要
本發明涉及一種通過使用有效量的作為CGRP拮抗劑的化合物來預防和治療內臟痛和胃腸道病癥如功能性腸紊亂和炎性腸病的方法。
文檔編號A61P1/00GK101500653SQ200780028954
公開日2009年8月5日申請日期2007年6月6日優先權日2006年6月8日
發明者亨利·杜茲, 克勞斯·魯道夫, 斯蒂芬·G·米勒, 柯爾斯滕·阿恩特, 格哈德·謝恩澤爾, 蒂里·布伊索申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司

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