透析患者用輸液的制作方法

專利名稱：透析患者用輸液的制作方法
技術領域：
本發明涉及透析患者用輸液，并且特別地涉及用于接受血液透析、血液透析過濾或其它血液透析治療的透析患者貧血的療法。本發明也涉及用于改善慢性腎衰竭患者貧血的方法，該方法需要降低促紅細胞生成素(EPO)的量，EPO是給慢性腎衰竭患者施用以治療貧血的造血激素。

背景技術：
血液透析(HD)是用來治療慢性腎衰竭患者的一種血液凈化技術。血液透析的一個難題是它不僅從患者身體除去排泄物，也除去有用成分，例如氨基酸。近來，長期治療的透析技術常常并發已知為透析相關的淀粉樣變性的病癥狀，它是中分子蛋白質β-2微球蛋白(MW＝11800)積聚發展而來的。為防止淀粉樣變，許多這類技術中使用高效膜來除去β-2微球蛋白。然而連同微球蛋白，高效膜也除去血清白蛋白(MW為數萬)。結果，患者會遭受醫源性營養不良。
由于白蛋白和氨基酸在透析過程中不斷損失，從而出現肌溶解或蛋白質分解代謝。蛋白分解代謝在血液透析(HD)中比在血液過濾透析(HFD，它以積極除去溶質為目的而進行)中更為顯著。
營養不良嚴重地影響著患者的預后，故而改善透析患者的營養狀況是極其重要的課題。
除極少數例子之外，慢性腎衰竭并發貧血(具體稱作“腎性貧血”)。嚴重貧血的患者短距離步行時容易引起呼吸困難。嚴重腎性貧血也可導致日常生活活動(ADL)減少并引起心力衰竭和其它繼發性并發癥。因此，腎性貧血對于透析患者而言是一個嚴重的問題。
透析患者貧血最大的原因是造血激素促紅細胞生成素(EPO)的產生障礙。目前大多數接受透析的患者也接受EPO以治療他們的貧血。營養不良的透析患者一般表現出對EPO的低應答。換而言之，在這些患者中，EPO的普通給藥量對貧血不具有充分的效果。因此營養不良的透析患者常需要以大劑量施用EPO。
最近的研究報道了透析患者貧血的EPO療法不僅改善貧血本身，也改善患者的營養狀況(參見，例如非專利文獻1-6)。該發現暗示了貧血用EPO療法可能是營養狀況改善的原因。
如上所述，在透析中，血清白蛋白和氨基酸被快速地從患者血液除去。這樣劇烈的變化并不是健康人所通常經歷的，它導致透析患者在透析過程中嚴重營養不良。腎衰竭患者的代謝性酸中毒、腎性貧血、炎癥和其它癥狀也能引發氨基酸和蛋白質的分解代謝，導致營養不良。
避免血液中的這種快速變化的一個有效途徑是持續地輸入氨基酸，它可以迅速地補充透析中損失的氨基酸。在遭受健康人從未經歷過的氨基酸缺乏的透析患者中，補充透析中損失的氨基酸極為重要。損失的氨基酸的補充可防止或減輕透析過程中的營養不良或蛋白質分解代謝。
從該觀點出發，通過補充氨基酸，尤其是必需氨基酸來改善透析患者的營養狀況被視為改善這類患者貧血的最有效方法。這種改善貧血的途徑可降低對透析患者施用的EPO的給藥量。
盡管已經開發了用于腎衰竭患者的各種氨基酸制劑，但尚未存在文獻或報告記載這些藥物用在透析患者中改善與營養不良并發的貧血這一用途或使用這些藥物來降低EPO給藥量的好處。
高磷血癥通常被定義為血清磷水平升高到5.0mg/dL或更高的情形。高磷血癥由(i)細胞釋放磷的增多，(ii)攝入磷的增多或(iii)腎磷排泄的減少所引起。由于諸如腎衰竭等腎功能障礙而使腎小球濾過率(GFR)降低到正常水平的30％以下時，血清磷水平也增多。
因此，腎衰竭患者容易具有高血清磷水平，并被建議避免肉類和牛奶等富含磷的食品。這也促使白蛋白和氨基酸的降低，從而導致顯著的蛋白質分解代謝。
血清磷水平的升高引起血液中磷與鈣的結合，它可導致異位鈣化，其是動脈硬化的主要原因。
除了節食，目前還使用磷結合劑(例如鹽酸司維拉姆和沉淀碳酸鈣(非專利文獻7)來防止血清磷水平的升高。然而，由于磷在肌溶解和骨發育不全狀態下未被充分地利用，所以降低血清磷水平僅被視為一種對癥療法而被當作是最后的手段。因此，期望的療法是通過將血清磷水平一直控制在合適的范圍內來使磷可用，而不是簡單地降低磷水平。
優選在接受透析的腎衰竭患者中，以特別的給藥量施用高磷血癥治療用磷結合劑，以使血清磷水平保持在低于6.0mg/L的水平。根據血清磷水平調整給藥量。然而，如上所述，通過磷結合劑調整該血清磷水平只是對癥療法而被當作是最后的手段。
如上所述，在透析過程中血清白蛋白和氨基酸被快速地從患者血液中除去。結果，透析患者會經受嚴重的蛋白質分解代謝。為防止該情形，通過持續地輸入氨基酸，快速補充在透析中損失的氨基酸來補償氨基酸的損失。補充的氨基酸防止或改善透析中的營養不良或蛋白質分解代謝，由此抑制肌溶解引起的血清磷水平升高。通過該方式，血清磷水平可得到控制。
盡管已經有多種氨基酸制劑可用于腎衰竭的患者，但尚未存在文獻或報告記載用這些藥物將透析患者的血清磷水平控制在合適范圍內的用途。
非專利文獻1Gunnell J.，et al.Am.J.Kid.Dis.，33，63-71(1999)
非專利文獻2Balaskaa E.V.，et al.Miner Electrolyte Metab.，25，324-332(1999)
非專利文獻3Navarro J.F.，et al.Am.J.Clin.Nutr.，71，765-773(2000)
非專利文獻4Serna-Thome M.G.，et al.Curr.Opinion Clin.Nutr.Metab.Care 5，293-296(2002)
非專利文獻5Pupim L.B.，et al.J.Clin.Invest.，110，483-492(2002)
非專利文獻6Pupim L.B.，et al.J.Am.Soc.Nephrol.，15，1920-1926(2004)
非專利文獻7Japanese Pharmacopoeia 14th ed.，Paragraphs regardingprecipitated calcium carbonate

發明內容
基于上述技術發展狀況，本發明的目的在于提供用于治療接受血液透析的慢性腎衰竭患者貧血的藥物制劑。所述藥物制劑通過改善患者的營養不良來防止或改善貧血。
本發明的目的也在于提供改善透析患者中貧血的方法。本發明的目的還在于提供降低向透析患者施用的促紅細胞生成素的給藥量的方法。
本發明的目的還在于提供控制接受血液透析的慢性腎衰竭患者血清磷水平的藥物制劑。所述藥物制劑通過改善患者的營養不良而將血清磷水平控制在特定范圍內。
本發明的目的還在于提供抑制接受血液透析的慢性腎衰竭患者蛋白質分解代謝的藥物制劑。
本發明的目的還在于提供在透析患者中，使用血漿牛磺酸水平作為指標，抑制肌溶解或蛋白質分解代謝的方法。
在為了實現上述目的而進行的研究過程中，本發明人發現連續輸入氨基酸溶液以補充血液透析中損失的氨基酸能改善透析患者的貧血，并且作為結果，可有效減少促紅細胞生成素的給藥量。
本發明人還發現連續輸入該氨基酸溶液改善透析患者的營養狀況，使得患者的血清磷水平可控制在最佳范圍內。這些發現最終導致本發明。
已知牛磺酸正常以相當高的濃度存在于肌肉中，而以低濃度存在于血液中牛磺酸濃度在肌肉中和其在血漿中的比正常為300以上。然而，晚期肌溶解或蛋白質分解代謝引起牛磺酸釋放到血液中，導致高血漿牛磺酸水平。本發明人已發現血漿牛磺酸水平可用作肌溶解和蛋白質分解代謝的指標，并且上述氨基酸溶液的連續輸入可基于該指標進行以改善透析患者的蛋白質分解代謝。
因而，本發明的第一方面涉及治療接受透析的患者貧血的藥物制劑。該第一方面的基本實施方案，第(1)發明包括藥物制劑其含有至少一種必需氨基酸的氨基酸輸液。
該第一方面的更具體的實施方案，第(2)發明包含上述第(1)發明的藥物制劑，其中所述氨基酸輸液具有下述氨基酸組成至少包含L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-組氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，必需氨基酸非必需氨基酸的比為2.5以上。
該第一方面的最具體實施方案，第(3)發明包含上述第(1)發明的藥物制劑，其中所述氨基酸輸液具有下述氨基酸組成 L-異亮氨酸 5.0～10.0g/L L-亮氨酸8.0～12.0g/L L-賴氨酸(作為醋酸鹽)4.5～10.5g/L L-蛋氨酸3.5～6.5g/L L-苯丙氨酸3.5～6.5g/L L-蘇氨酸 1.8～3.3g/L L-色氨酸 1.8～3.3g/L L-纈氨酸 5.0～10.0g/L L-丙氨酸 1.5～4.5g/L L-精氨酸 1.5～4.5g/L L-天冬氨酸0.2～0.4g/L L-谷氨酸 0.2～0.4g/L L-組氨酸 1.8～3.3g/L L-脯氨酸 1.0～3.0g/L L-絲氨酸 0.5～1.5g/L L-酪氨酸 0.3～0.7g/L 甘氨酸1.2～1.7g/L L-半胱氨酸 0.2～0.4g/L。
優選將本發明的第一方面所述藥物制劑通過泵持續地輸入透析回路的靜脈側。
本發明的第二方面涉及用于減少接受透析的患者促紅細胞生成素給藥量的藥物制劑。該第二方面的基本實施方案，第(5)發明包括藥物制劑，該制劑包含含有至少一種必需氨基酸的氨基酸輸液。
該第二方面的更具體的實施方案，第(6)發明包含上述第(5)發明所述的藥物制劑，其中所述氨基酸輸液具有上述第(2)發明所述的氨基酸組成。
該第二方面的最具體的實施方案，第(6)發明包含上述第(5)發明所述的藥物制劑，其中所述氨基酸輸液具有上述第(3)發明所述的氨基酸組成。
本發明的第三方面涉及用于控制接受透析的患者血清磷水平的藥物制劑。該第三方面的基本實施方案，第(9)發明包括藥物制劑，該制劑包含含有至少一種必需氨基酸的氨基酸輸液。
該第三方面的更具體的實施方案，第(10)發明包含上述第(9)發明所述的藥物制劑，其中所述氨基酸輸液具有上述第(2)發明所述的氨基酸組成。
該第三方面的最具體的實施方案，第(11)發明包含上述第(9)發明所述的藥物制劑，其中所述氨基酸輸液具有上述第(3)發明所述的氨基酸組成。
該第三方面的另一個具體實施方案包含該第三方面所述任一藥物制劑，其中透析患者的血清磷水平被控制在3.5～6.0mg/dL的范圍內。
本發明也涉及用于控制接受透析的患者血清磷水平的方法，該方法包括給腎衰竭患者施用該第三方面所述的任一藥物制劑，其中透析患者的血清磷水平被控制在3.5～6.0mg/dL的范圍內。
本發明的第四方面涉及抑制接受透析的患者蛋白質分解代謝的藥物制劑。該第四方面的基本實施方案，第(13)發明包括包含氨基酸輸液的藥物制劑，所述氨基酸輸液含有至少一種必需氨基酸。
該第四方面的更具體的實施方案，第(14)發明包含上述第(13)發明的藥物制劑，其中所述氨基酸輸液具有上述第(2)發明的氨基酸組成。
該第四方面的最具體的實施方案，第(15)發明包含上述第(13)發明的藥物制劑，其中所述氨基酸輸液具有上述第(3)發明的氨基酸組成。
本發明的另一個方面，第(17)發明包括使用血漿牛磺酸作為蛋白質分解代謝的指標，抑制接受透析的患者蛋白質分解代謝的方法。又一個方面，第(18)發明包括測定蛋白質分解代謝程度的方法。
本發明的再一個方面涉及給接受透析的患者施用氨基酸輸液的特殊方法。該方面的具體實施方案，第(19)發明包括包含在透析過程中將所述輸液加壓輸入透析回路的靜脈側的方法。
本發明的又一個方面涉及在接受透析的患者中，改善貧血、降低促紅細胞生成素給藥量或抑制蛋白質分解代謝的方法，其中本發明的特殊氨基酸輸液在透析過程中被加壓并持續地輸入透析回路的靜脈側。該方面的具體實施方案包括下述方法，該方法中，至少持續3個月在透析過程中將所述輸液加壓并持續地輸入透析回路的靜脈側。
本發明的第一和第二方面用于在腎衰竭患者中補充或補給在血液透析中損失的氨基酸，和抑制這些患者體內的蛋白質降解或蛋白質分解代謝，由此維持和改善患者的營養狀況。結果，可改善這些患者的貧血。
實際上，通過利用本發明，血紅蛋白(Hb)水平維持在10～11g/dL，血細胞比容(Ht)維持在約30～33％。
該發現，以及促紅細胞生成素一般被給予具有10g/dL以下血液Hb水平或低于30％的Ht的患者的事實暗示了本發明有效地改善透析患者的貧血。
貧血的改善使得在透析過程中施用的促紅細胞生成素給藥量減少，從而降低了慢性腎衰竭患者必須支付用于接受血液透析的藥物費用。這特別有利于在日本這樣，被列入健康保險體系的透析費用包含藥物費用的國家，因為在這樣的保險體系下患者可接受更好的透析治療。
促紅細胞生成素給藥量的減少對患者的另一好處在于，可降低副作用的發生頻率，使透析成為更安全的療法。
同樣，本發明的第三方面用于在腎衰竭患者中補充或補給在血液透析中損失的氨基酸，和抑制這些患者體內的蛋白質降解或蛋白質分解代謝。這有助于維持并改善患者的營養狀況。結果，這些患者的血清磷水平可被控制在規定范圍內。具體地，可將高血清磷水平的腎衰竭患者的血清磷水平減少到規定范圍內，或將已在該范圍的維持在此范圍內。
這顯著地減少了慢性腎衰竭血液透析患者的并發癥風險。結果，患者的生活質量(QOL)可被改善，患者的預后也同樣得到改善。
已知每一個現有的高磷血癥用療法都有其特有的副作用。例如，沉淀碳酸鈣引發高鈣血癥，而鹽酸司維拉姆引發便秘、腹脹或其它腸胃癥狀和鹽酸酸中毒。由于這些副作用，高磷血癥用的傳統療法不能使用足夠高的給藥量來降低血清磷水平至期望水平。具體地，具有非常高血清磷水平的患者需要相當的高劑量療法，其導致副作用危險的增加。因此，這些患者常接受不足劑量的治療。
而某些異常高的血清磷水平的情形是由過量消費例如肉類等富含磷的食物引起的，其它被認為是由蛋白質分解代謝或骨發育不全引起的。用于控制血清磷水平的本發明的藥物制劑可與高磷血癥的傳統療法并用，以補償它們的不足效果。
已知當血液透析引起的蛋白質分解代謝慢性地一周重復3次時，會導致肌無力、心血管功能降低和QOL下降。本發明的第四方面用于抑制蛋白質分解代謝，由此在接受長期血液透析的患者中防止或改善這些癥狀。
3-甲基-組氨酸(3-m-His)常被用作蛋白質分解代謝和肌溶解的指標。肌肉中產生的3-m-His在分解代謝亢進狀態下被釋放進血液中并最后排泄到尿中。然而，有爭論認為3-m-His可用作分解代謝的精確指標，原因是當3-m-His的排泄由于腎功能低下而被阻礙時，血漿3-m-His水平顯著增高。牛磺酸是排泄到尿中的氨基酸。由于牛磺酸以非常高的濃度存在于肌肉中，約400倍高于血漿中，當肌溶解發生時，它被大量釋放到血液當中，結果血漿牛磺酸水平顯著地增高。
因此，血漿牛磺酸水平的升高或透析液中上升的牛磺酸濃度可反映分解代謝亢進，而這些量的下降可反映分解代謝抑制。

具體實施例方式 本發明提供的藥物制劑即所述氨基酸輸液至少含有下述8種必需氨基酸L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸和L-纈氨酸。當意欲將該輸液用于腎衰竭患者時，其進一步含有這些患者也必需的L-組氨酸。該輸液可含有另外的氨基酸，包括L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸。
上述氨基酸不必以游離氨基酸的形式使用，它們可以以可藥用或可食用的鹽的形式使用。例如，它們可以以可藥用或可食用的無機酸鹽、有機酸鹽、可水解的酯或N-酰基衍生物的形式使用。它們也可以以相同或不同氨基酸通過肽鍵連結構成的肽的形式使用。
本發明的氨基酸輸液優選富含必需氨基酸。具體地，所述輸液中必需氨基酸非必需氨基酸的比為2.5以上，優選3.0以上，且最優選3.2以上。
本發明所述方法中使用的氨基酸輸液含有可有效補充血液透析過程中損失的氨基酸和營養物質的量的氨基酸。例如，該輸液200mL，可總共含有11g～13g的氨基酸，其中約70％以上為必需氨基酸。該輸液優選含有約5.5～約6.5w/v％濃度的氨基酸。
本發明的氨基酸輸液可進一步含有電解質。例如包括鉀離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、碳酸氫根離子和葡糖酸根離子。所述輸液可進一步包含乳酸、檸檬酸和蘋果酸，并可被制成無醋酸離子以避免醋酸不耐癥。
本發明的氨基酸輸液可在血液透析時輸入外周靜脈，或可通過全腸胃外營養技術(total parenteral nutrition technique)經中央靜脈持續地輸入。所述輸液優選在整個透析過程中與透析液一起持續地輸入。
具體地，腎衰竭用的傳統氨基酸輸液通常在透析結束前90～60分鐘開始，并在結束時終止，與之不同的是，本發明的氨基酸輸液是在整個透析過程中(通常約為4小時)持續地被輸入。這是因為白蛋白和氨基酸在透析開始時就開始損失。
優選該輸液被持續地輸入透析回路，所述透析回路是通過用泵加壓使透析后的血液返回身體。具體地，該用泵加壓的輸液在整個透析過程中被持續地輸入透析回路的靜脈側，這樣進行至少3個月時間。
因此在一方面，本發明提供給透析患者施用氨基酸輸液的特殊方法。
最優選地，本發明用作治療透析患者各種癥狀的藥物制劑的氨基酸輸液制成注射劑，其總氮含量為8.1mg/mL，總游離氨基酸濃度為5.90w/v％，必需氨基酸非必需氨基酸的比率為3.21。
適合用于本發明的氨基酸輸液優選具有下述氨基酸組成(200ml中) L-異亮氨酸 1.5g L-亮氨酸 2.0g L-賴氨酸(作為醋酸鹽) 1.4g L-蛋氨酸 1.0g L-苯丙氨酸 1.0g L-蘇氨酸 0.5g L-色氨酸 0.5g L-纈氨酸 1.5g L-丙氨酸 0.6g L-精氨酸 0.6g L-天冬氨酸 0.05g L-谷氨酸 0.05g L-組氨酸 0.5g L-脯氨酸 0.4g L-絲氨酸 0.2g L-酪氨酸 0.1g 甘氨酸 0.3g L-半胱氨酸0.05g 雖然L-賴氨酸以醋酸鹽的形式使用，但為確保該輸液不含醋酸，也可使用其鹽酸鹽。
除了上述氨基酸，本發明的氨基酸輸液還可含有L-肉毒堿。上述氨基酸不必以游離氨基酸的形式使用它們可以為無機酸鹽或有機酸鹽的形式。L-肉毒堿優選以0.1～10g/L的濃度，更優選以1～5g/L的濃度添加。
本發明的氨基酸輸液根據患者情況可進一步含有糖。可以使用任何常用于輸液的糖，但優選使用還原性糖，例如葡萄糖、果糖和麥芽糖；非還原性糖，例如海藻糖、木糖醇、山梨糖醇和甘油。這些糖當中，從營養方面出發，特別優選葡萄糖。
當本發明的氨基酸輸液在例如接受胰島素治療的糖尿病性腎病透析患者中使用時，其優選以人工腎臟用透析液中常用的濃度(例如，0.05～0.2w/v％)含有葡萄糖。為促進補給的氨基酸在蛋白質合成中的利用，本發明的氨基酸輸液優選含有0.75～3.5w/v％濃度的葡萄糖。當輸液中的葡萄糖濃度為0.05～0.2w/v％，且希望促進補給的氨基酸在蛋白質合成中的利用時，建議患者在血液透析時相對每1.6g總氮攝入500Kcal以上的非蛋白質卡路里。
本發明的氨基酸輸液可進一步含有各種維生素，包括維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素C、維生素A、維生素D、維生素E、維生素K、維生素H、葉酸、泛酸和煙酸。維生素有利于維持和改善營養狀況。
本發明的氨基酸輸液可進一步含有微量元素。此處所用術語“微量元素”指的是以痕跡量存在于身體中但卻是身體正常機能必需的金屬元素。其中，優選的微量元素是在慢性腎衰竭透析患者體內減少的金屬元素鋅、銅和硒的無機或有機鹽。給予這些微量元素不僅用于防止這些元素的不足，也用于促進蛋白質合成，以及維持和改善營養狀況。上述微量元素被添加到輸液以滿足日常需求。
本發明的氨基酸輸液優選pH值為6.6～7.6，與鹽水的滲透壓比(osmotic ratio to saline)約為2。該輸液的pH可通過無機酸，例如氫氧化鈉和鹽酸；有機酸，例如醋酸和檸檬酸；及氣體，例如二氧化碳來調節。
用于制備透析患者用的各種藥物制劑的本發明的氨基酸輸液優選裝在合適的容器中。必要時，所述輸液的不同成分可裝在設置于一個容器內的不同室中。這些室可通過隔離物分隔，所述隔離物被設計成使各室液體相互流通以混合各成分。優選將在高pH值下不穩定的氨基酸，例如半胱氨酸和色氨酸，與碳酸氫鈉分隔包裝。當存在氨基酸降低pH并因此降低碳酸氫鈉的濃度時，氨基酸與碳酸氫鈉分開包裝。
當本發明的氨基酸輸液被用于治療透析患者的貧血時，其優選包裝在軟樹脂材料制成的容器中，所述軟樹脂材料具有高彈性和透明性，并且在低溫儲藏后落到硬表面上也難打破。為此，特別優選常用于醫療容器的聚烯烴材料。聚烯烴的例子包括聚乙烯、聚丙烯、聚-1-丁烯、聚-4-甲基-1-戊烯等聚合物。該容器可由上述樹脂通過吹注法成型(blowinjection)，或通過充氣成型(inflation molding)或放氣成型(deflationmolding)技術制成。或者，可將2張樹脂片材沿邊緣焊接做成袋子。
實施例 以下參照實施例說明本發明，但本發明的范圍不限于實施例。
實施例1抗貧血制劑(氨基酸輸液)的制備 將下述表1所示成分按表中所示的量溶于注射用水中。將溶液進行無菌過濾并置于玻璃瓶中。密封該瓶并高壓滅菌以制備抗貧血制劑(氨基酸輸液)。
該制劑的pH值為6.6～7.6，滲透壓比約為2。
表1 根據實施例1配制的氨基酸輸液也用作下列用途降低促紅細胞生成素給藥量的藥物制劑(本發明的第二方面)、控制血清磷水平的藥物制劑(本發明的第三方面)和抑制蛋白質分解代謝的藥物制劑(本發明的第四方面)。
實施例2.測定藥物制劑改善貧血和降低促紅細胞生成素給藥量的能力 給18例接受血液透析(HD9例)或血液透析過濾(HFD9例)的慢性腎衰竭患者施用本發明的示例性抗貧血制劑以檢查該制劑改善貧血和降低促紅細胞生成素給藥量的能力。
[方法] 使用根據實施例1制備的市售氨基酸輸液“NEOAMYU(注冊商標)”(200mL制劑，Ajinomoto Pharma Co.，Ltd.)。
給藥期前的一周中，在首次透析日(周1或周2)進行了必要的診斷、檢查和檢測。從診斷后1周開始到12周零1天(第37次透析)這一段時間內，持續地施用所述“NEOAMYU”制劑。具體地，每次透析時向透析回路的靜脈側輸入所述制劑1瓶(200mL)。在透析的整個過程中都輸入所述制劑。
促紅細胞生成素(EPO)按1周3次，于每周每次透析時靜脈給藥。具體地，調節EPO的給藥量使得血紅蛋白(Hb)濃度維持在10～11g/dL的范圍內，且血細胞比容(Ht)維持在30～33％的范圍內。
[結果] EPO給藥量的變化如圖1所示。Hb濃度和Ht的變化分別如圖2和3所示。
由這些圖的結果可知，在施用“NEOAMYU”產品之前(0周)，維持Hb濃度和Ht所需的EPO的給藥量是6,125±3,163.7單位/周。在給藥開始6周后，該給藥量降低至4,875±3,111.0單位/周。在第13周，該給藥量顯著降低至3,375±3,557.6單位/周(p<0.01威耳康松氏配對符號秩和檢驗(Wilcoxon Matched-Pair Signed-Rank Test))。
在上述產品的給藥過程中，Hb濃度和Ht保持了穩定。
上述發現表明，本發明的氨基酸輸液可有效地改善透析患者的貧血，從而降低對這些患者施用的EPO的給藥量。
實施例3測定上述藥物制劑控制血清磷水平的能力 給8例接受血液透析(HD)的慢性腎衰竭患者施用本發明的示例性血清磷控制制劑以檢查血清磷水平的變化。
[方法] 使用根據實施例1制備的市售氨基酸輸液“NEOAMYU”(200mL制劑，Ajinomoto Pharma Co.，Ltd.)。
給藥期前的一周中，在首次透析日(周1或周2)進行了必要的診斷、檢查和檢測。從診斷后1周開始到12周零1天(第37次透析)這一段時間內，持續地施用所述“NEOAMYU”制劑。具體地，每次透析時向透析回路的靜脈側輸入所述制劑1瓶(200mL)。在透析的整個過程都輸入所述制劑。測量了0周(給藥前)和13周的血清磷水平。
[結果] 結果如圖4所示。
由該圖的結果可知，血清磷水平從0周(施用本發明藥物制劑之前)的6.48±1.752mg/dL顯著地降低到13周的5.41±1.253mg/dL(p<0.01對0周，配對t-檢驗)。
具有目標范圍內(3.5～6.0mg/dL)初始血清磷水平的患者中，血清磷水平保持在該范圍內。與此相對地，具有高于6.0mg/dL的初始血清磷水平的患者中，血清磷水平顯著降低。
血清磷水平和血清鈣水平的乘積(Ca×P)在0周(給藥前)為56.7±13.88(mg/dL)2，在13周顯著地(p<0.01對0周，配對t-檢驗)降低至48.5±13.89(mg/dL)2，達到目標范圍(55以下)。
上述結果表明本發明的藥物制劑可有效地控制透析患者的血清磷水平。
實施例4.血漿3-m-His/牛磺酸水平和透析液中3-m-His/牛磺酸的濃度的變化 給9例接受血液透析(HD)慢性腎衰竭患者施用本發明的示例性分解代謝抑制制劑以檢查血漿3-m-His水平、透析液中的3-m-His濃度、血漿牛磺酸水平和透析液中牛磺酸濃度的變化。
[方法] 使用根據實施例1制備的市售氨基酸輸液“NEOAMYU”(200mL制劑，Ajinomoto Pharma Co.，Ltd.)。
給藥期前的一周中，在首次透析日(周1或周2)進行了必要的診斷、檢查和檢測。從診斷1周后開始到12周零1天(第37次透析)這一段時間內，持續地施用所述“NEOAMYU”制劑。具體地，每次透析時向透析回路的靜脈側輸入所述制劑1瓶(200mL)。在透析的整個過程中都輸入所述制劑。測量了0周(給藥前)、第6周和第13周的血漿3-m-His水平、透析液中的3-m-His濃度、血漿牛磺酸水平和透析液中的牛磺酸濃度。
[結果] 血漿3-m-His水平和透析液中的3-m-His濃度分別如圖5和圖6所示。血漿牛磺酸水平和透析液中的牛磺酸濃度分別如圖7和圖8所示。
由圖的結果可知，作為肌溶解常規指標的血漿3-m-His水平在0周(給予本發明的藥物制劑之前)為28.04±6.255μmol/L，在第6周降低至27.32±6.254μmol/L，并顯著地降低至26.56±5.27μmol/L(p<0.05對0周，配對t-檢驗)。
透析液中的3-m-His濃度在第0周為0.29±0.19μmol，在第6周為0.29±0.20μmol，在血漿水平出現顯著降低的第13周也降低至0.24±0.18μmol。因此，透析液中的3-m-His濃度反映了第13周肌溶解的存在。
另一方面，血漿牛磺酸水平從第0周(施用本發明藥物制劑之前)的156.08±72.74μmol下降至第6周的127.80±50.90μmol，且在第13周顯著地降低至107.44±42.30μmol(p<0.05對0周，配對t-檢驗)。
當血漿牛磺酸水平表現顯著降低時，透析液中的牛磺酸濃度也顯著地從第0周的1.92±1.13μmol降低至第6周的1.45±0.78μmol且降低至第13周的1.20±0.65μmol(p<0.05對0周，配對t-檢驗)。
因此，可證明牛磺酸觀察到的變化要比在3-m-His中觀察到的更顯著，暗示了在透析患者中，牛磺酸用作蛋白質分解代謝的指標要比3-m-His更靈敏。
實施例5.測定透析患者的血液氨基酸水平 測定了接受過上述檢查的透析患者的血液氨基酸水平。
根據本發明所述的方法，給9例接受血液透析(HD)的慢性腎衰竭患者施用氨基酸輸液“NEOAMYU”(Ajinomoto Pharma Co.，Ltd.)。測定了血液氨基酸水平和透析液中的氨基酸濃度。
給藥期前的一周中，在首次透析日(周1或周2)進行了必要的診斷、檢查和檢測。從診斷后1周開始到12周零1天(第37次透析)的這段時間內，持續地施用所述“NEOAMYU”制劑。具體地，每次透析時向透析回路的靜脈側輸入所述制劑1瓶(200mL)。在透析的整個過程中都輸入所述制劑。
血漿中的總氨基酸濃度降低了一半，從透析前的約4000μmol/L降至透析后的約2000μmol/L。通過施用“NEOAMYU”，總氨基酸(TAA)濃度在透析過程中表現出輕微的增加。然而，當分別考慮必需氨基酸(EAA)和非必需氨基酸(NEAA)時，EAA濃度在整個透析過程中基本保持不變。該發現暗示持續輸入“NEOAMYU”(200mL制劑)防止EAA濃度的降低。
另一方面，NEAA濃度在透析過程中基本保持不變，并且在透析過程中保持了EAAs的優勢(NEAAsEAA(E/N)＝3.21)。
其結果，透析液中的氨基酸的量在施用“NEOAMYU”(對照)之前為6g，通過施用“NEOAMYU”在第6周增加了約3g，并在第13周恢復到初始水平。
一般認為在透析過程中施用的氨基酸會被透析迅速除去。但是，由上述結果以及本發明實施例所述含有11.8g氨基酸的氨基酸輸液來看，在透析過程中持續地輸入該氨基酸輸液可以使氨基酸，特別是必需氨基酸不被從身體除去，從而可以用于維持血液氨基酸水平。
因此可以得出下述結論，施用特殊氨基酸輸液的本發明的方法，改善透析患者的各種癥狀，作為結果，還可在這些患者中改善貧血和抑制蛋白質分解代謝。
上述結果小結示于圖9～圖12。
必需氨基酸和非必需氨基酸的血漿濃度示于下述表2～表4。
表2表示施用氨基酸輸液之前(第0周)必需氨基酸的血漿濃度。

表3表示施用氨基酸輸液之后(第13周)必需氨基酸的血漿濃度。

由表2和3比較可知，持續輸入本發明的氨基酸輸液防止必需氨基酸的血漿濃度降低。
表4表示施用氨基酸輸液之前(第0周)非必需氨基酸的血漿濃度。

表5表示施用氨基酸輸液之后(第13周)非必需氨基酸的血漿濃度。

由表4和5比較可知，并未觀察到給藥前和給藥后所測定的非必需氨基酸濃度之間有顯著差別，因此保持了必需氨基酸的優勢(NEAAsEAA(E/N)＝3.21)。
基于血漿氨基酸濃度的血漿氨基酸譜示于圖13～16。
上述結果說明本發明的氨基酸輸液在整個給藥期很穩定地維持透析患者的血漿氨基酸水平。
工業適用性 如上所述，本發明的氨基酸輸液，用作改善透析患者貧血的藥物制劑，可持續地給接受血液透析的慢性腎衰竭患者施用該輸液以抑制蛋白質降解并維持/改善這些患者的營養狀況。其結果，可改善貧血，并從而降低這些患者在透析時施用的促紅細胞生成素的給藥量。
用于控制血清磷水平的本發明的藥物制劑可抑制蛋白質降解并維持/改善接受血液透析的慢性腎衰竭患者的營養狀況。其結果，可將這些患者的血清磷水平控制在規定范圍內。具體地，可將高血清磷水平的慢性腎衰竭患者的血清磷水平減小到規定范圍內，或將已在該范圍內的維持在此范圍內。
另外，本發明的氨基酸輸液還用作抑制蛋白質分解代謝的藥物制劑，可持續地給接受血液透析的慢性腎衰竭患者施用該輸液以防止肌無力、心血管功能降低和這些患者的QOL下降等血液透析導致的癥狀。即便患者接受長期的血液透析，本發明的氨基酸輸液也可防止或改善上述癥狀。
因此，本發明的氨基酸輸液可用來避免接受血液透析的慢性腎衰竭患者的并發癥危險，并借此改善此類患者的生活質量(QOL)和預后。本發明因而具有重大醫藥價值。



圖1是表示實施例2的EPO給藥量變化的圖。
圖2是表示實施例2的血紅蛋白(Hb)變化的圖。
圖3是表示實施例2的血細胞比容(Ht)變化的圖。
圖4是表示實施例3的血清磷濃度(對個別患者)變化的圖。
圖5是表示實施例4的血漿中3-m-His濃度變化的圖。
圖6是表示實施例4的透析液中3-m-His濃度變化的圖。
圖7是表示實施例4的血漿中牛磺酸濃度變化的圖。
圖8是表示實施例4的透析液中牛磺酸濃度變化的圖。
圖9表示實施例5的血漿中總氨基酸濃度的比較。
圖10表示實施例5的血漿中必需氨基酸濃度的比較。
圖11表示實施例5的血漿中非必需氨基酸濃度的比較。
圖12表示實施例5的透析液中總氨基酸、必需氨基酸和非必需氨基酸濃度的比較。
圖13表示實施例5中給藥前(OW)的必需氨基酸的氨基酸譜。
圖14表示實施例5中給藥后37周(37W)的必需氨基酸的氨基酸譜。
圖15表示實施例5中給藥前(OW)的非必需氨基酸的氨基酸譜。
圖16表示實施例5中給藥后37周(37W)的非必需氨基酸的氨基酸譜。
權利要求
1.用于治療接受透析的患者貧血的藥物制劑，其包含含有至少一種必需氨基酸的氨基酸輸液。
2.權利要求1所述的用于治療接受透析的患者貧血的藥物制劑，其具有下述氨基酸組成至少包含L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-組氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，其中，必需氨基酸非必需氨基酸的比為2.5以上。
3.權利要求1或2所述的用于治療接受透析的患者貧血的藥物制劑，其包含具有下列氨基酸組成的氨基酸輸液
L-異亮氨酸 5.0～10.0g/L
L-亮氨酸 8.0～12.0g/L
L-賴氨酸(作為醋酸鹽) 4.5～10.5g/L
L-蛋氨酸 3.5～6.5g/L
L-苯丙氨酸 3.5～6.5g/L
L-蘇氨酸 1.8～3.3g/L
L-色氨酸 1.8～3.3g/L
L-纈氨酸 5.0～10.0g/L
L-丙氨酸 1.5～4.5g/L
L-精氨酸 1.5～4.5g/L
L-天冬氨酸 0.2～0.4g/L
L-谷氨酸 0.2～0.4g/L
L-組氨酸 1.8～3.3g/L
L-脯氨酸 1.0～3.0g/L
L-絲氨酸 0.5～1.5g/L
L-酪氨酸 0.3～0.7g/L
甘氨酸 1.2～1.7g/L
L-半胱氨酸 0.2～0.4g/L。
4.權利要求1、2或3所述的用于治療接受透析的患者貧血的藥物制劑，該藥物制劑通過泵被持續地輸入透析回路的靜脈側。
5.用于減少接受透析的患者的促紅細胞生成素給藥量的藥物制劑，其包含含有至少一種必需氨基酸的氨基酸輸液。
6.權利要求5所述的用于減少接受透析的患者的促紅細胞生成素給藥量的藥物制劑，其具有下述氨基酸組成至少包含L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-組氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，其中，必需氨基酸非必需氨基酸的比為2.5以上。
7.權利要求5或6所述的用于減少接受透析的患者的促紅細胞生成素給藥量的藥物制劑，其具有下列氨基酸組成
L-異亮氨酸 5.0～10.0g/L
L-亮氨酸8.0～12.0g/L
L-賴氨酸(作為醋酸鹽)4.5～10.5g/L
L-蛋氨酸3.5～6.5g/L
L-苯丙氨酸 3.5～6.5g/L
L-蘇氨酸1.8～3.3g/L
L-色氨酸1.8～3.3g/L
L-纈氨酸5.0～10.0g/L
L-丙氨酸1.5～4.5g/L
L-精氨酸1.5～4.5g/L
L-天冬氨酸 0.2～0.4g/L
L-谷氨酸0.2～0.4g/L
L-組氨酸1.8～3.3g/L
L-脯氨酸1.0～3.0g/L
L-絲氨酸0.5～1.5g/L
L-酪氨酸0.3～0.7g/L
甘氨酸 1.2～1.7g/L
L-半胱氨酸 0.2～0.4g/L。
8.權利要求5、6或7所述的用于減少接受透析的患者的促紅細胞生成素給藥量的藥物制劑，該藥物制劑通過泵被持續地輸入透析回路的靜脈側。
9.用于控制接受透析的患者血清磷水平的藥物制劑，其包含含有至少一種必需氨基酸的氨基酸輸液。
10.權利要求9所述的用于控制接受透析的患者血清磷水平的藥物制劑，其具有下述氨基酸組成至少包含L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-組氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，其中，必需氨基酸非必需氨基酸的比為2.5以上。
11.權利要求9或10所述的用于控制接受透析的患者血清磷水平的藥物制劑，其包含具有下列氨基酸組成的氨基酸輸液
L-異亮氨酸5.0～10.0g/L
L-亮氨酸 8.0～12.0g/L
L-賴氨酸(作為醋酸鹽) 4.5～10.5g/L
L-蛋氨酸 3.5～6.5g/L
L-苯丙氨酸3.5～6.5g/L
L-蘇氨酸 1.8～3.3g/L
L-色氨酸 1.8～3.3g/L
L-纈氨酸 5.0～10.0g/L
L-丙氨酸 1.5～4.5g/L
L-精氨酸 1.5～4.5g/L
L-天冬氨酸0.2～0.4g/L
L-谷氨酸 0.2～0.4g/L
L-組氨酸 1.8～3.3g/L
L-脯氨酸 1.0～3.0g/L
L-絲氨酸 0.5～1.5g/L
L-酪氨酸 0.3～0.7g/L
甘氨酸1.2～1.7g/L
L-半胱氨酸0.2～0.4g/L。
12.權利要求9、10或11所述的用于控制接受透析的患者血清磷水平的藥物制劑，該藥物制劑通過泵被持續地輸入透析回路的靜脈側。
13.用于抑制接受透析的患者蛋白質分解代謝的藥物制劑，其包含含有至少一種必需氨基酸的氨基酸輸液。
14.權利要求13所述的用于抑制接受透析的患者蛋白質分解代謝的藥物制劑，其具有下述氨基酸組成至少包含L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-組氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，其中，必需氨基酸非必需氨基酸的比為2.5以上。
15.權利要求13或14所述的用于抑制接受透析的患者蛋白質分解代謝的藥物制劑，其包含具有下列氨基酸組成的氨基酸輸液
L-異亮氨酸 5.0～10.0g/L
L-亮氨酸8.0～12.0g/L
L-賴氨酸(作為醋酸鹽)4.5～10.5g/L
L-蛋氨酸3.5～6.5g/L
L-苯丙氨酸 3.5～6.5g/L
L-蘇氨酸1.8～3.3g/L
L-色氨酸1.8～3.3g/L
L-纈氨酸5.0～10.0g/L
L-丙氨酸1.5～4.5g/L
L-精氨酸1.5～4.5g/L
L-天冬氨酸 0.2～0.4g/L
L-谷氨酸0.2～0.4g/L
L-組氨酸1.8～3.3g/L
L-脯氨酸1.0～3.0g/L
L-絲氨酸0.5～1.5g/L
L-酪氨酸0.3～0.7g/L
甘氨酸 1.2～1.7g/L
L-半胱氨酸 0.2～0.4g/L。
16.權利要求13、14或15所述的用于抑制接受透析的患者蛋白質分解代謝的藥物制劑，該藥物制劑通過泵被持續地輸入透析回路的靜脈側。
17.抑制接受透析的患者蛋白質分解代謝的方法，其特征在于，使用血漿牛磺酸水平作為蛋白質分解代謝指標。
18.測定蛋白質分解代謝程度的方法，其特征在于，使用血漿牛磺酸水平作為蛋白質分解代謝指標。
19.給接受透析的患者施用氨基酸輸液的方法，其特征在于，所述輸液在透析過程中被加壓輸入透析回路的靜脈側。
20.權利要求1～16中任一項所述的氨基酸輸液，該輸液在透析過程中被加壓輸入透析回路的靜脈側。
21.改善接受透析的患者貧血的方法，其特征在于，包括施用權利要求1～4中任一項所述的藥物制劑。
22.權利要求21所述的改善接受透析的患者貧血的方法，其特征在于，所述藥物制劑在透析過程中被加壓并持續地輸入透析回路的靜脈側。
23.權利要求21或22所述的改善接受透析的患者貧血的方法，其特征在于，所述藥物制劑在透析過程中被加壓并持續地輸入透析回路的靜脈側，這樣進行至少3個月時間。
24.減少接受透析的患者促紅細胞生成素給藥量的方法，其特征在于，包括施用權利要求5～8中任一項所述的藥物制劑。
25.權利要求24所述的減少接受透析的患者促紅細胞生成素給藥量的方法，其特征在于，所述藥物制劑在透析過程中被加壓并持續地輸入透析回路的靜脈側。
26.權利要求24或25所述的減少接受透析的患者促紅細胞生成素給藥量的方法，其特征在于，所述藥物制劑在透析過程中被加壓并持續地輸入透析回路的靜脈側，這樣進行至少3個月時間。
27.控制接受透析的患者血清磷水平的方法，其特征在于，包括施用權利要求9～12中任一項所述的藥物制劑。
28.權利要求27所述的控制接受透析的患者血清磷水平的方法，其特征在于，所述藥物制劑在透析過程中被加壓并持續地輸入透析回路的靜脈側。
29.權利要求27或28所述的控制接受透析的患者血清磷水平的方法，其特征在于，所述藥物制劑在透析過程中被加壓并持續地輸入透析回路的靜脈側，這樣進行至少3個月時間。
30.抑制接受透析的患者蛋白質分解代謝的方法，其特征在于，包括施用權利要求13～16中任一項所述的藥物制劑。
31.權利要求30所述的抑制接受透析的患者蛋白質分解代謝的方法，其特征在于，所述藥物制劑在透析過程中被加壓并持續地輸入透析回路的靜脈側。
32.權利要求30或31所述的抑制接受透析的患者蛋白質分解代謝的方法，其特征在于，所述藥物制劑在透析過程中被加壓并持續地輸入透析回路的靜脈側，這樣進行至少3個月時間。
全文摘要
給接受透析的患者施用包含氨基酸輸液的藥物制劑以改善患者的營養狀態。從而可在這些患者中，改善貧血并降低促紅細胞生成素的所需給藥量。進一步地，可在這些患者中，將血清磷水平控制到規定的范圍并抑制蛋白質分解代謝。所述氨基酸輸液含有至少一種必需氨基酸。優選的氨基酸組成至少包含L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-組氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，其中，必需氨基酸∶非必需氨基酸的比為2.5以上。
文檔編號A61K31/198GK101472577SQ20078002293
公開日2009年7月1日 申請日期2007年6月21日 優先權日2006年6月21日
發明者杉山隆之 申請人:味之素株式會社