專利名稱：單胺再攝取抑制劑和鉀通道激活劑的組合的制作方法
技術領域：
本發明提供了包含治療有效量的單胺再攝取抑制劑和SK抑制劑 的藥物組合物。在另一個方面，本發明提供了用于根據本發明的用途 的新穎的苯并咪唑衍生物。
背景技術：
單胺能(MA)神經元位于有限數目的不同腦區域中多巴胺能神經 元在腹側被蓋區(VTA)和黑質致密層(SNc)， 5-羥色胺能神經元在脊核 中，去甲腎上腺素能神經元在藍斑中。所有MA神經元在腦中發揮廣范 圍的調節性神經傳遞，多巴胺能系統突出至伏核、額前皮質和邊緣系 統(VTA)和紋狀體(SNc)。脊5-羥色胺能神經元和藍斑去曱腎上腺素神 經元都突出至整個前腦。
單胺能神經傳遞是治療大量精神病學和神經學障礙的關鍵，例如 抑郁癥，雙相型障礙，注意力缺陷多動癥(ADHD)，精神分裂癥，帕 金森病，亨廷頓病等。涉及的分子耙物是突觸后和突觸前MA受體以及 突觸前MA攝取系統，它們是控制MA信號傳遞的強度和時機的關鍵。
用多種作用于突觸前MA攝取系統的藥物來治療抑郁癥這些化合
物中最老的三環抗抑郁藥如丙米嗪也是最低選擇性的，抑制所有MA 攝取系統以及有些MA受體，且在臨床上具有許多不良作用。第二代化 合物，即選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)如氟西汀和帕羅西 汀被廣泛使用，具有比三環化合物少的多的經典副作用(降低的性沖動 仍然是一個問題)，盡管延長的作用時間以及高比例的非應答者會限制 它們的治療用途。第三代MA抑制劑代表具有不同選擇性特征的化合 物,從選擇性的去甲腎上腺素攝取抑制劑(SNRIs)如瑞波西汀到雙效 (SA和NA)抑制劑如文拉法辛和度洛西汀。抑郁癥的三效化合物(SA， NA，DA)尚未面市，盡管普遍認為這樣的化合物具有更快的起效。
再攝取抑制劑對MA傳遞的強化在臨床上是確定的抗抑郁原理。在 臨床前，抑郁癥模型包括急性絕望模型(尾巴懸掛和強迫游泳實驗)以 及更慢性的模型(慢性溫和應激模型和嗅球切除模型)。此外，存在支 持藥理;^莫型，證實與不同MA系統的相互作用(通過尼亞拉胺促進活動 能力的血清素綜合征，通過瑞波西汀預防丁苯那嗪誘導的下垂的去曱 腎上腺素綜合征，和作為哌醋曱酯誘導的刻板癥和活動能力的多巴胺 綜合征)。
通過增加MA神經元的電發射或發射模式，可以達到增加的MA傳 遞。 一般而言，MA神經元不規則地發射，這通過相對興奮的和抑制的 突觸前動力以及它們的內源節律性活性來測定。達到突觸前末端的動 作電位會比以單一發射模式實現的動作電位更有效地增加MA釋放 VTA發射模式的差別傳入調節會有力調節伏核中強直性(tonic)和位 相性(phasic)多巴胺傳遞之間的平衡。
用選擇性的蜜蜂毒物肽組分蜂毒明肽阻斷小傳導率^激活的鉀通 道(SK通道)，也可以在局部給藥后體外和體內地將多巴胺能神經元有 效地從規則的起搏器樣發射轉換成高脈沖模式。但是，由于蜂毒明肽 的血腦屏障通透性較差，該化合物不適用于行為測試。
發明內容
本發明提供了治療大量精神病學和神經學疾病的新原理，它基于 不同腦區域中改變的MA信號傳遞。本發明集中于在MA攝取機制的全 部或子集和在相同的阻斷一種或多種突觸前SK通道(SK1， SK2和優選 的SK3，它是在MA神經元中表達的優勢SK亞型)的活性的組合治療作 用。該治療作用可以通過同時使用單胺再攝取抑制劑和SK抑制劑來實 現，即通過使用2種分開的化合物。但是，也可以使用具有該雙重治 療活性的 一種治療活性成分來實現。
也根據本發明，我們已經發現了具有有效的(nM)雙重MA抑制和 SK通道抑制作用的小分子有機化合物。因此，在第一個方面，本發明提供了藥物組合物，其包含治療有
效量的選自下述的活性藥物成分(API): A)單胺再攝取抑制劑；和B) S K 抑制劑；以及一種或多種佐劑、賦形劑、載體和/或稀釋劑。 在另一個方面，本發明提供了式I的苯并咪唑衍生物
其異構體或其異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中
R1， R2， f和W彼此獨立地代表氫、卣素、三氟曱基、三氟甲氧 基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-氨基或尾#-二烷基-氨基；
Z代表氫、烷基或節基，該節基可以任選地被下述取代基取代一 次或多次鹵素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、^烷基-氨基和/或鞏^二烷基-氨基；
X代表CH-A'， N-A'，或C-A〃；其中
A'代表式Ia或Ib的基團
(!a) ;或 (lb) ;其中
B代表CH2， 0或S; Y代表氫，氟，羥基或烷氧基；且
R5， R6， R7， R8， R9， R1。， R11, R12， R"和R"彼此獨立地代表氬、卣 素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-氨基或M ^二烷基-氨基；且
A〃代表式Ic的基團(lc);其中
R5， R6, R7， R8， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此獨立地代表氫、卣 素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、#-烷基-氨基或A ^二烷基-氨基。
本領域技術人員從下面的詳述和實施例會明白本發明的其它目的。
發明詳述
藥物組合物
在第一個方面，本發明提供了藥物組合物，其包含治療有效量的 選自下述的活性藥物成分(API):
A) 單胺再攝取抑制劑；和
B) SK抑制劑；
以及一種或多種佐劑、賦形劑、載體和/或稀釋劑。 載體必須是"可接受的"，其含義是與制劑的其它成分相容，且 對其受體無害。
在一個優選的實施方案中，活性藥物成分(API)在亞微摩爾水平 (即低于1 pM)、優選在低納摩爾水平(即低于0.1 ^M)表現出生物活 性。
在另一個優選的實施方案中，單胺再攝取抑制劑是多巴胺攝取抑 制劑，尤其是丁氨苯丙酮，舍曲林，諾米芬辛，或氯苯咪吲味，或伐 諾司林，或去.f:腎上腺素攝取抑制劑，尤其是阿莫沙平，阿托西汀， 瑞波西汀，或5-羥色胺再攝取抑制劑，尤其是西酞普蘭，依他普侖，
12氟西汀，馬來酸氟伏沙明，帕羅西汀，舍曲林或齊美利定。
在一個更優選的實施方案中，單胺再攝取抑制劑是選自下述的選
擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI):西酞普蘭(Celexa， Cipramil， Emocal， Sepram)， 草酸依他普侖 (Lexapro， Cipralex， Esertia)， 氟西汀 (Prozac, Fontex, Seromex， Seronil， Sarafem, Fluctin (EUR))，馬來酸氟伏沙明(Luvox, Faverin)，帕羅西汀 (Paxil, Seroxat， Aropax， Deroxat)和舍曲林 (Zoloft, Lustral， Serlain)。
在第三個優選的實施方案中，根據本發明使用的SK抑制劑是如下 面所定義的式I的苯并咪唑衍生物。
在另一個優選的實施方案中，本發明的藥物組合物包含具有單胺 再攝取抑制劑和SK抑制劑雙重活性的化合物作為唯一活性藥物成分 (API)。
在一個更優選的實施方案中，具有單胺再攝取抑制劑和SK抑制劑 雙重活性的API是如下面所定義的式I的苯并咪唑衍生物。
在另一個更優選的實施方案中，具有單胺再攝取抑制劑和SK抑制 劑雙重活性的API在亞微摩爾水平(即低于1 pM)、優選在低納摩爾水 平(即低于0.1 pM)表現出雙重生物活性。
盡管用于治療的本發明的化學化合物可以以粗化學化合物形式施 用，優選地在藥物組合物中引入活性成分，任選地以生理上可接受的 鹽的形式或以前藥形式，以及一種或多種佐劑、賦形劑、載體、緩沖 劑、稀釋劑和/或其它常用藥物輔料存在。
本發明的藥物組合物可以通過適合目標治療的任意常規途徑給 藥。優選的給藥途徑包括口服給藥，尤其以片劑、膠嚢、糖衣丸、散 劑、或液體形式給藥，和腸胃外給藥，尤其表皮的、皮下的、肌肉內 的或靜脈內的注射。本發明的藥物組合物可以由本領域技術人員使用 合適目標制劑的標準方法和常規技術來制備。當需要時，可以采用適 合持續釋放活性成分的組合物。
關于制劑和給藥的技術的其它細節，可以參見Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton， PA)的最新版。
實際劑量取決于待治療的疾病的性質和嚴重性，由醫師自由決定， 且可以通過劑量滴定根據本發明的特定情形變化，以生成希望的治療 作用。
苯并咪唑4汁生物
在另一個方面，本發明提供了新穎的苯并咪唑衍生物。本發明的
苯并咪唑衍生物可以表征為式I
R1
(I)
其異構體或其異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中
R1， R2， f和W彼此獨立地代表氫、卣素、三氟曱基、三氟甲氧 基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-氨基或^ #-二烷基-氨基； 且
Z代表氫、烷基或爺基，該千基可以任選地被下述取代基取代一 次或多次鹵素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、^烷基-氨基和/或A^二烷基-氨基；
X代表CH-A'， N-A'，或C-A〃；其中
A'代表式Ia或Ib的基團:
(la) ;或 (的；其中
B代表CH2， 0或S;Y代表氫，氟，羥基或烷氧基；且
R5， R6， R7， R8， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此獨立地代表氫、鹵
素、三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-
氨基或M ^二烷基-氨基；且A〃代表式Ic的基團
(lc) ;其中
R5， R6， R7， R8， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此獨立地代表氬、卣
素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、y^烷基-
氨基或鳳A^二烷基-氨基。
但是，在一個特定實施方案中，本發明的苯并咪唑衍生物不是
2- (4-芐基哌啶-1-基)-5， 6-二甲氧基-l^苯并咪唑；
2- [4- (4-氯芐基)哌嗪-l-基]-l-丙基-l^苯并咪唑；
2- [4- (4-氯芐基)哌嗪-l-基]-1-異丙基-1 V-苯并咪唑；
2-[4-(2， 5-二甲基-卡基)哌嚷-l-基]-6-三氟曱基-1 f苯并咪唑；
6-三氟曱基-2_ [4- (2-三氟甲基-芐基) -哌嗪-l-基]苯并咪
峻；
2- [4- (4-叔丁基千基)哌嗪-1-基]-6-三氟甲基-l^苯并咪唑；
2- [4- (2， 6-二氯芐基)哌嗪-l-基]-6-三氟曱基-lf苯并咪唑；
2- (4-二苯曱基哌嗪-l-基)-1- (4-氯節基)-IF苯并咪唑；
2- (4-芐基哌嗪-l-基)-l-戊基-lf苯并咪唑；
2-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)-1-節基-1#-苯并咪唑；
2-(4-二苯曱基哌嗪-1-基)-1-曱基-1#-苯并咪唑；或
2-(4-千基哌嗪，l-基)-l^苯并咪唑。
15在第一個優選的實施方案中，本發明的苯并咪唑衍生物是式i-iv
的化合物，其中R1， R2， W和114彼此獨立地代表氫、鹵素、三氟曱基、 三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-氨基或^f二烷 基-氨基。
在一個更優選的實施方案中，R1、 R2、 W和R'中的2個彼此獨立 地代表卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、 ^-烷基-氨基或《^二烷基-氨基；且R1、 R2、 f和W中的另外2個都 代表氫。在一個更優選的實施方案中，R1、 R2、 W和W中代表鹵素、 三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-氨基或 二烷基-氨基的2個是f和R2,或W和R3，或W和R3。 在另一個更優選的實施方案中，R1、 R2、 f和R"中的2個彼此獨 立地代表囟素、三氟曱基、三氟甲氧基或氰基；且R1、 R2、 113和114中的 另外2個都代表氫。在一個更優選的實施方案中，R1、 R2、 113和114中 代表卣素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基的2個是f和R2，或W和R3, 或112和R3。
在另一個更優選的實施方案中，R1、 R2、 f和R4中的一個彼此獨 立地代表卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、 ^烷基-氨基或A舲二烷基-氨基；且R1、 R2、 W和W中的另外3個都 代表氫。在一個更優選的實施方案中，R1、 R2、 f和114中代表卣素、 三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、f烷基-氨基或 M^二烷基-氨基的一個是R'或112或R3。
在另一個更優選的實施方案中，R1、 R2、 f和114中的一個彼此獨 立地代表鹵素、三氟曱基、三氟甲氧基或氰基；且R1、 R2、 f和^中的 另外3個都代表氫。在一個更優選的實施方案中，R1、 R2、 113和114中 代表囟素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基的一個是W或W或R3。
在一個最優選的實施方案中，R1， R2， R3和IT都代表氬。
在第二個優選的實施方案中，本發明的苯并咪唑衍生物是式i-iv 的化合物，其中z代表氫、烷基或千基，該節基可以任選地被下述取 代基取代一次或多次鹵素、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、薩烷基-氨基和/或M薩二烷基-氨基。
在一個更優選的實施方案中，Z代表氫、烷基或芐基，該芐基可
以任選地被鹵素、三氟曱基和/或三氟曱氧基取代1次或2次。
在一個更優選的實施方案中，Z代表氫、烷基或芐基，該芐基可
以任選地被卣素和/或三氟曱基取代1次或2次。
在一個更優選的實施方案中，Z代表氫、烷基或芐基，該芐基可
以任選地被氟、氯和/或三氟甲基取代1次或2次。 在一個更優選的實施方案中，Z代表氫或烷基。 在另一個更優選的實施方案中，Z代表節基，該爺基任選地被氟、
氯和/或三氟曱基取代1次或2次。
在第三個優選的實施方案中，本發明的苯并咪唑衍生物是式I-IV
的化合物，其中X代表CH-A'或N-A'，且A'如上面所定義。
在一個更優選的實施方案中，X代表CH-A'，且A'如上面所定義。 在另一個更優選的實施方案中，X代表N-A'，且A'如上面所定義。 在第四個優選的實施方案中，本發明的苯并咪唑衍生物是式II
的化合物，
其異構體或其異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中
R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8和119彼此獨立地代表氫、卣素、三 氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、f烷基-氨基或 M二烷基-氨基；
Z代表氫、烷基或千基，該爺基可以任選地被下述取代基取代一 次或多次卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、薩烷基-氨基和/或vV， ^二烷基-氨基；
X代表CH或N;且
B代表CH2， 0或S。
17在一個更優選的實施方案中，R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， f和R9 彼此獨立地代表氫、卣素、三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷 氧基、氨基、^烷基-氨基或乂 ^"二烷基-氨基。
在一個更優選的實施方案中，R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， ^和R9 彼此獨立地代表氫、囟素或三氟甲基。
在一個更優選的實施方案中，R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， ^和R9 彼此獨立地代表氫或卣素，尤其是氟或氯。
在另一個更優選的實施方案中，Z代表氫、烷基或芐基，該芐基 可以任選地被下述取代基取代一次或多次閨素、三氟曱基、三氟甲 氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、薩烷基-氨基和/或AA^二烷基-氨基。
在一個更優選的實施方案中，Z代表氫或節基，該節基可以任選 地被卣素尤其是氟或氯、和/或三氟曱基取代1次或2次。
在第三個更優選的實施方案中，X代表CH或N。在一個更優選的 實施方案中，X代表CH。在另一個更優選的實施方案中，X代表N。
在第四個更優選的實施方案中，B代表CH2， 0或S。在一個更優 選的實施方案中，B代表0或S。在另一個更優選的實施方案中，B代 表CH2。在第三個更優選的實施方案中，B代表O。在第四個更優選的 實施方案中，B代表S。
在一個最優選的實施方案中，本發明的苯并咪唑衍生物是
2-(4-千基哌啶-l-基)-1F苯并咪唑；
2- (4-芐基哌啶-l-基)-1- [4-氯-3-(三氟曱基)芐基]-1F苯并咪
峻；
2- (4-芐基哌啶-l-基)-1- (3， 4-二氟芐基)苯并咪唑； 2- [4- (3， 4-二氯苯氧基)哌啶-l-基]-1F苯并咪唑； 2- [4- (3， 4-二氯苯基硫烷基)哌啶-l-基]-l滬苯并咪唑； 2- [4- (3， 4-二氯節基)哌啶-1-基]-苯并咪唑； 2-(4-千基哌"秦-l-基)苯并咪唑；
1- (3， 4-二氟芐基)-2- [4- (3， 4-二氟芐基)哌嗪-l-基]-lf苯并咪唑；或
2- [4- (3， 4-二氟節基)哌啶-l-基]-1F苯并咪唑； 或其對映體或其對映體的混合物，或其藥學上可接受的鹽。 在第五個優選的實施方案中，本發明的苯并咪唑衍生物是式III 的化合物，
其異構體或其異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中
R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， Rs， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此獨 立地代表氫、卣素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、 氨基、y^烷基-氨基或《^二烷基-氨基；
Z代表氬、烷基或千基，該千基可以任選地被下述取代基取代一 次或多次鹵素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、f烷基-氨基和/或A ^二烷基-氨基；
X代表CH或N;且
Y代表氬，氟，雍基或烷氧基。
在一個更優選的實施方案中，R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此獨立地代表氫、卣素、三氟甲基、三氟甲 氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、烷基-氨基或A^二烷基-氨基。
在一個更優選的實施方案中，R1， R2， R3， R4， R5, R6， R7， R8， R9， r， R"， R12， R"和R"彼此獨立地代表氫、鹵素或三氟甲基。
在一個更優選的實施方案中，R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9， Rie， R11， R12， R"和R"彼此獨立地代表氫或卣素，尤其是氟或氯。
在另一個更優選的實施方案中，Z代表氫、烷基或爺基，該爺基 可以任選地被下述取代基取代一次或多次鹵素、三氟曱基、三氟甲 氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^垸基-氨基和/或W,^二烷基-氨基。
在一個更優選的實施方案中，z代表氫或烷基。 在一個更優選的實施方案中，z代表氫。
在第三個更優選的實施方案中，X代表CH或N。在一個更優選的 實施方案中，X代表CH。在一個更優選的實施方案中，X代表N。
在第四個更優選的實施方案中，Y代表氫，氟，羥基或烷氧基。 在一個更優選的實施方案中，Y代表氫或羥基。
在一個最優選的實施方案中，本發明的苯并咪唑衍生物是二苯基曱醇；
2-(4-二苯曱基-哌啶-1-基)-1V-苯并咪唑；
2-(4-二苯曱基哌溱-1-基)-1〃-苯并咪唑；或
2- {4- [二- (4-氟苯基)曱基]哌溱-l-基)-1〃-苯并咪唑；
或其對映體或其對映體的混合物，或其藥學上可接受的鹽。
在第六個優選的實施方案中，本發明的苯并咪唑衍生物是式IV 的化合物，
其異構體或其異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中
R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此獨 立地代表氫、卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、 氨基、^烷基-氨基或M ^二烷基-氨基；且
Z代表氫、烷基或千基，該節基可以任選地被下述取代基取代一 次或多次鹵素、三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、f烷基-氨基和/或《薩二烷基-氨基。
在一個更優選的實施方案中，R1, R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9，
20R1。， R11， R12， R"和R"彼此獨立地代表氫、鹵素、三氟曱基、三氟甲 氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-氨基或乂^二烷基-氨基。
在一個更優選的實施方案中，R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此獨立地代表氫、鹵素或三氟曱基。
在一個更優選的實施方案中，R1， R2， R3， R\ R5， R6， R7， R8， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此獨立地代表氬或囟素，尤其氟或氯。
在另一個更優選的實施方案中，z代表氫、烷基或芐基，該芐基
可以任選地被下述取代基取代一次或多次卣素、三氟甲基、三氟曱 氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^"烷基-氨基和/或W^二烷基-氨基。
在一個更優選的實施方案中，Z代表氫或烷基。在一個更優選的 實施方案中，Z代表氫。
在一個最優選的實施方案中，本發明的苯并咪唑衍生物是 2- (4-二苯亞曱基-哌啶-l-基)-1#-苯并咪唑； 或其對映體或其對映體的混合物，或其藥學上可接受的鹽。 認為本文所述的2個或多個實施方案的任意組合在本發明范圍內。
取代基的定義
在本發明的上下文中，鹵素代表氟、氯、渙或碘。因而三鹵曱基 代表例如三氟甲基、三氯曱基和類似的三卣素-取代的甲基。
在本發明的上下文中，烷基表示單價飽和的、直鏈或支鏈烴鏈。 所述烴鏈優選含有1-18個碳原子(CH廣烷基)，更優選1-6個碳原子 (Cw-烷基；低級烷基)，包括戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基 和異己基。在一個優選的實施方案中，烷基代表CH-烷基，包括丁基， 異丁基，仲丁基和叔丁基。在本發明的另一個優選的實施方案中，烷 基代表Ch-烷基，其具體可以是曱基，乙基，丙基或異丙基。
在本發明的上下文中，烷氧基表示"烷基-0-"基團，其中烷基如 上所定義。本發明的優選烷氧基的實例包括曱氧基和乙氧基。在本發明的上下文中，舲烷基-氨基表示被如上所定義的烷基單取 代的(仲)氨基。
在本發明的上下文中，《^二烷基-氨基表示被如上所定義的烷基 二取代的(叔)氨基。
藥學上可接受的鹽
本發明的化學化合物可以以適合預期給藥的任意形式提供。合適 的形式包括本發明的化學化合物的藥學上(即生理學上)可接受的鹽和
前藥(pre-drug或前藥(prodrug))形式。
藥學上可接受的加成鹽的實例包括但不限于，無毒的無機和有機 酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫 酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸 鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸 鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、 萘-2-磺酸鹽、鄰苯二曱酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀 酸鹽、酒石酸鹽、甲苯-對-磺酸鹽等。這樣的鹽可以借助本領域熟知 的和已描述過的工藝生成。
本發明的化學化合物的藥學上可接受的陽離子鹽的實例包括、但 不限于，含有陰離子基團的本發明的化學化合物的鈉、鉀、鈣、鎂、 鋅、鋁、鋰、膽堿、賴氨酸和銨鹽等。這樣的陽離子鹽可以借助本領 域熟知的和已描述過的工藝生成。
異構體
本領域技術人員會明白，本發明化合物可以以不同的立體異構體 形式存在，包括對映體，非對映體，以及幾何異構體(順式-反式異構 體)。本發明包括所有這樣的異構體和其任意混合物，包括外消旋混合 物。
外消旋形式可以借助已知方法和技術拆分為旋光對映體。 一種分 離對映體化合物(包括對映體中間體)的方式是利用旋光活性胺，通過
22酸處理釋放出非對映體的拆分鹽。另 一種拆分外消旋物為旋光對映體 的方法是基于在旋光活性基質上進行色譜分離。本發明的外消旋化合
物因而可以被拆分為它們的旋光對映體，例如通過D-或L_(酒石酸鹽、 扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)的分步結晶。
其他拆分旋光異構體的方法是本領域已知的。這類方法包括 Jaques J， Collet A， & Wilen S在"Enantiomers， Racemates， and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)中所述那些。
旋光活性化合物也可以從旋光活性原料或中間體制備。
前藥
本發明的苯并咪唑衍生物可以任選地以合適的前藥形式給藥。在 本發明的上下文中，術語"前藥"表示化合物，它是藥物前體，且在 給藥和吸收后，會經過一些代謝過程體內釋放藥物。
特別偏好的前藥是增加本發明化合物的生物利用度的那些，例如 通過使口服的化合物更容易地吸收進血液，或增強母體化合物向特定 生物隔室(例如腦或淋巴系統)的遞送的那些。
因而，本發明的苯并咪唑衍生物的合適前藥的實例包括在母體化 合物的一個或多個反應基團或衍生基團修飾的化合物。特別感興趣的 是在羧基、羥基或氨基修飾的化合物。合適衍生物的實例是酯或酰胺。
制備方法
技術領域：
本發明的苯并咪唑衍生物可以借助常規化學合成方法，例如實施 例所述那些來制備。本申請所述方法的原料是已知的，或者可以借助 常規方法從商業上可得到的化學品容易地制備。
也可以利用常規方法將一種本發明化合物轉化為另 一種本發明化 合物。
本文所述反應的終產物可以借助常規技術加以分離，例如萃取、 結晶、蒸餾、色譜等。生物活性
已經鑒定出小傳導率鈣激活的鉀通道(SK通道)的3種亞型，即SK1， SK2和SK3 (使用基因組命名法，對應KCNNl-3)。發現本發明的新穎 的苯并咪唑衍生物是SK通道(包括SK1， SK2，和SK3)的有效抑制劑。
此外，本發明的優選化合物表現出作為有效的單胺再攝取抑制劑 和小傳導率釣激活的鉀通道(SK通道)的抑制劑的雙重活性。本發明的 優選化合物在亞微摩爾水平(即低于1 ^M)、優選在低納摩爾水平(即 低于0.1 pM)表現出雙重生物活性。
由于它們的生物活性，本發明的苯并咪唑衍生物可以用于治療、 預防或減輕包括人在內的哺乳動物的疾病或障礙或病癥，所述疾病、 障礙或病癥對中樞神經系統中單胺神經遞質再攝取的抑制和/或SKCa 通道的抑制有應答。
這樣的疾病、障礙或病癥包括抑郁癥，假性癡呆，甘瑟綜合征，強 制性障礙(0CD)，驚恐性障礙，記憶缺失，記憶喪失，注意力缺陷多 動癥，肥胖癥，焦慮，進食障礙，帕金森病，震顫性麻痹，癡呆， 老齡化癡呆，老年癡呆，獲得性免疫缺陷綜合征，復合性癡呆，老年 化記憶功能障礙，社交恐怖癥，藥物成癮，藥物誤用，可卡因濫用， 煙草濫用，酒精中毒，疼痛，偏頭痛，食欲過盛，月經前綜合征，晚 期黃體期綜合征，創傷后綜合征，慢性疲勞綜合征，早泄，勃起困 難，神經性厭食，睡眠障礙，孤獨癥，緘默癥，拔毛癖，發作性睡 病，吉勒德拉圖雷特病，炎性腸病或腸易激綜合征。
在一個優選的實施方案中，所述疾病、障礙或病癥是抑郁癥，強 制性障礙(0CD)，心境障礙，軀體變形障礙，神經性貪食癥，月經 前焦慮障礙，驚恐性障礙，ADHD，進食障礙，焦慮，焦慮癥，驚恐性 障礙，驚恐發作，恐怖癥，腸易激綜合征(IBS)或早泄。
在另一個優選的實施方案中，所述疾病、障礙或病癥是抑郁癥，假 性癡呆，甘瑟綜合征，強制性障礙(0CD)，驚恐性障礙，記憶缺失， 注意力缺陷多動癥，肥胖癥，焦慮，進食障礙或帕金森病。
24治療方法
在另一個方面，本發明提供了治療或減輕包括人在內的活動物體 的疾病或障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙或病癥對中樞神經系統 中單胺神經遞質再攝取的抑制和/或SKea通道的抑制有應答。
根據本發明預見到優選醫學適應癥是上述的那些。
附圖簡述
參考附圖進一步解釋了本發明，其中
圖1顯示了 NMRI小鼠(n - 4)中的5HT綜合征；5-HT綜合征評 分(Max = 16)相對于在t = -120 min 50 mg/ml尼亞^立胺(nialamid) s.c.給藥、隨后實驗化合物(0.3， 1， 3 mg/kg)和/或西酞普蘭(1 mg/kg)p. o.給藥后的時間(min.);和
圖2顯示了 NMRI小鼠(n-6)中的PBZ下垂；評分(下垂max = 24; Bison max = 6)相對于在t = -60 min實驗化合物(0. 3， 1和3 mg/kg) 給藥、和在t = -60 min瑞波西汀(0. 1 mg/kg) p. o.給藥隨后在t = 一30min 40 mg/kg 丁苯那-秦(TBZ ) i.p.給藥。
實施例
參考下面的實施例進一步解釋了本發明，它們無意以任何方式限 制要求保護的本發明的范圍。
概述該操作代表用于制備本發明化合物的一般過程。使用的縮 寫如下
Ac:乙酰基
DMF: 乂 ^二甲基曱酰胺 DMSO: 二曱基亞砜 Et:乙基' eq: 當量
LCMS:液相色譜質譜法 Me:甲基
25mp: 溶點 MW:微波 rt:室溫
操作A
將2-氯苯并咪唑和需要的哌啶或哌嗪衍生物(可商業上得到或 通過文獻方法制備)懸浮于在密閉瓶中的乙腈中，使用微波輻射加熱至 170-200。C 20-40 min。冷卻至室溫后，濾出沉淀的固體，用乙腈洗滌， 并重結晶，產生希望的產物。或者，通過柱色譜或通過制備型LCMS, 純化來自反應混合物的粗產物，產生希望的產物，為游離堿。
在方案1中顯示了操作A的一個實例，2-[4-(3，4-二氯芐基)哌啶 -l-基]-lf苯并咪唑的制備。
方案1
操作B
(在N2氣氛下)將攪拌的2-氯苯并咪唑于干燥的DMF中的溶液冷卻 至0。C，加入NaH (1.3eq)。在室溫攪拌30 min后，逐滴加入需要的 節基囟化物，在室溫攪拌反應混合物過夜。加入飽和的NaHC03水溶液， 用EtOAc萃取混合物。干燥合并的有機相(MgS04),過濾，并真空濃縮， 產生希望的2-氯-1-節基苯并咪唑衍生物。隨后將該中間體溶于乙腈， 加入需要的哌啶或哌溱衍生物(1-2 eq)，并借助于微波輻射在密封瓶 中在190-200。C加熱15-40 min。蒸發反應混合物至干燥，通過制備型 LCMS或柱色鐠純化粗產物，產生希望的產物，為游離堿。
在方案2中顯示了操作B的一個實例，2-(4-千基哌啶-1-基)-1- (3， 4-二氟芐基)-IF苯并咪唑的制備。
方案2實施例1
2- [4- (3， 4-二氯千基)哌啶-l-基]-苯并咪唑
如操作A所述制備標題化合物。從反應混合物濾出沉淀的固體，
用乙腈洗滌，產生標題化合物，為鹽酸鹽(熔點268-270°C) 。MS (ES+);t//z
360 (M+， 100)。
實施例2
2- (4-芐基哌啶-l-基)-IF苯并咪唑
如操作A所述制備標題化合物。從反應混合物濾出沉淀的固體，用乙腈洗滌，產生標題化合物，為游離堿(熔點193-194 °C)。MS(ES+)/zz々292 ([M+l]+， 100)。
實施例3二苯基甲醇如操作A所述，從2-氯苯并咪唑和可商業上得到的a - (4-哌啶基)二苯曱醇制備標題化合物。通過堿性水溶液后處理分離標題化合物，為游離堿(熔點237-239°C)。 MS(ES+)邁/z 384 ([M+l]+， 100)。
實施例4
2- (4-芐基哌啶-l-基)-1- [4_氯-3-(三氟甲基)芐基]-1F苯并咪
峻
如操作B所述，在2個步驟中制備標題化合物。通過制備型LCMS純化粗產物，產生標題化合物，為游離堿(熔點124-125. 5 'C)。MS(ES+); 7々484 (M+， 100)。實施例5
2- (4-芐基哌啶-l-基)-1- (3， 4-二氟芐基)-lV-苯并咪唑
如操作B所述，在2個步驟中制備標題化合物。通過制備型LCMS
純化粗產物，產生標題化合物，為游離堿(熔點155-155. 5 'C)。
MS(ES+)/z 々418 ([M+l]+， 100)。
實施例6
2-(4-二苯甲基哌溱-l-基)-l^苯并咪唑
如操作A所述，從2-氯苯并咪唑和可商業上得到的1-(二苯基甲基)哌溱制備標題化合物。從反應混合物濾出沉淀的固體，產生標題化合物，為游離堿(熔點〉230 。C (分解))。MS(ES+)/z /z 369 ([M+l]+，100)。
實施例7
2- (4-千基哌溱-l-基)-IF苯并咪唑
如操作A所述制備標題化合物，并通過堿性水溶液后處理進行分離，為游離堿(熔點235-237°C) 。 MS(ES+)/zz/z 369 ([M+l]+， 100)。
實施例8
l- (3， 4-二氟芐基)-2- [4- (3， 4-二氟芐基)哌嗪-l-基]-IV-苯并咪
峻
如操作B所述，在2個步驟中制備標題化合物。通過制備型LCMS純化粗產物，產生標題化合物，為游離堿(淺黃色樹膠)JNMR (CDC13)52.56 (br s， 4H) ， 3.25—3.30 (m, 4H) ， 3.51 (s， 2H) ， 5.15 (s， 2H)，6.86-6.91 (m， 1H)， 6.96-7.24 (m， 8H) ， 7,65 (d， 1H) 。 MS(ES+)歷々455 ([M+l]+， 100)。
實施例92- {4- [二- (4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基} -1 V-苯并咪唑如操作A所述，從2-氯苯并咪唑和可商業上得到的1-(4，4'-二氟二苯曱基)哌嗪制備標題化合物。從反應混合物濾出沉淀的固體，產生標題化合物，為鹽酸鹽(熔點〉24(TC (分解))。MS(ES+)/t A4Q5 ([M+l]+，100)。
實施例10
2- [4- (3， 4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-1#-苯并咪唑如操作A所述，從2-氯苯并咪唑和4- (3， 4-二氯苯氧基)哌啶制備標題化合物。從反應混合物濾出沉淀的固體，用乙腈洗滌，產生標題化合物，為鹽酸鹽(熔點297-298°C)。 MS(ES+)/z7々363 ([M+l]+， 100)。
實施例11
2- [4- (3, 4-二氯苯基硫烷基)哌啶-1-基]-IF苯并咪唑如操作A所述，從2-氯苯并咪唑和4- (3， 4-二氯苯基疏烷基)哌啶制備標題化合物。通過制備型LCMS純化粗產物，產生標題化合物，為游離堿。NMR (DMS0-c^)S 1.50-1.62 (m， 2H) ， 1.95-2.03 (m， 2H),3.12-3.21 (m， 2H)， 3.65-3.70 (m， 1H)， 3.95-4.04 (m， 2H)，6.85-6.96 (ra， 2H)， 7,10-7.21 (m， 2H) ， 7.41 (d， 1H)， 7.58 (d，1H), 7.69 (s， 1H)， 11.3 (s， 1H) 。 MS(ES+)邁々378 (M+， 100)。
實施例12
2- (4-二苯亞曱基-哌啶-l-基)-1F苯并咪唑
將[1- 苯并咪唑-2-基)-哌啶-4-基]二苯基甲醇(如上所述制備)溶于三氟醋酸，在室溫攪拌lh。將反應混合物蒸發至干燥，加入飽和NaHC03水溶液，用EtOAc萃取。干燥合并的有機相(MgS0j ，過濾，并真空濃縮，產生粗產物，將其在MeOH/水中重結晶，產生標題化合物，為游離堿(熔點229-230。C)。 MS(ES+)/z/A 366 ([M+l]+， 100)。
29實施例13
2-(4-二苯曱基-哌啶-l-基)-1^"苯并咪唑
將2-(4-二苯亞曱基-哌啶-1-基)-1F苯并咪唑(如上所述制備)溶于乙醇，加入催化量的10% Pd/C,在室溫用氫氣氫化。經硅藻土過濾反應混合物，蒸發至干燥，通過LCMS純化粗產物，產生標題化合物，為游離堿(熔點256-258。C) 。 MS(ES+)/z /z 368 ([M+l]+， 100)。
實施例14
2- [4- (3， 4-二氟節基)哌啶-1-基]-IF苯并咪唑如操作A所述，制備標題化合物。從反應混合物濾出沉淀的固體，用乙腈洗滌，產生標題化合物，為鹽酸鹽。MS(ES+)/z;/z 328 ([M+l]+，100)。 HR-MS: 328.1621 ([M+l]+， C19H2。F2N3;計算值328. 162528)。
實施例15生物活性
我們實驗室的臨床前數據已經證實，在用單胺氧化酶抑制劑尼亞拉胺預處理后，在膜片箝電生理學中表現出體外對SK3通道抑制的選擇性勝過[3H]DA、 [3H]5-HT和[3H]M再攝取超過100倍的SK通道選擇性抑制劑1， 3-二-(3， 4-二氟-節基)-l， 3-二氫-苯并咪唑-2-亞基胺(下文稱作實驗化合物)與亞閾劑量的選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)西酞普蘭的組合，會增強后者誘導與5-羥色胺綜合征類似癥狀的能力。尼亞拉胺誘導的5-HT綜合征范例被廣泛認為會反映化合物的抑制從突觸再攝取5-HT的能力。
方法給小鼠施用尼亞拉胺(50 mg/kg， s. c. ， -120 min)，然后在時間點0 min施用實驗化合物(0. 3-3 mg/kg， i.p.)和西酞普蘭(1 mg/kg， p. o)。然后使用下述公認的評定量表，由經過訓練的觀察人員對頭顫搐、后肢外展、頭擺動和敲鋼琴行為的存在評分最大評分/小鼠=4,最小評分/小鼠=0。
該實驗的結果顯示在圖1中。因而，該數據表明，與SSRI相組合對SK通道的阻斷會誘導比單獨的SSRI更好的單胺神經傳遞。
與該理論相一致地，我們實驗室的數據也已經證實，SK通道抑制劑與亞鬮劑量的去曱腎上腺素再攝取抑制劑(NRI)瑞波西汀的組合，會增強后者反轉丁苯那嗪誘導的下垂的能力。丁苯那溱誘導的下垂的反轉，被廣泛認為會反映化合物的抑制突觸再攝取去甲腎上腺素的能力。
方法在時間點-60min,給小鼠施用實驗化合物(0. 3-3 mg/kg，i.p.)和瑞波西汀(0. lmg/kg， p.o.),隨后施用丁苯那喚(40 mg/kg，i.p. ， -30min)。然后使用下述公認的評定量表，由經過訓練的觀察人員對下垂的存在評分最大評分/小鼠=4，最小評分/小鼠=0。
該實驗的結果顯示在圖2中。
因而，該數據表明，與NRI相組合對SK通道的阻斷會誘導比單獨的NRI更好的單胺神經傳遞。
權利要求
1. 一種藥物組合物，其包含治療有效量的選自下述的活性藥物成分A)單胺再攝取抑制劑；和B)SK抑制劑；以及一種或多種佐劑、賦形劑、載體和/或稀釋劑。
2. 權利要求1的藥物組合物，其包含具有單胺再攝取抑制劑和 SK抑制劑雙重活性的化合物作為唯一活性藥物成分。
3. 下述化合物用于生產藥物組合物/藥劑的用途A) 選自單胺再攝取抑制劑的化合物；和B) 選自SK抑制劑的化合物。
4. 式I的苯并咪唑衍生物<formula>formula see original document page 2</formula>其異構體或其異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1， R2， W和IT彼此獨立地代表氫、鹵素、三氟曱基、三氟甲氧 基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^"烷基-氨基或^ ^-二烷基-氨基；Z代表氫、烷基或節基，該千基可以任選地被下述取代基取代一 次或多次鹵素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、^烷基-氨基和/或#，^二烷基-氨基；且X代表CH-A'， N-A',或OA";其中A'代表式Ia或Ib的基團(la) ;或 (lb) ;其中B代表CH2， 0或S;Y代表氫，氟，羥基或烷氧基；且R5， R6， R7， R8， R9， R1。， R"， R'2, R"和R"彼此獨立地代表氫、鹵 素、三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^V-烷基-氨基或M ^二烷基-氨基；且A〃代表式Ic的基團(lc) ;其中R5， R6, R7， R8， R9， R1。， R11, R12， R13和R"彼此獨立地代表氫、卣 素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-氨基或^二烷基-氨基。
5.權利要求4的苯并咪唑衍生物、其異構體或其異構體的混合 物、或其藥學上可接受的鹽，其中R1， R2， 113和W彼此獨立地代表氫、鹵素、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、y^烷基-氨基或#,^二烷基-氨基。
6. 權利要求4的苯并咪唑衍生物、其異構體或其異構體的混合物、或其藥學上可接受的鹽，其中z代表氫、烷基或芐基，該芐基可以任選地被下述取代基取代一 次或多次鹵素、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-氨基和/或A ^二烷基-氨基。
7. 權利要求4的苯并咪唑衍生物、其異構體或其異構體的混合 物、或其藥學上可接受的鹽，其中X代表CH-A'或N-A'，且 A'如在權利要求4中所定義。
8. 由式II代表的權利要求4的苯并咪唑衍生物其異構體或其異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中 R1， R2, R3， R4， R5， R6， R7， 118和119彼此獨立地代表氫、卣素、三 氟甲基、三氟曱氧基、氰基、垸基、烷氧基、氨基、#-烷基-氨基或 #-二烷基-氨基；Z代表氫、烷基或千基，該節基可以任選地被下述取代基取代一 次或多次卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、^烷基-氨基和/或M^二烷基-氨基；X代表CH或N;且B代表CH2， 0或S。
9.權利要求8的苯并咪唑衍生物、其異構體或其異構體的混合 物、或其藥學上可接受的鹽，其中R1, R2, R3， R4， R5， R6， R7， R8和R'彼此獨立地代表氫、卣素、三 氟曱基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-氨基或 ^二烷基-氨基。
10. 權利要求8的苯并咪唑衍生物、其異構體或其異構體的混合物、或其藥學上可接受的鹽，其中Z代表氫、烷基或節基，該芐基可以任選地被下述取代基取代一 次或多次鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、^烷基-氨基和/或W^二烷基-氨基。
11. 權利要求8的苯并咪唑衍生物、其異構體或其異構體的混合 物、或其藥學上可接受的鹽，其中X代表CH或N。
12. 權利要求8的苯并咪唑衍生物、其異構體或其異構體的混合 物、或其藥學上可接受的鹽，其中B代表CH2， 0或S。
13. 由式III代表的權利要求4的苯并咪唑衍生物R R,其異構體或其異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此獨 立地代表氫、鹵素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、 氨基、^烷基-氨基或二烷基-氨基；Z代表氫、烷基或節基，該千基可以任選地被下述取代基取代一 次或多次卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、^烷基-氨基和/或^薩二烷基-氨基；X代表CH或N;且Y代表氫，氟，羥基或烷氧基。
14.權利要求13的苯并咪唑衍生物、其異構體或其異構體的混合 物、或其藥學上可接受的鹽，，申，R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7, R8， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此獨立地代表氫、囟素、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、y^烷基-氨基或^ ^二烷基-氨基。
15. 權利要求13的苯并咪唑衍生物、其異構體或其異構體的混合 物、或其藥學上可接受的鹽，其中Z代表氫、烷基或千基，該千基可以任選地被下述取代基取代一 次或多次卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、^"烷基-氨基和/或^薩二烷基-氨基。
16. 權利要求13的苯并咪唑衍生物、其異構體或其異構體的混合 物、或其藥學上可接受的鹽，其中X代表CH或N。
17. 權利要求13的苯并咪唑衍生物、其異構體或其異構體的混合 物、或其藥學上可接受的鹽，其中Y代表氫，氟，羥基或烷氧基。
18. 由式IV代表的權利要求4的苯并咪唑衍生物其異構體或其異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9， R1。, R11, R12， R"和R"彼此獨 立地代表氫、卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、 氨基、^烷基-氨基或^二烷基-氨基；且Z代表氫、烷基或節基，該節基可以任選地被下述取代基取代一 次或多次鹵素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、^烷基-氨基和/或^ ^二烷基-氨基。
19.權利要求18的苯并咪唑衍生物、其異構體或其異構體的混合 物、或其藥學上可接受的鹽，其中6R1， R2, R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此獨立地代表氫、卣素、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、f烷基-氨基或《i^二烷基-氨基。
20. 權利要求18的苯并咪唑衍生物、其異構體或其異構體的混合物、或其藥學上可接受的鹽，其中Z代表氫、烷基或芐基，該芐基可以任選地被下述取代基取代一次或多次g素、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-氨基和/或乂^二烷基-氨基。
21. 權利要求4的苯并咪唑衍生物，它是2-(4-芐基哌啶-1-基)-1F苯并咪唑；2- (4-芐基哌啶-l-基)-1- [4-氯-3-(三氟甲基)芐基]苯并咪哇；2- (4-芐基哌啶-1-基)-1- (3， 4-二氟芐基)-IF苯并咪唑；2- [4- (3， 4-二氯苯氧基)哌啶-l-基]-1F苯并咪唑；2- [4- (3， 4-二氯苯基硫烷基)哌啶-1-基]-lf苯并咪唑；2- [4- (3， 4-二氯節基)哌啶-l-基]苯并咪唑；2-(4-節基哌嗪-l-基)-lV-苯并咪唑；1- (3, 4-二氟芐基)-2- [4- (3， 4-二氟芐基)哌嗪-l-基]-1V-苯并咪峻.[l- (lf苯并咪唑-2-基)-哌淀-4-基]二苯基曱醇；2- (4-二苯曱基-哌啶-l-基)-l^苯并咪唑；2-(4-二苯曱基哌漆-1-基)-1F苯并咪唑；2-{4-[二-(4-氟苯基)曱基]哌嗪-l-基卜lV-苯并咪唑；或2- (4-二苯甲叉-哌啶-l-基)-1 F苯并咪唑；或其對映體或其對映體的混合物，或其藥學上可接受的鹽。
22. —種藥物組合物，其包含治療有效量的根據權利要求4-21中任一項的苯并咪唑衍生物、或其藥學上可接受的加成鹽、或其前藥，以及一種或多種佐劑、賦形劑、載體和/或稀釋劑。
23. 根據權利要求4-21中任一項的苯并咪唑衍生物、或其藥學上可接受的加成鹽、或其前藥用于生產藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于治療、預防或減輕包括人在內的哺乳動物的疾病或障礙或病癥，所述疾病、障礙或病癥對中樞神經系統中單胺神經遞質再攝取的抑制和/或SKea通道的抑制有應答。
24. 根據權利要求23的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是抑郁癥，假性癡呆，甘瑟綜合征，強制性障礙(0CD),驚恐性障礙，記憶缺失，記憶喪失，注意力缺陷多動癥，肥胖癥，焦慮，進食障礙，帕金森病，震顫性麻痹，癡呆，老齡化癡呆，老年癡呆，獲得性免疫缺陷綜合征復合性癡呆，老年化記憶功能障礙，社交恐怖癥，藥物成癮，藥物誤用，可卡因濫用，煙草濫用，酒精中毒，疼痛，偏頭痛，食欲過盛，月經前綜合征，晚期黃體期綜合征，創傷后綜合征，慢性疲勞綜合征，早泄，勃起困難，神經性厭食，睡眠障礙，孤獨癥，緘默癥，拔毛痺，發作性睡病，吉勒德拉圖雷特病，炎性腸病或腸易激綜合征。
25. 治療、預防或減輕包括人在內的活動物體的疾病或障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙或病癥對于中樞神經系統中單胺神經遞質再攝取的抑制和/或SKea通道的抑制有應答，該方法包含下述步驟給這樣的有此需要的活動物體施用治療有效量的根據權利要求4-21中任一項的苯并咪唑衍生物、或其藥學上可接受的加成鹽、或其前藥。
全文摘要
本發明提供了包含治療有效量的單胺再攝取抑制劑和SK抑制劑的藥物組合物。在另一個方面，本發明提供了用于根據本發明的用途的新穎的苯并咪唑衍生物。
文檔編號A61K31/445GK101489553SQ200780024856
公開日2009年7月22日 申請日期2007年7月2日 優先權日2006年7月3日
發明者B·L·埃里克森, D·彼得斯, D·斯特羅貝克, J·P·雷德羅比, L·托伊貝爾, P·克里斯托弗森, T·H·約翰森, U·S·瑟倫森 申請人:神經研究公司