專利名稱：：用于提高免疫重建并治療hiv患者的機會感染的ccr5拮抗劑的制作方法用于提高免疫重建并治療HIV患者的機會感染的CCR5拮抗劑發明領域本發明涉及一種CCR5調節劑(特別是拮抗劑)在提高受HIV(例如HIV-1)感染并具有基因相關的逆轉錄病毒感染和所導致的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的患者的免疫重建中的用途。本發明進一步包括包含CCR5拮抗劑的組合在治療HIV及AIDS患者中的用途。
背景技術：
：名稱"趨化激素(chemokine)"是"趨化性細胞激素(chemtacticcytokines)"的縮寫。趨化激素包括一大家族具有共同的重要結構特征且具有吸引白細胞的能力的蛋白。作為白細胞趨化因子，趨化激素在將白細胞吸引至身體的不同組織中具有不可缺少的作用，這種吸引對于發炎及對感染的身體響應是必要過程。由于趨化激素及其受體對于炎性疾病及感染性疾病的病理生理學來說是重要的，因此在調節(優選拮抗)趨化激素及其受體的活性中有效的藥劑可用于這種炎性及感染性疾病的治療性處理。趨化激素受體CCR5在治療炎性及感染性疾病方面特別重要。CCR5為趨化激素(特別是巨噬細胞炎性蛋白(MIP,標示為MIP-1a及MIP-1(3);以及經由活化調節并由正常T細月包表達和分泌的蛋白(aproteinwhichis:egulateduponactivationandisnormalI-cellRepressedand§ecret,RANTES))的受體。獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病，AIDS)會造成身體免疫系統逐漸崩解和中樞及周邊神經系統的進行性惡化。自從其在1980年代初期的最初識別，AIDS已迅速傳播，現在已在相對受限的群體部分內到達流行病的比例。深入研究已導致發現了對此負責的作用物，即，人類T-嗜淋巴細胞逆轉錄病毒III(HTLV-m)(現在更通常稱為人類免疫缺陷病毒或HIV)。HIV是被稱為逆轉錄病毒的病毒種類的一員。逆轉錄病毒的基因組由RNA組成，其通過逆轉錄而轉換成DNA。然后，該逆轉錄病毒的DNA穩定結合至宿主細胞的染色體中，使用宿主細胞的復制過程來產生新的逆轉錄病毒顆粒，并將感染進一步發展到其它細胞。HIV顯示對人類T4淋巴細胞(CD4)及CD8細胞具有特別的親和力，后者在身體免疫系統中具有非常重要的作用。白細胞的HIV感染會耗盡該白細胞群體。最終，免疫系統變成不起作用的，并且對多種與HIV相關的機會癥狀(opportunisticconditions,例如卡氏月市嚢蟲(pneumocystitiscarini)、卡波西氏(Kaposi，s)肉瘤及淋巴系統癌)沒有效果。CD4細胞在其表面上同時具有CCR5及CXCR4共受體，據信H1V使用其來獲得進入細胞的入口。但是，存在不同的病毒群體，其可根據共受體(CCR5或CXCR4，它們通常將被用作細胞入口)來分類。以下，實質上包含CCR5病毒的病毒群體被分類為親CCR5性(CCR5tropic)。實質上包含CXCR4病毒的病毒群體被分類為親CXCR4性(CXCR4tropic);既含有CCR5又含有CXCR4病毒的病毒群體被分類為混合親和性(mixedtropic);同時，雙親和性(dualtropic)病毒可經由CCR5或CXCR4共受體進入CD4細胞。在下文中，使用CXCR4病毒的病毒群體被分類為包含一些CXCR4病毒的病毒群體，優選多于2。/。的CXCR4病毒，更優選多于5。/。的CXCR4病毒，最佳選多于10。/。的CXCR4病毒。尚未接受任何先前HIV藥物治療的HIV患者被分類為初次治療患者(treatnaivepatient),其通常主要被CCR5病毒感染，而已接受過一些HIV藥物治療的那些患者被分類為已經歷過治療的患者。隨著時間過去，經歷過治療的患者往往會對許多HIV藥物發展出抗藥性，而且或許是巧合，CXCR4病毒的顯現似乎增加了。最終，當免疫系統無法再維持時，經歷過治療的患者將發展成AIDS。Koot等人(Ann.Intern.Med.1993，118:681-688)才艮道了一項為期兩年半的研究，他們跟蹤了幾乎200個接受核苷/核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)的經歷過治療的HIV患者。已鑒別出二種患者感染有合胞體誘導(syncytiuminducing,SI)的病毒(CXCR4形式)的那些患者和沒有SI病毒的那些患者(即，親CCR5性患者群)。作者報道了具有SI病毒的患者發展成AIDS的機率為70.8%,而不含SI病毒的患者發展成AIDS的機率為15.8。/。。此外，SI變種的顯露(appearance)據說是CD4細胞計數迅速下降的預后性癥狀。因此，已經認為CXCR4病毒對CD4細胞具有更大損害并能夠加速AIDS的發病，例如通過使CD4細胞的下降增加。因此，存在下述擔心即，僅抑制親CCR5性病毒的CD4細胞入口的藥物可能會對被使用CXCR4的病毒群體感染的患者有危害。也就是說，選擇性抑制親CCR5性病毒可能因為使親CXCR4性病毒有額外的細胞標靶而加速CD4細胞的感染，從而使病毒載量增加且CD4計數下降。這又可能會加速AIDS及與HIV相關的機會癥狀的發病。因此，已開發出對感染HIV患者的病毒群體的趨向性加以測量的試驗，從而提供適當的治療。馬拉維洛克(Maraviroc，化學名稱為N-"lS)-3-[3-異丙基-5-曱基-411-1,2,4-三唑-4畫基]陽夕卜8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4，4-二其是抑制HIV纟:由CCR5共受體進入的趨化激素受體拮抗劑(即，馬拉維洛克是一種CCR5拮抗劑)，并且已顯示用于治療被親CCR5性HIV感染的患者。菲諾申士(Phenosense)TM試驗也被稱為曲飛爾(Trofile)TM試驗(美國加利福尼亞州的MonogramBiosciences(莫諾葛蘭生物科學))可用于測定HIV患者是否為親CCR5性的，如果是這樣，則可以給予馬拉維洛克。馬拉維洛克并未顯示可用于非親CCR5性(即，親CXCR4性、雙/混合親和性)的HIV患者，且馬拉維洛克或任何其它CCR5拮抗劑不被期望對這些HIV患者具有治療益處。
發明內容現在我們已發現在被使用CXCR4的病毒群體所感染的患者中使用CCR5拮抗劑會導致CD4和/或CD8的細胞計數發生在臨床上有意義的增力口。這種細胞計數的增加說明使用CCR5拮抗劑可提高HIV患者的免疫重建而不管其病毒趨向性如何。提高免疫重建意味著患者的免疫功能能夠被恢復至可治療與HIV相關的機會癥狀的程度。因此，CCR5拮抗劑能夠有益地治療所有HIV患者，并且可已在無需首先確定病毒趨向性的情況下給藥。與HIV相關的機會癥狀是感染HIV的患者因其無免疫應答的狀態(immunocompromisedstate)而更易受影響的那些癥狀。"治療"意圖包括降低染上與HIV相關的機會癥狀的風險和改善患者對抗已有的與HIV相關的機會癥狀的能力。因此，治療既包括治療也包括預防與HIV相關的才幾會癥狀。CD4和/或CD8的細胞計數增加還可延遲AIDS在HIV患者中的發病。因此，在本發明的第一方面，提供了一種CCR5拮抗劑的制藥用途，所述藥用于提高受HIV感染的患者的免疫重建。根據本發明的第一方面，通過CD4細胞計數的恢復來測量免疫重建的提高。CD4細胞計數的增加程度將取決于個別患者，逐漸增加地受益于免疫重建的患者可獲得較高程度的CD4細胞計數。例如，具有極低CD4細胞計數(也就是說10個細胞/微升)的HIV患者仍然在臨床上受益而增加至約50個細胞Af鼓升。在本發明的第二方面，提供了一種CCR5拮抗劑的制藥用途，所述藥用于在受HIV感染的患者中增加CD4和/或CD8的細胞計數。在本發明的第三方面，提供了一種CCR5拮抗劑的制藥用途，所述藥用于在受HIV感染(例如受使用CXCR4的病毒群體感染)的患者中用作免疫增效劑。在本發明的第四方面，提供了一種CCR5拮抗劑的制藥用途，所述藥用于治療與HIV相關的機會癥狀。除非另有說明，下列實施方式及其所有組合涉及且獨立地進一步描繪出本發明的第一、第二及第三方面。在本發明的第一至第三方面的一個實施方式中，向HIV患者提供該藥劑以治療與HIV相關的機會癥狀。在另一個實施方式中，患者的CD4計數在給予CCR5拮抗劑之前(即，基線CD4計數)為400個細胞/微升。在又一個實施方式中，基線CD4計數為200個細胞/微升。在又一個實施方式中，基線CD4計數為50個細胞/微升。在又一個實施方式中，患者的CD4計數在以CCR5拮抗劑治療之后增加到多于50個細胞/微升。在又一個實施方式中，患者的CD4計數在以CCR5拮抗劑治療之后增加到多于100個細胞/樣t升。在又一個實施方式中，患者的CD4計數在以CCR5拮抗劑治療之后增加到多于200個細胞/微升。在又一個實施方式中，患者的CD4計數在以CCR5拮抗劑治療之后增加到多于350個細胞/微升。在又一個實施方式中，患者的CD4計數在以CCR5拮抗劑治療之后增加到多于600個細胞/微升。在又一個實施方式中，CD4細胞計數在以CCR5拮抗劑治療之后相對于基線細胞計數增加了多于60%。在又一個實施方式中，CD4細胞計數相對于基線細胞計數增加了100%。在又一個實施方式中，CD4細胞計數相對于基線細胞計數增加了200%。細胞計數的增加其自身表露在HIV患者的循環血液中，但在可在身體的其它部分(例如，淋巴腺)中也可存在細胞計數的增加。在又一個實施方式中，患者已經歷過治療(但未接受CCR5拮抗劑)。在本發明的又一個實施方式中，被親CCR5性病毒群體感染的患者已經歷過治療(但未接受CCR5拮抗劑)并具有低病毒載量(例如，患者已經在病毒學上產生反應并具有遠低于控制量的病毒載量)。根據本發明，現在可以將CCR5拮抗劑作為另一種藥劑(力。入治療中)給予患者以增加CD4細胞計數，由此提高其免疫重建。在又一個實施方式中，HIV患者具有多于5000拷貝/毫升的HIV病毒載量。在又一個實施方式中，HIV患者具有多于1000拷貝/毫升的HIV病毒載量。在又一個實施方式中，HIV患者具有少于5000拷貝/毫升的HIV病毒載量。在又一個實施方式中，HIV患者具有少于400拷貝/毫升的HIV病毒載量。在又一個實施方式中，HIV患者具有少于200拷貝/毫升的HIV病毒載量。在又一個實施方式中，HIV患者具有少于50拷貝/毫升的HIV病毒載量。在本發明的又一個實施方式中，HIV患者被使用CXCR4的病毒群體所感染。這些患者一般將處于現有HIV藥物治療下，并且未接受CCR5拮抗劑。但是根據本發明，可以將CCR5拮抗劑作為另一種藥劑給予到現有HIV藥物療法中(加入治療中)。在本發明的又一個實施方式中，HIV患者的病毒群體包括多于2%的CXCR4病毒。在本發明的又一個實施方式中，HIV患者的病毒群體包括多于5。/o的CXCR4病毒。在本發明的又一個實施方式中，HIV患者的病毒群體包括多于10。/。的CXCR4病毒。在本發明的又一個實施方式中，HIV患者的病毒群體包括多于15。/。的CXCR4病毒。在本發明的又一個實施方式中，HIV患者的病毒群體包括多于20。/。的CXCR4病毒。在本發明的又一個實施方式中，HIV患者的病毒群體包括多于25。/。的CXCR4病毒。在本發明的又一個實施方式中，HIV患者的病毒群體包括多于30。/。的CXCR4病毒。在本發明的又一個實施方式中，HIV患者的病毒群體包括多于35。/。的CXCR4病毒。在本發明的又一個實施方式中，HIV患者的病毒群體包括多于40。/。的CXCR4病毒。在本發明的又一個實施方式中，HIV患者的病毒群體包括多于45。/。的CXCR4病毒。在本發明的又一個實施方式中，HIV患者的病毒群體包括多于50。/。的CXCR4病毒。在本發明的又一個實施方式中，HIV患者被親CCR5性病毒群體所感染。與HIV相關的機會癥狀包括機會感染及惡性腫瘤(molignancy)。與HIV相關的才幾會癥狀的例子包括卡氏肺嚢蟲(pneumocystitiscamii)、毒漿體原蟲病、等孢子蟲病(isoporiasis)、隱孢子蟲病、念珠菌病(cadidiasis)、隱球菌癥(cryptococcosis)、組織漿菌病、球孢子菌病(coccidioidomycosis)、結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、非結核分枝桿菌感染、沙門氏菌、巨細胞病毒、單純皰滲病毒、再發性或持續性上呼吸道感染、鼻竇炎(sinuisitis)、中耳炎、細菌性腦膜炎、肺炎、敗血病、口咽部念J朱菌病(oropharyngiscandidaiasis)、腹瀉、肝炎、帶狀皰滲、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma),淋巴間質性肺炎、土壤絲菌病(nocardiosis)、全身性水痘(disseminatedvaricella)及月鹵的毒漿體原蟲病、進行性多病灶腦白質癥、卡波西氏肉瘤、淋巴瘤、子宮頸癌、HIV癡呆及HIV消耗綜合征。更特別的是，mv相關的機會感染的例子包括卡氏肺嚢蟲、毒漿體原蟲病、等孢子蟲病、隱孢子蟲病、念珠菌病、隱球菌癥、組織漿菌病、球孢子菌病、結核分枝桿菌、非結核分枝桿菌感染、沙門氏菌、巨細胞病毒、單純皰滲病毒、進行性多病灶腦白質癥、再發性或持續性上呼吸道感染、鼻竇炎、中耳炎、細菌性腦膜炎、肺炎、敗血病、口咽部念珠菌病、腹瀉、肝炎、帶狀皰滲、平滑肌肉瘤、淋巴間質性肺炎、土壤絲菌病、全身性水痘及毒漿體原蟲病腦。惡性肺瘤的例子是進行性卡波西氏肉瘤、淋巴瘤及子宮頸癌。在又一個實施方式中，CCR5拮抗劑對于CCR5結合(CCR5binding)的ICso小于l^iM(當通過MIP-1卩試驗來測量時，參見Combadiere等人，J.Leukoc.Biol.，60,147-152(1996》。在本發明的又一個實施方式中，CCR5拮抗劑選自馬拉維洛克、NCB-9471、PRO-140、CCR5mAb004、TAK-779(WO99/32468)、ZM-688523、4-氯-6-氟磺酰胺、TAK-220(WO01/25200)、TAK-652(其在WO03014105中披露，且化學名稱為8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-異丁基-N-[4-[[(l-丙基-lH-咪唑-5-基)曱基]亞硫酰基]苯基]-l,2,3,4-四氫-l-苯并可卡因(benzacocine)-5-曱酰胺)、SC-351125、安克里維洛克(ancriviroc)(以前被稱為SCH-C)、維克洛維洛克(vicroviroc)(其化學名稱為(4，6-二曱基嘧啶-5-基){4-[(38)-4-{(111)-2-曱氧基-l-[4-(三氟曱基)苯基]乙基}_3-曱基哌嗪-1-基]-4-甲基哌啶-1-基}曱酮)、PRO-l40、阿普里維洛克(apliviroc)(以前一皮稱為GW-873140、Ono-4128、AK-602)、AMD-887、INC-B9471、CMPD-167(其化學名稱為N-曱基-N-((lR,3S,4S)-3-[4-(3-千基-l-乙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-l-基曱基]-4-[3-氟苯基]環戊-l-基]-D-纈氨酸))、l-內-(8-[(3S)-3-(乙酰基胺基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-曱基-4,5,6，7-四氫-lH-咪唑并[4,5《]吡啶-5-曱酸甲酯、3-內-{8-[(3S)-3-(乙酰胺基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基卜2-曱基-4,5，6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-曱酸曱酯、l-內-(8-[(3S)-3-(乙酰基胺基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-甲基-4,5,6，7-四氫-lH-咪唑并[4,5-c]吡咬-5-曱酸乙酯、N-{(lS)-3-[3-內-(5-異丁酰基-2-曱基-4,5，6,7-四氬-lH-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)及上述藥物的藥學可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。最后四種化合物在WO03/084954及WO05/033107中披露。在又一個實施方式中，CCR5拮抗劑選自馬拉維洛克、維克力維洛克(vicriviroc)、NCB-9471、PRO-140、CCR5mAb004、8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-l-異丁基-N-[4-[[(l-丙基-lH-咪唑-5-基)曱基]亞硫酰基]苯基]-l,2,3,4-四氫-l-苯并可卡因-5-曱酰胺、l-內-(8-[(3S)-3-(乙酰基胺基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-曱基-4,5,6，7-四氫-111-咪唑并[4，5-01吡啶-5-曱酸曱酯、3-內-{8-[(3S)-3-(乙酰胺基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基卜2-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-曱酸曱酯、1-內-{8-[(3S>3-(乙酰基胺基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2-曱基-4,5,6,7-四氫-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-5_曱酸乙酯、N-{(1S)-3-[3-內-(5-異丁酰基-2-曱基-4，5，6，7-四氬-111-咪唑并[4,5《]吡啶-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)及上述藥物的藥學可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。在又一個實施方式中，CCR5拮抗劑為馬拉維洛克。應當意識到，本發明包含本文所描述的實施方式的所有組合。經歷過治療的患者將接受一種或多種HIV藥物的現有HIV療法以控制其病毒載量。HIV藥物治療的例子包括(但不限于)HIV蛋白酶抑制劑(PI)、非核苦逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、核苦/核苦酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、抑制gpl20與CD4相互作用的藥劑、抑制HIV進入靶細胞的其它藥劑(例如融合抑制劑)、HIV整合酶抑制劑、RNaseH抑制劑、異戊烯化抑制劑、成熟抑制劑(其通過干擾HIV外殼蛋白的制造而起作用)。本領域技術人員應意識到，如上述指出的HIV治療組合可包含二種或更多種具有相同或不同作用機制的化合物。因此，僅用于闡明，一個組合可包含CCR5拮抗劑及一種或多種NRTI;—種或多種NRTI及PI;—種或多種NRTI及另一種CCR5拮抗劑；PI;PI及NNRTI;NNRTI等。一種推薦的HIV治療是被稱為高活性抗逆轉錄病毒療法(HighlyActive-RetroviralTherapy)或HAART的組合式藥物療法。HAART結合了三種或更多種HIV藥物。在本發明的又一個實施方式中，經歷過治療的患者接受包含三種或更多種HIV藥物的HAART療法，其具有低病毒載量，且將CCR5拮抗劑作為另一種藥劑給予以提高患者的免疫重建。典型地，HAART治療選自下列藥物種類HIV蛋白酶抑制劑(PI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、核苷/核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)及融合抑制劑。PI的例子包括(但不限于)安普那韋(ampre麗ir)(141W94)、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450(莫折那韋(mozenavir))、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、TMC-126、阿扎那韋(atazanavir)、帕利那韋(palinavir)、GS-3333、KNI-413、KNI-272、LG陽71350、CGP-61755、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、U-140690、ABT隱378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、因地那韋(indinavir)、替拉那韋(tipranavir)、TMC-114、DPC-681、DPC-684、夫沙普利那韋(fosamprenavir)4丐、苯磺酰胺衍生物(在WO03/053435中披露)、R-944、Ro-03-34649、VX-385、GS-224338、OPT-TL3、PL隱100、PPL-100、SM-309515、AG畫148、DG-35-VIII、DMP-850、GW畫5950X、KNI-1039、L畫756423、LB-71262、LP-130、RS-344、SE-063、UIC-94-003、Vb-19038、A-77003、BMS-182193、BMS-186318、SM-309515、JE-2147、GS-9005。NRTI的例子包括(但不限于)阿巴卡韋(abacavir)、GS-840、拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋酯(aderovirdipivoxil)、(3畫氟畫ddA、扎西他濱(zalcitabine)、地丹諾辛(didanosine)、司他夫定(stavudine)、齊多夫定(zidovudine)、替諾福韋酉旨(tenofovirdisoproxil)富馬酸鹽、安道索韋(amdoxovir)(DAPD)、SPD-754、SPD-756、瑞西韋(racivir)、瑞弗西特(reverset)(DPC-817)、MIV-210(FLG)、p-L-Fd4C(ACH-126443)、MlV-310(阿洛夫。定(alovudine)，FLT)、dOTC、DAPD、恩替卡韋(entecavir)、GS-7340、恩曲他濱(emtricitabine)(FTC)、特魯瓦達(Tmvada)(替諾福韋及恩曲他濱)。NNRTI的例子包括(但不限于)依非韋倫(efavirenz)、HBY-097、奈韋拉平(nevirapine)、TMC-120(大皮韋林(dapivirine))、TMC-125、艾曲韋林(etravirine)、地拉夫定(delavirdine)、DPC-083、DPC-961、卡普拉韋林(capravirine)、利皮韋林(rilpivirine)、TMC-278、艾普日空(Epzicom)(阿巴卡韋及拉米夫定)、三協韋(Trizivir)(齊多夫定及拉米夫定及阿巴卡韋)、卡貝滋(Combivir)(齊多夫定及拉米夫定)、5-{[3,5-二乙基-1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-4-基]氧)間苯二曱腈或其藥學可接受的鹽、溶劑化物或衍生物；GW-678248、GW-695634、MIV-150、綿毛胡桐內酯(calanolide)及三環嘧咬酮衍生物(如在WO03/062238中披露)。抑制gpl20的藥劑及融合抑制劑的例子包括(但不限于)BMS-806、BMS-488043、5-{(18)-2-[(211)-4-節酰基-2-曱基-哌溱-l-基]-l-曱基匿2-氧代-乙氧基》-4-曱氧基-吡啶-2-曱酸甲酰胺及4-((lS)-2-[(2R)-4-千酰基-2-曱基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-曱氧基-N-甲基-苯酰胺、恩夫韋地(enfbvirtide)(T-20)、西夫韋地(sifuvirtide)、SP-01A、T1249、PRO542、TNX-355、2F5、2G12、BMS-378806、BMS-488043、PRO-2000、DEBIO畫025、PS-Ons、D5、TR畫290999、TR-291144、AMD-3100、可溶的CD4、披露在JP2003171381中的化合物及披露在JP2003119137中的化合物。HIV整合酶抑制劑的例子包括(但不限于)L-000870810、GW-810781、1,5-萘咬-3-曱酰胺衍生物(披露在WO03/062204中)、WO03/047564中披露的化合物、WO03/049690中披露的化合物及5-羥基嘧啶4-曱酰胺衍生物(在WO(B/035(n6中披露)、MK-0518及GS-9137(JTK-303)、PCT/IB2006/002735中披露的化合物、(5-(l，l-二氧代-l,2-噻。秦喃-2-基)-N-(4-氟節基)-8-羥基-l，6-萘啶-7-曱酰胺(在WO03016315中披露)、GSK-364735。異戊烯化抑制劑的例子包括(但不限于)HMGCoA還原酶抑制劑，例如4也汀類(statins)(例如阿^乇^K也汀(atorvastatin))。成熟抑制劑(maturationinhibitor)的例子包括3-0-(3，，3，-二曱基琥珀酰基)樺木酸(另外也稱為PA-457)及aHGA。的機會癥狀的治療的其它治療藥物包括-抗感染藥(包括抗菌劑及抗霉菌劑)。抗菌劑的例子包括(但不限于)阿4乇^f戈酉昆(atovaquone)、阿齊霉素(azithromycin)、克^立霉素(clarithromycin)、曱氧千胺咬、曲氟沙星(trovafloxacin)、乙嘧，定、柔毛霉素、氯林肯霉素(clindamycin)與伯胺查(primaquine)、氟康峻(fluconazole)、帕斯帝(pastill)、歐尼朵(ornidyl)、依氟鳥氨酸(eflornithine)戊烷脒、利福布丁(rifabutin)、螺旋霉素、伊曲康唑(intraconazole)-R51211、三曱曲沙(trimetrexate)、柔毛霉素、重組人類紅血球生成素、重組人類生長激素、甲地羥孕酮醋酸酯、睪固酮(testerone)及全腸內營養。抗霉菌劑的例子包括(但不限于)阿尼芬凈(anidulafungin)、C31G、卡泊芬凈(caspofungin)、DB-289、氟康唑(fluconazaole)、衣康哇(itraconazole)、克多可那峻(ketoconazole)、米卡芬凈(micafungin)、泊沙康哇(posaconazole)及伏立康峻(voriconazole)。-可用于治療肝炎的藥劑，例如干擾素、聚乙二醇化(pegylated)的干擾素(例如，聚乙二醇化干擾素a-2a及聚乙二醇化干擾素a-2b)、長效干擾素(例如，白蛋白-干擾素a)、拉米夫定、利巴韋林(ribavirin)、恩曲他濱(emtricitabine)、維拉米定(viramidine)、西爾勾西韋(celgosivir)、瓦洛他濱(valopicitabine)、HCV畫086、HCV-796、EMZ702、BILN2061、IDN6566、NM283、SCH6及VX-950;絲氨酸抑制劑，如披露在WO05/007681中；芳基硫脲衍生物，如披露在WO05/007601中；"票呤核苷類似物，如披露在WO05/009418中；咪唑衍生物，如披露在WO05/012288中；基于氮雜肽的大環衍生物，如披露在WO05/010029中。-可用于治療與AIDS相關的卡波西氏肉瘤的藥劑，例如干擾素、柔毛霉素、阿霉素(doxorubicin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、金屬基質蛋白酶、A-007、貝伐入馬伯(bevacizumab)、BMS-275291、卣夫酮(halofuginone)、白細胞間質-12、利妥昔單抗(rituximab)、口卜菲爾(porfimer)鈉、瑞比馬史;荅(rebimastat)、COL-3。-可用于治療巨細胞病毒(CMV)的藥劑，例如福米韋生(fomivirsen)、歐西塔霉素(oxetanocin)G、西多福韋(cidofovir)、巨細胞病毒免疫球蛋白、膦曱酸(foscarnet)鈉、Isis2922、伐昔洛韋(valacyclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)。-可用于治療單純皰滲病毒(HSV)的藥劑，例如阿昔洛韋(acyclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、ME-609。本發明的范圍內還包括根據本發明的CCR5拮抗劑與一種或多種各自獨立地選自下組的其它治療藥物一起的組合-增殖抑制劑，例如羥脲。畫免疫調節劑，例如AD畫439、AD-519、a干擾素、AS-101、溴匹立明(bropirimine)、乙酰化甘露聚糖(acemannan)、CL246，738、EL10、FP-21399、Y干擾素、粒性細胞巨噬細胞群落刺激因子(例如，沙格莫史定(sargramostim))、IL-2、免疫球蛋白靜脈內、IMREG-1、IMREG-2、依木疏(imuthiol)二乙基二硫基氨基曱酸酯、a-2干擾素、甲硫氨酸-腦啡肽(enkephalin)、MTP-PE、瑞謬(remune)、rCD4、重組可溶人類CD4、干擾素a-2、SK&F106528、可溶的T4胸腺五肽(thymopentin)、胂瘤壞死因子(TNF)、妥卡雷瑣(tucaresol)、重組人類干擾素貝他、干擾素an-3。-速激肽受體調節劑(例如，NK1拮抗劑)及不同形式的干擾素或干擾素衍生物。-其它趨化激素受體激動劑/拮抗劑，例如CXCR4拮抗劑(例如，AMD070及AMD3100)或CD4拮抗劑(例如，TNX-355)。-實質上抑制、中斷或減少病毒轉錄或RNA復制的藥劑，例如tat(轉錄反激活劑)或nef(負調控因子)抑制劑。-實質上抑制、中斷或減少一種或多種由病毒表達的蛋白(除了逆轉錄酶夕卜)的轉譯(包括(但不限于)向下調節一種或多種蛋白的蛋白表達或拮抗一種或多種蛋白)的藥劑，例如Tat或Nef。-干擾細胞活化或細胞循環的藥劑，例如雷帕霉素(rapamycin)。其它治療藥物可與根據本發明所有方面的CCR5拮抗劑一起使用，例如，提供進一步的免疫刺激或者治療伴隨起始及基礎HIV感染的疼痛及發炎。與根據本發明所有方面的CCR5拮抗劑一起使用的其它組合包括卩腎上腺素能受體激動劑，例如沙美特羅(Salmeterol);皮質類固醇激動劑，例如丙酸氟替卡+》(fluticasonepropionate);LTD4拮抗劑，例如孟特羅卡斯特(montelukast);毒蕈堿拮抗劑，例如托溴銨(tiotropiumbromide);PDE4抑制劑，例如西洛司特(cilomilast)或羅芙魯密拉斯特(roflumilast);COX-2抑制劑，例如希樂考昔柏(celecoxib)、伐地考昔柏(valdecoxib)或羅菲考昔柏(rofecoxib);a-2-5配體，例如加巴噴丁(gabapentin)或前伽巴素(pregabalin);|3-干擾素，例如REBIF;TNF受體調節劑，例如TNF-a抑制劑(例如，阿達林姆馬伯(adalimumab))。在上述組合中，就劑型而言，可分別給予或彼此組合給予CCR5拮抗劑及其它治療劑，就給藥時間來說，可同時或相繼地給藥。因此，可在給予一種組分劑之前、同時或之后給予另一種組分劑。本文中列出的CCR5拮抗劑的藥學可接受的鹽包括其酸加成鹽和堿鹽。合適的酸加成鹽由形成無毒鹽的酸形成。其例子包括醋酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環磺酸鹽(cyclamate)、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)、曱酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氬碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、曱基硫酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氬鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、糖質酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、曱苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽及羥萘曱酸鹽(xinofoate)。合適的堿鹽由形成無毒鹽的堿形成。其例子包括鋁、精氨酸、千星(benzathine),4丐、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺及鋅鹽。還可形成酸及堿的半鹽，例如，半硫酸鹽及半鉀鹽。對合適鹽的綜述可見HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse(藥用鹽手冊性質、選擇及使用)byStahlandWermuth(Wiley-VCH，2002)，其以引用方式并入本文。CCR5拮抗劑可單獨給藥，或與一種或多種其它治療化合物組合給藥。通常來說，它們將以與一種或多種藥學可接受的賦形劑結合的配方來給藥。在本文中，術語"賦形劑"用于描述除本發明化合物之外的任何成分。賦形劑的選擇在很大程度上取決于例如具體給藥模式、賦形劑對溶解度及穩定性上的影響和劑型性質之類的一些因素。適用于遞送CCR5拮抗劑及其組合的藥物組合物及其制備方法對本領域技術人員來說是容易了解的。這種組合物及其制備方法可在，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓氏藥物-斗學)，第19版(MackPublishingCompany,1995,其以引用方式并入本文)中找到。合適的給藥模式包括口服、腸胃外、局部、吸入/鼻內、直腸/陰道內及經眼/經耳給藥。CCR5拮抗劑及其組合可口服給藥。口服給藥可包括吞服，以便使化合物進入胃腸道；和/或經頰、經舌或舌下給藥，以使化合物從口直接進入血流中。適用于口服給藥的配方包括固體、半固體及液體系統，例如片劑；包含多微粒或納米微粒、液體或粉末的軟或硬膠嚢；錠劑(包括填充液體者)；咀嚼劑；凝膠；快速分散劑型；薄膜；胚珠(ovule);噴霧；及頰/粘膜粘附(mucoadhesive)貼片。液體配方包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。這種配方可在軟或/硬膠嚢(例如，用明膠或羥丙基曱基纖維素制成)中用作充填劑，且典型地包括載劑如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、曱基纖維素或合適的油；以及一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體配方還可通過將固體(例如，來自小藥嚢)復水(reconstitution)來制備。CCR5拮抗劑及其組合還可以以快速溶解、快速崩解劑型來使用，例^口在ExpertOpinioninTherapeuticPatents(11(6),981-986，byLiangandChen(2001)中所述的那些，上述文獻以引用方式并入本文。對片劑劑型來說，依劑量而定，該藥物可構成劑型的1重量％至80重量％，更典型地為劑型的5重量％至60重量％。除藥物之外，片劑通常包括崩解劑。崩解劑的例子包括羥乙酸淀粉鈉、羧曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、交聯羧曱纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、曱基纖維素、微晶纖維素、被短鏈烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預膠凝化淀粉及藻酸鈉。通常來說，所包含的崩解劑將為劑型的l重量%至25重量％，優選5重量％至20重量％。通常使用結合劑來對片劑配方賦予內聚性特性。合適的結合劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然及合成樹脂、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化淀粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。片劑還可包括稀釋劑，例如乳糖(單水合物、噴干的單水合物、無水物等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉及二元;舞酸釣二水合物。片劑還可選擇性地包括表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉及聚山梨酸酯80;以及助流劑，例如二氧化硅及滑石。當存在時，所包含的表面活性劑可為片劑的0.2重量％至5重量％，且所包含的助流劑可為片劑的0.2重量％至1重量％。片劑還通常包括潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸4丐、硬脂酸鋅、硬脂基富馬酸鈉、以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。所包含的潤滑劑通常為片劑的0.25重量％至10重量％，優選0.5重量％至3重量％。其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及掩味劑。典型的片劑包含至多約80%的藥物、約10重量％至約90重量％的結合劑、約0重量％至約85重量％的稀釋劑、約2重量％至約10重量％的崩解劑及約0.25重量％至約10重量％的潤滑劑。片劑混合物可經直接壓制或通過輥來形成片劑。此外，片劑混合物或混合物的一部分可在制片之前進行濕粒化、干粒化或熔融粒化、熔融凍結或擠壓。最終配方可包含一層或多層，并且可以是包衣或無包衣，其甚至可裝入膠嚢。片劑酉己方在下歹'J文獻中討論PharmaceuticalDosageForms:Tablests(藥物劑型片齊寸)，Vol.1byH.LiebermanandL.Lachman(MarcelDekker,紐約，1980)，其以引用方式并入本文。人類或獸醫使用的消耗型口腔貼膜典型地為柔軟的可溶于水或水可膨潤的薄膜劑型，其可迅速地溶解或粘膜粘附，且通常包含式(I)的化合物、成膜聚合物、結合劑、溶劑、潤濕劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、粘度改性劑及溶劑。配方的某些組分可執行多于一種功能。式(I)的化合物可溶或不溶于水。所包含的可溶于水的化合物通常為溶質的1重量％至80重量％，更典型地為20重量％至50重量％。所包含的較不可溶的化合物可占該組合物的較大比例，典型地為溶質的至多88重量％。或者，式(I)的化合物可為多微粒珠形式。成膜聚合物可選自天然多糖、蛋白或合成的水膠體，且典型存在范圍為0.01至99重量％,更典型的范圍為30至80重量％。其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、助溶劑(包括油)、潤膚劑、膨脹劑、防泡劑、表面活性劑及掩味劑。根據本發明的薄膜典型地通過將涂布到可剝離背襯載體或背襯紙上的水性薄膜蒸發干燥來制備。這可在烘干爐或烘干通道(典型地為組合式涂布干燥器)中，或通過凍干或抽真空來完成。21用于口服給藥的固體配方可配制成立即釋放型和/或改性釋放型。改性釋放的配方包括延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放及編程釋放。適用于本發明目的的改性釋放型配方描述在美國專利6，106，864(其以引用方式并入本文)中。其它合適的釋放技術(例如，高能分散物及滲透和包衣顆粒)的細節可見PharmaceuticalTechnologyOn-line25(2)，1-14，byVermaetal(2001),其以引用方式并入本文。使用咀嚼膠來達成受控釋放則在WO00/35298(其以引用方式并入本文)中描述。CCR5拮抗劑及其組合還可直接給藥至血流中、肌肉中或內部器官中。適用于腸胃外給藥的方法包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、盧貞內、肌肉內、滑膜內及皮下給藥。適用于腸胃外給藥的裝置包括針(包括微針頭)注射器、無針注射器及輸液技術。腸胃外配方典型地為水溶液，其可包括賦形劑如鹽、碳水化合物及緩沖劑(優選pH為3至9);但是，對某些應用來說，它們可更合適地配制成無菌非水溶液，或者作為與合適載體如無菌無熱原水組合使用的干燥形式。腸胃外配方在無菌狀態下的制備可容易地使用本領域技術人員公知的標準藥物技術(例如，通過凍干)來進行。在腸胃外溶液的制備中使用的式(I)的化合物的溶解度可通過使用適當的配制技術(例如加入增溶劑)來增加。腸胃外給藥用的配方可配制成立即釋放和/或改性釋放型。改性釋放型配方包括延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、受控釋放、靶向釋放及編程釋放。因此，本發明的化合物可配制成懸浮液或固體、半固體或觸變性液體，以作為提供活性化合物的改性釋放的植入貯存體來給藥。這種配方的例子包括涂有藥物的支架及包含載有藥物的聚(dl-乳酸-共-乙醇酸)(PGLA)微球體的半固體及懸浮液。CCR5拮抗劑的配方還可局部、真皮(內)或經皮膚給藥至皮膚或粘膜。用于此目的的典型配方包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、香體粉、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼片、薄片、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。還可使用脂質體。典型的載劑包括醇、水、礦物油、液體礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可加入滲透促進齊寸，參見，例^口，JPharmSci，巡(IO),955-958，byFinninandMorgan(1999年10月)，其以引用方式并入本文。其它局部給藥的方法包括通過電穿孔法、離子透入法、音波透入;去(phonophoresis)、超音》皮透入;去(sonophoresis)及樣史4f或無4十'注射(侈'J如，Powderject、BiojectTM等)來遞送。局部給藥用的配方可配制成立即釋放和/或改性釋放型。改性釋放型配方包括延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、控制釋放、定向釋放及編程釋放。CCR5拮抗劑及其組合還可鼻內或通過吸入給藥，其典型地以干粉形式(單獨、以混合物(例如，在與乳糖的干燥混合物中)、或以混合的組分顆粒(例如，與磷脂如卵磷脂混合))而通過干粉吸入器給藥；作為氣溶膠從加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(優選使用電流體力學來產生細噴霧的霧化器)或噴灑器(使用或不使用合適的推進劑，例如1，1，1,2-四氟乙烷或l，l，l,2，3,3，3-七氟丙烷)噴灑給藥；或作為鼻滴劑給藥。對鼻內應用來說，粉末可包含生物粘合劑，例如，殼聚糖或環糊精。加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器包括本發明化合物的溶液或懸浮液，其包含例如乙醇、水性乙醇或另一種適用于分散、增溶或提供釋放活性的試劑、推進劑(作為溶劑)及可選擇的表面活性劑(例如，三油酸脫水山梨糖醇酯、油酸或寡乳酸)。在以干粉或懸浮液配方使用之前，將藥物成分粒化成適用于通過吸入遞送的尺寸(典型地小于5微米)。這可通過任何合適的粉碎方法來進行，例如螺旋噴射研磨法、流動床噴射研磨法、超臨界流體加工以形成納米粒子、高壓均質化或噴灑干燥。用于吸入器或吹入器中的膠嚢(例如，用明膠或羥丙基曱基纖維素制成)、泡罩及藥包可配制成包括本發明的化合物、合適的粉末基質(例如，乳糖或淀粉)及改性劑(例如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可為無水或單水合物形式，優選后者。其它合適的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。適用于在使用電流體力學產生細噴霧的霧化器中的溶液配方在每次促動時可包含1微克至20毫克的本發明的化合物，及驅動體積可從l微升變化至100微升。典型的配方可包含式I的化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可用于取代丙二醇的其它溶劑包括甘油及聚乙二醇。可將合適的調味劑(例如，薄荷腦及左旋薄荷腦)或增甜劑(例如，糖精或糖精鈉)加入至本發明的意圖用于吸入/鼻內給藥的那些配方。吸入/鼻內給藥用的配方可配制成立即釋放和/或改性釋放型(例如，PGLA)。改性釋放型配方包括延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、控制釋放、定向釋放及編程釋放。在干粉吸入器及氣溶膠的例子中，劑量單位通過遞送計量量(meteredamount)的閥來確定。根據本發明的單位通常設置為給予含有1微克至10毫克本發明化合物的一個計量量或一"吹(puff)"。每日總劑量的典型范圍在1微克至200毫克內，其可以單一劑量給藥，或更通常以分開劑量在整天內給藥。CCR5拮抗劑及組合可經直腸或陰道給藥，例如作為栓劑、子宮托、陰道環、殺菌劑或灌腸劑形式。可可脂為傳統的栓劑基質，但如果需要可使用不同的代用品。用于直腸/陰道給藥的配方可配制成立即釋放和/或改性釋放型。改性釋放型配方包括延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、控制釋放、定向釋放及編程釋放。CCR5拮抗劑及其組合還可直接給藥至眼睛或耳朵，通常作為在經pH調節的等滲無菌鹽水中的微粒化懸浮液或溶液的滴劑型式。適用于眼睛及耳朵給藥的其它配方包括軟膏、凝膠、生物可降解(例如，可吸收的凝膠海綿、膠原質)及非生物可降解(例如，聚硅酮)的植入物、薄片、鏡片及微粒或小嚢系統(例如，大泡嚢(niosomes)或脂質體)。可將聚合物(例如，交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸)、纖維素聚合物(例如，羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素或曱基纖維素)、或雜多糖聚合物(例如，結冷膠(gdangum))與防腐劑(例如，苯扎氯銨)一起加入。改配方還可利用離子電滲法來遞送。用于經眼/經耳給藥的配方可配制成立即釋放和/或改性釋放型。改性釋放型配方包括延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、受控釋放、定向釋放或編程釋放。CCR5拮抗劑及其組合可與可溶大分子實體(例如，環糊精及其合適的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)結合，以改善其在用于任何前述給藥模式時的溶解度、溶解速率、味道遮蔽、生物可用性和/或穩定性。已發現藥物環糊精配合物例如對大部分劑型及給藥途徑通常有用。包合配合物及非包合配合物均可使用。除與藥物直接配合以外，環糊精可用作輔助添加劑，即，作為載體、稀釋劑或增溶劑。最常用于這些目的是a-、(3-及Y-環糊精，其例子可見國際專利申請WO91/11172、WO94/02518及WO98/55148(這些文獻以引用方式并入本文)。由于例如為治療特定疾病或病癥的目的，希望給予活性化合物的組合，本發明的范圍內還包括將二種或更多種藥物組合物(其中的至少藥盒形式結合。、、、、5""、因此，本發明的藥盒包括二種或更多種個別的藥物組合物(其中的至少一種包含根據本發明的式(l)的化合物)和用于單獨保留所述組合物的工具，例如容器、分隔瓶(dividedbotter)或分隔箔包。這種藥盒的例子是熟悉的用于包裝片劑、膠嚢等的泡罩包裝。本發明的藥盒特別適用于給予不同劑型(例如，口服及腸胃外)、以不同劑量間隔給予個別的組合物、或使個別的組合物彼此滴定。為有助于符合性，藥盒通常包括給藥指南，并且可提供所謂的助記法。在本發明的另一方面，提供了一種在被使用CXCR4的病毒群體感染的患者中治療HIV的方法，其包括給予有益量的CCR5拮抗劑，其中所述患者的病毒群體包括多于2。/。的CXCR4病毒。在另一個實施方式中，患者的病毒群體包括多于5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45。/c)或50。/。的CXCR4病毒。患者可為初次治療或已經歷過治療的。在另一個實施方式中，CCR5拮抗劑為馬拉維洛克。在本發明的又一方面，提供了一種在被使用CXCR4的病毒群體感染的HIV患者中增加CD4和/或CD8的計數的方法，其包括給予CCR5拮抗劑。在本發明的再一方面，提供了一種在被使用CXCR4的病毒群體感染的HIV患者中增加CD4計數的方法，其包括給予有益量的CCR5拮抗劑，其中所述患者的病毒群體包括多于2。/。的CXCR4病毒。在另一個實施方式中，患者的病毒群體包括多于5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45。/。或50。/。的CXCR4病毒。患者可為初次治療或已經歷過治療的。在另一個實施方式中，CCR5拮抗劑為馬拉維洛克。在本發明的再又一個方面，提供了一種在被使用CXCR4的病毒群體感染的HIV患者中增加CD8計數的方法，其包括給予有益量的CCR5拮抗劑，其中所述患者的病毒群體包括多于2。/。的CXCR4病毒。在另一個實施方式中，患者的病毒群體包括多于5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45。/。或50。/。的CXCR4病毒。患者可為初次治療或已經歷過治療的。在另一個實施方式中，CCR5拮抗劑為馬拉維洛克。在本發明的再又一個方面中，提供了一種在被使用CXCR4的病毒群體感染的HIV患者中增加CD4及CD8計數的方法，其包括給予CCR5拮抗劑，其中所述患者的病毒群體包括多于2。/。的CXCR4病毒。在另一個實施方式中，患者的病毒群體包括多于5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45。/。或50。/。的CXCR4病毒。患者可為初次治療或已經歷過治療。在另一個實施方式中，CCR5拮抗劑為馬拉維洛克。在本發明的再又一個方面，提供了一種在被使用CXCR4的病毒群體感染的HIV患者中提高免疫重建的方法，其包括對患者給予有益量的CCR5拮抗劑。在另一個實施方式中，患者的病毒群體包括多于2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45。/。或50。/。的CXCR4病毒。患者可為初次治療或已經歷過治療的。在另一個實施方式中，CCR5拮抗劑為馬拉維洛克。在本發明的再又一個方面，提供了一種在被使用CXCR4的病毒群體感染的HIV患者中治療與HIV相關的機會感染的方法，其包括對患者給予有益量的CCR5拮抗劑。在另一個實施方式中，患者的病毒群體包括多于2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50。/。的CXCR4病毒。患者可為初次治療或已經歷過治療的。在另一個實施方式中，CCR5拮抗劑為馬拉維洛克。在本發明的又一方面，提供了CCR5拮抗劑的用途，其中CCR5拮抗劑用于在被使用CXCR4的病毒群體感染的患者中增加CD4和/或CD8的細胞計數，其中所述患者的病毒群體包括多于2。/。的CXCR4病毒。在本發明的又一方面，提供了一種CCR5拮抗劑的用途，其中CCR5拮抗劑用于在被使用CXCR4的病毒群體感染的患者中提高免疫重建，其中所述患者的病毒群體包括多于2。/。的CXCR4病毒。應意識到在本發明的所有上述方面及實施方式中已限定了"CCR5拮抗劑的制藥用途"，但"用于……的CCR5拮抗劑"的相應方面及實施方式也在本發明的范圍內。例如，在本發明的又一方面中，提供了一種用于在被使用CXCR4的病毒群體感染的HIV患者中增加CD4和/或CD8的細胞計數的CCR5拮抗劑。在另一個實施方式中，患者的病毒群體包括多于2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45。/o或50o/o的CXCR4病毒。患者可為初次治療或已經歷過治療的。在另一個實施方式中，CCR5拮抗劑為馬拉維洛克。HIV-1的顯型試-瞼在AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2000年4月，第920-928頁中描述。實施例染的HIV-1患者，且具有最佳背景治療(optimizedbackgroundtherapy，OBT)的第一組與OBT+每天一次馬拉維洛克和OBT+每天兩次馬拉維洛克的組單獨比較。選擇標準在試驗中登記的患者(a)年齡M歲以上；(b)被非親R5性病毒群體(使用CXCR4的病毒群體)感染(當通過MonogramBiosciencePhenosenseTM試驗來測量時(WO02/-99383;US275837464);或具不確定的趨向性表現型；(c)在隨機分組之前，已經進行至少4周的穩定抗病毒攝藥方案(d)HIV-1RNA計數至少為5,000拷貝/毫升(當通過RocheAmplicorHIV-1monitor(1.5版)測量時)；(e)(i)具有至少三個月的在先使用至少一種藥劑的抗逆轉錄病毒經歷，其中所述至少一種藥劑來自四種抗逆轉錄病毒藥物種類(NTRI、NNRTI、蛋白酶抑制劑及融合抑制劑)中的三種(即，有三種經歷)；或(ii)已經證實了對四種抗逆轉錄病毒藥物種類中的兩種具抵抗性(即，雙種抵抗性)。試驗性治療將合格的患者根據他們所接受的藥物攝取方案隨機分成三組。第l組最佳背景治療(OBT)[3-6種抗逆轉錄病毒藥物(不計算低劑量的利托那韋(retonavir)]，其中至少一種具活性且不超過一種為NNRTI)+150毫克的馬拉維洛克，每日口服攝取一次(QD)。第2組最佳背景治療(如上述)+150毫克的馬拉維洛克，每曰口服攝取二次(BID)。第3組最佳背景治療(如上述)+安慰劑。使最佳背景治療不包括蛋白酶抑制劑(PI)或地拉夫定(NNRTI)的患者隨機每日一次或二次接受300毫克劑量的馬拉維洛克。患者根據他們的HIV-1RNA計數是否大于或小于IOO，OOO拷貝/毫升及是否接受恩夫韋地作為其最佳背景治療的部分來分類。將這些患者均勻分配在3個患者組當中。在以馬拉維洛克或安慰劑開始任何治療之前，對每個患者進行數種病毒載量(VL)及CD4計數測量。采用這些測量的平均值作為對每個患者的測量基線。所有患者對病毒載量及CD4計數的測量基線平均值均顯示在表1中。所有患者的中值病毒載量及CD4計數(在開始治療之前)也顯示在表l中。在治療24周之后，測量終點(如在下列討論)。(a)對每個患者測量HIV-l病毒載量與基線的變化(使用logiQ尺度)。這些值的平均值(所有患者在病毒載量上的平均改變)顯示在表2中。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>結果由表l中的治療前測量結果可見，對每個治療組來說，中值CD4計數少于45細胞/微升且平均基線病毒載量大于5[log^]計數/毫升。如表2所述，每日一次及每日二次馬拉維洛克組(-1.2log一及安慰劑組(-0.97logn))的病毒載量對基線的改變類似。由于副作用，副作用臨床及實驗室試驗中止，在所有三組中的死亡發生頻率類似。不存在淋巴瘤或腺癌情況。在接受每日一次及二次的馬拉維洛克二者的那些患者中，CD4及CD8細胞計數臨床有意義地(且統計上顯著地)增加(當與安慰劑比較時)。如表1所述，所有三個治療組的平均基線CD4計數少于100毫升，且當與每日二次馬拉維洛克組(96.4個細胞/微升)及安慰劑組(98.6個細胞/微升)比較時，在每日一次馬拉維洛克組中稍微(但不是在統計上)低一些(85個細胞/微升)。如表2所述，當與安慰劑的+35.4個細胞/微升比較時，每日一次及二次馬拉維洛克組的平均CD4改變較大+59.6個細胞M效升(每日一次)及+62.2個細胞M敬升(每日二次)。當與安慰劑(+150.0個細胞/微升)比較時，馬拉維洛克組的平均CD8細胞改變也較大+384.5個細胞/微升(每日一次)及+338.8個細胞/微升(每日二次)。因此，當與安慰劑組比較時，兩個馬拉維洛克組的增加程度上均存在臨床上有意義的數值差異。這表示馬拉維洛克可被給予被使用CXCR4的病毒群體感染的HIV患者，以引起在CD4和/或CD8的細胞計數上的臨床有意義的增加(超過單獨的最佳背景治療)。這表示馬拉維洛克提高了HIV患者的免疫重建，因此可用于治療或預防與HIV相關的機會癥狀。權利要求1.一種CCR5拮抗劑的制藥用途，所述藥用于提高受HIV感染的患者的免疫重建。2.—種CCR5拮抗劑的制藥用途，的CD4和/或CD8的細胞計數。3.—種CCR5拮抗劑的制藥用途，癥狀。所述藥用于提高受HIV感染的患者所述藥用于增加受HIV感染的患者所述藥用于治療與HIV相關的機會4.如權利要求1或2所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，所述藥用于治療與HIV相關的機會癥狀。5.如權利要求3或4所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述與HIV相關的機會癥狀選自下組卡氏肺嚢蟲、毒漿體原蟲病、等孢子蟲病、隱孢子蟲病、念珠菌病、隱球菌癥、組織漿菌病、球孢子菌病、結核分枝桿菌、非結核分枝桿菌感染、沙門氏菌、巨細胞病毒、單純皰滲病毒、進行性多病灶腦白質癥、卡波西氏肉瘤、淋巴瘤、子宮頸癌、HIV癡呆、HIV消耗性綜合征、再發性或持續性上呼吸道感染、鼻竇炎、中耳炎、細菌性腦膜炎、肺炎、敗血病、口咽部念珠菌病、腹瀉、肝炎、帶狀皰滲、平滑肌肉瘤、淋巴間質性肺炎、土壤絲菌病、全身性水痘和毒漿體原蟲病腦。6.如前述權利要求中任一項所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者在給予CCR5拮抗劑之前的基線CD4計數少于200個細胞/微升。7.如權利要求6所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者的基線CD4計數少于50個細胞/微升。8.如前述權利要求中任一項所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者的CD4計數在以CCR5拮抗劑治療之后多于50個細胞/微升。9.如前述權利要求中任一項所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者的CD4細胞計數在以CCR5拮抗劑治療之后多于1OO個細胞/微升。10.如前述權利要求中任一項所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者的CD4細胞計數在以CCR5拮抗劑治療之后多于200個細胞/微升。11.如前述權利要求中任一項所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者的CD4細胞計數在以CCR5拮抗劑治療之后多于350個細胞/微升。12.如權利要求1-7中任一項所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者的CD4計數在以CCR5拮抗劑治療之后增加多于60%。13.如權利要求1-7中任一項所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者的CD4計數在以CCR5拮抗劑治療之后增加多于100%。14.如權利要求1-7中任一項所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者的CD4計數在以CCR5拮抗劑治療之后增加多于200%。15.如前述權利要求中任一項所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者已經歷過治療。16.如權利要求15所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述已經歷過治療的患者的病毒載量少于5000拷貝/毫升。17.如權利要求15所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者的病毒載量少于400拷貝/毫升。18.如權利要求15所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者的病毒載量少于50拷貝/毫升。19.如權利要求15-18中任一項所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述已經歷過治療的HIV患者正在接受包含三種或更多種HIV藥物的現有HAART治療方案。20.如前述權利要求中任一項所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者被使用CXCR4的病毒群體所感染。21.如權利要求20所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者的病毒群體包含多于2。/。的CXCR4病毒。22.如權利要求20所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者的病毒群體包含多于5。/。的CXCR4病毒。23.如權利要求20所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者的病毒群體包含多于10。/。的CXCR4病毒。24.如權利要求20所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者的病毒群體包括多于20。/。的CXCR4病毒。25.如權利要求20所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者的病毒群體包括多于50。/。的CXCR4病毒。26.如權利要求1-19中任一項所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者被親CCR5性病毒群體所感染。27.如權利要求1-19中任一項所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者被親CCR5性病毒群體感染，且其中所述患者已經歷過治療并具有低病毒載量和低CD4細胞計數，并且除現有HIV治療之外還對所述患者給予CCR5拮抗劑以增加其CD4細胞計數。28.如權利要求27所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述患者的病毒載量少于400拷貝/毫升，且其CD4細胞計^t少于200個細胞A效升。29.如前述權利要求中任一項所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述CCR5拮抗劑選自下組馬拉維洛克、維克力維洛克、NCB-9471、PRO-140、8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-l-異丁基-N-[4-[亞硫酰基]苯基]-1，2,3，4-四氫-1-苯并可卡因-5-甲酰胺、l-內-(8-[(3S)-3-(乙酰胺基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-曱基-4，5,6,7-四氫-lH-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-曱酸曱酯、3-內-(8-[(3S)-3-(乙酰胺基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基卜2-曱基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-曱酸曱酯、l-內-《8-[(3S)-3-(乙酰胺基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基卜2-曱基-4，5,6,7-四氫-lH-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-曱酸乙酯和^{(18)-3-[3-內-(5-異丁酰基-2-曱基-4,5，6，7-四氫-lH-咪唑并[4，5《]吡啶-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]-辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)；及它們的藥學可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。30.如前述權利要求中任一項所述的CCR5拮抗劑的制藥用途，其中所述CCR5拮抗劑為馬拉維洛克或者其藥學可接受的鹽或溶劑化物。31.—種CCR5拮抗劑的制藥用途，所述藥用于治療患者的HIV感染，其中所述CCR5拮抗劑顯示能夠在無需預先測定所述患者的病毒趨向性的情況下給藥。32.—種CCR5拮抗劑，其用于增加被使用CXCR4的病毒群體感染的HIV患者的CD4和/或CD8的細胞計數。33.—種在被使用CXCR4的病毒群體感染的HIV患者中提高免疫重建的方法，所述方法包括對所述患者給予有益量的CCR5拮抗劑。34.—種在被使用CXCR4的病毒群體感染的HIV患者中提高CD4和/或CD8的細胞計數的方法，所述方法包括對所述患者給予有益量的CCR5拮抗劑。35.—種在被使用CXCR4的病毒群體感染的HIV患者中治療與HIV相關的機會癥狀的方法，所述方法包括對所述患者給予有益量的CCR5拮抗劑。全文摘要本發明涉及CCR5拮抗劑在受HIV感染的患者中提高其免疫重建以治療因HIV患者的無免疫應答狀態而導致的與HIV相關的機會癥狀中的用途。本發明還允許用CCR5拮抗劑來治療具有使用CXCR4的病毒群體的患者，因為該患者還受益于其CD4和/或CD8細胞計數的增加。文檔編號A61K31/439GK101466376SQ200780021838公開日2009年6月24日申請日期2007年5月30日優先權日2006年6月12日發明者霍華德·B·邁耶申請人:輝瑞產品公司