專利名稱：：使用毒蕈堿型受體M<sub>1</sub>拮抗劑治療心理學病況的制作方法
技術領域：
：本發明涉及通過給予單獨的或與抗抑郁藥組合的選擇性Mi毒蕈堿型受體(M,R)拮抗劑治療心理學病癥，包括治療抑郁癥。
背景技術：
：神經遞質乙酰膽堿(ACh)與效應器細胞膜中的兩種受體相互作用尼古丁型受體(nAChR)，其是配體門控性離子通道；和毒蕈堿型受體(mAChR)，其是G蛋白質偶聯受體。在哺乳動物中，已經確定了五個mAChR亞型，命名為Mi到M5。Mt毒蕈堿型受體(MiR)在中樞和外周神經系統中都有發現，特別是在大腦皮層和交感神經節中。已經通過利用N^R選擇性拮抗劑在很大程度上研究了由MW介導的毒蕈堿作用，并且新近通過開發無MR的小鼠對由介導毒蕈堿作用進行研究。盡管目前已知的mAChR拮抗劑中沒有一個顯示出對單一的毒蕈堿型受體亞型的絕對選擇性，但是藥物哌侖西平和替侖西平表現出對M^的高的相對親合力，因此經常被認為是有M!R-選擇性的。哌侖西平在歐洲、日本和加拿大被用于治療消化性潰瘍病。替侖西平已經在臨床試驗中試驗用于相同的適應癥。在治療劑量下，它們適度地減少胃酸和胃蛋白酶分泌，而不像非選擇性的mAChR拮抗劑那樣抑制平滑肌活性。已經有幾個系列的證據提示M,R亞型可能涉及抑郁癥和焦慮癥的某些方面。將哌侖西平直接注射到大鼠前腦的伏核中引起在Porsolt游泳試驗中的游泳時間延長(參見Chau,D.T.等人，Neuroscience，2001,vol.104，no.3,第791-8頁)，這是抗抑郁活性的通用測量法。無MjR小鼠也表現出在Porsolt游泳試驗中游泳時間延長，以及在社會相互作用試驗中的社交增加(參見，Miyakawa,T.,等人，J.Neurosci.,2001,vol.21,no.14,第5239-50頁)。盡管哌侖西平和替侖西平在結構上類似于三環類抗抑郁藥例如丙米嗪，但是己知它們在口服用于治療消化性潰瘍病時沒有治療精神病的作用。另外，在小鼠和大鼠的早期研究中，系統給予的哌侖西平沒能產生任何關于行為的效果(參見，Rogoz,Z.，Skuza,G.,Sowinska，H.，Pol.J.Pharmacol.Pharm.,1981,vol.31，第615-26頁)。缺乏這種作用可以通過如下的觀察結果來解釋，即在包括嚙齒類和人類的多個物種中，哌侖西平不表現出顯著的血腦屏障滲透(參見，Hammer,R.,Koss,F.W"Scand.J.Gastroenterol,Suppl,1979,vol.14，no,57,第1-6頁;Bymaster,F.P.,等人，J.Pharmacol.Exp.Ther"1993，vol.267,no.1,第16-24頁)。這就是上述在Porsolt游泳試驗中研究哌侖西平作用采用將藥物直接注射到試驗用動物的腦中的原因。需要新的和有效的藥物來治療心理學病況，包括抑郁癥。本發明解決這種和其它需要。
發明內容本發明提供通過系統給予治療有效量的一種或多種毒蕈堿型受體(MiR-選擇性)拮抗劑來治療包括抑郁癥在內的各種心理學病癥的方法。在實踐本發明的方法時，可以將一種或多種M^-選擇性拮抗劑在沒有其它藥理學試劑的存在下給予或者與其它藥理學試劑例如一種或多種與M^-選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥組合給予。因此，在第一方面中，本發明提供通過對有此需要的個體系統給予治療有效量的一種或多種選擇性MiR-選擇性掊抗劑治療一種或多種心理學病況或病癥的方法，從而治療所述一種或多種心理學病況。在相關的方面中，本發明提供通過對有此需要的個體給予治療有效量的一種或多種MiR-選擇性拮抗劑和一種或多種與MiR-選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥的組合來治療一種或多種心理學病況或病癥的方法，從而治療所述一種或多種心理學病況。在一個實施方案中，所述心理學病癥是情感障礙。在一個實施方案中，所述心理學病況是抑郁癥。在一個實施方案中，所述心理學病況選自抑郁癥、焦慮癥、社交焦慮障礙、廣場恐怖癥、強迫癥、創傷后應激障礙、軀體變形障礙、月經前焦慮障礙、和物質濫用和/或依賴。在另一個方面中，本發明提供藥物組合物，其包括治療有效量的一種或多種MiR-選擇性拮抗劑和一種或多種與MiR-選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥的混合物。在另一個方面中，本發明提供藥包，其包括治療有效量的一種或多種M,R-選擇性拮抗劑和一種或多種與MiR-選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥的混合物。關于實施所述方法的實施方案、和實施藥物組合物和藥包的實施方案，在一個實施方案中，所述一種或多種MiR-選擇性拮抗劑選自哌侖西平、替侖西平及其組合。在一個實施方案中，M^-選擇性拮抗劑是替侖西平(外消旋物或旋光異構體)。在一個實施方案中，所述選擇性拮抗劑是哌侖西平。在一個實施方案中，在沒有第二藥理學試劑的存在下給予一種或多種M,R-選擇性拮抗劑。在一個實施方案中，將所述一種或多種M^-選擇性拮抗劑和一種或多種與MiR-選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥組合或結合給予。在一個實施方案中，所述抗抑郁藥選自選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和選擇性5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)。在一個實施方案中，所述抗抑郁藥是SSRI。在一個實施方案中，所述SSRI選自西酞普蘭、依地普侖、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林。在一個實施方案中，所述SSRI選自西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀和氟西汀。在一個實施方案中，所述抗抑郁藥是SNRI。在一個實施方案中，所述SNRI選自米那普侖、米氮平、文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛和西布曲明。在一個實施方案中，所述SNRI是文拉法辛。可以在沒有定時給予一種或多種MiR-選擇性拮抗劑的情況下實現有效的結果。包括抗抑郁藥在內的共同給予的活性劑也提供有效的結果而無需定時給予。在一個實施方案中，一種或多種M,R-選擇性拮抗劑是替侖西平(外消旋物或旋光異構體)，并且一種或多種與MiR-選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥是氟西汀(外消旋物或旋光異構體)。在一個實施方案中，一種或多種M^-選擇性拮抗劑是替侖西平(外消旋物或旋光異構體)，并且一種或多種與N^R-選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥是氟伏沙明。8在一個實施方案中，一種或多種MiR-選擇性拮抗劑是替侖西平(外消旋物或旋光異構體)，并且一種或多種與M,R-選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥是舍曲林或其S-對映體，Zoloft。在一個實施方案中，一種或多種M,R-選擇性拮抗劑是替侖西平(外消旋物或旋光異構體)，并且一種或多種與MiR-選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥是西酞普蘭(或依地普侖)。在一個實施方案中，一種或多種1V^R-選擇性拮抗劑是替侖西平(外消旋物或旋光異構體)，并且一種或多種與1V^R-選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥是帕羅西汀。在一個實施方案中，一種或多種MiR-選擇性拮抗劑是替侖西平(外消旋物或旋光異構體)，并且一種或多種與MiR-選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥是文拉法辛(外消旋物或旋光異構體)。在一個實施方案中，一種或多種MiR-選擇性拮抗劑是替侖西平(外消旋物或旋光異構體)，并且一種或多種與N^R-選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥是去甲文拉法辛。在一個實施方案中，一種或多種M^-選擇性拮抗劑是替侖西平(外消旋物或旋光異構體)，并且一種或多種與M,R-選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥是度洛西汀。在一個實施方案中，一種或多種]V^R-選擇性拮抗劑是替侖西平(外消旋物或旋光異構體)，并且一種或多種與MiR-選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥是西布曲明。在一個實施方案中，一種或多種M^-選擇性拮抗劑是替侖西平(外消旋物或旋光異構體)，并且一種或多種與MtR-選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥是米那普侖。在一個實施方案中，一種或多種MiR-選擇性拮抗劑是替侖西平(外消旋物或旋光異構體)，并且一種或多種與M^-選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥是米氮平。在一個實施方案中，一種或多種N^R-選擇性拮抗劑是替侖西平(外消旋物或旋光異構體)，并且一種或多種與M^-選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥是安非他酮。在相關的方面中，本發明提供制備或使用用于治療一種或多種心理學病況的藥物的方法，所述藥物包含治療有效量的一種或多種選擇性拮抗劑。所述藥物可以任選地還包含一種或多種與MiR-選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥。藥物的實施方案在本文中描述。在一些實施方案中，本發明的方法和組合物包括本文中所述的藥理學試劑的組合。在一些實施方案中，本發明的方法和組合物基本上由本文中所述的藥理學試劑的組合組成。定義術語"心理學病癥"或"心理學病況"可互換地使用，是指對人的思維、感覺、情緒、以及與其他人相處的能力產生破壞的思維或情緒的病癥或腦的病癥。心理學病癥或病況可以表現為例如憤怒、憂愁、恐懼、焦慮、或其它反社會行為的不適當表達或無故表達。心理學病癥的示例性類別包括但不限于情感障礙、焦慮癥、認知障礙、沖動控制病癥、物質濫用/依賴病癥、注意力缺乏/多動病癥、攝食障礙、運動障礙和性機能障礙。可通過本發明的方法治療的示例性心理學病況包括但不限于抑郁癥、焦慮癥、社交焦慮障礙、廣場恐怖癥、強迫癥、創傷后應激障礙、軀體變形障礙、月經前焦慮障礙、和物質濫用和/或依賴。心理學病癥描述在例如Halgin禾tlWhitbourne,AbnormalPsychology:ClinicalPerspectivesOnPsychologicalDisorders,4thEdition,2005，McGraw-HillCollege;Barlow禾口Antony,HandbookofAssessmentandTreatmentPlanningforPsychologicalDisorders,2002，GuilfordPress;Claridge禾口Davis,PersonalityandPsychologicalDisorders,2003，OxfordUnivPr;禾口ClinicalHandbookofPsychologicalDisorders:AStep勿-StepTreatmentManual,Barlow,Ed.，2001,GuilfordPress。用于判斷心理學病癥的診斷標準可以參見DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders(DSMIV,2000,AmericanPsychiatricAssociation)中。術語"情感障礙"是指情緒的任何病癥。情感障礙包括抑郁癥、躁狂癥、雙相障礙、季節性情感障礙、焦慮癥、恐慌。參見例如，Paykd，HandbookofAffectiveDisorders,1992,LongmanGroupLtd。術語"抑郁癥"是指與其在本領域中被接受的含義相一致的臨床綜合癥(參見，例如，DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,FourthEdition,TextRevision[DSM-IV-TR];AmericanPsychiatricAssociation,2000;AmericanPsychiatricPublishing,Inc.,Arlington,VA)。抑郁癥的癥狀包括但不限于持續的憂愁、悲觀的感覺、絕望、無助的感覺、無價值的感覺、情緒改變、精神激動、易怒、不安、對過去喜愛的活動喪失興趣或快樂、死亡或自殺的想法、不能集中或作決定、精神遲鈍、疲勞、活力降低、失眠或睡眠過多、食欲不振或暴食、體重損失或體重增加、持續的頭痛或消化障礙、慢性疼痛、和異常的激素晝夜節律。術語"物質依賴"根據通常由本領域技術人員所理解的含義使用。例如，根據疾病的國際分類，對"物質依賴"的臨床診斷要求所述個體在前一年過程中的某時必須經歷或表現出以下的三種或多種(l)在開始使用、終止使用或使用水平方面控制物質攝取有困難；(2)有強烈的需求或強迫感來攝取所述物質；(3)由于精神活性物質的使用而進行性地忽視替代的快樂或興趣，獲得或攝取所述物質需要的時間延長或從所述物質的影響恢復需要的時間延長；(4)盡管有明顯有害的后果的明顯證據，但是仍持續使用所述物質，在大量使用之后產生壓抑的情緒狀態，或者出現藥物相關的對認知功能的損傷；(5)有耐受的證據，使得為了實現原來由較低劑量所產生的作用需要增加精神活性物質的劑量；(6)在中斷或減少物質使用時出現生理學戒斷狀態，表現為所述物質的特征性戒斷癥狀；或者為了減輕或避免戒斷癥狀而使用同樣(或密切相關)的物質。關于物質濫用的詳細資料可以在例如theNationalInstituteonDrugAbuse(NIDA)的網址nida.nih.gov上找到。如本文中使用的，"給予"是指對受試者口服(po)給予、作為栓劑給予、局部接觸、靜脈內(iv)給予、腹膜內(ip)給予、肌肉內(im)給予、病灶內給予、鼻內或皮下(sc)給予、或植入緩釋裝置例如微型滲透泵。給藥通過任何途徑進行，包括非腸道和跨粘膜(例如，經口、經鼻、陰道、直腸或透皮)。非腸道給藥包括例如靜脈內、肌肉內、動脈內、皮內、皮下、腹膜內、心室內和顱內給藥。其它遞送方式包括但不限于使用脂質體制劑、靜脈內輸注、透皮貼片等。術語"系統給予"和"系統給藥"是指將化合物或組合物對哺乳動物給藥的方法，使得所述化合物或組合物通過循環系統被遞送到身體的多個位置，包括藥物作用的目標位置。系統給藥包括但不限于經口、鼻內、直腸和非腸道(即，不同于通過消化道的途徑，例如肌肉內、靜脈內、動脈內、透皮和皮下)給藥，條件是，如本文中使用的，系統給藥不包括通過不同于經由循環系統的方式例如鞘內注射和顱內給藥而直接給藥到腦部區域中。術語"共同給藥"是指兩種活性劑在個體的血液中同時存在。共同給藥的活性劑可以是同時或順序遞送的。如本文中使用的，術語"治療"是指延遲該術語所涉及的疾病或病況或這種疾病或病況的一種或多種癥狀的發病，阻滯或反轉其進展，或緩解或預防所述疾病或病況或其一種或多種癥狀。如本文中使用的，術語"選擇性毒蕈堿型受體Mt拮抗劑"和"MjR-選擇性拮抗劑"是指毒蕈堿型乙酰膽堿受體拮抗劑，其表現出和與毒蕈堿型受體亞型M2和M3的相互作用相比優先的與毒蕈堿型受體Mi亞型的相互作用。示例性的MiR-選擇性拮抗劑包括但不限于哌侖西平和替侖西平。優先的結合不一定是完全的。例如，盡管與M!和M4受體亞型有相當的親合力，但是將哌侖西平分類為N^R-選擇性拮抗劑。如本文中使用的，短語"基本上由…組成"是指包括在方法或組合物中的活性藥物的種類或物類，以及對于所述方法或組合物的預定目的來說無活性的任何賦形劑。在一些實施方案中，短語"基本上由…組成"明確地排除了包含一種或多種與M^-選擇性拮抗劑和抗抑郁藥不同的另外活性劑的情況。在一些實施方案中，可以排除的另外的活性劑包括以下的一種或多種催乳素抑制劑、催乳素刺激物、5-HT受體拮抗體、5-HT受體激動劑、NK-1受體拮抗體和/或二肽基肽酶IV抑制劑。術語"控制釋放"、"持續釋放"、"延長釋放"和"定時釋放"意在可互換使用，是指其中藥物不是直接釋放的任何含藥物的制劑，即，使用"控制釋放"制劑，口服給藥不會引起藥物立即被釋放到吸收池中。所述術語與在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21slEd"LippencottWilliams&Wilkins(2006)中定義的"非立即釋放"可互換地使用。如其中所討論的，可以通過參考以下反應式在動力學上定義立即釋放和非立即釋放。"吸收池"表示將藥物在特定吸收位置給予的技術方案，kr、ka和ke分別是(l)藥物從制劑釋放、(2)吸收和(3)清除的一級速率常數。對于立即釋放劑型，藥物釋放kr的速率常數遠大于吸收速率常數ka。對于控制釋放制劑，情況是相反的，S卩，kr<<ka，使得藥物從劑型的釋放速率是將藥物遞送到目標區域的限速步驟。術語"持續釋放"和"延長釋放"根據其常規含義被使用，是指一種藥物制劑，其在長時間內，例如12小時或更長的時間，提供藥物的逐漸釋放，并且優選，但不一定，產生長時間的藥物基本上穩態的血液水平。如本文中使用的，術語"延遲釋放"是指完好地通過胃并且在小腸中溶解的藥物制劑。如本文中使用的，"協同作用"或"協同的"可互換地使用，是指兩種活性劑的聯合效應大于它們的相加效應。也可以通過由兩種活性劑的組合的無效劑量產生有效作用來實現協同作用。協同作用的測量獨立于統計顯著性。圖1舉例說明腹膜內給予的哌侖西平(PZP)對經歷鼠尾懸掛試驗的CD-1小鼠的不動時間的作用。如以下實施例中所述，對雄性CD-1小鼠(11=10/組)給予5mg/kg、25mg/kg或50mg/kg劑量的游離堿形式的哌侖西平。對對照小鼠(VEH)給予10%DMSO。*表示相對于￥￡1^的？<0.05。圖2舉例說明腹膜內給予的替侖西平(TZP)對經歷鼠尾懸掛試驗的kr劑型~吸收池藥物釋放目標區域k+吸CD-1小鼠的不動時間的作用。如以下實施例中所述，對雄性CD-1小鼠(11=10/組)給予5mg/kg、25mg/kg或50mg/kg劑量的游離堿形式的替侖西平。對對照小鼠(VEH)給予10%DMSO。*表示相對于VEH的p<0.05。**表示相對于VEH的p<0.001。圖3舉例說明口服給予的替侖西平(TZP)對經歷鼠尾懸掛試驗的CD-1小鼠的不動時間的作用。如以下實施例中所述，對雄性CD-1小鼠(11=10/組)給予60mg/kg、80mg/kg或100mg/kg劑量的游離堿形式的替侖西平。對對照小鼠(VEH)給予鹽水J表示相對于VEH的p<0.05。**表示相對于VEH的p<0.01。圖4舉例說明替侖西平(TZP)和舍曲林(SRT)的聯合給藥對經歷鼠尾懸掛試驗的CD-1小鼠的不動時間的作用。如以下實施例中所述，對雄性的CD-1小鼠(11=10/組)單獨地腹膜內給予游離堿替侖西平(5.0mg/kg)、單獨地腹膜內給予舍曲林(1.0mg/kg)、或者共同給予替侖西平(5.0mg/kg)和舍曲林(1.0mg/kg)。對對照小鼠(VEH)給予10%DMSO。**表示相對于VEH的p<0.01。圖5舉例說明替侖西平(TZP)和文拉法辛(VEN)的聯合給藥對經歷鼠尾懸掛試驗的CD-1小鼠的不動時間的作用。如以下實施例中所述，對雄性的CD-1小鼠(n-10/組)單獨地腹膜內給予游離堿替侖西平(5.0mg/kg)、單獨地腹膜內給予文拉法辛(10mg/kg)、或者共同給予替侖西平(5.0mg/kg)和文拉法辛(10mg/kg)。對對照小鼠(VEH)給予10%DMSO。*表示相對于VEH的p<0.05。**表示相對于VEH的p<0.01。"aa"表示相對于VEN的p<0.01。"b"表示相對于TZP的p<0.05。圖6舉例說明替侖西平(TZP)和氟西汀(FLX)的聯合給藥對經歷鼠尾懸掛試驗的CD-1小鼠的不動時間的作用。如以下實施例中所述，對雄性的CD-1小鼠(11=10/組)單獨地腹膜內給予游離堿替侖西平(10mg/kg)、單獨地腹膜內給予氟西汀(4mg/kg)、或者共同給予替侖西平(IOmg/kg)和氟西汀(4mg/kg)。對對照小鼠(VEH)給予10%DMSO。**表示相對于VEH的p<0.01。發明詳述151.引言正如以上所討論的，在小鼠和大鼠中進行的早期研究顯示系統給予的哌侖西平沒能產生任何關于行為的效果(參見，Rogoz，Z.,Skuza,G.，Sowinska,H.,Pol.J.Pharmacol.Pharm.,1981，vol.31,第615-26頁)，并且在包括嚙齒類和人類在內的多個物種中，哌侖西平沒有表現出顯著的滲透血腦屏障(參見，Hammer,R.,Koss,F.W.,Scand.J.Gastroenterol"Suppl,1979,vol.14,no.57,第1-6頁；Bymaster,F.P.,等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1993,vol.267,no.1,第16-24頁)。令人驚訝的是，與發表的文獻相反，本發明證明了包括哌侖西平和替侖西平在內的MiR-選擇性拮抗劑可以以治療量通過血腦屏障，并且因此在系統給予時具有有用的抗抑郁活性。這些藥物還可以用于治療經常用抗抑郁藥治療的其它心理學病況。本發明還證明，使用M!R-選擇性拮抗劑與某些其它治療劑組合產生出乎意料的協同作用，其對于治療包括抑郁癥在內的心理學病況來說是有利的。本發明提供了針對抑郁癥、焦慮癥、社交焦慮障礙、廣場恐怖癥、強迫癥、創傷后應激障礙、軀體變形障礙、月經前焦慮障礙和物質(例如，尼古丁、酒精、鎮靜劑等)濫用或依賴的有效的藥理學治療。系統給予選擇性毒蕈堿型受體Mi(MiR-選擇性)拮抗劑出乎意料地提供抗抑郁作用。令人驚訝的是，有效用于治療包括抑郁癥在內的心理學病癥的治療有效量的一種或多種MiR-選擇性拮抗劑可以在對受試者系統給藥時通過血腦屏障。另外，將一種或多種MiR-選擇性拮抗劑和一種或多種與MiR-選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥共同給藥出乎意料地提供比單獨給予任何這些藥物類別都更大的抗抑郁作用。2.治療心理學病癥的方法a.治療的病況主題本發明的方法和組合物可用于治療心理學病癥。可通過本發明的方法和組合物治療的心理學病癥的示例性一般類別包括但不限于(l)情感障礙、焦慮癥和沖動控制障礙(包括病理學暴食)；(2)物質濫用/依賴病癥(即，成癮行為)；(3)認知障礙、注意缺陷多動障礙；(4)運動障礙和性機能障礙；和(5)攝食障礙(例如，神經性厭食癥和神經性貪食癥)。乙酰膽堿對中樞神經系統中的毒蕈堿型受體的作用影響多種行為，包括認知、理解、警覺、情感、感覺-運動通道和反射性和定向的活動力(Bymaster等人，CurrDrugTargetsCNSNeurolDisord(2002)l:163-181)。毒蕈堿型受體不僅通過與膽堿能神經元相互作用來影響這些功能，而且通過調節前腦/中腦的多巴胺能、GABA能和谷氨酸能神經元的活性來影響這些功能。神經定位(Neurolocalization)和微量滲析研究已經證實了毒蕈堿型受體和它們的激動劑或拮抗劑對這些系統的影響，調節的方向性(興奮/抑制)取決于特定的受體亞型。具體地說，局部微量注射M"M4優先的拮抗劑哌侖西平引起紋狀體中的多巴胺外流減少(Smolders等人，JNeurochem(1997)68:1942-1948)。同樣地，在直接注射到中腦中時，M^M4受體優先的拮抗劑替侖西平產生GABA外流減少(Smolders等人，1997,同上)。同樣地，非亞型選擇性拮抗劑例如東莨菪堿引起前腦中的乙酰膽堿水平升高(Izurieta-Sanchez等人，EurJPharmacol(2000)399:151-160)。對于物質濫用和依賴病癥，認為中腦-邊緣多巴胺回路對于成癮行為的形成和維持起到重要的作用(Berridge和Robinson,BrainResBrainResRev(1998)28:309-369;Crespo等人，JNeurosci(2006)26:6004-6010;DiChiara禾口Imperato,ProcNatlAcadSciUSA(1988)85:5274國5278;Hernandez和Hoebel，LifeSci(1988)42:1705-1712)。對嚙齒類進行的研究已經表明，紋狀體中的特定結構伏核(NAc)涉及獎賞和厭惡的調節。NAc位于中腹部紋狀體并且可以進一步解剖為殼、核和有喙的極亞區(rostralpolesubterritories)(Zahm禾口Brog,Neuroscience(1992)50:751-767)。大鼠會自我給予多巴胺激動劑到NAc中(Hoebel等人，Psychopharmacology(Berl)(1983)81:158-163)并且已知使人易于濫用和成癮的許多藥物已經表現出提高NAc中的細胞外多巴胺水平(DiChiara和Imperato，1988，同上；Hernandez和Hoebel,1988，同上；Rada等人，PharmacolBiochemBehav(1996)53:809-816)。相反地，已經觀察到伏核中細胞外多巴胺減少伴隨有嗎啡誘導的和尼古丁誘導的戒斷過程中的厭惡情感(Acquas和DiChiara,(1992)JNeurochem58:1620-1625;Diana等人，JPharmacolExpTher(1995)272:781-785;Pothos等人，BrainRes(1991)566:348-350;Rada等人，Psychopharmacology(Ber1)(2001)157:105-110)。多巴胺的作用似乎是由受體亞型Dl和D2介導的。將多巴胺Dl或D2激動劑注射到NAc殼中(而不是注射到核中)已經表現出使已經動作上習慣于按下手柄尋求可卡因但是隨后已經用鹽水代替可卡因消除了該行為的大鼠恢復尋找藥物的行為(Schmidt等人，EurJNeurosci(2006)23:219-228)。NAc膽堿能回路和多巴胺能回路似乎是藥理學對立的。已經報道了局部伏核內給予阿托品(非特異性毒蕈堿拮抗劑)或美卡拉明(非特異性尼古丁拮抗劑)阻斷阿片劑強化的獲得(Crespo等人，2006，同上)，而嗎啡降低NAc中的乙酰膽堿水平(Fiserova等人，Psychopharmacology(Berl)(l999)142:85-94;Rada等人，Neuropharmacology(1991)30:l133-1136)，并且納洛酮誘導的阿片劑戒斷增加乙酰膽堿水平(Fiserova等人，1999，同上；Rada等人，1991同上；Rada等人，1996，同上)。已經在尼古丁依賴性大鼠中結合美卡拉明誘導的戒斷觀察到類似的現象(Rada等人，2001，同上)。作為ACh升高和煩躁狀態之間的廣泛的一般關系的支持，通過調理的厭惡味道(Mark等人，BrainRes(1995)688:184-188)、厭惡腦刺激(Rada和Hoebel,BrainRes(2001)888:60-65)、和地西泮戒斷(Rada和Hoebel,EurJPharmacol(2005)508:131-138)、酒精戒斷(Rada等人，PharmacolBiochemBehav(2004)79:599-605)或糖戒斷(Colantuoni等人，ObesRes(2002)10,478-488)在NAc中釋放ACh。因此，膽堿能傳遞的減弱是治療成癮和成癮病癥的治療上有吸引力的方法。這種病癥無須是如蔗糖戒斷的所見例證的純粹的藥理學病癥。因此，能夠優先調節M,毒蕈堿型受體的化合物的神經精神病學應用是廣泛的。因此，本發明的方法可用于治療各種病況，包括由于i)認知過程受損、ii)情感過程受損、和/或iii)食欲動機受損引起的那些。這些類別的病況包括但不限于(l)情感障礙、焦慮癥和沖動控制障礙(包括病理學暴食)；(2)物質濫用/依賴病癥(g卩，成癮行為)；(3)認知障礙、注意缺陷多動障礙；(4)運動障礙和性機能障礙；和(5)攝食障礙(例如，神經性厭食癥和神經性貪食癥)。示例性的情感障礙、焦慮癥和沖動控制病癥包括情感障礙(包括但不限于抑郁癥、雙相障礙、惡劣心境障礙、月經前焦慮障礙)、焦慮癥(包括但不限于廣泛性焦慮癥、社交焦慮障礙、驚恐癥、創傷后應激障礙、強迫癥、廣場恐怖癥、特殊恐怖癥、轉換性障礙、軀體變形障礙)、和沖動控制障礙(包括但不限于盜竊癖、放火癖、拔毛發癖、病理學賭博、病理學暴食)。示例性的物質濫用和/或依賴病癥包括對藥理學試劑的身體上和/或心理上的依賴，所述藥理學試劑包括但不限于尼古丁、酒精、鴉片樣物質、精神興奮劑、鎮靜劑/安眠藥。術語"鴉片樣物質"包括但不限于天然的、半合成的和非天然的阿片樣物質受體的激動劑或部分激動劑。術語"精神興奮劑"包括但不限于多巴胺再攝取轉運蛋白的拮抗劑和/或直接促進多巴胺釋放的試劑，包括但不限于可卡因、合成的多巴胺轉運蛋白抑制劑、安非他明、芬美曲秦、和亞甲二氧苯丙胺。示例性的認知障礙、注意缺陷多動障礙包括認知障礙/認知功能異常(包括但不限于精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、輕度認知損傷、癡呆)、和注意缺乏/多動病癥(例如，ADD、ADHD)。示例性的運動障礙包括但不限于在帕金森氏癥、亨廷頓病、運動障礙、張力障礙、和震顫之后繼發的那些。示例性的性機能障礙包括但不限于早泄和喚醒障礙。示例性的攝食障礙包括但不限于神經性厭食癥和神經性貪食癥。b.藥理學試劑用于本發明方法和組合物的藥理學試劑包括任何可藥用的劑型中的如下詳述的一種或多種活性劑，包括所述一種或多種活性劑的任何可藥用鹽、前體藥物、外消旋混合物、構型和/或光學異構體、晶體多晶型物和同位素變體。i.選擇性毒蕈堿型受體Mi拮抗劑本發明的方法通過對有此需要的個體給予治療量的一種或多種選擇性毒蕈堿型受體Mi拮抗劑來治療包括抑郁癥在內的心理學病況。毒蕈堿拮抗劑一般地在Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(同上)的第7章中綜述，所述參考文獻被并入本文作為參考。示例性的選擇性毒蕈堿型受體拮抗劑包括哌侖西平和替侖西平，其結構顯示如下。哌侖西平(5，ll-二氫-ll-[(4-甲基-l-哌嗪基)乙酰基]-6H-吡啶并[2,3-b][l，4]苯并二氮雜罩-6-酮)由幾個藥物公司以哌侖西平二鹽酸化物的形式生產和銷售，包括Azupharma(Stuttgart,Germany),BoehringerIngelheim(Ingelheim,Germany;Gastrozepin),Dolorgiet(Bonn,哌侖西平替侖西平Germany)。哌侖西平可以以約50mg/天到約200mg/天的劑量給藥，例如，約100-150mg/天，或50、100、150、或200mg/天。或者，哌侖西平可以以約0.1mg/kg/天到約10mg/kg/天的劑量給藥，通常為約0.7mg/kg/天到約5mg/kg/天。哌侖西平的類似物也可以用于實施本發明的方法。哌侖西平的化學類似物公開在例如美國專利3,660,380、3,743,734、和5,324,832中，所述每個專利的公開內容被全文并入本文作為參考，用于所有目的。替侖西平(4，9-二氫-3-甲基-4-[(4-甲基-l-哌嗪基)乙酰基]-10H-噻吩并[3，4-b][l,5]苯并二氮雜罩-10-酮)可作為替侖西平二鹽酸化物購自例如TocrisBioscience(Ellisville，MO)禾卩Sigma-Aldrich，Inc.(St.Louis,MO)。另外，替侖西平的合成公開在美國專利4,381,301中，所述專利被并入本文作為參考。替侖西平可以以每天約0.5mg到每天約10mg的劑量給藥，例如約l-5mg/天，或者0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/天。替侖西平的類似物也可以用于實施本發明的方法。替侖西平的化學類似物和對映體公開在例如美國專利3，953,430、4,168,269、4,172,831、4,381,301、5,140,025和5,324,832中，所述每個專利的公開內容被全文并入本文作為參考，用于所有目的。在一些實施方案中，給予包含(+)和(-)對映體的替侖西平外消旋制備物。在一些實施方案中，給予替侖西平的(+)或(-)對映體。替侖西平存在有由35.5kcal/mo1的活化能壘分開的兩種不同的手性狀態(Eveleigh等人，MolPharmacol(1989)35:477-483，禾卩Schudt等人，EurJPharmacol(1989)165:87-96)。替侖西平的(+)形式具有有力的抗毒蕈堿活性，而(-)形式的活性顯著較低。替侖西平的選擇性似乎是隨不同的解剖部位而不同，(+)形式對于皮層受體更有效，比(-)異構體更有效400倍；在心臟受體上選擇性較差，(+)形式比(-)形式更有效50倍(Eveleigh等人，同上)。兩種形式緩慢地互變，在9(TC時半衰期為約200小時。(Evdeigh等人，同上)。多個研究已經確認了兩種形式具有不同的活性(Eltze,EurJPharmacol(19卯)180:161-168;Eveleigh等人，同上；Feifel等人，EurJPha畫col(1991)195:115-123;Kilian等人，AgentsActionsSuppl34:131-147;Schudt等人，同上)。ii.抗抑郁藥作為用于本發明的非]V^R-選擇性拮抗劑的抗抑郁藥不受它們的作用機理的限制，任何類別的抗抑郁藥都是適用的。例如，三環類抗抑郁藥(TCA)及其類似物、5-羥色胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、5-羥色胺激動劑及其前體藥物、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑和5-羥色胺再攝取促進劑，都能夠與一種或多種M^-選擇性拮抗劑聯合給藥。5-羥色胺再攝取抑制劑包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)。去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括特異性去甲腎上腺素再攝取抑制劑以及混合的去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑(NDRI)。5-羥色胺-去甲腎上腺素-多巴胺，或"三重再攝取抑制劑"也可用于本發明。也可以使用其它類別的抗抑郁藥，例如四環類抗抑郁藥馬普替林或米安色林，或者藥物曲唑酮、奈法唑酮或丁螺環酮；促皮質釋放素受體l(CRFl)拮抗劑，和發現在精神病或雙相障礙的情況中有活性的化合物，包括阿莫沙平、氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平和阿立哌唑。用于本發明的三環類抗抑郁藥包括阿米庚酸、阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度琉平、丙米嗪、去甲替林、普羅替林、曲米帕明、阿莫沙平和肌肉松弛藥環苯扎林。也可使用其它未列入的三環類抗抑郁藥及其類似物。在一個實施方案中，將有效量的一種或多種MA-選擇性拮抗劑與有效量的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑共同給藥。示例性的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑包括西酞普蘭、依地普侖、氟西汀(外消旋物或旋光異構體)、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林(及其S-對映體，Zoloft),但是未列入的SSRI也是適用的。在一個實施方案中，將西酞普蘭(或依地普侖)與一種或多種MW-選擇性拮抗劑共同給藥。在一個實施方案22中，將有效量的氟西汀(外消旋物或旋光異構體)共同給藥。在一個實施方案中，將有效量的氟伏沙明共同給藥。在一個實施方案中，將有效量的舍曲林(或其S-對映體，Zoloft"共同給藥。在一個實施方案中，將有效量的帕羅西汀共同給藥。在一個實施方案中，將有效量的度洛西汀共同給藥。在一個實施方案中，將有效量的一種或多種5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑與一種或多種MiR-選擇性拮抗劑共同給藥。示例性的5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括米那普侖、米氮平、文拉法辛(外消旋物或旋光異構體)、度洛西汀、(-)l-(l-二甲氨基甲基-5-甲氧基苯并-環丁烷-l-基)環己醇(S33005)、DVS-233(去甲文拉法辛)、DVS-233SR和西布曲明，但是未列出的SNRI也可以使用。盡管米氮平由于其明顯的雙重的血清素能作用和去甲腎上腺素能作用而使其作用機制可能不同于其它SNRI的作用機制，但是在本文中將其看作是SNRI類抗抑郁藥的一員。在一個實施方案中，將有效量的文拉法辛(外消旋物或旋光異構體)共同給藥。在一個實施方案中，將有效量的去甲文拉法辛共同給藥。在一個實施方案中，將有效量的西布曲明共同給藥。在一個實施方案中，將有效量的度洛西汀共同給藥。在一個實施方案中，將有效量的米那普侖共同給藥。在一個實施方案中，將有效量的米氮平共同給藥。在其它實施方案中，將有效量的一種或多種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑與一種或多種M,R-選擇性拮抗劑共同給藥。示例性的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括瑞波西汀和阿托西汀。在一個實施方案中，將有效量的一種或多種去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑與一種或多種M,R-選擇性拮抗劑共同給藥。示例性的去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑包括阿米庚酸、莫達非尼、GW353162和安非他酮。在安非他酮的情況中，認為代謝物負責去甲腎上腺素再攝取阻斷。在一個實施方案中，將有效量的安非他酮共同給藥。在一個實施方案中，將有效量的一種或多種三重(5-羥色胺-去甲腎上腺素-多巴胺)再攝取抑制劑與一種或多種M,R-選擇性拮抗劑共同給藥。示例性的三重再攝取抑制劑包括茚達曲林、SEP-225289、DOV216,303和(+)-l-(3,4-二氯苯基)-3-氮雜雙環-[3丄0]己垸鹽酸鹽(DOV21，947)。用于本發明的單胺氧化酶抑制劑包括貝氟沙通、溴法羅明、塞利吉林、異卡波肼、嗎氯貝胺、帕吉林、苯乙肼、司來吉蘭和反苯環丙胺，以及它們的持續遞送和透皮遞送形式。可以與MiR-選擇性拮抗劑共同給藥的抗抑郁藥包括馬普替林、噻奈普汀、奈法唑酮和曲唑酮。抗抑郁藥的適合劑量根據選擇的給藥途徑和組合物的制劑，以及其它因素的不同而異。例如，三環類抗抑郁藥以約25到約600mg/天的劑量給藥，并且通常為約75到約300mg/天的劑量。5-羥色胺再攝取抑制劑以約5到約400mg/天的劑量給藥，并且通常以約20到約250mg/天的劑量給藥。特別地，在實踐本發明的方法時，文拉法辛(外消旋物或旋光異構體)可以以每劑量約9mg到約225mg給藥，并且通常以每劑量約37.5mg、75mg、150mg或225mg給藥。文拉法辛典型地以約25-550mg/天給藥，并且通常以約37.5-375mg/天給藥，更典型地以約75-225mg/天給藥，最典型地以37.5、75、150、225或300mg/天給藥。根據個體患者的情況而定，可以將文拉法辛的日劑量分開，并且每天一次、兩次、三次、四次或更多次給予。去甲文拉法辛可以以約50-600mg/天的劑量給藥，例如約50、100、200、400或600mg/天的劑量。舍曲林(或其S-對映體，Zolof^)可以以約50-200mg/天的劑量給藥，通常為約100-150mg/天的劑量。氟西汀(外消旋物或旋光異構體)可以以約5-50mg/天的劑量給藥，通常為約20-40mg/天的劑量。氟伏沙明可以以約50-300mg/天的劑量給藥，通常為約100-200mg/天的劑量。帕羅西汀可以以約10-50mg/天的劑量給藥，通常為約20-40mg/天的劑量。在實施本發明的方法時，西酞普蘭(或依地普侖)可以以約5-60mg/天的劑量給藥，并且優選為約IO、20或30mg/天的劑量。通常，西酞普蘭一天一次給藥，例如在早晨或在晚上。然而，對一些患者給予每天兩個或更多個的西酞普蘭劑量。米氮平可以以約5-100mg/天的劑量給藥，例如約7.5、15、30、45或卯mg/天的劑量。米那普侖可以以約25-200mg/天的劑量給藥，例如約25、50、100、150、或200mg/天的劑量。包括安非他酮、奈法唑酮和曲唑酮在內的非典型抗抑郁藥以約50-600mg/天的劑量給藥，并且通常以約150-400mg/天的劑量給藥。安非他酮可以以約25-300mg/天的劑量給藥，例如約25、50、100、150、200、300mg/天的劑量。單胺氧化酶抑制劑典型地以約5-90mg/天的劑量給藥，并且通常以約10-60mg/天的劑量。iii.藥理學試劑的組合在一些實施方案中，將一種或多種MiR-選擇性拮抗劑與一種或多種非MiR-選擇性拮抗劑的抗抑郁藥共同給藥或共同配制。M,R-選擇性拮抗劑和抗抑郁藥如上所述。在一些實施方案中，將一種或多種M!R-選擇性拮抗劑與一種或多種5-HT2c受體激動劑共同給藥或共同配制。示例性的5-HT2c受體激動劑包括l-(間氯)哌嗪(m-CPP)、米氮平、APD-356(氯卡色林)、SCA-136(戊卡色林)、ORG-12962、ORG-37684、ORG-36262、ORG-8484、Ro-60-175、Ro-60-0332、VER-3323、VER-5593、VER-5384、VER-8775、LY-448100、WAY-161503、WAY-470、WAY-163909、MK-212、BVT.933、YM-348、IL-639、IK-264、ATH-88651、ATHX-105等(參見，例如，NilssonBM,J.Med.Chem.2006,49:4023-4034)。在一些實施方案中，將一種或多種M^-選擇性拮抗劑與m-CPP共同給藥或共同配制。在一些實施方案中，將一種或多種M^-選擇性拮抗劑與米氮平共同給藥或共同配制。在一些實施方案中，將一種或多種1V^R-選擇性拮抗劑與氯卡色林共同給藥或共同配制。在一些實施方案中，將一種或多種MiR-選擇性拮抗劑與Ro-60-175共同給藥或共同配制。在一些實施方案中，將一種或多種MiR-選擇性拮抗劑與Ro-60-0332共同給藥或共同配制。在一些實施方案中，給予一種或多種M,R-選擇性拮抗劑、一種或多種不是MiR-選擇性拮抗劑的抗抑郁藥和一種或多種5-HT2c受體激動劑的組合。iv.異構體所有的構象異構體(例如，順式和反式異構體)和所有的光學異構體(例如，對映體和非對映體)、外消旋物、非對映體和這些異構體的其它混合物，以及所述治療劑的溶劑化物、水合物、同形體、多晶型物和互變異構體都在本發明的范圍內。v.同位素本發明還包括治療劑的同位素標記的變體，其中一種或多種原子被具有特定原子質量或質量數的一種或多種原子代替。治療劑的同位素標記的變體及其前體藥物，以及治療劑的同位素標記的可藥用鹽及其前體藥物都在本發明的范圍內。在某些情況中，用重同位素例如氘(2印置換可以提供提高的代謝穩定性，這提供了例如體內半衰期延長或劑量要求降低的治療學利益。本發明的治療劑的同位素標記的變體及其前體藥物通常可以根據本領域技術人員已知的方法通過用同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑來制備。C.給藥i.給藥的持續時間通常，將一種或多種MW-選擇性拮抗劑在延長時間內對個體給藥。所述方法可以進行至少20天，在一些實施方案中，進行至少40、60、80或100天，并且在一些實施方案中，進行至少150、200、250、300、350天、1年或更長的實時間。某些個體接受本發明的治療方法超過一年的時間，例如至少400、450、500、550、600、650、700、800、卯0、1000天。然而，個體可以成功地用本發明的方法治療2年、3年、4年或更長時間。ii.時間方案通常，在實踐本發明的方法時，將與一種或多種抗抑郁藥共同給藥的有效量的一種或多種MiR-選擇性拮抗劑共同或分別地、同時或在不同的時間給藥。根據需要，MiR-選擇性拮抗劑和抗抑郁藥可以獨立地每天給予一次、兩次、三次、四次、或者更多或更少的次數。優選地，一種或多種MiR-選擇性拮抗劑和一種或多種抗抑郁藥每天給藥一次。優選地，一種或多種M!R-選擇性拮抗劑和一種或多種抗抑郁藥同時給藥，例如作為混合物同時給藥。一種或多種M!R-選擇性拮抗劑和一種或多種抗抑郁藥可以以持續釋放制劑形式給藥。對于某些患者，所述方法同時進行，給予一種或多種M!R-選擇性拮抗劑并且在治療開始后給予一種或多種抗抑郁藥。對于某些患者，通過首先給予一種或多種N^R-選擇性拮抗劑并且隨后共同給予一種或多種抗抑郁藥來進行所述方法。最初對患者給予單獨的一種或多種MjR-選擇性拮抗劑3天、5天、7天、10天、14天、20天或30天，之后開始給予一種或多種抗抑郁藥。所述一種或多種MiR-選擇性拮抗劑可用于預防性給藥，用于預防處于危險下的受試者的心理學病況的癥狀；或者用于治療性給藥，用于使所述心理學病況的癥狀改善持續一段時間。iii.給藥途徑同樣地，一種或多種M,R-選擇性拮抗劑的給藥，單獨或與一種或多種抗抑郁藥組合，可以以多種方式實現，包括經口給藥、經頰給藥、非腸道給藥(包括靜脈內、皮內、皮下、肌肉內)、透皮給藥、跨粘膜給藥、鼻內給藥等。在與一種或多種抗抑郁藥共同給藥時，一種或多種MiR-選擇性拮抗劑可以通過相同或不同的途徑給藥。在一些實施方案中，一種或多種MiR-選擇性拮抗劑，單獨的或組合的，可以以局部而不是系統的方式給藥，例如作為儲庫或持續釋放制劑給藥。iv.確定適合劑量的方法MiR-選擇性拮抗劑和抗抑郁藥的給藥劑量與本領域技術人員實踐的劑量和時間方案相一致。用于本發明的方法的所有藥理學試劑的適合劑量的一般原則提供在Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第11版，2006，同上；以及Physicians'DeskReference(PDR)，例如第59版(2005)或第60版(2006)，ThomsonPDR中，所述文獻都被并入本文作為參考。公布的MiR-選擇性拮抗劑的劑量是用于與改善抑郁癥或其它心理學病況的治療不同的適應癥。在本發明的組合物和方法中，用于實踐本發明的MA-選擇性拮抗劑和抗抑郁藥的有效劑量可以等于或少于為其它適應癥所公布的劑量(例如，約25、50、75或100%)。一種或多種M,R-選擇性拮抗劑和抗抑郁藥的適合劑量隨幾種因素改變，包括選擇的給藥途徑、組合物的制劑、患者應答、病況的嚴重程度、受試者的體重和處方醫生的判斷。根據個體患者的需要，所述劑量可以隨時間增減。通常，最初給予患者低的劑量，然后增加到患者可以耐受的有效劑量。有效量的確定在本領域技術人員的能力范圍之內，特別是在了解本文提供的具體內容之后。通常，如下測定一種或多種MiR-選擇性拮抗劑和一種或多種抗抑郁藥的組合的有效量，首先給予單獨的小劑量或少量的MiR-選擇性拮抗劑，然后逐漸增加給藥劑量，根據需要加入第二或第三種藥物，直到在極小或沒有毒性副作用的情況下在治療的受試者中觀察到預期效果。確定用于給予本發明的組合的適合劑量和劑量給藥方案的適用方法描述在例如Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第11版，2006，同上；在Physicians'DeskReference(PDR)，同上；在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版2006，同上；和在Martindale:TheCompleteDrugReference,Sweetman,2005,London:PharmaceuticalPress.;禾O在Martindale,Martindale:TheExtraPharmacopoeia,31stEdition.,1996，AmerPharmaceuticalAssn中，所述文獻都被并入本文作為參考。可以分別地調整劑量和間隔以便提供足以維持治療效果的活性化合物血漿水平。優選地，治療有效的血清水平可以通過給予單個的日劑量來實現，但是有效的每日多個劑量的方案也被包括在本發明范圍內。在局部給藥或選擇吸收的情況中，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關。本領域技術人員能夠優化治療有效的局部劑量而無需過多進行實驗。3.藥物組合物本發明另外提供藥物組合物，其包括治療有效量的一種或多種MiR-選擇性拮抗劑和一種或多種抗抑郁藥的混合物。在一些實施方案中，MjR-選擇性拮抗劑選自替侖西平、哌侖西平、及其混合物。在一些實施方案中，所述藥物組合物包括一種或多種抗抑郁藥，所述抗抑郁藥為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑(NDRI)、5-羥色胺-去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑、5-羥色胺再攝取促進劑、5-羥色胺激動劑及其前體藥物。在一個實施方案中，所述藥物組合物包括一種或多種抗抑郁藥，所述抗抑郁藥選自文拉法辛(外消旋物或旋光異構體)、度洛西汀、氟西汀(外消旋物或旋光異構體)、西酞普蘭、依地普侖、氟伏沙明、帕羅西汀、S33005、DVS-233(去甲文拉法辛)、DVS-233SR、安非他酮、GW353162、西布曲明、阿托西汀和舍曲林(或其S-對映體，Zoloft)。在一個實施方案中，所述藥物組合物包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和SSRI。在一個實施方案中，所述藥物組合物包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和西酞普蘭(或依地普侖)。在一個實施方案中，所述藥物組合物包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和舍曲林(或其S-對映體，Zoloft)。在一個實施方案中，所述藥物組合物包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和氟西汀(外消旋物或旋光異構體)。在一個實施方案中，所述藥物組合物包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和氟伏沙明。在一個實施方案中，所述藥物組合物包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和帕羅西汀。在一個實施方案中，所述藥物組合物包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和SNRI。在一個實施方案中，所述藥物組合物包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和文拉法辛(外消旋物或旋光異構體)。在一個實施方案中，所述藥物組合物包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和去甲文拉法辛。在一個實施方案中，所述藥物組合物包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和度洛西汀。在一個實施方案中，所述藥物組合物包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和米那普侖。在一個實施方案中，所述藥物組合物包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和米氮平。在一個實施方案中，所述藥物組合物包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和安非他酮。可以將一種或多種N^R-選擇性拮抗劑和一種或多種抗抑郁藥的組合以其可藥用鹽的形式或者以藥物組合物的形式獨立地或共同地給予例如人類患者、家畜例如貓或狗的受試者，其中在所述藥物組合物中將治療有效量的化合物與適合的載體或賦形劑混合，所述治療有效量例如為有效實現所需的減少心理學病況癥狀的結果的劑量。可以將本發明的MiR-選擇性拮抗劑-抗抑郁藥組合并入用于治療給藥的多種制劑中。更具體地，可以通過用適合的可藥用載體或稀釋劑來配制而將本發明的組合一起或分別地配制為藥物組合物，并且可以配制為固體、半固體、液體或氣體形式的制備物，例如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒劑、糖衣丸、凝膠劑、膏劑、軟膏、溶液劑、栓劑、注射劑、吸入劑和氣霧劑。用于本發明的適合的制劑在例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版，2006，同上；Martindale:TheCompleteDrugReference,Sweetman,2005,London:PharmaceuticalPress.;Niazi,HandbookofPharmaceuticalManufacturingFormulations,2004,CRCPress;禾卩Gibson,PharmaceuticalPreformulationandFormulation:APracticalGuidefromCandidateDrugSelectiontoCommercialDosageForm,2001,InterpharmPress中找到，所述文獻都被并入本文作為參考。可以以本領域技術人員已知的方式生產本文中所述的藥物組合物，艮口，借助常規的混合、溶解、造粒、制成糖衣丸、磨細、乳化、裝入膠囊、截留或凍干處理。以下方法和賦形劑只是示例性的而不是以任何方式為限制性的。在一個實施方案中，M!R-選擇性拮抗劑-抗抑郁藥的組合被制備為用于持續釋放、控制釋放、延長釋放、定時釋放或延遲釋放制劑，例如在包含治療劑的固體疏水性聚合物的半滲透性基質中。有多種類型31的持續釋放材料已經得到確認，并且是本領域技術人員公知的。當前的延長釋放制劑包括薄膜包衣的片劑、多顆粒或小球系統、使用親水性或親脂性材料的基質技術和具有成孔賦形劑的蠟基片劑(參見，例如Huang等人，DrugDev.Ind.Pharm.29:79(2003);Pearnchob等人，DrugDev.Ind.Pharm.29:925(2003);Maggi等人，Eur.J.Pharm.Biopharm55:99(2003);Khanvilkar，等人，DrugDev.Ind.Pharm.228:601(2002);和Schmidt等人，Int.J.Pharm.216:9(2001))。取決于它們的設計，持續釋放遞送系統可以在數小時或數天的過程中釋放化合物，例如在4、6、8、10、12、16、20、24小時或更長的時間。通常，可以使用天然存在的或合成的聚合物來制備持續釋放制劑，例如聚合的乙烯基吡咯烷酮類，例如聚乙烯基吡咯垸酮(PVP);羧乙烯基親水性聚合物；疏水性和/或親水性水狀膠體，例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、和羥丙甲基纖維素；和羧聚乙烯。也可以使用天然成分制備持續釋放或延長釋放制劑，例如礦物質，包括二氧化鈦、二氧化硅、氧化鋅和粘土(參見，美國專利6,638,521，并入本文作為參考)。可用于遞送本發明的M^-選擇性拮抗劑-抗抑郁藥的組合的示例性的延長釋放制劑包括在美國專利6,635,680、6,624,200、6,613,361、6,613,358,6，596，308、6,589,563、6,562,375、6,548,084、6,541,020、6,537,579、6,528,080和6,524,621中描述的那些，所述文獻都被并入本文作為參考。特別感興趣的控制釋放制劑包括在美國專利6,607,751、6,599,529、6,569,463、6,565,883、6,482,440、6,403,597、6,319,919、6,150,354、6,080,736、5,672,356、5,472,704、5，445，829、5，312,817和5,296,483中描述的那些，所述文獻都被并入本文作為參考。本領域技術人員會容易地認識到其它適用的持續釋放制劑。對于經口給藥，可以通過將MiR-選擇性拮抗劑-抗抑郁藥的組合與本領域公知的可藥用載體組合而容易地配制。這種載體能夠使化合物配制為用于由被治療患者口服攝取的片劑、丸劑、糖衣丸、膠囊、乳劑、親脂性和親水性的懸浮劑、液體劑、凝膠劑、糖漿、膏劑、懸浮劑等。口服使用的藥物制劑可以如下得到，將化合物與固體賦形劑混合，任選地研磨得到的混合物，并且根據需要在加入適合的助劑之后將混合物加工為顆粒，從而得到片劑或糖衣丸的芯。適合的賦形劑特別地是填料例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素制備物，諸如例如，玉米淀粉、麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解劑，例如交聯的聚乙烯基吡咯垸酮、瓊脂、或藻酸或其鹽例如藻酸鈉。可口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的推入-配合膠囊、以及由明膠和增塑劑(例如甘油或山梨糖醇)制成的軟的密封膠囊。推入-配合膠囊可以包含與填料例如乳糖、粘合劑例如淀粉和/或潤滑劑例如滑石或硬脂酸鎂以及任選的穩定劑的混合物形式的活性成分。在軟膠囊的情況中，可以將活性化合物溶解或懸浮在適合的液體中，例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。另外，可以加入穩定劑。所有口服給藥的制劑應該是適于這種給藥的劑量。糖衣丸芯具有適合的包衣。為此，可以使用濃的糖溶液，其可以任選地包含阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯基吡咯垸酮、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇、和/或二氧化鈦、漆溶液、和適合的有機溶劑或溶劑混合物。可以向片劑或糖衣丸包衣加入染料或顏料，用于識別或表征活性化合物劑量的不同組合。化合物可以配制為用于通過注射進行非腸道給藥，例如，通過濃集注射或連續輸注。對于注射劑，可以通過將它們在含水或非水溶劑中溶解、懸浮或乳化而將MiR-選擇性拮抗劑-抗抑郁藥的組合配制為制備物，并且如果需要，使用常規的添加劑例如增溶劑、等滲劑、助懸劑、乳化劑、穩定劑和防腐劑，其中所述非水溶劑例如植物油或其它類似的油類、合成的脂肪酸甘油酯、高級脂肪酸的酯或丙二醇。優選33地，可以將本發明的組合配制為水溶液，優選在生理學相容的緩沖液中，例如Hanks溶液、林格溶液或生理鹽水緩沖液。用于注射的制劑可以作為具有防腐劑的單位劑型存在，例如存在于安瓿中或多劑量容器中。組合物可以為例如在油類或含水媒介物中的懸浮劑、溶液劑或乳劑的形式，并且可以包含配制助劑例如助懸劑、穩定劑和/或分散劑。用于非腸道給藥的藥物制劑包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的懸浮液可以酌情制備為油性注射用懸浮液。適合的親脂性溶劑或媒介物包括脂肪油例如芝麻油、或合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯、或者脂質體。含水的注射用懸浮液可以包含提高懸浮液粘度的物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或右旋糖酐。任選地，懸浮液還可以包含適合的穩定劑或提高化合物溶解度的試劑，以便允許制備高濃度的溶液。或者，活性成分可以為粉末形式，用于在使用之前用適合的媒介物例如無菌無熱原水組構。也可以通過跨粘膜或透皮的方式進行系統給藥。對于跨粘膜或透皮給藥，在制劑中使用適合于要被滲透的屏障的滲透劑。對于局部給藥，將藥物配制為軟膏、乳膏劑、油膏劑、粉劑和凝膠劑。在一個實施方案中，透皮遞送試劑可以是DMSO。透皮遞送系統可以包括例如，貼片。對于跨粘膜給藥，在制劑中使用適合于要被滲透的屏障的滲透劑。這種滲透劑通常是本領域已知的。可以用于本發明的示例性的透皮遞送制劑包括在美國專利6,589,549、6,544,548、6,517,864、6,512,010、6,465,006、6，379，696、6,312,717和6，310,177中描述的那些，所述文獻都被并入本文作為參考。對于經頰給藥，組合物可以為以常規方式配制的片劑或錠劑的形式。除了前述的制劑之外，本發明的MiR-選擇性拮抗劑-抗抑郁藥的組合也可以配制為儲庫制備物。這種長效制劑可以通過植入給藥(例如皮下或肌內注射)或者通過肌肉注射給藥。因此，例如，可以將化合物與適合的聚合物材料或疏水性材料配制(例如，作為在可接受的油中的乳劑)或與離子交換樹脂配制，或者作為微溶的衍生物例如作為微溶的鹽來配制。藥物組合物還可以包括適合的固體或膠體相載體或賦形劑。這種載體或賦形劑的實例包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠、和聚合物例如聚乙二醇。4.藥包(kit)本發明的藥物組合物可以在藥包形式中提供。在一些實施方案中，本發明的藥包包括在分開的制劑中的一種或多種M^-選擇性拮抗劑和一種或多種抗抑郁藥。在一些實施方案中，藥包包括在同一制劑內的一種或多種M^-選擇性拮抗劑和一種或多種抗抑郁藥。在一些實施方案中，在治療的整個過程中，藥包獨立地提供相同劑型的一種或多種MiR-選擇性拮抗劑和一種或多種抗抑郁藥。在一些實施方案中，藥包在治療的過程中獨立地提供漸變劑量的一種或多種MiR-選擇性拮抗劑和一種或多種抗抑郁藥，所述漸變為增加或減少的，但通常是根據個體的需要增加到有效的劑量水平。在一個實施方案中，藥包包括一種或多種藥物組合物，所述藥物組合物包括選自替侖西平和哌侖西平的一種或多種MiR-選擇性拮抗劑。在一些實施方案中，所述藥包包括一種或多種抗抑郁藥，所述抗抑郁藥選自選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑(NDRI)、5-羥色胺-去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑、及其混合物。在一個實施方案中，所述藥包包括一種或多種藥物組合物，所述組合物包括一種或多種抗抑郁藥，所述抗抑郁藥選自文拉法辛(外消旋物或旋光異構體)、氟西汀(外消旋物或旋光異構體)、度洛西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、依地普侖、氟伏沙明、S33005、DVS-233(去甲文拉法辛)、DVS-233SR、安非他酮、GW353162、西布曲明、阿托西汀和舍曲林(或其S-對映體，Zoloft)。在一個實施方案中，所述藥包包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和SSRI。在一個實施方案中，所述藥包包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和西酞普蘭(或依地普侖)。在一個實施方案中，所述藥包包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和舍曲林(或其S-對映體，Zoloft)。在一個實施方案中，所述藥包包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和氟西汀(外消旋物或旋光異構體)。在一個實施方案中，所述藥包包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和氟伏沙明。在一個實施方案中，所述藥包包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和帕羅西汀。在一個實施方案中，所述藥包包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和SNRI。在一個實施方案中，所述藥包包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和文拉法辛(外消旋物或旋光異構體)。在一個實施方案中，所述藥包包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和去甲文拉法辛。在一個實施方案中，所述藥包包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和度洛西汀。在一個實施方案中，所述藥包包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和米那普侖。在一個實施方案中，所述藥包包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和米氮平。在一個實施方案中，所述藥包包括治療有效量的替侖西平或哌侖西平和安非他酮。實施例提供以下實施例來說明而非限制要求保護的發明。實施例1抗抑郁作用使用鼠尾懸掛方法評價化合物的抗抑郁作用。所述方法由Steru等人，(StemL,等人，Psychopharmacol85:367-70，1985;StemL,等人，ProgNeuro-Psychopharmacol&BiolPsychiat11:659-71,1987)和后來由Crowley等人的方法變體(CrowleyJJ，等人，PharmacolBiochemBeh78(2):269-74,2004)改編而來。在試驗之前將七到八周齡(25-35克)的雄性CD-1小鼠圈養一周。為小鼠(11=8-10/劑量組)腹膜內劑量給藥(ip)或口服劑量給藥(po)被研究的藥物，并且使它們回到籠中經過適當的預處理間隔(45-60分鐘)。使用膠帶，通過鼠尾將小鼠懸掛在張力計上。基于張力計記錄的動作強度，通過計算機對隨后6分鐘內的活動性打分l)不動，2)逃避行為或3)嚴重的逃避行為。計算總的不動性并且用秒數表示。在這個測定法中，用媒介物處理的小鼠典型地度過大約30%的不動時間，而用抗抑郁藥預處理顯著地縮短這個累積不動性。治療效果提供在表1和圖1-6中，作為原始的不動時間(秒士SEM[平均標準誤差])和作為不動時間減少％=[1-(治療組不動時間/媒介物不動時間)]X100。/。。表1中劑量列中類似的上標表示得自相同實驗的值(以便于單獨治療和共同給藥之間的比較)。使用單因素ANOVA(方差分析)進行統計分析，隨后進行Bonferroni多次對比檢驗，總的a設置為0.05。在表1中，星號(*)表示與媒介物處理的小鼠相比有顯著的效果，而字母(a或b)表示與用單一化合物治療的小鼠相比有顯著的效果("a"表示與抗抑郁藥相比的顯著性，"b"表示與替侖西平相比有顯著性)。在表1中，一個表1<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>關于效果的說明如表1中概述的，系統給予單獨的50mg/kgip的哌侖西平(圖1)或單獨的25mg/kgip的替侖西平(圖2)或單獨的替侖西平60mg/kgpo(圖3)引起不動時間的明顯減少。在將替侖西平與抗抑郁藥共同給藥時，試驗的所有三個組合都顯示出可以將低于活性劑量的每種化合物組合來產生通常出現協同作用的顯著效果。替侖西平+文拉法辛組合顯示了所試驗組合中的最大效力。將替侖西平和文拉法辛共同給藥產生75n/o的顯著(p0.01)減少，遠遠超過簡單加和性所期望的31%減少(圖5)。同樣地，將10mg/kg的替侖西平+4mg/kg氟西汀共同給藥引起不動時間有54%的顯著^<0.01)減少，大于單個化合物的貢獻之和(圖6)。將替侖西平和舍曲林共同給藥產生不動時間的43%的顯著減少(圖4)。選擇性拮抗劑和抗抑郁藥的組合證明了可以通過共同給藥MiR拮抗劑(例如，替侖西平)而顯著降低抗抑郁化合物的"有效劑量"。可以共同給予與5mg/kg替侖西平使文拉法辛劑量減少到1/3(減少到10mg/kg)并且仍保留效力。在單獨給予30mg/kg文拉法辛時不動時間減少72%,而在將10mg/kg文拉法辛與5mg/kg替侖西平共同給藥時不動時間減少75%。同樣地，通過共同給予5mg/kgTZP可以使舍曲林劑量減少到1/5(減少到1mg/kg)并且仍保留效力。在單獨給予5mg/kg舍曲林時不動時間減少48%，而在將1mg/kg舍曲林與5mg/kg替侖西平共同給藥時不動時間減少43。/。。據估計，通過共同給藥10mg/kgTZP，可以使氟西汀的有效劑量可以減少到約1/7(減少到4mg/kg)。應該理解，本文所述的實施例和實施方案只是用于說明性的目的，在掌握所述實施例和實施方案之后本領域技術人員可以想到各種修飾或改變，并且所述修飾或改變都被包括在本申請的精神實質和考慮范圍內以及在隨后的權利要求的范圍內。本文中引用的所有的出版物、專利、和專利申請都被全文并入本文作為參考，并用于所有目的。權利要求1.用于減少抑郁癥癥狀的方法，所述方法包括對有此需要的個體系統給予治療有效量的替侖西平和治療有效量的抗抑郁藥，以便實現抑郁癥癥狀的減少，所述抗抑郁藥選自選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)和選擇性5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)。2.權利要求l的方法，其中所述替侖西平被系統給藥。3.權利要求l的方法，其中所述抗抑郁藥是SSRI。4.權利要求3的方法，其中所述SSRI選自西酞普蘭、依地普侖、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林。5.權利要求4的方法，其中所述SSRI是氟西汀。6.權利要求4的方法，其中所述SSRI是舍曲林。7.權利要求1的方法，其中所述抗抑郁藥是SNRI。8.權利要求7的方法，其中所述SNRI選自米那普侖、米氮平、文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛和西布曲明。9.權利要求8的方法，其中所述SNRI是文拉法辛。10.治療一種或多種心理學病況的方法，所述方法包括對有此需要的個體系統給予治療有效量的一種或多種選擇性毒蕈堿型Mi受體(MiR選擇性)拮抗劑，從而治療所述一種或多種心理學病況。11.權利要求10的方法，其中所述一種或多種心理學病況是情感障礙。12.權利要求ll的方法，其中所述情感障礙是抑郁癥。13.權利要求10的方法，其中所述一種或多種M^選擇性拮抗劑選自哌侖西平、替侖西平及其組合。14.權利要求10的方法，另外包括給予一種或多種與MiR選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥。15.治療一種或多種心理學病況的方法，所述方法包括對有此需要的個體給予治療有效量的一種或多種M,R選擇性拮抗劑和一種或多種與MiR選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥的組合，從而治療所述一種或多種心理學病況。16.權利要求15的方法，其中所述一種或多種心理學病況是情感障礙。17.權利要求16的方法，其中所述情感障礙是抑郁癥。18.權利要求15的方法，其中所述一種或多種MiR選擇性拮抗劑選自哌侖西平、替侖西平及其組合。19.權利要求15的方法，其中所述一種或多種與N^R選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥選自三環類抗抑郁藥及其類似物、5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑、5-羥色胺再攝取促進劑、5-羥色胺激動劑及其前體藥物、單胺氧化酶抑制劑及其混合物。20.藥物組合物，包括治療有效量的一種或多種MiR選擇性拮抗劑與一種或多種與MW選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥的混合物。21.權利要求20的藥物組合物，其中所述一種或多種MW選擇性拮抗劑是替侖西平，并且一種或多種與MiR選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥是氟西汀。22.權利要求20的藥物組合物，其中所述一種或多種MW選擇性拮抗劑是替侖西平，并且一種或多種與MiR選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥是舍曲林。23.權利要求20的藥物組合物，其中所述一種或多種M,R選擇性拮抗劑是替侖西平，并且一種或多種與M,R選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥是文拉法辛。24.藥包，包括治療有效量的一種或多種M^選擇性拮抗劑和一種或多種與MiR選擇性拮抗劑不同的抗抑郁藥的組合。全文摘要本發明提供通過給予優先的毒蕈堿型乙酰膽堿受體M<sub>1</sub>拮抗劑治療心理學疾病和病況的方法，任選地將所述拮抗劑與至少一種與選擇性毒蕈堿型乙酰膽堿受體M<sub>1</sub>拮抗劑不同的抗抑郁藥一起給予。本發明還提供用于將至少一種選擇性毒蕈堿型乙酰膽堿受體M<sub>1</sub>拮抗劑與至少一種與選擇性毒蕈堿型乙酰膽堿受體M<sub>1</sub>拮抗劑不同的抗抑郁藥聯合給藥的藥物組合物和藥包。文檔編號A61K31/00GK101472571SQ200780022417公開日2009年7月1日申請日期2007年6月15日優先權日2006年6月16日發明者喬丹·梅哈尼克,布賴恩·西德申請人:泰拉科斯有限公司