取代氮雜螺環衍生物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：912282閱讀：516來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：取代氮雜螺環衍生物的制作方法
            
技術領域：
              
            
本發明一般涉及取代氮雜螺環衍生物及這類化合物在治療組氨酸H3受體調節應答性病癥方面的應用。本發明進一步涉及用這類化合物做探針在檢測和定位組氨酸H3受體上的應用。
            
 
            
背景技術：
              
            
激素和神經遞質常常通過活細胞表面的特異性受體蛋白來調節眾多生物功能。其中許多受體通過激活偶聯的鳥苷三磷酸結合蛋白(G蛋白)進行細胞內信號轉導；這類受體通稱為G蛋白偶聯受體或GPCRs。GPCRs在調節細胞和器官功能方面的這一重要功能吸引研究者們致力于將這些受體作為新藥物制劑攻擊目標的研究中。
            
 
            
組氨酸是一種通過特異性細胞表面GPCRs進行信號轉導的多功能化學遞質。目前已鑒定出四種組氨酸受體亞型H1、H2、H3和H4。組氨酸H3受體是最早在中央神經系統內發現的突觸前GPCR，但在周圍的神經系統內也發現有少量組氨酸H3受體存在。已經報道，在各種機體內均有編碼H3受體的基因，包括人在內(見Lovenberg等(1999)Molecular Pharmacology 551101-07)，而且有可能是該基因的選擇性剪接導致多種亞型出現。組氨酸H3受體是自受體或異受體，激活后，促使大腦神經元釋放的神經遞質(包括組氨酸、乙酰膽堿、去甲腎上腺素和谷氨酸鹽)減少。組氨酸H3受體參與調節睡眠和清醒、攝食和記憶等過程。
            
 
            
組氨酸H3受體拮抗劑會促進腦中組氨酸和其他神經遞質的合成與釋放量增加，使清醒(wakefulness)時間延長、認知過程改善、攝食量下降，以及前庭反射恢復正常。這類拮抗劑例如可用于治療中央神經系統紊亂，如阿爾茨海默氏病、帕金森病、精神分裂癥、情緒和注意力變化包括注意力缺乏多動障礙和注意力缺乏癥，記憶和學習障礙、認知障礙(如精神病理學范疇的輕度認知障礙和認知缺陷)、癲癇癥、偏頭痛、睡眠和清醒調節相關性障礙，以及用于治療和預防肥胖、進食障礙、糖尿病、眩暈、運動病和過敏性鼻炎等病癥。
            
 
            
因此，需要開發新的H3受體調節劑。本發明可實現這一需求，并提供其他相關有益效果。
            
 
            

            發明內容
            
   
            
某些方面，本發明提供下式I所示的取代氮雜螺環衍生物及其藥物學上可接受的鹽、溶劑化物和酯     
            
     
            
式I   式I中   Z是CHR3或NR4；   每個m獨立為0、1、2或3；   R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8環烷基)C0-C2烷基或(3-8元雜環烷基)C0-C2烷基，其中各基團可被任選取代，優選地取代有0-4個獨立選自氧代、硝基、鹵素、氨基、氰基、羥基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7環烷基和3-7元雜環烷基的取代基；R1中不含-COOH基團；   每個R2獨立表示0-4個取代基；如果有取代基的話，該取代基優選地獨立選自C1-C3烷基和C1-C3鹵代烷基；   R3是   (i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、單或二(C1-C8烷基)氨基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基或者單或二(C1-C8烷基)氨基磺酰基，其中各基團可被任選取代，優選地取代有0-4個獨立選自Ra的取代基；或   (ii)式W-Y-X-所示的基團；   R4是   (i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基或者單或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基，其中各基團可被任選取代，優選地取代有0-4個獨立選自Ra的取代基；或   (ii)式W-Y-所示的基團；   W是C3-C10環烷基、3-10元雜環烷基、6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中各基團可被任選取代，優選地取代有0-4個或1-4個獨立選自Ra的取代基；   Y是無或C1-C6亞烷基；   X是無、NH、S、SO2或O；以及   每個Ra獨立為   (i)鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基或氧代；   (ii)C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、(C3-C8環烷基)C0-C4烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷基磺酰基、單或二(C1-C8烷基)氨基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基或者單或二(C1-C8烷基)氨基磺酰基；其中各基團可被任選取代，優選地取代有0-4個獨立選自鹵素、氧代、氨基、C1-C4烷基、C2-C6烯基、C1-C8烷氧基的取代基；或者   (iii)(6-10元芳基)-L-或(5-10元雜環)-L-(其中L是共價單鍵)、O、SO2、C(＝O)、(CH2)n-NH-C(＝O)或(CH2)n-O-C(＝O)，n是0、1或2；其中每個芳基或雜環可被任選取代，優選地取代有0-3個獨立選自以下基團的取代基   (a)鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基或者單或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基；   (b)(5-10元、N-連接的雜環烷基)-(CO)p-，其中p是0或1，其雜環烷基取代有0-3個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基和C2-C4烷基醚的取代基；以及   (c)那些與若干原子相連形成可被任選取代的、5-6元部分飽和或全部飽和稠環的基團(例如取代有0-2個獨立選自氧代和C1-C4烷基的取代基)。
            
 
            
在某些方面，本文提供的取代氮雜螺環衍生物是組氨酸H3受體調節劑，根據組氨酸誘導H3受體GTP結合試驗確定，它對組氨酸H3受體，優選為人H3受體的Ki不超過4微摩爾、1微摩爾、500納摩爾、100納摩爾、50納摩爾或10納摩爾。
            
 
            
在某些方面，本文提供的化合物標記有可測標志物(如用放射性同位素標記或與熒光素結合)。
            
 
            
在某些方面，本發明進一步提供藥物組合物，其包含至少一種本文所述的取代氮雜螺環衍生物和生理學上可接受的載體或賦形劑。
            
 
            
在另外一些方面，本發明提供了調節H3受體活性的方法，其包括將表達H3受體的細胞(神經元)與本文所述的至少一種H3受體調節劑接觸。這種接觸可以在體內或體外進行，一般使用足以改變H3受體GTP結合的化合物濃度進行體外接觸(如使用本文實施例7或實施例8中敘述的試驗進行)。
            
 
            
本發明進一步提供治療患者的H3受體調節應答性病癥的方法，其包括給患者給用至少一種治療有效量的H3受體調節劑。這類病癥例如包括注意力缺乏癥、注意力缺乏多動障礙、癡呆癥、精神分裂癥、認知障礙(包括輕度認知障礙)、癲癇癥、偏頭痛、白天過度嗜睡(EDS)和相關障礙如倒班工作睡眠障礙、時差癥、發作性睡病、睡眠呼吸暫停癥、過敏性鼻炎、眩暈癥、運動病、記憶障礙如阿爾茨海默氏病、帕金森病、肥胖癥、進食障礙、糖尿病、疲勞，以及疲勞相關病癥，如睡眠/疲勞癥、圍絕經期激素變化引起的睡眠障礙、帕金森相關性疲勞、多發性硬化癥相關性疲勞和化療引起的疲勞。
            
 
            
在另外一些方面，本發明提供了確定樣品內H3受體存在與否的方法，其包括(a)在能使H3受體調節劑與H3受體結合的條件下，使樣品與本文所述的H3受體調節劑發生接觸；和(b)檢測與H3受體結合的H3調節劑水平。
            
 
            
本發明還提供了帶有包裝的藥物制劑，其包含(a)本文所述的裝在容器內的藥物組合物；和(b)指導如何使用該組合物治療一種或幾種H3受體調節應答性病癥(如本文所列舉的病癥)的說明書。
            
 
            
在另一方面，本發明提供了制備本文所述化合物(包括中間體)的方法。
            
 
            
參照以下詳細說明，本發明的這些和其他方面將會顯而易見。
            
 
            
具體實施例方式 
            
如上所述，本發明提供了取代氮雜螺環衍生物。這類化合物可在體內或體外使用以在各種不同情況下調節H3受體的活性。
            
 術語   
            
本文化合物一般采用標準命名法描述。應當理解，具有不對稱中心的化合物包括其所有的光學異構體及其混合物(除非另外指明)。另外，具有碳碳雙鍵的化合物可以是Z型或E型，除非另外指明，本發明包括這些化合物的所有異構形式。一種化合物具有各種不同的互變異構體形式時，所列舉的化合物并不限于任何一種具體的互變異構體，而是要涵蓋所有互變異構體形式。本文中某些化合物用含有變量(如R1、X、n)的通式表示。除非另外指明，該化學式中各個變量均獨立定義，化學式中出現不止一次的任何變量在每次出現時均被獨立定義。
            
 
            
本文中，術語“取代氮雜螺環衍生物”涵蓋式I所示的所有化合物(還有式II-V及其亞式所示化合物)，其中包括這些化合物的任何對映異構體、外消旋體和立體異構體，以及這些化合物的藥物學上可接受的鹽、溶劑化物(如水合物)和酯。
            
 
            
本文列舉的化合物的“藥物學上可接受的鹽”是指在接觸人或動物組織時不會產生過高毒性或致癌性并且最好不會出現發炎、過敏性反應或者其他問題或并發癥的酸式鹽或堿式鹽。這類鹽包括堿性殘基如胺的無機和有機酸式鹽，以及酸性殘基如羧酸的堿金屬鹽或有機鹽。在鹽形成時使用的具體的藥物學上可接受的陰離子來自包括但不限于乙酸鹽、2-乙酰氧基苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二氫氯化物、二磷酸鹽、酒石酸氫鹽、依地酸鹽、乙基琥珀酸鹽(estolate)、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、羥基乙酸鹽、α-羥乙酰對氨基苯砷酸鹽、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氫溴化物、氫氯化物、氫碘化物、羥基馬來酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸、馬來酸、扁桃酸鹽、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、氨基磺酸鹽、對氨基苯磺酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽，其包括苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、乙烷-1，2-二磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽，鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽和三乙碘化物。同樣，用來生成鹽的藥物學上可接受的陽離子來自包括但不限于銨、雙芐基乙撐二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙撐二胺、葡甲胺、普魯卡因，以及金屬，如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。本領域的普通技術人員清楚，本文提供的化合物還具有其他藥物學上可接受的鹽。一般來說，藥物學上可接受的酸式或堿式鹽可通過任何傳統的化學方法從含有堿性部分或酸性部分的母體化合物合成。簡單來說就是，將這些化合物的游離的酸或堿形式與按化學計量定量的合適的堿或酸置于水或有機溶劑或者兩者的混合物中反應，即可制備出這些鹽；一般來說，最好使用乙醚、醋酸乙酯、乙醇、甲醇、異丙醇或乙腈等非水介質。
            
 
            
顯而易見，本文提出的每一種化合物都可以(但不是必須)制成溶劑化物(如水合物)或非共價復合物。此外，這些化合物的各種不同的晶型和多形體也都包含在本發明的范圍內。而且本文還提供了所列舉化學式所示化合物的前體藥物。“前體藥物”是指這類化合物不能完全滿足本文所述化合物的結構要求，但在患者施用后經體內修飾可生成本文所提供化學式的化合物。例如，前體藥物可以是本文所提供化合物的乙酰化衍生物。前體藥物包括的化合物中，連在任何基團上的羥基、胺基或疏基會在哺乳動物受治對象使用后，被切除而分別形成游離的羥基、氨基或巰基。前體藥物例如包括但不限于本文所提供化合物中的醇和胺官能團的乙酸鹽、甲酸鹽和安息香酸鹽衍生物。本文所提供化合物的前體藥物的制備將本文所提供化合物中的官能團按一定方法進行修飾，修飾部分在體內被切除，生成母體化合物。
            
 
            
本文使用的術語“烷基”是指直鏈或支鏈飽和脂肪烴。烷基包括含有1-8個碳原子(C1-C8烷基)、1-6個碳原子(C1-C6烷基)和1-4個碳原子(C1-C4烷基)的基團，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。“C0-C4烷基”是指單個共價鍵(C0)或含1-4個碳原子的亞烷基。
            
 
            
“亞烷基”是指二價烷基。C1-C4亞烷基是指含1-4個碳原子的亞烷基。C0-C4亞烷基是指單個共價鍵或含有1-4個碳原子的亞烷基。
            
 
            
“烯基”是指含有至少一個不飽和碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烯烴基團。烯基包括分別含有2-8個、2-6個或2-4個碳原子的C2-C8烯基、C2-C6烯基和C2-C4烯基，如乙烯基、烯丙基、異丙烯基。“炔基”是指具有一個或多個不飽和碳碳鍵、其中至少一個碳碳鍵為三鍵的直鏈或支鏈炔烴基團。炔基包括分別含有2-8個、2-6個或2-4個碳原子的C2-C8炔基、C2-C6炔基和C2-C4炔基。
            
 
            
“環烷基”是指含有一個或多個飽和和/或部分飽和環、所有成環原子均為碳原子的基團，如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、金剛烷基、十氫萘烷基、八氫茚基，以及前述這些基團的部分飽和的變體，如環己烯基。環烷基不含芳香環或雜環。“(C3-C8環烷基)C0-C2烷基”是通過單個共價鍵或與亞甲基或亞乙基相連的C3-C8環烷基。
            
 
            
本文中“烷氧基”是指通過氧橋連接的烷基。烷氧基包括分別含1-8個或1-4個碳原子的C1-C8烷氧基和C1-C4烷氧基。甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基均為具體的烷氧基。與此類似，“烷硫基”是指通過硫橋連接的烷基。
            
 
            
本文中，“氧代”是指形成羰基(C＝O)的碳原子的氧取代基。非芳香碳原子上的氧代取代基使-CH2-變成-C(＝O)-。芳香碳原子的氧代取代基使-CH-變成-C(＝O)-并且可喪失芳香性。
            
 
            
“烷酰基”是指酰基(如-(C＝O)-烷基)，其中碳原子呈線性或支鏈烷基排列，并通過羰基中的碳原子相連。烷酰基具有所標明數目的碳原子，其中羰基中的碳算在該碳原子數目中。例如，C2烷酰基是指化學式為-(C＝O)CH3的乙酰基；“C1烷酰基”是指-(C＝O)H。烷酰基例如包括分別含1-8個、1-6個或1-4個碳原子的C1-C8烷酰基、C1-C6烷酰基和C1-C4烷酰基。
            
 
            
“烷酮”是指碳原子呈線性或支鏈烷基排列的酮基。“C3-C8烷酮”、“C3-C6烷酮”和“C3-C4烷酮”是指分別含3-8個、3-6個或3-4個碳原子的烷酮。例如，C3烷酮基的結構為-CH2-(C＝O)-CH3。
            
 
            
與之類似，“烷基醚”是指線性或有分支的醚取代基(即帶有烷氧基取代基的烷基)。烷基醚基團包括分別含有2-8個、2-6個或2-4個碳原子的C2-C8烷基醚基、C2-C6烷基醚基和C2-C4烷基醚基。C2烷基醚的結構為-CH2-O-CH3。
            
 
            
“烷氧基羰基”是指通過酮橋(-(C＝O)-)連接的烷氧基(即具有結構通式-C(＝O)-O-烷基的基團)。烷氧基羰基包括烷基部分中分別含有1-8個、1-6個或1-4個碳原子的C1-C8、C1-C6和C1-C4烷氧基羰基(即酮橋中的碳原子不包括在標示的碳原子數中)。“C1烷氧基羰基”是指-C(＝O)-O-CH3；C3烷氧基羰基是指-C(＝O)-O-(CH2)2CH3或-C(＝O)-O-(CH)(CH3)2。
            
 
            
“烷基磺酰基”是指如式-(SO2)-烷基所示的基團，其中硫原子是連接點。烷基磺酰基包括C1-C6烷基磺酰基和C1-C4烷基磺酰基，每個烷基中含有所標示數目的碳原子。
            
 
            
“氨基磺酰基”是指如式-(SO2)-NH2所示的基團，其中硫原子是連接點。“單或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基”是指滿足式-(SO2)-NR2的基團，其中硫原子是連接點，一個R是C1-C6烷基，另一個R是氫或獨立選擇的C1-C6烷基。
            
 
            
“氨基羰基”是指酰胺基團(即-(C＝O)NH2)。“單或二(C1-C6烷基)氨基羰基”是指如式-(C＝O)-N(R)2所示的基團，其中羰基是連接點，一個R是C1-C6烷基，另一個R是氫或獨立選擇的C1-C6烷基。
            
 
            
“烷基氨基”是指結構通式為-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的仲胺和叔胺，其中每個烷基獨立選自烷基、環烷基和(環烷基)烷基。這些基團例如包括單和二(C1-C8烷基)氨基，其中各C1-C8烷基可以相同或不同，例如還包括單和二(C1-C6烷基)氨基和單和二(C1-C4烷基)氨基。
            
 
            
“烷基氨基烷基”是指通過亞烷基連接的烷基氨基(即結構通式為-亞烷基-NH-烷基或-亞烷基-N(烷基)(烷基)的基團)，其中各烷基均獨立選自烷基、環烷基和(環烷基)烷基。烷基氨基烷基例如包括單和二(C1-C8烷基)氨基C1-C4烷基。“單或二(C1-C8烷基)氨基C0-C4烷基”是指通過單個共價鍵或C1-C4亞烷基連接的單或二(C1-C8烷基)氨基。有代表性的烷基氨基烷基如下所示     
            
      
            
顯然，在含有環烷基和(環烷基)烷基(如(C3-C7環烷基)C0-C6烷基)時，“烷基氨基”和“烷基氨基烷基”中使用的“烷基”定義與所有其他含烷基的基團所使用的“烷基”定義是不同的。
            
 
            
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
            
 
            
“鹵代烷基”是指取代有一個或多個鹵素原子的基團(如含有1-4個碳原子的C1-C4鹵代烷基)。鹵代烷基例如包括但不限于單、二或三氟甲基；單、二或三氯甲基；單、二或三氯甲基；單、二、三、四或五氟乙基；單、二、三、四或五氯乙基和1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型的鹵代烷基是三氟甲基和二氟甲基。“鹵代烷氧基”是指如上定義的通過氧橋連接的鹵代烷基。“C1-C4鹵代烷氧基”含有1-4個碳原子。
            
 
            
不在兩個字母或符號之間的短線(“-”)是指取代基的連接點。例如-COOH表示通過碳原子連接。
            
 
            
本文中，“雜原子”是指氧、硫或氮。
            
 
            
“碳環”或“碳環基”包含至少一個完全由碳碳鍵形成的環(本文中稱為碳環)，而且不含雜環。某些有代表性的碳環是如上所述的環烷基。另一些碳環是芳基(即含有至少一個芳香環)。
            
 
            
“雜環”或“雜環基”含有1-3個稠環、側環或螺環環，其中至少一個環是雜環(即一個或多個環原子是獨立選自O、S和N的雜原子，其余的環原子是碳)。其它環(如果有的話)可以是雜環或碳環。典型的雜環含有1、2、3或4個雜原子；某些實施例中，每個雜環都含有1或2個雜原子/環。通常每個雜環含有4-8個成環原子(某些實施例中列舉了含有4-7個或5-7個成環原子的環)，含有稠環、側環或螺環環的雜環通常含有9-14個成環原子。某些雜環的成環原子中含有硫原子；某些實施例中，硫原子被氧化為SO或SO2。雜環可任意地取代有所述的各種不同的取代基。除非另外指明，在形成穩定化合物的前提下，雜環可以是雜環烷基(即每個環是飽和或部分飽和的環)或雜芳基(即基團內至少一個環是芳香環)，并且可以通過任何環原子連接。含N雜環含有至少一個氮環原子。還可以有其它成環雜原子(不是必須的)。與N連接的雜環通過單個共價鍵連到一個成環氮原子上。另外，還可以有其他雜原子(不是必須的)。
            
 
            
某些雜環基例如包括吖啶基、氮雜環庚烷基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基咔唑基、苯并四唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、二氫呋喃[2，3-b]四氫呋喃基、二氫異喹啉基、二氫四氫呋喃基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺環[4.5]癸烷-8-基、二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑啉基、咪唑烷基、咪唑基、吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異噻唑基、異噁唑基、異喹啉基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并噁唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、奎寧環基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、噻二嗪基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩噻唑基、噻吩噁唑基、噻吩咪唑基、噻吩基、苯硫基、硫代嗎啉基及其變體(其中，硫原子被氧化)、三嗪基、呫噸基，以及前述任一基團被1-4個上述取代基取代所得到的基團。
            
 
            
某些雜環是5-10元雜芳基、5元或6元雜芳基(如吡啶基、嘧啶基和噠嗪基)或者9-10元雜芳基，其中各基團可發生所述取代。9-10元雜芳基含有兩個稠環，至少一個環含有雜原子，至少一個環是芳香環；兩個環優選為芳香環。有代表性的基團例如包括喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、吡啶并咪唑基和吡啶并吡嗪基。其他雜環為3-10元雜環烷基，是如上所述的飽和或部分飽和雜環，含有3、4、5、6、7、8、9或10個成環原子。
            
 
            
本文列舉的其他雜環包括5-10元、N-連接的雜環烷基。這類基團含有位于連接點上的成環氮原子。顯然，其他成環原子可以是但并不一定是雜原子。某些基團通過共價單鍵或羰基接頭連接；這部分稱為“(5-10元、N-連接的雜環烷基)-(CO)p-”，其中p是0或1。這類基團可以如所示的那樣被取代。典型的基團例如包括     
            
     
            
和  
            
      
            
其他基團指定為“(N-連接的、5-10元雜環烷基)C0-C2烷基”。這類基團內，N-連接的雜環通過共價單鍵或亞甲基或亞乙基接頭相連。取代時，這些基團的取代可以發生在雜環上或亞甲基或亞乙基接頭上。顯然，含有氧代基團的亞甲基接頭的取代會導致N-連接的雜環通過羰基接頭相連——任選取代有氧代基團時，這類基團在“(N-連接的、5-10元雜環烷基)C0-C2烷基”的范圍內。
            
 
            
本文中，“取代基”是指與目標分子內原子共價連接的分子基團。例如，“環取代基”可以是本文所討論的與成環原子(碳原子或氮原子優選)共價連接的鹵素、烷基、鹵代烷基或其他基團等。“取代”是指用上述取代基取代分子結構中的氫原子，該取代不會超過被取代原子上的化合價，而且通過取代得到化學上穩定的化合物(即能被分離、鑒定和進行生物活性檢測的化合物)。
            
 
            
那些“任選取代”的基團是指沒有被取代，或者除氫外，在一個或多個適當位置上，通常是第1、2、3、4、5或6位上，被一個或多個合適的基團(可以相同或不同)所取代。任選取代也用“取代有0-X個取代基”(X是可允許的取代基的最大數目)的語句來表示。某些任選取代基團取代有0-2、0-3或0-4個獨立選擇的取代基(即沒有被取代，或者取代有至所列舉的最大數目的取代基)。其他任選取代基團取代有至少一個取代基(如取代有1-2、1-3或1-4個獨立選擇的取代基)。
            
 
            
除非另外說明，本文中“H3受體”是指任一種組氨酸H3受體亞型，其包括人H3受體(例如參見美國專利6,136,559)、其他哺乳動物中發現的H3受體和保持H3功能的嵌合受體，包括美國專利申請11/355,711(公開號US 2006/0188960)中如SEQ ID NO8所述的嵌合H3受體。
            
 
            
“H3受體調節劑”是指調節H3受體GTP結合的化合物。H3受體調節劑可以是H3受體的激動劑或拮抗劑。如果對H3受體的Ki小于4微摩爾，優選小于1微摩爾、500納摩爾、100納摩爾、50納摩爾或10納摩爾，H3受體調節劑的結合具有高度親和力。評估H3受體GTP結合效果的典型試驗見本文中實施例7和8所述。
            
 
            
除非另外說明，本文中的“IC50”和“EC50”是指采用實施例7所述的試驗得到的值。
            
 
            
如果檢測到H3受體調節劑對激動劑刺激的H3受體GTP結合有抑制作用(如采用實施例7所述的典型試驗)，則認為該H3受體調節劑是拮抗劑；一般來說，像這樣的拮抗劑抑制該GTP結合的IC50值小于4微摩爾，優選小于1微摩爾、500納摩爾、100納摩爾、50納摩爾或10納摩爾。H3受體拮抗劑包括神經拮抗劑和反向激動劑。
            
 
            
H3受體“反向激動劑”是指將GTP對H3受體的結合活性降低到不加激動劑時的基礎活性水平以下。H3受體“反向激動劑”在激動劑存在時也可以抑制上述結合活性。H3受體的基礎活性，以及加入H3受體拮抗劑導致H3受體GTP結合活性降低的效果，均可以采用實施例7或8中給出的試驗加以確定。
            
 
            
H3受體的“神經拮抗劑”是指能抑制H3受體激動劑活性，但不會顯著改變受體基礎活性的化合物(即，實施例7或8所述的試驗中，在不含拮抗劑情況下，H3受體活性僅降低10％，優選5％，更優選2％；沒有檢測到活性降低是最優選的結果)。基礎活性是指在試驗中未加組氨酸或任何其他激動劑時和在進一步不含任何測試化合物時觀察到的GTP結合水平。H3受體的神經拮抗劑可以(但非一定)抑制激動劑與H3受體的結合。
            
 
            
本文中“H3受體激動劑”是指將受體活性提高到其基礎活性水平以上的化合物。可以使用實施例7和實施例8中提供的典型試驗鑒定H3受體激動劑的活性。一般來說，在實施例7所述的試驗中，這樣的激動劑的EC50值小于4微摩爾，優選小于1微摩爾、500納摩爾、100納摩爾、50納摩爾或10納摩爾。如果測試化合物引起的GTP結合活性達到與組氨酸相同的水平，則將其定義為完全激動劑。如果測試化合物引起的GTP結合活性水平在基準水平以上但在組氨酸所獲得的水平以下，則將其定義為部分激動劑。本文提供的優選拮抗劑化合物在這些條件下提高的GTP結合活性不超過基準10％，優選不超過基準5％，最優選不超過基準2％。
            
 
            
“治療有效量”(或劑量)是指患者使用該劑量后獲得可以看得見的益處(例如，檢測到所治療病癥有所好轉)。像這樣的好轉可以采用任何合適的標準加以測定，如該病癥的一項或多項癥狀得到緩解。治療有效量或治療有效劑量通常使體液(如血液、血漿、血清、CSF、滑液、淋巴、細胞間質液、眼淚或尿)中的化合物濃度足以改變體外H3受體GTP結合。
            
 
            
“患者”是指用本文所述的化合物或其藥物學上可接受的鹽治療的任何個體。患者包括人和其他動物，如寵物(如狗和貓)和家禽。患者可以正出現H3受體調節應答性疾病的一種或多種癥狀，或者也可以沒有這些癥狀(如預防性治療)。
            
 取代氮雜螺環衍生物   
            
上面提到，本發明提供式I所示的取代氮雜螺環衍生物。在某些方面，這類化合物可在各種不同情況下使用，包括如下所述的對人和動物患者的治療。H3受體調節劑還可以在體外試驗(如受體活性試驗)中使用，以及作為探針用于H3受體的檢測和定位。
            
 
            
式I所示的某些取代氮雜螺環衍生物中，Z是CHR3。式I所示的其他取代氮雜螺環衍生物中，Z是NR4。R3和R4基團例如包括C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C8烷基)氨基磺酰基和單或二(C1-C8烷基)氨基羰基。其他典型的R3和R4包括苯基和5元或6元雜芳基，其中各基團取代有0-3(或1-3)個獨立選自以下基團的取代基鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C8烷基磺酰基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基、單或二(C1-C8烷基)氨基磺酰基、(N-連接的、5-7元雜環烷基)C(＝O)-、苯基和5元或6元雜芳基，其中雜環烷基、苯基或雜芳基取代有0-3個獨立選自以下基團的取代基鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基或者單或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基。某些R3和R4基團在本文中指定為式W-Y-X-或W-Y-所示的基團。顯然，在式W-Y-X-中，如果含有X，則通過X部分連接，如果沒有X，有Y，則通過Y部分連接，如果X和Y都不存在，則W通過共價單鍵相連。類似，式W-Y-中，如果Y存在，則通過Y部分連接，如果Y不存在，則W通過共價單鍵相連。
            
 
            
上面提到的各變量“m”獨立選自0、1、2和3。某些實施例中，選擇每個“m”，使每個環具有螺環核心。
            
 
            
     
            
中含有5、6或7個環原子。這類取代氮雜螺環衍生物中某些衍生物進一步滿足下式Ia-Iee中的一種或多種結構式     
            
    式Ia   式Ib  式Ic     
            
    式Id   式Ie  式If     
            
    式Ig   式Ih  式Ii     
            
    式Ij   式Ik  式Il     
            
    式Im   式In  式Io     
            
    式Ip   式Iq  式Ir     
            
   式Is式It  式Iu     
            
      式Iv   式Iw 式Ix     
            
      式Iy   式Iz式Iaa     
            
      式Ibb 式Icc 式Idd     
            
      式Iee   其中R5是取代有C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基磺酰基或者單或二(C1-C6烷基)氨基羰基的C1-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)烷基或苯基。
            
 
            
其他實施例中，式I所示的取代氮雜螺環衍生物進一步滿足下式Iff-Ifff中的任一種結構式     
            
      式Iff 式Igg  式Ihh     
            
      式Iii式Ijj   式Ikk     
            
    式Ill  式Imm 式Inn     
            
      式Ioo式Ipp 式Iqq     
            
      式Irr式Iss 式Itt     
            
      式Iuu式Ivv 式Iww     
            
      式Ixx式Iyy 式Izz     
            
      式Iaaa   式Ibbb式Iccc     
            
      式Iddd   式Ieee式Ifff   其中Ar是苯基C0-C2烷基或(5元或6元雜芳基)C0-C2烷基，其中各基團取代有0-3個(或1-3個取代基，如1或2個取代基)，這些取代基獨立選自   (i)鹵素、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷基醚或C1-C8鹵代烷基；   (ii)C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷氧基羰基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基或(N-連接的、5-10元雜環烷基)C0-C2烷基，其中各基團取代有0-4個獨立選自羥基、鹵素、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基和C2-C6烷基醚的取代基；   (iii)苯基或5元或6元雜芳基，其中各基團可任選地被Ra取代；某些實施例中，每個Ra獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基和(5-10元、N-連接的雜環烷基)-(CO)p-，其中p是0或1，雜環烷基取代有0-3個獨立選自羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C2-C4烷基醚的取代基；以及   (iv)與若干原子連在一起形成部分飽和的、可任選地取代有氧代或C1-C4烷基的5元或6元稠環的基團。
            
 
            
某些這類化合物中，Ar是苯基或5元或6元雜芳基，其中各基團取代有單或二(C1-C8烷基)氨基羰基或者被0-2個獨立選自C1-C4烷基取代的(N-連接的、5-10元雜環烷基)C(＝O)-。典型的N-連接的雜環烷基例如包括哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜帕基(azapanyl)、二氫吡啶基、吡咯烷基和八氫異喹啉基，其中每個基團可被任選取代。
            
 
            
式I所示的某些取代氮雜螺環衍生物進一步滿足式II     
            
     
            
 式II   其中   A、B、D和E獨立選自N和CR7；   R6是   (i)氫、鹵素、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基和單或二(C1-C6烷基)氨基羰基；   (ii)(5-10元、N-連接的雜環烷基)-(CO)p-，其中p是0或1，取代有1-3個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基和C2-C4烷基醚的取代基；或者   (iii)(5-10元雜環烷基)C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元雜芳基)C0-C2烷基，其中各基團取代有1-3個獨立選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基和(5-10元、N-連接的雜環烷基)-(CO)p-的取代基，其中p是0或1，其中的雜環烷基取代有0-3個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基和C2-C4烷基醚的取代基；以及   每個R7獨立為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基磺酰基或者單或二(C1-C6烷基)氨基羰基。
            
 
            
式II所示的某些取代氮雜螺環衍生物進一步滿足式IIa     
            
     
            
   式IIa   其中A、B和E獨立為CH或N，其余變量如對式II.中變量所述。
            
 上述某些取代氮雜螺環衍生物中，R1是C3-C6烷基、環丁基、環戊基或環己基。
            
 
            
式I所示的某些取代氮雜螺環衍生物進一步滿足式III     
            
     
            
  式III   其中   Z是CHR3或NR4；   每個m獨立為0、1或2；   R1是C3-C6烷基、環丁基、環戊基或環己基；   每個R2獨立表示0-2個獨立選自C1-C4烷基和C1-C4鹵代烷基的取代基；   R3是(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、單或二(C1-C8烷基)氨基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基或者單或二(C1-C8烷基)氨基磺酰基，其中各基團取代有0-4個獨立選自Ra的取代基；或者(ii)式W-Y-X-所示的基團；   R4是(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基或者單或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基，其中各基團取代有0-4個獨立選自Ra的取代基；或者(ii)式W-Y-所示的基團；   W是C3-C10環烷基、3-10元雜環烷基、6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中各基團取代有0-4個獨立選自Ra的取代基；   Y、X和每個Ra見對式I的說明。
            
 
            
某些實施例中，式III所示的取代氮雜螺環衍生物進一步滿足式IIIa-IIId中的一個或多個結構式     
            
      式IIIa   式IIIb   式IIIc     
            
     式IIId   式III、IIIa、IIIb、IIIc和IIId所示的某些取代氮雜螺環衍生物中，R4是C1-C4烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基或者單或二(C1-C6烷基)氨基羰基。
            
 
            
某些實施例中，式III所示的取代氮雜螺環衍生物進一步滿足式IIIe-III1中的一個或多個結構式     
            
      式IIIe   式IIIf  式IIIg     
            
      式IIIh   式IIIi  式IIIj     
            
      式IIIk   式IIIl   其中R5是可任選地取代有C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基磺酰基或者單或二(C1-C6烷基)氨基羰基的C1-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基或苯基。
            
 
            
在進一步的實施例中，式III所示的取代氮雜螺環衍生物進一步滿足式IIIm-IIIp中的一個或多個結構式     
            
     式IIIm 式IIIn式IIIo     
            
     式IIIp   其中Ar是苯基C0-C2烷基或(5元或6元雜芳基)C0-C2烷基，其中各基團取代有0-2個取代基，它們獨立選自   (i)鹵素、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷基醚或C1-C8鹵代烷基；   (ii)C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷氧基羰基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基或(N-連接的、5-10元雜環烷基)C0-C2烷基，其中各基團取代有0-4個獨立選自羥基、鹵素、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基和C2-C6烷基醚的取代基；   (iii)苯基或5元或6元雜芳基，其中各基團可任選地取代有Ra；某些實施例中，每個Ra獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基和(5-10元、N-連接的雜環烷基)-(CO)p-，其中p是0或1，其中的雜環烷基取代有0-3個獨立選自羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C2-C4烷基醚的取代基；以及   (iv)那些與若干原子相連形成可被氧代或C1-C4烷基任選取代的、5元或6元部分飽和稠環的基團。
            
 
            
式III所示的某些取代氮雜螺環衍生物進一步滿足式IV     
            
     
            
式IV   其中   A、B、D和E獨立選自N和CR7；   R6是   (i)氫、鹵素、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基和單或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或   (ii)(5-7元雜環烷基)C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元雜芳基)C0-C2烷基，其中各基團取代有1-3個獨立選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基和(5-10元、N-連接的雜環烷基)-(CO)p-的取代基，其中p是0或1，其中的雜環烷基取代有0-3個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基和C2-C4烷基醚的取代基；以及   每個R7獨立為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基磺酰基或者單或二(C1-C6烷基)氨基羰基。
            
 
            
式IV所示的某些取代氮雜螺環衍生物進一步滿足式IVa     
            
     
            
式IVa   其中A、B和E獨立為CH或N。
            
 
            
上述某些取代氮雜螺環衍生物中，每個R2獨立表示0個取代基，或者表示1或2個甲基取代基。
            
 
            
式II、IIa、IV或IVa所示的某些取代氮雜螺環衍生物中，R6是(i)C1-C6烷酰基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基、C1-C6鹵代烷基或C1-C8烷基磺酰基；或(ii)(5-10元、N-連接的雜環烷基)-(CO)p-，其中p是0或1，取代有1-3個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基和C2-C4烷基醚的取代基。式II、IIa、IV或IVa所示的進一步取代的氮雜螺環衍生物中，R6是(5-7元雜環烷基)C0-C2烷基、苯基或5元或6元雜芳基，其中各基團取代有1-3個獨立選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基和(5-10元、N-連接的雜環烷基)-(CO)p-的取代基，其中p是0或1，其中的雜環烷基取代有0-3個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基和C2-C4烷基醚的取代基。
            
 
            
本文所述的有代表性的取代氮雜螺環衍生物包括但不限于實施例1-3中具體所述的那些化合物。顯然，本文所列舉的具體化合物只是代表性的，并不是要限制本發明的范圍。進一步，如上所述，本發明的所有化合物可以是游離的酸或堿，或者可以是藥物學上可接受的鹽或溶劑化物(如水合物)或酯。
            
 
            
在某些方面，根據H3受體GTP結合試驗確定，所提供的化合物是H3受體調節劑。本文提到的“組氨酸誘導的H3受體GTP結合試驗”，是要指實施例7和8中記載的任一體外GTP結合試驗，這些試驗中可以加入激動劑也可以不加。簡單來說，就是在評估H3受體激動劑刺激的GTP結合時，將制備的H3受體與H3受體激動劑(如組氨酸或其類似物，如R-α-甲組氨酸)一同溫育，用GTP(如35S)標記，不標記測試化合物。本文所述的試驗中，使用的優選的H3受體是哺乳動物的H3受體(如人或大鼠H3受體，優選為人H3受體)，更優選的是嵌合人H3受體，如具有美國專利申請11/355,711(公開號US 2006/0188960)中SEQ ID NO8所示序列的受體。H3受體可以經重組表達或天然表達而得到。例如，H3受體可以由來自重組表達H3受體的細胞的細胞膜制備而來。與H3受體調節劑一同溫育，會使制備的H3受體上結合的標記量與不含該化合物時所結合的標記量相對減少或增加。
            
 
            
如上所述，某些具體實施例中，作為H3受體拮抗劑的化合物是優選的。當接觸激動劑的細胞與作為H3受體拮抗劑的化合物接觸時，和在不含測試化合物時與激動劑接觸的細胞相比，細胞產生的應答優選降低至少20％，更優選降低至少50％，仍然更優選降低至少80％。本文提供的H3受體拮抗劑的IC50優選小于4微摩爾，小于1微摩爾，小于500nM，小于100nM，小于50nM或小于10nM。某些具體實施例中，實施例7所述的試驗中本文提供的H3受體拮抗劑在等于IC50的化合物濃度下沒有表現出可檢測到的激動劑活性。某些優選的拮抗劑在高出IC50 100倍的化合物濃度下沒有顯示出可檢測到的激動劑活性。
            
 
            
某些實施例中，本文提供的優選的H3受體調節劑不具有鎮靜性。換句話說，在動物模型鎮靜試驗中(使用Fitzgerald等.(1988)Toxicology 49(2-3)433-9Fitzgerald所述方法)，兩倍最小治療有效劑量的H3受體調節劑僅引起短暫(即僅持續治療效果持續時間的一半)或最好不產生統計學上的顯著鎮靜作用。理想地，治療有效最小劑量的5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100倍的劑量不產生統計學上的顯著鎮靜作用。
            
 
            
如果需要的話，可以評估本文提供的H3受體調節劑的某些藥理學特性，包括但不限于口服生物利用度(優選化合物達到的口服生物利用度可以在口服劑量小于140mg/kg，優選小于50mg/kg，更優選小于30mg/kg、甚至更優選小于10mg/kg，仍然更優選小于1mg/kg時達到該化合物的治療有效濃度的程度)、毒性(優選的H3受體調節劑在按治療有效量給受治對象服用時不具有毒性)、副作用(與安慰劑相比，優選的H3受體調節劑在按治療有效量給受治對象服用時產生副作用)、血清蛋白結合和體內外半衰期(根據優選H3受體調節劑的體內半衰期，能按Q.I.D給藥，優選地按B.I.D.給藥，更優選的是一天一次給藥)。另外，血腦屏障的差異透過性對某些H3受體調節劑可能是有利的。使用本領域熟悉的常規試驗可以對這些特性予以評價，并鑒定出具體應用所適合的較佳化合物。例如，用來預測生物利用度的試驗包括跨人腸細胞單層(包括Caco-2細胞單層)運送試驗。可以給實驗室動物給用該化合物(如靜脈給藥)，然后根據腦中該化合物的水平來預測化合物在人體內是否透過血腦屏障。通過白蛋白結合試驗或整個血清結合試驗，可以預測血清蛋白的結合情況。利用PCT專利公布文本(WO 06/089076)中的實施例8所述的微粒體半衰期試驗，可以預測化合物的體外半衰期。
            
 
            
上面提到，本文提供的優選化合物沒有毒性。一般來說，本文提到的“沒有毒性(或無毒)”的含義是相對來說的，指的是已被美國食品和藥物管理局(“FDA”)批準可被哺乳動物(優選為人)使用的任何物質，或者符合既定標準，往往會被FDA批準供哺乳動物(優選為人)使用的的任何物質。另外，非常理想的無毒化合物通常滿足以下一項或幾項標準(1)基本上不抑制細胞產生ATP；(2)不會顯著延長心臟QT間期；(3)不會引起實質性的肝臟體積增大，或者(4)不會引起肝臟酶發生實質性的釋放。
            
 
            
本文中，基本上不抑制細胞產生ATP的化合物是指滿足PCT專利申請(公開號WO 06/089076)中實施例9所述標準的化合物。換句話說，用這樣的化合物100μM按該實施例9所述方法處理細胞后，其ATP水平至少是未處理細胞中所測ATP水平的50％。在更高度優選的具體實施例中，這些細胞顯示出的ATP水平至少是未處理細胞中所檢測到的ATP水平的80％。
            
 
            
不會顯著延長心臟QT間期的化合物是指給豚鼠、小型豬或狗按使該化合物的血清濃度達到EC50或IC50的劑量給用該化合物后不會導致心臟QT間期出現統計學上的顯著延長(用心電圖確定)。某些優選實施例中，按0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg的劑量進行非經腸道或口腔給藥不會引起心臟QT間期發生統計學上的顯著延長。“統計學上的顯著”一詞是指經統計學顯著性標準參數試驗如Studentt-檢驗法測定，結果與對照之間的差異具有p<0.1的顯著性水平，優選為p<0.05的顯著性水平。
            
 
            
如果按使化合物的血清濃度達到EC50或IC50的劑量每天對實驗室嚙齒動物(如小鼠或大鼠)進行治療，5-10天后，這些動物的肝臟重量/體重比與對照相比，至多增加100％，說明該化合物不會引起實質性的肝臟增大。在更高度優選的具體實施例中，上述治療所引起的肝臟增大不會超過對照的75％或50％。如果改用非嚙齒類哺乳動物(如狗)，上述治療引起的肝臟重量/體重比的增量與未經治療的對照相比，應該不會超過50％，優選不超過25％，更優選不超過10％。這些試驗中，通過非經腸道或口腔給用的優選劑量包括0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg。
            
 
            
與之類似，如果按使化合物的血清濃度達到EC50或IC50的最小劑量的兩倍給實驗室嚙齒動物給用后，其體內ALT、LDH或AST的血清水平沒有比無關處理對照(mock-treated control)高出100％以上，說明該化合物不會促進實質性的肝臟酶釋放。在更高度優選的具體實施例中，上述處理不會使ALT、LDH或AST的血清水平高出對照75％或50％以上。或者，在體外肝細胞試驗中，如果H3受體調節劑濃度(體外與肝細胞接觸并一同溫育的培養基或其他溶液中的濃度)達到EC50或IC50，與無關處理對照細胞的培養基內所觀察到的基準水平相比，沒有檢測到這類任何肝臟酶釋放到培養基中，說明該化合物沒有促進實質性的肝臟酶釋放。在更高度優選的具體實施例中，當化合物濃度是該化合物EC50或IC50的5倍，優選為10倍時，相對基準水平，沒有檢測到這類任何肝臟酶釋放到培養基中。
            
 
            
其他具體實施例中，某些優選化合物在其濃度達到它們的EC50或IC50時，基本上不會抑制或誘導微粒體細胞色素P450酶活性，如CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。
            
 
            
某些優選化合物在其濃度等于它們的EC50或IC50時，沒有致裂性(例如，利用小鼠紅細胞前體細胞微核試驗、Ames微核試驗、螺旋微核試驗等確定)。其他具體實施例中，某些優選H3受體調節劑在這些濃度下不會誘導姐妹染色單體交換(如中國倉鼠卵巢細胞內)。
            
 
            
如后面所詳述的，為檢測目的，本文提供的H3受體調節劑可以進行同位素標記或放射性同位素標記。例如，化合物中含有一個或多個原子可以用屬于同一元素但原子質量或質量數與自然界中常見的原子質量或質量數不同的原子替代。可在本文提供的化合物中存在的同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。另外，重同位素如氘(即2H)取代能帶來某些像代謝穩定性增加這樣的有益療效，例如使體內半衰期增加或使所需劑量減少，所以在有些情況下，可能是優選的。
            
 取代氮雜螺衍生物及相關類似物的制備   
            
本文提供的取代氮雜螺環衍生物一般可用標準的合成方法制備而成。在實施方案和實施例中描述的起始材料從Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)等供應商購得，或者可以用現有方案從商業購買的前體合成而來。例如，可以將與以下任一方案所示類似的合成路線與有機合成化學領域中已知的合成方法或者本領域技術人員所知的基于這些方法的改良法一起使用。以下方案中的每個變量是指與本文提供的取代氮雜螺環衍生物的描述一致的任何基團。
            
 
            
以下方案和文中其他部分使用的一些縮略語如下   BOP 苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻   Bu  丁基   CDI N，N′-羰基二咪唑基   δ   化學轉移   DCC 二環己基碳二亞胺   DCM 二氯甲烷   DMC 2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物   DME 1，2-二甲氧基乙烷   DMSO二甲基亞砜   DPPF1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵   EA  乙酸乙酯   EtOH乙醇   Eq. 等同物   HPLC高壓液相色譜   hr  小時   Hz  赫茲   LAH 氫化鋁鋰   LCMS液相色譜法/質譜法   MS  質譜   (M+1)   質量+1   mCPBA   3-氯過苯甲酸   Me  甲基   MeOH甲醇   min 分鐘   NBS N-溴琥珀酰亞胺   n-BuLi  正丁基鋰   Pd2(dba)3   三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)   Pd(PPh3)4   四(三苯基膦)鈀(0)   PTLC制備薄層色譜   rt  室溫   t-bu-XPhos  2-二叔丁基膦基-2’，4’，6’-三異戊基二苯基   TEA 三乙胺   TfO 三氟甲烷磺酸鹽   THF 四氫呋喃   TLC 薄層色譜   方案1     
            
      
            
方案1表示出式3化合物的合成過程。用鹵代烷烴使化合物1(基本上按公開號為WO97/11940的PCT國際申請中所述方法制備)烷基化得到2，或者在還原胺化反應條件下，化合物1與酮或醛反應生成2。化合物2在氫氧化鈀碳存在下發生氫解得到3。
            
 方案2     
            
      
            
方案2為式6和10所示化合物的合成過程。用鹵代烷烴使化合物4(如果m＝1，則基本上按Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)81851-56所述方法制備；如果m＝0，則基本上按EP 00417631A2中所述方法制備)烷基化得到5，或者在還原胺化反應條件下，化合物4與酮或醛反應生成5。化合物5在氫氧化鈀碳存在下發生氫解得到6。另外可替代的方法是，將4進行Boc保護，然后采用在氫氧化鈀碳上進行標準氫解的方法除去芐基，得到8。8經鹵代烷烴烷基化或在還原胺化反應條件下與酮或醛反應，得到9，再在三氟乙酸作用下，形成10。
            
 方案3     
            
      
            
方案3為式15和19所示化合物的合成過程。11(基本上按公開號為WO97/11940的PCT國際申請中所述方法制備)與疊氮酸的氯仿溶液反應，形成螺環酰胺12，經LAH還原為螺環胺13。基本上按方案2中制備6和10的方法，通過13分別制備15和19。
            
 方案4     
            
      
            
方案4為式27和31所示化合物的合成過程。20(基本上按J.Med.Chem.(2004)47497-508所述方法制備)與氰基乙酸乙酯縮合得到21，與氰化鉀的乙醇/水溶液一同加熱，然后在鹽酸作用下發生水解，得到二酸23。二酸23在DCC作用下，得到環酸酐，然后與4-甲氧基苯甲胺反應，在乙酸酐中的乙酸鈉作用下，得到亞酰胺24。用BH3-THF復合物使亞酰胺24還原，再用硝酸鈰銨去掉4-甲氧基芐基，形成25。最后基本上按方案2敘述的方法從25制得27和31。
            
 方案5     
            
      
            
方案5為式34和38所示化合物的合成過程。32基本上按公開號為WO2005/097795的PCT國際申請中所述方法制備。用與方案中類似的方法，從32制得34和38。
            
 方案6     
            
      
            
方案6為式40所示化合物的合成過程。用鹵代烷烴使化合物39(基本上按J.Med.Chem.(1990)332270-2275所述方法制備)烷基化得到40，或者在還原胺化反應條件下，化合物39與酮或醛反應生成40。
            
 方案7     
            
      
            
方案7為式43-46所示化合物的合成過程。按方案1-6(指定為3、6、10、15、19、27、31、34、38和40)所述方法制備41。41與鹵代芳烴42(Buckward，et al.(1996)J.Org.Chem.617240)發生親核取代或Pd催化偶聯反應，得到43。使用標準的偶聯劑如BOP或DMC使41與合適的酸反應生成44。41與芳基磺酰氯發生磺酰化反應，得到46。另外可選用的方法是，按方案1-6中所述方法制備47，然后分別進行上述類似反應，得到48-51。在適當條件下使48-51去保護，分別得到52-55，再與鹵代烷烴發生烷基化反應，或在還原性胺化條件下與酮或醛反應，分別得到43-46。
            
 方案8     
            
      
            
方案8為式59所示化合物的合成過程。56(基本上按公開號為WO 97/11940的PCT國際申請中所述方法制備)與鹵代烷烴發生烷基化反應，或在還原性胺化條件下與酮或醛反應，得到酮57，再在NaBH4作用下發生還原，形成醇58。58在溶于DMSO中的NaH作用下，加熱，與芳基鹵反應，得到59。
            
 方案9     
            
      
            
方案9為式63所示化合物的合成過程。60(基本上按公開號為WO 97/11940的PCT國際申請中所述方法制備)與鹵代烷烴發生烷基化反應，或在還原性胺化條件下與酮或醛反應，得到61。61發生水解得到62，再使用標準偶聯劑如BOP或DMC與胺反應，得到63。
            
 方案10     
            
      
            
方案10為式67和70所示化合物的合成過程。在堿性條件下41與4-氟安息香酸苯甲酯64反應生成65，再在氫解條件下(R＝芐基)水解或去芐基，得到66，然后使用標準偶聯劑BOP或DMC與胺反應，得到67。67經LAH還原，得到70。另外可選用的方法是，在堿性條件下41與4-氟苯甲醛68反應生成69，再在還原胺化反應條件下與胺反應生成70。
            
 方案11     
            
      
            
方案11為式73所示化合物的合成過程。57與三氟甲烷磺酸酐在堿作用后反應生成71，再與芳基硼酸或芳基三丁基錫發生偶聯反應，得到72。72在含有鈀碳催化劑條件下與氫氣發生還原反應，生成73。
            
 方案12     
            
      
            
方案12為式76所示化合物的合成過程。41與鹵代芳烴或二鹵代雜芳烴74(如Buckward，et al.(1996)J.Org.Chem.617240)發生親核取代或Pd催化偶聯反應，得到75。75在Suzuki條件下與有機金屬試劑如烷氧化鈉、硫代烷氧化鈉、硼酸，在Stille條件下與有機錫，或者在Negashi條件下與有機鋅反應，得到76。另外可選用的方法是，在含有鈀催化劑如PdCl2(dppf)和醋酸鉀的堿性條件下，75與雙戊酰二硼發生偶聯反應，變為77，再通過鈀催化偶聯如Suxuki偶聯反應，得到二芳基76(R6＝Ar或雜芳基)。
            
 
            
某些實施例中，本文提供的取代氮雜螺環化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子，使該化合物能以不同立體異構體形式存在。例如這些形式可以是外消旋體或光學活性形式。如上所述，本發明涵蓋所有的立體異構體。然而，獲得單一對映異構體(如光學活性形式)可能是較為理想的結果。制備單一對映異構體的標準方法包括不對稱合成和外消旋體拆分。外消旋體拆分例如可通過傳統的方法如在拆分劑存在下進行結晶，或者例如采用手性HPLC柱色譜進行。
            
 
            
可以用含有至少一個放射性同位素原子的前體進行化合物合成，使取代氮雜螺環衍生物進行放射性標記。每個放射性同位素優選為碳(如14C)、氫(如3H)、硫(如35S)或碘(如125I)。還可以通過在氚化乙酸中進行鈀催化交換，在氚化三氟乙酸中進行酸催化交換，或與氚氣進行非均相催化交換，用化合物做底物，采用催化方式制備氚標記化合物。另外，合適的話，還可以用氚氣與某些前體進行氚-鹵素交換、用氚氣將不飽和鍵還原，或者用硼氚化鈉將其還原。通過放射性標記探針化合物定制合成中專用的放射性同位素供體，可以很容易地制得放射性標記化合物。
            
 藥物組合物   
            
本發明還提供含有一種或多種本文提供的化合物和至少一種生理學上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。藥物組合物例如可以包含水、緩沖液(如中性緩沖生理鹽水或磷酸鹽緩沖的生理鹽水)、乙醇、礦物油、植物油、二甲亞砜、碳水化合物(如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白質、佐劑、多肽或氨基酸如甘氨酸、抗氧化劑、螯合劑如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐劑。優選的藥物組合物被制成用于人或其他動物(狗或貓等伴侶動物)口腔給藥的制劑。另外，本文提供的藥物組合物中還可以(但非必須)包括其他活性成分。
            
 
            
可以將藥物組合物制成適于任何一種合適的給藥方式的制劑，例如包括吸入(如鼻內或口腔)、局部、口腔、鼻內、直腸或胃腸外給藥。本文所述的“胃腸外”包括皮下注射、皮內注射、血管內(如靜脈內)注射、肌內注射、脊髓注射、顱內注射、鞘內注射和腹腔注射，以及任何類似的注射或輸液技術。某些實施例中，適于口腔使用的組合物劑型為優選劑型。這類劑型例如包括片劑、錠劑、含片、水性或油性混懸劑、散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑，或者糖漿劑或酏劑。其他實施例中，本發明的組合物可以制成冷凍干制劑。
            
 
            
口服用的組合物可進一步包含一種或多種組分，如甜味劑、芳香劑、著色劑和/或保藏劑以使制劑悅目、可口。片劑含有活性成分以及生理學上可接受的片劑生產用的賦形劑。這類賦形劑例如包括惰性稀釋劑以增加要壓片材料的整體重量(如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉)、在使用環境中改變崩解速度的成粒崩解劑(如谷物淀粉、淀粉衍生物、褐藻酸，以及羧甲基纖維素的鹽)，使粉末狀材料具有黏性的粘合劑(如淀粉、白明膠、阿拉伯膠和糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)和潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸或滑石)。片劑可以采用標準技術形成，包括干法造粒、直接壓制和濕法造粒技術。這些片劑可以不包衣，也可以用已知技術包衣。
            
 
            
口服制劑還可以是明膠硬膠囊形式，其中，活性成分與惰性固體稀釋劑(如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合在一起，或者是明膠軟膠囊形式，其中，活性成分與水或油性介質(如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合在一起。
            
 
            
水性混懸劑包含活性成分和與其混在一起的一種或多種合適的賦形劑，如助懸劑(如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠)，以及分散或潤濕劑(如天然磷脂如卵磷脂、烯化氧與脂肪酸的縮合物如聚氧乙烯硬脂酸酯、環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合物如十七碳乙烯氧十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、環氧乙烷與己糖醇和脂肪酸生成的部分脂肪酸酯的縮合物如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與己糖醇酐的部分脂肪酸酯的縮合物如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。水性混懸劑還可以包含一種或多種防腐劑如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基安息香酸正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種芳香劑和一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
            
 
            
將活性成分混懸在植物油中(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)，或者混懸在礦物油中(如液體石蠟)，可制得油性混懸劑。油性混懸劑可以含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可以加入甜味劑和/或芳香劑，得到口感較好的制劑。這類混懸劑中可以加入抗氧化劑如抗壞血酸，進行防腐處理。
            
 
            
加水后即得水性混懸劑的散劑和顆粒劑包含活性成分和與其混合在一起的分散或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑。上面已經列舉了合適的典型分散或潤濕劑和混懸劑。還可以添加另外的甜味劑、芳香劑和著色劑等賦形劑。
            
 
            
還可以將藥物組合物制成水包油乳劑。油相可以是植物油(如橄欖油或花生油)、礦物油(如液體石蠟)或其混合物。合適的乳化劑包括天然膠(如阿拉伯膠或黃芪膠)、天然磷脂(如大豆卵磷脂和己糖醇脂肪酸酯或己糖醇部分脂肪酸酯)、酐(如脫水山梨醇單油酸酯)和己糖醇部分脂肪酸酯與環氧乙烷的縮合物(如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。乳劑中還可以包含一種或多種甜味劑和/或芳香劑。
            
 
            
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑如丙三醇、丙二醇、山梨醇或蔗糖制成，這類制劑還可以包含一種或多種緩和劑、防腐劑、芳香劑和/或著色劑。
            
 
            
可以將藥物組合物制成無菌水性或油性注射混懸劑。根據所用載體和濃度，活性成分既可以懸浮在載體中，也可以溶解在載體中。這樣的組合物可根據本領域技術，使用合適的如上所述的分散、潤濕劑和/助懸劑制成。可接受的載體和溶劑中，可以使用水、1，3-丁二醇、Ringer溶液和氯化鈉等滲溶液。另外，還可以使用無菌、不易揮發的油作溶劑或混懸介質。為此，可以使用任何無刺激性、不易揮發的油，如合成的單或二甘油酯。另外發現在制備注射用組合物時，可以將脂肪酸如油酸、佐劑如局部麻醉劑、防腐劑和/或緩沖劑溶解在載體中。
            
 
            
還可以將藥物組合物制成栓劑形式(如用于直腸給藥)。這類組合物的制備過程可以是將藥物與合適的無刺激性賦形劑混合，這類賦形劑在室溫下呈固態，而在體溫下呈液態，所以會在體內融化，將藥物釋放出來。合適的賦形劑例如包括可可脂和聚乙二醇。
            
 
            
吸入用的組合物通常是溶液劑、混懸劑或乳劑形式，它們可以是干的粉末或氣霧劑形式，使用傳統的推進劑(如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)進行給藥。
            
 
            
可以將藥物組合物制成按預定速度釋放的制劑。例如，通過舌下給藥可以達到快速釋放(如通過口腔給藥，使活性成分經由舌下血管被迅速吸收，而不用通過消化道)。控釋制劑(如給藥后，緩慢釋放和/或延遲釋放活性成分的膠囊劑、片劑或包衣片劑等制劑)例如可以通過口腔、直腸或皮下植入方式給藥，或者通過靶位點植入方式給藥。一般來說，控釋制劑包含基質和/或涂層，它們使胃腸道內(植入位點)發生的崩解和吸收過程延遲，從而使作用延遲或維持較長時間。控釋制劑類型中，一種是緩釋制劑，其中至少一種活性成分在一段時間內以穩定速度持續釋放。比較理想的是，治療劑的釋放速度使血液(如血漿)濃度在至少4小時、優選為至少8小時、更優選為12小時長的時間內維持在治療濃度范圍內，但在毒性水平以下。這類制劑通常采用本領域的熟知技術制備而成，而且例如通過口腔、直腸或皮下植入方式給藥，或在想要的靶位點以植入方式給藥。這類制劑內使用的載體具有生物相容性，還可以生物降解；優選地，這類制劑中，釋放出的H3受體調節劑維持在較穩定的水平。緩釋制劑中所含的H3受體調節劑的量例如取決于植入位點、釋放速度和預期的釋放時間，以及所要治療或預防的疾病的性質。
            
 
            
可以將活性成分與本身能改變釋放速度的基質材料混在一起制成控釋型，和/或使用控釋型包衣制成控釋型。使用本領域熟知的方法，可以改變釋放速度，包括(a)改變包衣厚度或包衣組成；(b)改變包衣中增塑劑的加入量或加入方式；(c)包括另外的成分，如釋放調節劑；(d)改變基質的組成、粒子大小或粒子形狀，以及(e)提供通過包衣的一個或多個通道。控釋制劑中所含的H3受體調節劑的量例如取決于給藥方法(如植入位點)、釋放速度和預期的釋放時間，以及所要治療或預防的疾病的性質。
            
 
            
本身可以有也可以沒有控釋作用的機制材料通常是任何支持活性成分的材料。例如，可以使用延時材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。活性成分可以在劑型(如片劑)形成前與基質材料混合在一起。另一供選方案是，或者除此外，可以將活性成分包覆在含有基質材料的粒子、顆粒、球體、微球體、珠子或小丸表面上。這類包覆層可通過傳統的技術制成，如將活性成分溶解在水中或其他合適的溶劑中，然后噴霧。視情況(如，為幫助活性成分結合在機制材料上或給溶液上色)，可以在包覆前加入另外的成分。如果需要的話，可以將多個被包覆的基質單元包封在膠囊內，得到最終的劑型。
            
 
            
某些具體實施例中，通過使用控釋包衣，獲得控釋效果(即允許活性成分在水介質中以可控速度釋放的包衣)。控釋包衣應該是比較結實的連續膜，光滑，能支持色素和其他添加劑，無毒、惰性，而且不粘稠。調節H3受體調節劑釋放的包衣包括不依賴于pH的包衣、依賴于pH的包衣(可用于在胃中釋放H3受體調節劑)和腸溶包衣(使制劑完整地通過胃，進入小腸，包衣在那里溶解，其內容物被機體吸收)。顯然，可以使用多層包衣(如，在胃中釋放一部分劑量，再進一步沿胃腸道釋放一部分)。例如，可以在腸溶包衣上包覆一部分活性成分，使其在胃中釋放，而將剩余的活性成分置于基質核心內，用腸溶包衣保護，使其進一步沿胃腸道釋放。pH依賴的包衣例如包括蟲膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯共聚物和玉米醇溶蛋白。
            
 
            
某些具體實施例中，包衣是憎水材料，其使用量最好能在給藥后減慢膠凝劑的水合作用。合適的憎水材料包括烷基纖維素(如乙基纖維素或羧甲基纖維素)、纖維素醚、纖維素酯、丙烯酸聚合物(如聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸烷酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸銨共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物)和前述材料的混合物。典型的乙基纖維素水性分散劑例如包括  
            
     
            
(賓夕法尼亞州費城FMC公司)和  
            
     
            
(賓夕法尼亞州西點Colorcon公司)，可以根據生產商的使用說明，將它們涂敷到基質上。典型的丙烯酸聚合物例如包括各種  
            
     
            
(新澤西皮斯卡塔韋Rohm America公司)聚合物，根據生產商的使用說明，它們可以單一使用，也可以組合使用，具體取決于所需的釋放情況。
            
 
            
加入一種或多種增塑劑，可以改善含有憎水材料水性分散劑的包衣的物理特性。適用于纖維素甲酯的合適的增塑劑例如包括癸二酸二丁酯、苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁基和三醋酸甘油酯。適用于丙烯酸聚合物的合適的增塑劑例如包括檸檬酸酯如檸檬酸三乙酯和檸檬酸三丁酯，苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、丙二醇、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三醋酸甘油酯。
            
 
            
通常使用傳統的技術，如以水性分散劑形式噴霧，將控釋包衣進行包覆。需要的話，包衣可以包含孔或通道，以促進活性成分釋放。這些孔和通道可以通過熟知的方法產生，包括加入能在使用環境中溶解、分離或濾除而脫離包衣的有機或無機材料。某些這類孔形成材料包括憎水聚合物，如羥烷基纖維素(如羥丙基甲基纖維素)、纖維素醚、水溶性合成聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮和聚環氧乙烷)、水溶性聚葡萄糖、糖類和多糖，以及堿金屬鹽。另一供選方案是，或者除此外，控釋包衣可以包括一個或多個孔，可以采用例如美國專利3,845,770、4,034,758、4,077,407、4,088,864、4,783,337和5,071,607中所述方法形成。使用透皮貼劑按傳統技術可以得到控釋效果(例如見美國專利4,668,232)。
            
 
            
控釋制劑及其組分的其他例子例如可見于美國專利4,572,833；4,587,117；4,606,909；4,610,870；4,684,516；4,777,049；4,994,276；4,996,058；5,128,143；5,202,128；5,376,384；5,384,133；5,445,829；5,510,119；5,618,560；5,643,604；5,891,474；5,958,456；6,039,980；6,143,353；6,126,969；6,156,342；6,197,347；6,387,394；6,399,096；6,437,000；6,447,796；6,475,493；6,491,950；6,524,615；6,838,094；6,905,709；6,923,984；6,923,988和6,911,217；所有這些專利均通過引用并入本文以從中獲得制備控釋劑型的教導。
            
 
            
除了上述給藥方法，或者結合上述給藥方法，可以很容易地將本文提供的化合物加到食物或飲用水中(如，給人以外的動物，如狗、貓等伴侶動物和家畜給藥)。可以供動物飼料和飲用水用的組合物制成制劑，這樣，動物可以在飲食時一并服用合適量的組合物。預先將組合物加到飼料或飲用水中混合，也是很方便的做法。
            
 
            
按如上所述，本文提供的化合物通常含在藥物組合物內，其含量能確保在給藥時達到治療有效量。劑量水平達到每天約0.1-140mg/kg·體重的劑型是優選劑型(每個病人每天約0.5mg-7g)。與載體材料混在一起制成單一劑型的活性成分的含量依所要治療的宿主類型和特定的給藥模式而變化。單位劑型通常含有活性成分約0.1mg-2g，優選約0.5mg-1g，更優選約1mg-500mg。但應理解，適用任何特定患者的最佳劑量依各種不同因素而變化，包括患者使用的具體化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別和飲食；給藥時間和途徑；排泄率；同時進行的任何治療，如聯合用藥；以及，正在進行治療的特定疾病的類型和嚴重程度。根據本領域熟知的常規檢測和程序，可以確立最佳劑量。
            
 
            
可以將藥物組合物進行包裝，用于治療H3受體調節應答性病癥，包括本文具體列舉的那些病癥(如注意力缺乏癥、注意力缺乏多動障礙、精神分裂癥、認知障礙(如輕度認知障礙)、癲癇癥、偏頭痛、發作性睡病、過敏性鼻炎、眩暈癥、運動病、記憶障礙如阿爾茨海默氏病、帕金森病、肥胖癥、進食障礙或糖尿病)。包裝好的藥物制劑包含裝有一個或多個含本文所述的至少一種治療有效量的H3受體調節劑的劑量單位和指示所含組合物應如何使用來治療患者H3受體調節應答性病癥的使用說明(如標簽)。
            
 使用方法   
            
本文提供的H3受體調節劑可以用來在各種不同情況下(體內和體外)改變H3受體的活性和/或活化作用。在某些方面，H3受體調節劑可用來在體內或體外抑制或增強(最好是抑制)H3受體的活性。一般來說，這類方法包含使H3受體與本文提供的一種或多種H3受體調節劑在水溶液中并在另外的適于H3受體調節劑結合到H3受體上的條件下發生接觸的步驟。H3受體調節劑通常所達到的濃度足以改變體外H3受體GTP的結合活性(采用實施例7所述的試驗)。H3受體可以存在于溶液或懸浮液中(如，在分離的細胞膜或細胞制劑中)，或者存在于培養或分離的細胞中。某些具體實施例中，H3受體存在于患者體內(如神經細胞表達的受體)，水溶液為體液。優選地，按一定量給患者給用一種或多種H3受體調節劑，所給用的量使每種H3受體調節劑在患者的至少一種體液內達到治療有效濃度，該濃度等于或小于1微摩爾，優選等于或小于500納摩爾，更優選等于或小于100納摩爾、等于或小于50納摩爾、等于或小于20納摩爾或等于或小于10納摩爾。例如，可以按小于20mg/kg·體重，優選小于5mg/kg·體重，有些情況下小于1mg/kg·體重的劑量給用這些化合物。在體內，H3受體活性的調節可以通過正在用本文提供的一種或多種H3受體調節劑治療的患者的癥狀改變來評定(如記憶或注意力)。
            
 
            
本發明進一步提供治療H3受體調節應答性病癥的方法。在本發明的范疇下，“治療”既包括疾病修飾治療，也包括癥狀治療，任一種治療都可以是預防性的(即，在癥狀發作前，為了防止、延遲或減緩癥狀加重)或治療性的(即，癥狀發作后，為了降低癥狀的嚴重程度和/或縮短癥狀持續時間)。如果一種病癥表現為盡管局部存在一定量的H3受體配體，但H3受體活性仍然不正常，和/或如果對H3受體活性進行調節，該病癥或其癥狀得到緩解，該病癥即為“H3受體調節應答性病癥”。使用本領域既定標準可以對這類病癥進行診斷和監控。患者可以包括人、家養伴侶動物和家畜，劑量如上所述。
            
 
            
H3受體調節反應性病癥例如包括   心血管病，包括動脈粥樣硬化、高血壓、心肌梗死、冠心病和中風；   癌癥(如子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌和結腸癌，皮膚癌、甲狀腺髓樣癌和黑素瘤)；   代謝紊亂，包括糖耐量受損、血脂異常和糖尿病(如非胰島素依賴型糖尿病)；   免疫疾病和免疫紊亂，包括骨關節炎、過敏(如過敏性鼻炎)和炎癥；   呼吸疾病，包括鼻塞、上呼吸道過敏性反應、哮喘和慢性肺部阻塞癥；   由睡眠和清醒規律或覺醒和警醒引起的障礙，包括發作性睡病、時差癥、睡眠呼吸暫停癥、睡眠障礙，如白天過度嗜睡(EDS)(如倒班工作睡眠障礙)、失眠(如原發性失眠)、特發性過度睡眠癥、晝夜節律睡眠障礙、睡眠異常NOS；睡眠異常包括夢魘、夜驚，抑郁、焦慮和/或其他精神障礙引發的睡眠障礙，以及物質誘導的睡眠障礙；   進食障礙(如貪食癥、暴食癥和厭食癥)和肥胖癥；   消化系統和胃腸道障礙，包括膽囊疾病、潰瘍、胃腸道運動不足和運動過強，以及腸易激綜合癥；   CNS障礙，包括中樞神經系統的多動癥和減退癥、偏頭痛、癲癇癥、驚厥癥(convulsion或seizure)、癇性發作、情緒障礙、注意力缺乏障礙、注意力缺乏多動障礙、雙相障礙、抑郁癥、躁狂癥、強迫癥、精神分裂癥、眩暈癥、運動病、癡呆癥、認知缺乏(例如，精神障礙方面，如輕度認知障礙)、學習能力缺乏、記憶缺乏(例如，老年性記憶障礙)、多發性硬化癥、帕金森病、阿爾茨海默氏病和其他神經退化性疾病、上癮(如藥物濫用引起的上癮)、神經性炎癥和Tourette綜合征；   疲勞，以及疲勞相關病癥，如睡眠/疲勞癥、圍絕經期激素變化引起的睡眠障礙、帕金森相關性疲勞、多發性硬化癥相關性疲勞和化療引起的疲勞前庭功能紊亂(如Meniere疾病、眩暈癥和運動病)；   疼痛(如炎癥性痛或神經病理性痛)和瘙癢癥；   感染性休克；以及   青光眼。
            
 
            
H3受體調節劑可進一步用于提高患者的認知能力。
            
 
            
某些具體實施例中，本文提供的化合物用來治療注意力缺乏障礙、注意力缺乏多動障礙、精神分裂癥、認知障礙(如輕度認知障礙)、癲癇、偏頭痛、發作性睡病、過敏性鼻炎、眩暈癥、運動病，記憶障礙如阿爾茨海默氏病、帕金森病，肥胖癥、進食障礙、糖尿病、疲勞，以及疲勞相關病癥，如睡眠/疲勞癥、圍絕經期激素變化引起的睡眠障礙、帕金森相關性疲勞、多發性硬化癥相關性疲勞和化療引起的疲勞前庭功能紊亂(如Meniere疾病、眩暈癥和運動病)。治療方案可以依所用化合物和所要治療的特定病癥而變化。但是，對于大多數障礙的治療，按每天4次或少于4次的頻率用藥是較為理想的。一般來說，每天用藥2次的劑量方案更為理想，而一天1次尤為理想。但應當理解，針對任何特定患者的具體劑量水平和治療方案將取決于各種不同的因素，包括使用的具體化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥次數、給藥途徑、排泄率、藥物聯合和正在治療的特定疾病的嚴重程度。一般來說，最好使用能夠達到療效的最小劑量。一般可以使用正在治療或預防的病癥所適用的醫學或獸醫學標準對患者的治療有效性進行監控。
            
 
            
在其他方面，本文提供的H3受體調節劑可以在聯合治療中使用，來治療上述H3受體調節應答性病癥。該聯合治療中，將H3受體調節劑與第二種非H3受體調節劑的治療劑一起給患者使用。H3受體調節劑和第二種治療劑可以存在于同一藥物組合物中，也可以按任一順序先后單獨給藥。顯然，還可以(但非必須)再給用另外的治療劑。
            
 
            
適于在該聯合治療中使用的第二種治療劑例如包括抗肥胖制劑、抗糖尿病制劑、抗高血壓制劑、抗抑郁制劑、抗精神病制劑和抗炎制劑。某些具體實施例中，第二治療劑是治療注意力缺乏障礙或注意力缺乏多動障礙的化合物、抗精神病制劑或抗肥胖制劑。
            
 
            
組氨酸H1受體調節劑代表第二治療劑的一類。例如，可以與H1受體調節劑聯合使用，治療阿爾茨海默氏病、炎性疾病和過敏性病癥。典型的H1受體拮抗劑例如包括氯雷他定(CLARITINTM)、脫酸氯雷他定(CLARINEXTM)、非索非那定(ALLEGRATM)和西替利嗪(ZYRTECTM)。其他H1受體拮抗劑包括依巴斯汀、咪唑斯汀、阿伐斯汀、阿斯咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽庚啶、右氯苯那敏、苯海拉明、羥嗪、左卡巴斯汀、異丙嗪和曲吡那敏。
            
 
            
聯合治療中使用的抗肥胖治療劑例如包括瘦素(leptin)、瘦素受體激動劑、黑色素濃集激素(MCH)受體拮抗劑、黑素皮質素受體3(MC3)激動劑、黑素皮質素4(MC4)激動劑、黑素細胞刺激激素(MSH)激動劑、可卡因和苯丙胺調節轉錄(CART)激動劑、二肽氨基肽酶抑制劑、生長激素促泌素、β-3腎上腺素能激動劑、5HT-2激動劑、阿利新(orexin)拮抗劑、神經肽Y1或Y5拮抗劑、腫瘤壞死因子(TNF)激動劑、甘丙肽拮抗劑、尿皮質素激動劑、膽囊收縮素(CCK)激動劑、GLP-1激動劑、5羥色胺(5HT)激動劑、蛙皮素激動劑，CB1拮抗劑如利莫那班(rimonabant)、生長激素，生長因子如催乳素或胎盤催乳素、生長激素釋放化合物、促甲狀腺素(TRH)激動劑、解偶聯蛋白2或3(UCP 2或3)調節劑、多巴胺激動劑，調節脂代謝的制劑如抗血脂劑(如消膽胺、降膽寧、安妥明、吉非羅齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普羅布考或右旋甲狀腺素)、脂酶/淀粉酶抑制劑、過氧化物酶體、過氧化物酶體激增劑活化受體(PPAR)調節劑、視黃素X受體(RXR)調節劑、TR-β激動劑、刺鼠相關蛋白(AGRP)抑制劑、阿片拮抗劑如納曲酮、醋酸艾塞那肽(exendin-4)、GLP-1、睫狀神經營養因子、促腎上腺素皮質激素釋放因子結合蛋白(CRF BP)拮抗劑和/或促腎上腺素皮質激素釋放因子(CRF)激動劑。典型的制劑例如包括西布曲明、右芬氟拉明、右旋苯丙胺、苯丙胺、奧利司他、馬吲哚、苯丁胺、苯甲曲秦、二乙基3-戊酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯和依考匹泮(Ecopipam)。
            
 
            
聯合治療中使用的抗高血壓治療劑例如包括β阻滯劑如烯丙洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美托洛爾，血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑如貝那普利、卡托普利、依拉普利、福辛普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利，鈣通道阻滯劑如硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫  
            
     
            
和維拉帕米，α-阻滯劑如多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪和特拉唑嗪，以及血管緊張素受體阻滯劑如氯沙坦。
            
 
            
聯合治療中使用的CNS-活性劑包括但不限于治療焦慮癥、抑郁癥、情緒障礙或精神分裂癥-5羥色胺受體(如5-HT1A)激動劑和拮抗劑、神經激肽受體拮抗劑、GABAergic劑和促腎上腺素皮質激素釋放因子受體(CRF1)拮抗劑；治療睡眠障礙-褪黑素受體激動劑；以及治療神經退行性疾病-如阿爾茨海默氏癡呆癥的煙堿激動劑、毒蕈堿樣制劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑和多巴胺受體激動劑。例如，這類組合治療可以包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)或非選擇性5-羥色胺、多巴胺和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑。這類制劑例如包括氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、阿米替林、賽樂特和西酞普蘭。治療認知障礙時，聯合治療中使用的典型制劑包括GABAergic劑。
            
 
            
適于聯合治療的其他治療劑例如包括調節膽堿能傳遞(如5-HT6拮抗劑)的制劑，M1毒蕈激動劑、M2毒蕈拮抗劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑。
            
 
            
聯合治療中，H3受體調節劑的合適劑量一般如上所述。其他治療劑的劑量給藥方法例如可參見《Physician′s Desk Reference》中的廠商說明中。某些具體實施例中，H3受體調節劑與第二種治療劑聯合用藥，可降低第二種治療劑產生療效所需的劑量(即減小最低治療有效量)。所以，優選的是，聯合或聯合治療方法中第二種治療劑的劑量低于該治療劑在沒有與H3受體調節劑聯合給藥時生產商所建議的最大用藥劑量。更優選的是，這一劑量低于最大用藥劑量的3/4，甚至更優選的是低于最大用藥劑量的1/2和高度優選的是低于最大用藥劑量的1/4，而最優選的劑量則低于上述最大劑量的10％。顯然，組合中達到所需效果的H3受體調節劑組分的劑量可以近似地受到劑量和組合中其他治療組分的效能地影響。
            
 
            
某些優選實施例中，H3受體調節劑與其他治療劑的聯合給藥可以通過將一種或多種H3受體調節劑和一種或多種其他治療劑裝到同一包裝體內，或者分裝在包裝體內單獨的容器中，或者一種或多種H3受體調節劑和一種或多種其他治療劑混在一起裝在同一容器內。將優選混合物制成口服制劑(如丸劑、膠囊劑、片劑等)。某些具體實施例中，包裝體中含有標簽，注明一種或多種H3受體調節劑和一種或多種其他治療劑可以一起服用，用來治療注意力缺乏障礙、注意力缺乏多動障礙、精神分裂癥、認知障礙(如輕度認知障礙)、癲癇癥、偏頭痛、發作性睡病、過敏性鼻炎、眩暈癥、運動病、記憶障礙如阿爾茨海默氏病、帕金森病、肥胖癥、進食障礙、糖尿病，疲勞，以及疲勞相關病癥，如睡眠/疲勞癥、圍絕經期激素變化引起的睡眠障礙、帕金森相關性疲勞、多發性硬化癥相關性疲勞和化療引起的疲勞。
            
 
            
在個別方面，本發明提供本文所述化合物在體外和體內的各種不同的非藥物用途。例如，可以將這些化合物標記，用作探針，檢測H3受體(細胞制劑或組織切片等樣品中的H3受體)并進行定位。另外，本文提供的含有合適反應基團的化合物(如芳基羰基、硝基或疊氮基)還可以在受體結合位點的光親和標記研究中使用。另外，本文提供的化合物在受體活性試驗中用作陽性對照，作為確定候選制劑與H3受體結合能力的標準，或者作為電子發射斷層顯像技術(PET)或單一光子發射計算機斷層顯像技術(SPECT)中使用的放射性示蹤劑。這些方法能用來確定活體內H3受體的特征。例如，可以使用熟知的各種不同技術(如用放射性核素，如本文所述的氚進行放射性標記)將H3受體調節劑標記，然后與樣品一起溫育合適的時間(例如可以先對結合所用時間進行試驗來加以確定)。之后去除未結合的化合物(如洗滌)，使用所使用標記適用的任何方法檢測已結合的化合物(例如，對放射標記的化合物進行放射自顯影或閃爍計數；可以用光譜法檢測發光基團和熒光基團)。作為對照，可以對含有標記化合物和量更多的未標記化合物(如多10倍)的對照樣品進行同樣操作。測試樣品中保留的可測標記的量大于對照，說明測試樣品中含有H3受體。檢測試驗，包括對培養細胞或組織樣品內H3受體進行的受體放射自顯影(受體圖譜)試驗，可以按照《Current Protocols in Pharmacology》(1998，John Wiley & Sons，紐約)第8.1.1-8.1.9節中Kuhar所述方法進行操作。
            
 
            
本文提供的化合物還可以在所熟悉的各種不同制備方法中使用。例如，可以將H3受體調節劑連在組織培養板或其他支撐器皿的內表面上，用作親和配體，在體外固定H3受體從而將其分離(如分離表達受體的細胞)。在一優選具體實施例中，使連有熒光標記如熒光素的H3受體調節劑與細胞接觸，然后用熒光激活細胞分選技術(FACS)進行分析(或分離)。
            
 
            
本文提供的H3受體調節劑可進一步在與H3受體結合的其他制劑鑒定試驗中使用。一般來說，這些試驗是標準的競爭結合試驗，其中測試化合物將所結合的、標記了的H3受體調節劑取代。簡單來說，這些試驗操作如下(a)使H3受體與本文所述的帶有放射性標記的H3受體調節劑在能使它們之間發生結合的條件下進行接觸，得到結合并標記的H3受體調節劑；(b)檢測不含測試制劑時與結合并標記的H3受體調節劑的量相對應的信號；(c)使結合并標記的H3受體調節劑與測試制劑接觸；(d)檢測含有測試制劑時與結合并標記的H3受體調節劑的量相對應的信號；和(e)檢測步驟(d)中所檢測信號相對步驟(b)中所檢測信號的減少量。
            
 
            
現給出以下實施例進行舉例性說明，但非限制性說明。除非另外說明，所有試劑和溶劑均為標準商品級，使用時沒有進一步純化。可以采用常規改良手段改變起始材料，并且可使用另外的步驟，來得到本文提供的其他化合物。
            
 實施例   
            
以下實施例中的質譜數據是電噴霧質譜(ESI-MS)數據，使用MicromassTime-of-Flight LCT儀器(Waters公司；Milford，MA)在陽離子模式下獲得，儀器中裝有Waters600泵(Waters公司；Milford，MA)、Waters996光電二極管陣列檢測器(Waters公司；Milford，MA)和Gilson 215自動進樣器(Gilson，Inc.；Middleton，WI)。使用帶有OpenLynx Global ServerTM、OpenLynxTM和AutoLynxTM處理程序的MassLynxTM(Waters公司；Milford，MA)軟件4.0進行數據收集和分析。
            
 
            
對于方法1、2和3，MS條件如下毛細管電壓＝3.5kV；椎體電壓＝30V；脫溶劑溫度＝350℃，源溫度＝120℃；質量范圍＝181-750，掃描時間為0.22秒且內掃描延遲0.05秒。
            
 
            
對于方法4，MS條件如下毛細管電壓＝3.2kV；椎體電壓＝25V；脫溶劑溫度＝300℃，源溫度＝100℃；質量范圍＝100-700，掃描時間為0.22秒且內掃描延遲0.05秒。
            
 
            
使用以下的一種程序進行分析   
            
方法1將1微升樣品注入30×4.6mm XBridgeTM C18 5μ柱(Waters公司；Milford，MA)上方，使用2相線性梯度，按流速6ml/min進行洗提。使用220-340nm UV范圍的總吸光數進行樣品檢測。洗提條件為流動相A-95％水、5％MeOH和0.025％氫氧化銨；流動相B-5％水、95％ MeOH和0.025％氫氧化銨。使用以下梯度0-0.5分鐘，5-100％ B；維持在100％ B至1.2分鐘，1.21分鐘時回到5％ B。注入-注入循環歷時2.15分鐘。
            
 
            
方法2將1微升樣品注入50×4.6mm Chromolith SpeedROD RP-18e柱(Merck KGaA，Darmstadt，德國)上方，使用2相線性梯度，按流速6ml/min進行洗提。使用220-340nm UV范圍的總吸光數進行樣品檢測。洗提條件為流動相A-95％水、5％ MeOH和0.05％TFA；流動相B-5％水、95％ MeOH和0.025％ TFA。使用以下梯度0-0.5分鐘，5-100％ B；維持100％ B至1.2分鐘，1.21分鐘時回到5％ B。注入-注入循環歷時2.15分鐘。
            
 
            
方法3將1微升樣品注入50×4.6mm Chromolith SpeedROD RP-18ecolumn(Merck KGaA，Darmstadt，德國)上方，使用2相線性梯度，按流速6ml/min進行洗提。使用220-340nm UV范圍的總吸光數進行樣品檢測。洗提條件為流動相A-95％水、5％ MeOH和0.05％TFA；流動相B-5％水、95％ MeOH和0.025％ TFA。使用以下梯度0-0.5分鐘，10-100％ B；維持在100％ B至1.2分鐘，1.21分鐘時回到10％B。注入-注入循環歷時2.15分鐘。
            
 
            
方法4將1微升樣品注入30×4.6mm XBridgeTM C18 5μ柱(Waters公司；Milford，MA)上方，使用2相線性梯度，按流速6ml/min進行洗提。使用220-340nm UV范圍的總吸光數進行樣品檢測。洗提條件為流動相A-95％水、5％MeOH，含0.025％氫氧化銨；流動相B-5％水、95％ MeOH，含0.025％氫氧化銨。使用以下梯度0-0.5分鐘，10-100％ B；維持在100％ B至1.2分鐘，1.21分鐘時回到10％ B。注入-注入循環歷時2.15分鐘。
            
 
            
除非另外指明，MS數據用M+1表示。實施例7所述試驗中化合物1-35顯示出的Ki小于1微摩爾。
            
 實施例1   典型的取代氮雜螺環衍生物的制備   A.1-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯基]乙酮(化合物1)     
            
      步驟1.9-芐基-2，4-二氧代-3，9-二氮雜螺環[5，5]十一烷-1，5-二甲腈     
            
      
            
將含有氰基乙酸乙酯(0.2mol)和1-芐基-4-哌啶酮(0.1mol)的溶液加到80ml含7N NH3的甲醇中，0℃攪拌。該溶液保存在冰箱內，放置2天，之后過濾沉淀，用冷甲醇洗滌，干燥。用200ml熱水處理所得鹽，再用2N HCl(150ml)使沸騰的懸浮液酸化。所得溶液冷卻至室溫，得到黃色沉淀，過濾后即得標題所示化合物。LC-MS(方法1)323.05。
            
 步驟2.9-芐基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-2，4-二酮     
            
      
            
將65％ H2SO4(39mL)中含9-芐基-2，4-二氧代-3，9-二氮雜螺環[5，5]十一烷-1，5-二甲腈(60mmol)的混合物回流2小時后，冷卻至0℃，用10N NaOH中和至約pH8。再用DCM(3×25mL)萃取，合并有機層，干燥(MgSO4)，真空去溶劑，得到標題所示化合物。1H NMR(CDCl3)8.01(1H，s)、7.22-7.34(5H，m)、3.52(2H，s)、2.52(4H，s)、2.41-2.51(4H，m)、1.59(4H，t)。
            
 步驟3.3-芐基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷     
            
      
            
往9-芐基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-2，4-二酮(24.6mmol)的乙醚(30ml)溶液中加入1M LAH(74mL)。所得混合物回流加熱8小時，之后冷卻至室溫，緩慢加水(20ml)。攪拌1小時后，將混合物過濾。濾液經Na2SO4干燥，過濾，去溶劑，即得標題所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ 7.23-7.31(5H，m)、3.49(2H，s)、2.77(4H，t)、2.38(4H，t)、1.69(1H，s)、1.52(4H，t)、1.41(4H，t)。
            
 步驟4.3-芐基-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷     
            
      
            
0℃，將3-芐基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(6.14mmol)溶解到含2.5％乙酸的DCM(24mL)中，逐滴加入環丁酮(9.21mmol)，攪拌30分鐘，然后分幾次加入三乙酰氧基硼氫化鈉(9.21mmol)，室溫攪拌過夜，再用飽和碳酸鈉溶液堿化，DCM萃取。合并萃取液，先后水洗和鹽水洗滌，然后無水Na2SO4干燥，真空濃縮，即得標題所示化合物。LC-MS(方法1)＝299.19；RT＝1.26min。
            
 步驟5.3-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷     
            
      
            
將3-芐基-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(6mmol)溶解到EtOH(20ml)中，加入氫氧化鈀(碳粉上，0.5g，20％，濕度ca.60％)，氫氣(50psi)中室溫攪拌過夜。反應混合物通過C鹽過濾，真空濃縮，得到標題所示化合物。
            
 步驟6.1-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯基]乙酮(化合物1)   
            
往含有3-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(0.25mmol)的無水DMSO(5mL)溶液中加入1-(4-氟-苯基)-乙酮(0.25mmol)和碳酸鉀(0.25mmol)。所得混合物在120℃加熱過夜，然后冷卻至室溫，倒入冷水(10mL)中，用EA(10mL×3)萃取，合并有機層，然后用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。粗產物通過PTLC(含4％ TEA的EA)純化，得到標題所示化合物的白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(2H，d)、6.83(2H，d)、3.32(4H，t)、2.70-2.74(1H，m)、2.50(3H，s)、2.31(4H，m)、1.84-2.10(4H，m)、1.50-1.80(10H，m).LC-MS(方法3)＝327.12；RT＝1.1min。
            
 B.4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物4)     
            
      步驟1.4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯甲酸乙酯(化合物2)     
            
      
            
往3-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(1.73mmol)的無水DMSO(5mL)溶液中加入4-氟苯甲酸乙酯(1.73mmol)和碳酸鉀(1.73mmol)，所得混合物在120℃加熱過夜，然后冷卻至室溫，倒入冷水(10mL)中，用EA(10mL×3)萃取，合并有機層，然后用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。粗產物通過PTLC(含4％ TEA的EA)純化，得到標題所示化合物的白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.88(2H，d)、6.83(2H，d)、4.31(2H，q)、3.28(4H，t)、2.63-2.74(1H，m)、2.28(4H，m)、1.84-2.10(4H，m)、1.50-1.80(10H，m)、1.35(3H，t).LC-MS(方法3)＝357.13；RT＝1.18min。
            
 步驟2.4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯甲酸(化合物3)     
            
      
            
往4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯甲酸乙酯(0.6mmol)的THF(5mL)溶液中加入LiOH(1mmol)，室溫攪拌過夜。蒸發去除有機溶劑，剩余物酸化至pH＝4-5。收集固體，真空干燥，得到標題所示化合物。LC-MS(方法3)＝329.16；RT＝0.96。
            
 步驟3.4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物4)   
            
往4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯甲酸(0.15mmol)的無水DCM(2mL)溶液中加入含有甲胺的THF溶液(2M，0.5mL)和BOP(0.18mmol)，室溫攪拌過夜。蒸去溶劑，剩余物溶解在EA(20ml)中，用水(5mL×3)和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。粗產物通過PTLC純化后，即得標題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.65(2H，d)、6.85(2H，d)、5.99(1H，m)、3.25(4H，t)、2.97(3H，d)、2.63-2.74(1H，m)、2.28(4H，m)、1.84-2.10(4H，m)、1.50-1.80(10H，m).LC-MS(方法3)＝342.18；RT＝0.61min。
            
 C.1-{4-[(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)羰基]苯基}乙酮(化合物5)     
            
      
            
往含4-乙酰基苯甲酸(0.4mmol)的無水DCM(2mL)溶液中加入3-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(0.4mmol)和BOP(0.47mmol)，室溫攪拌過夜。蒸去溶劑，剩余物溶解在EA(20ml)中，用水(5mL×3)和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。粗產物通過PTLC純化后，即得標題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.95(2H，d)、7.44(2H，d)、3.69(2H，m)、3.27(2H，m)、2.59-2.70(4H，m)、2.25(4H，m)、1.84-2.10(4H，m)、1.37-1.80(10H，m).LC-MS(方法3)＝355.12；RT＝1.02。
            
 D.1-{4-[(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)磺酰基]苯基}乙酮(化合物6)     
            
      
            
往含4-乙酰基苯磺酰氯(0.2mmol)的無水DCM(2mL)溶液中加入3-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(0.2mmol)和TEA(0.25mmol)，室溫攪拌過夜。然后用DCM(20ml)稀釋，用水(5mL×3)和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。粗產物通過PTLC純化后，即得標題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.06(2H，d)、7.83(2H，d)、2.98(4H，m)、2.59-2.70(4H，m)、2.17(4H，m)、1.95(2H，m)、1.82(2H，m)、1.52-1.64(6H，m)、1.37(4H，m).LC-MS(方法3)391.11；RT＝0.98min。
            
 E.6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-甲基煙酰胺(化合物8)     
            
      步驟1.6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)煙酸苯甲酯     
            
      
            
往含3-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(4.8mmol)的無水DMSO(5mL)中加入6-氯煙酸苯甲酯(4.8mmol)和碳酸鉀(4.8mmol)，120℃加熱過夜，之后冷卻至室溫，倒入冷水(10mL)中，用EA(10mL×3)萃取。有機層合并，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮，粗產物通過PTLC(含4％ TEA的EA)純化，即得標題所示化合物的白色固體。
            
 步驟2.6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)煙酸(化合物7)     
            
      
            
往含6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)煙酸苯甲酯(4mmol)的乙醇溶液中按催化量加入10％ Pd(OH)2/C，50psi下過夜進行氫化反應。然后通過C鹽過濾，用甲醇洗滌，除去溶劑，得到標題所示產物。LC-MS(方法1)＝330.12；RT＝0.97min。
            
 步驟3.6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-甲基煙酰胺(化合物8)   
            
往含6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)煙酸(0.15mmol)的無水DCM(2mL)溶液中加入含甲胺的THF溶液(2M，0.5mL)和BOP(0.18mmol)，室溫攪拌過夜。蒸去DCM，剩余物溶解在EA(20ml)中，用水(5mL×3)和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。粗產物通過PTLC純化后，即得標題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.84(1H，d)、8.07(1H，dd)、6.58(1H，d)、3.61(4H，m)、3.05(1H，m)、2.66(4H，m)、2.61(3H，d)、2.39(2H，m)、2.10(2H，m)、1.74(4H，m)、1.57(4H，m).LC-MS(方法3)＝343.12；RT＝0.33min。
            
 實施例2   其它典型的取代氮雜螺環衍生物的制備   A.6-[(3-環丁基-3-氮雜螺環[5.5]十一烷-9-基)氧基]-N-甲基煙酰胺(化合物9)     
            
      步驟1.3-氮雜螺環[5.5]十一烷-9-酮     
            
      
            
該螺環酮基本上按公開號為WO 97/11940的PCT國際申請中所述方法，由4-甲酸基哌啶-1-甲酸苯甲酯合成而來。
            
 步驟2.3-環丁基-3-氮雜螺環[5.5]十一烷-9-酮     
            
      
            
0℃，將3-氮雜螺環[5.5]十一烷-9-酮(7.6mmol)溶解到含2.5％乙酸的DCM(24mL)中，逐滴加入環丁酮(22.8mmol)，攪拌30分鐘，然后分幾次加入三乙酰氧基硼氫化鈉(22.8mmol)，室溫攪拌過夜，之后加入飽和碳酸鈉溶液，使其呈堿性，再用DCM萃取。合并萃取液，用水和鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，真空濃縮，得到標題所示化合物。
            
 步驟3.3-環丁基-3-氮雜螺環[5.5]十一烷-9-醇     
            
      
            
往含3-環丁基-3-氮雜螺環[5.5]十一烷-9-酮(0.45mmol)的EtOH(5mL)溶液中分幾次加入NaBH4(0.1g)，室溫攪拌2小時后，去除溶劑，剩余物溶解到DCM(20mL)中，用水洗滌，Na2SO4干燥，蒸發，即得標題所示化合物。
            
 步驟4.6-[(3-環丁基-3-氮雜螺環[5.5]十一烷-9-基)氧基]-N-甲基煙酰胺(化合物9)   
            
往含3-環丁基-3-氮雜螺環[5.5]十一烷-9-醇(0.44mmol)的DMSO(4ml)溶液中加入鈉水合物(分散在礦物油中，占65％，0.8mmol)。30min后，加入6-氯-N-甲基-煙酰胺(0.26mmol)，120℃加熱過夜，然后冷卻至室溫，分隔在EA和水之間。分離EA層，用EA萃取水層。合并有機層，先后用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)和過濾。真空濃縮，剩余物通過PTLC純化，即得標題所示化合物。MS(方法1)358.2。
            
 B.1-{4-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]苯基}乙酮(化合物10)     
            
      步驟1.3-(5-溴吡啶-2-基)-9-環丁基-3，，9-二氮雜螺環[5，5]十一烷     
            
      
            
往含3-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(0.62mmol)的無水DMSO(5mL)溶液中加入2-氯-5-溴吡啶(0.94mmol)和碳酸鉀(0.7mmol)，120℃加熱過夜。之后冷卻至室溫，倒入冷水(10mL)，用EA(10mL×3)萃取。合并有機層，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。粗產物通過PTLC(含4％ TEA的EA)純化，即得標題所示化合物的白色固體。
            
 步驟2.1-{4-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]苯基}乙酮(化合物10)   
            
將加到DME(3mL)和水(1mL)中的3-(5-溴吡啶-2-基)-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5，5]十一烷(25mg，0.07mmol)、乙酰基苯基硼酸(14mg，0.08mmol)、Pd(PPh)4(5.5mg)和Na2CO3(20mg)的混合物在80℃加熱過夜。然后加水，用DCM萃取。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空去除溶劑，得到粗產物，再經PTLC(含4％TEA的EA)純化，即得標題所示化合物。1H NMR(CDCl3)δ 8.48(d，1H)、7.99(d，2H)、7.72(dd，1H)、7.60(d，2H)、6.70(d，1H)、3.62-3.55(m，4H)、2.82(m，1H)、2.62(s，3H)、2.37(m，4H)、2.04(m，4H)、1.80-1.56(m，10H).LC-MS(方法3)＝404.24；RT＝1.08min。
            
 C.3-環丁基-9-{5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(化合物12)     
            
      步驟1.3-環丁基-9-{5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)羰基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(化合物11)     
            
      
            
往含6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)煙酸(0.61mmol)的無水DCM(2mL)中加入2-甲基吡咯烷(0.72mmol)、TEA(1.6mmol)和DMC(1.2mmol)，50℃攪拌3小時。將DCM蒸發，剩余物溶解到EA(20ml)中，用水(5mL×3)和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。所得粗產物通過PTLC純化，即得標題所示化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.36(1H，d)、7.67(1H，dd)、6.58(1H，d)、4.25(1H，m)、3.55(4H，m)、2.68-2.80(1H，m)、2.31(4H，m)、2.20-1.80(8H，d)、1.78-1.50(12H，m)、1.27(3H，m).LC-MS(方法3)＝397.32；RT＝1.01min。
            
 步驟2.3-環丁基-9-{5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(化合物12)   
            
往含3-環丁基-9-{5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)羰基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(0.1mmol)乙醚溶液中加入LAH溶液(含在THF中，1M，1ml)，回流加熱3小時。之后冷卻至室溫，用水停止反應。然后通過C鹽過濾，用乙醚洗滌，濾液經MgSO4干燥，去除溶劑。剩余物通過PTLC純化，得到標題所示化合物。LC-MS(方法1)＝383.18；RT＝1.26min。
            
 D.3-環丁基-9-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(化合物13)     
            
      步驟1.4-(9-環丁基-3，9-二氮雜-螺環[5.5]十一烷-3-基-苯甲醛     
            
      
            
往含3-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(2.95mmol)的無水DMSO(5mL)溶液中加入乙基4-氟苯甲醛(2mmol)和碳酸鉀(3mmol)，120℃加熱過夜。之后待其冷卻至室溫，倒入冷水(10mL)中，用EA萃取(10mL×3)，合并有機層，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。所得粗產物通過PTLC(含4％ TEA的EA)純化，即得標題所示化合物的白色固體。
            
 步驟2.3-環丁基-9-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(化合物13)   
            
室溫下將含有4-(9-環丁基-3，9-二氮雜-螺環[5.5]十一烷-3-基-苯甲醛(0.17mmol)、2-甲基吡咯烷(0.25mmol)和NaBH(OAc)3(0.25mmol)混合物的DCM(5ml)溶液攪拌過夜。然后用飽和NaHCO3，洗滌，并置于MgSO4上方進行干燥，減壓去除溶劑。剩余物通過PTLC(含4％ TEA的EA)純化即得標題所示化合物。LC-MS(方法4)＝382.22；RT＝1.32min。
            
 E.3-環丁基-9-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(化合物15)     
            
      步驟1.3-(6-氯噠嗪-3-基)-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(化合物14)     
            
      
            
往含有3-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(3.55mmol)的無水DMSO(5mL)溶液中加入3，6-二氯噠嗪(3.55mmol)和碳酸鉀(3.6mmol)。所得混合物在120℃加熱過夜。之后待其冷卻至室溫，倒入冷水(10mL)中，用EA萃取(10mL×3)，合并有機層，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。所得粗產物通過PTLC(含4％ TEA的EA)純化，即得標題所示化合物的白色固體。LC-MS(方法3)＝321.26；RT＝0.79min。
            
 步驟2.3-環丁基-9-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(化合物15)   
            
將含有3-(6-氯噠嗪-3-基)-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(0.12mmol)和甲醇鈉(0.5ml，溶在甲醇中，占25％wt)的甲醇(3ml)混合溶液在密閉管內100℃加熱過夜。冷卻后，減壓蒸發。加水(5ml)，用DCM對無機相進行萃取(3×10ml)，合并有機層，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。所得粗產物通過PTLC(含4％ TEA的EA)純化得到標題所示化合物的白色固體。LC-MS(方法1)＝317.12；RT＝1.15min。
            
 F.3-環丁基-9-[6-(甲基磺酰基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(化合物17)     
            
      步驟1.3-環丁基-9-[6-(甲基硫代)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(化合物16)     
            
      
            
往含有3-(6-氯噠嗪-3-基)-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(0.31mmol)和甲硫醇鈉(1.4mmol)的乙醇(5ml)混合溶液在密閉管內100℃加熱過夜。冷卻后，減壓蒸發。加水(5ml)，用DCM對無機相進行萃取(3×10ml)，合并有機層，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。所得粗產物通過PTLC(含4％ TEA的EA)純化得到標題所示化合物的白色固體。LC-MS(方法3)＝333.29；RT＝0.44min。
            
 步驟2.3-環丁基-9-[6-(甲基磺酰基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(化合物17)   
            
往含3-環丁基-9-[6-(甲基硫代)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(0.13mmol)的DCM(5ml)混合溶液中加入mCPBA(0.34mmol)，室溫攪拌2小時，然后用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，NaSO4干燥。去除溶劑，剩余物通過PTLC純化(DCM:MeOH:TEA＝100:5:5)，得到標題所示化合物的白色固體。LC-MS(方法3)＝365.17；RT＝0.94min。
            
 G.1-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)噠嗪-3-基]乙酮(化合物18)     
            
      
            
將含有3-(6-氯噠嗪-3-基)-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(0.31mmol)、三丁基(1-乙氧基-乙烯基)錫和Pd(PPh3)4(20mg)混合物的甲苯(5ml)在密閉管內130℃加熱過夜。冷卻后，減壓蒸發。加入1M HCl溶液(5ml)，60℃加熱3小時。用飽和NaHCO3中和混合溶液，用DCM萃取無機相(3×10ml)。合并有機層，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。所得粗產物通過PTLC(含4％ TEA的EA)純化，得到標題所示化合物。LC-MS(方法3)＝329.31；RT＝0.79min。
            
 H.6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)噠嗪-3-甲腈(化合物19)     
            
      
            
將含有3-(6-氯噠嗪-3-基)-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(0.12mmol)、氰化鋅(0.19mmol)、Pd2(dba)3(3mg)和DPPF(3mg)的DMF(10ml)在密閉管內115℃加熱過夜。冷卻后，減壓蒸發。加水(10ml)，用DCM萃取無機相(3×10ml)，合并有機層，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。所得粗產物通過PTLC(含4％ TEA的EA)純化得到標題所示化合物。LC-MS(方法3)＝312.22；RT＝0.94min。
            
 I.1-{4-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)噠嗪-3-基]苯基}乙酮(化合物20)     
            
      
            
將含有3-(6-氯噠嗪-3-基)-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(42mg，0.13mmol)、乙酰基苯基硼酸(32mg，0.19mmol)、Pd(PPh)4(15mg)和Na2CO3(62mg)的DME(3mL)水(1mL)溶液在80℃加熱過夜。加水，DCM萃取。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空去除溶劑，得到粗產物，再經PTLC(含4％ TEA的EA)純化，即得標題所示化合物。LC-MS(方法3)＝405.23；RT＝0.99min。
            
 J.3-環丁基-9-(6-嘧啶-5-基噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(化合物21)     
            
      
            
將含有3-(6-氯噠嗪-3-基)-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(30mg，0.09mmol)、嘧啶-5-硼酸(20mg，0.16mmol)、Pd(PPh)4(10mg)和Na2CO3(35mg)的DME(3mL)水(1mL)溶液在80℃加熱過夜。加水，DCM萃取。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空去除溶劑，得到粗產物，再經PTLC(含4％ TEA的EA)純化，即得標題所示化合物。LC-MS(方法3)＝365.22；RT＝0.56min。
            
 K.3-環丁基-9-{6-[4-(甲基磺酰基)苯基]噠嗪-3-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(化合物22)     
            
      
            
將含有3-(6-氯噠嗪-3-基)-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(19mg，0.06mmol)、4-(甲烷磺酰基)苯基硼酸(12mg，0.06mmol)、Pd(PPh)4(10mg)和Na2CO3(13mg)的DME(3mL)水(1mL)溶液在80℃加熱過夜。加水，DCM萃取。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空去除溶劑，得到粗產物，再經PTLC(含4％ TEA的EA)純化，即得標題所示化合物。LC-MS(方法3)＝441.19；RT＝0.94min。
            
 L.1-{4-[2-(9-環丁基-3，9-二氮雜-螺環[5.5]十一烷-3-基)-嘧啶-5-基]苯基}乙酮(化合物24)     
            
      步驟1.3-(5-溴-嘧啶-2-基)-9-環丁基-3，3-二氮雜螺環[5.5]十一烷(化合物23)     
            
      
            
往含有3-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(2.4mmol)的無水DMSO(5mL)溶液中加入5-溴-2-氯嘧啶(3.63mmol)和碳酸鉀(3.6mmol)，在120℃加熱過夜。待反應混合物冷卻至室溫后倒入冷水(10mL)中，用EA萃取(10mL×3)。合并有機層，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。合并有機層，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。所得粗產物通過PTLC(含4％ TEA的EA)純化即得標題所示化合物。LC-MS(方法3)＝365.13；RT＝1.12min。
            
 步驟2.1-{4-[2-(9-環丁基-3，9-二氮雜-螺環[5.5]十一烷-3-基)-嘧啶-5-基]苯基}乙酮(化合物24)   
            
將含有3-(5-溴-嘧啶-2-基)-9-環丁基-3，3-二氮雜螺環[5.5]十一烷(42mg，0.12mmol)、乙酰基苯基硼酸(32mg，0.19mmol)、Pd(PPh)4(20mg)和Na2CO3(40mg)的DME(3mL)水(1mL)溶液在80℃加熱過夜。加水，DCM萃取。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空去除溶劑，得到粗產物，再經PTLC(含4％ TEA的EA)純化，即得標題所示化合物。LC-MS(方法3)＝405.24；RT＝1.13min。
            
 M.6-(2-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷-8-基)-3，4′-二吡啶(化合物26)     
            
      步驟1.8-芐基-2-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷     
            
      
            
0℃將8-芐基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷(6.14g，26.7mmol)溶解到含TEA(6.84mL)的DCM(200mL)中，逐滴加入環丁酮(2.60mL，34.7mmol)。攪拌30分鐘，然后分幾次加入三乙酰氧基硼氫化鈉(8.48g，40.06mmol)，室溫攪拌過夜。用1N NaOH溶液調成堿性，再用DCM萃取(2×100mL)。合并萃取液，用水和鹽水洗滌，真空下無水Na2SO4干燥和濃縮，得到標題所示化合物。LC-MS(方法1)285.3。
            
 步驟2.2-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷     
            
      
            
將8-芐基-2-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷(7.00g，24.6mmol)溶解到乙醇(100ml)中。加入氫氧化鈀(1.0g，在碳粉上，20％，濕度ca.60％)，在氫氣(50psi)中室溫攪拌過夜。之后通過C鹽過濾，真空濃縮，得到標題所示化合物。LC-MS(方法1)195.3。
            
 步驟3.8-(5-溴吡啶-2-基)-2-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷(化合物25)     
            
      
            
往含有2-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷(1.00g，5.15mmol)的無水DMSO(10mL)中加入5-溴-2-氯吡啶(1.09g，5.66mmol)和碳酸鉀(1.42g，10.3mmol)，在120℃加熱過夜。待反應混合物冷卻至室溫后倒入冷水(10mL)中，用EA萃取(10mL×3)。合并有機層，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。合并有機層，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。所得粗產物通過硅膠色譜(含5％ TEA的EA)純化即得標題所示化合物。LC-MS(方法3)350.11。RT＝0.97min。
            
 步驟4.6-(2-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷-8-基)-3，4′-二吡啶(化合物26)   
            
將含有8-(5-溴吡啶-2-基)-2-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷(50mg，0.17mmol)、4-吡啶基硼酸(53mg，0.43mmol)、Pd(PPh)4(20mg，0.017)和K2CO3(138mg)的二噁烷(4mL)水(0.5mL)溶液在100℃加熱過夜。然后加水，用DCM萃取(2×20mL)，合并有機層，干燥(Na2SO4)，真空去溶劑，得到粗產物。將剩余物溶到DCM中，通過SCX(離子交換)柱。該SCX柱先用EA/MeOH(95:5)洗滌(舍棄不要)，再用EA/MeOH/TEA(90:10:10)洗滌，收集。去除溶劑后，通過PTLC(含4％ TEA的己烷/乙酮[2:1])純化，得到標題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(2H，d)、8.51(1H，d)、7.75(1H，dd)、7.43(2H，d)、6.74(1H，d)、3.67-3.58(4H，m)、3.17(1H，m)、2.89(2H，m)、2.70(2H，m)、2.28(2H，m)、2.12(2H，m)、1.89(2H，m)、1.76(6H，m)；LC-MS(方法1)349.20.RT＝1.19min。
            
 N.6-(8-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷-2-基)-3，3′-二吡啶(化合物28)     
            
      步驟1.8-芐基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯     
            
      
            
往含有8-芐基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷(16.7g，72.5mmol)的無水DCM(250mL)溶液中加入二甲酸二叔丁酯(15.8g，72.45mmol)，室溫攪拌過夜。用1NNaOH(2×100mL)洗滌有機層，有機萃取液經Na2SO4干燥和濃縮后，得到標題所示化合物。LC-MS(方法1)331.2。
            
 步驟2.2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯     
            
      
            
將8-芐基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(10.0g，30.3mmol)溶解到乙醇(100ml)中，加入氫氧化鈀(1.0g，在碳粉上，20％，濕度ca.60％)，在氫氣(50psi)中室溫攪拌過夜。之后通過C鹽過濾，真空濃縮，得到標題所示化合物。LC-MS(方法1)241.3。
            
 步驟3.8-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯     
            
      
            
0℃將2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(7.21g，30.0mmol)溶解到含TEA(7.69mL)的DCM(200mL)中，逐滴加入環丁酮(2.92mL，38.9mmol)進行作用。攪拌30分鐘，分幾次加入三乙酰氧基硼氫化鈉(9.53g，4.56mmol)，室溫攪拌過夜，用1N NaOH溶液調成堿性，用DCM萃取(2×100mL)，合并萃取液，用水和鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，真空濃縮后，得到標題所示化合物。LC-MS(方法1)295.4。
            
 步驟4.8-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷     
            
      
            
將8-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(8.23g，27.9mmol)溶解到含4N HCl的二噁烷(100ml)中，室溫攪拌3小時。真空去除溶劑，得到標題所示化合物的二氯化氫鹽，然后將其溶解到乙腈(200mL)和K2CO3(19.3g，140mmol)的混合溶液中，室溫攪拌2小時，之后通過C鹽過濾，將無機鹽除去，真空濃縮后即得標題所示化合物。LC-MS(方法1)195.3。
            
 步驟5.2-(5-溴吡啶-2-基)-8-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷(化合物27)     
            
      
            
2-(5-溴吡啶-2-基)-8-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷主要按上述制備8-(5-溴吡啶-2-基)-2-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷的方法，以8-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷為起始材料合成。LC-MS(方法3)350.18；RT＝0.46min。
            
 步驟6.6-(8-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷-2-基)-3，3′-二吡啶(化合物28)     
            
      
            
6-(8-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷-2-基)-3，3′-二吡啶主要按上述制備6-(2-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷-8-基)-3，4′-二吡啶的方法，以2-(5-溴吡啶-2-基)-8-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷和3-吡啶基硼酸為起始材料合成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.77(1H，dd)、8.52(1H，dd)、8.40(1H，d)7.79(1H，dd)、7.68(1H，dd)、7.34(1H，dd)、6.45(1H，d)、3.56-3.41(4H，m)、2.85(2H，m)2.76(1H，m)、2.49(2H，m)、2.26(2H，m)、2.07-1.89(6H，m)、1.76(4H，m)；LC-MS(方法1)349.17；RT＝1.16min。
            
 O.2-環丁基-8-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2，8-二氮雜螺環-[4.5]癸烷(化合物29)     
            
      步驟1.8-(4-溴苯基)-2-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷     
            
      
            
在密閉管內將2-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷(307mg，1.58mmol)、1-溴-4-碘苯(893mg，3.16mmol)、Cs2CO3(772mg，2.37mmol)、Pd2dba3(36mg，0.0395mmol)和BINAP(49mg，0.079mmol)溶解到無水甲苯(8mL)中。用氮氣除氣，120℃加熱過夜。冷卻，通過C鹽過濾，用EA洗滌。蒸發過濾物，將粗制的剩余物溶解到6NHCl中。用EA洗滌水溶液(2×25mL)。然后用10N NaOH將水部分調為堿性，再用DCM萃取(2×50mL)，合并有機萃取液，干燥，蒸發，得到標題所示化合物。LC-MS(方法1)349.2。
            
 步驟2.2-環丁基-8-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷(化合物29)   
            
將8-(4-溴苯基)-2-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷(56mg，0.16mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2，-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(66mg，0.32mmol)、Pd(PPh)4(18mg，0.016)和K2CO3(138mg)加到二噁烷(4mL)和水(0.5mL)中，100℃加熱過夜。加水，用DCM萃取(2×20mL)。合并有機層，干燥(Na2SO4)，真空去除溶劑，得到粗產物。剩余物溶解到DCM中，通過SCX(離子交換)柱，SCX柱先用EA/MeOH(95:5)洗滌(舍棄)，再用EA/MeOH/TEA(90:10:10)洗滌，收集洗滌液。去除溶劑，粗產物再用PTLC(含4％ TEA的己烷/乙酮[2:1])純化，得到標題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.68(1H，s)、7.52(1H，s)、7.35(2H，d)、6.93(2H，d)、3.92(3H，s)、3.15(4H，t)、3.05(1H，m)、2.66(2H，t)、2.50(2H，m)、2.04-2.01(4H，m)、1.78-1.72(8H，m).LC-MS(方法3)351.27；RT＝0.91min。
            
 P.8-環丁基-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷(化合物30)     
            
      步驟1.2-(4-溴苯基)-8-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷     
            
      
            
2-(4-溴苯基)-8-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷基本上按上述制備8-(4-溴苯基)-2-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷的方法，以8-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷為起始材料制成。LC-MS(方法1)349.2。
            
 步驟2.8-環丁基-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷(化合物30)   
            
8-環丁基-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷基本上按上述制備2-環丁基-8-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷的方法，以2-(4-溴苯基)-8-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷為起始材料合成。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.66(1H，s)、7.48(1H，s)、7.33(2H，d)、6.54(2H，d)、3.92-3.90(7H，m)、3.36(2H，t)、3.16(2H，s)、2.86(1H，m)2.56(2H，m)、2.40(2H，m)、2.05-2.01(2H，m)、1.88(2H，t)、1.78-1.72(4H，m).LC-MS(方法3)351.27；RT＝1.11min。
            
 Q.3-環丁基-9-(4-咪唑[1，2-A]嘧啶-6-基苯基)-3，9-二氮雜螺環-[5.5]十一烷(化合物31)     
            
      步驟1.3-(4-溴苯基)-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷     
            
      
            
3-(4-溴苯基)-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷基本上按上述制備8-(4-溴苯基)-2-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷的方法，以3-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷為起始材料合成。LC-MS(方法1)363.3。
            
 步驟2.3-環丁基-9-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷     
            
      
            
在密閉管內將3-(4-溴苯基)-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(745mg，2.05mmol)、雙戊酰二硼(573g，2.25mmol)、PdCl2dppfCHCl3(51mg，0.0615mmol)和KOAc(604mg，6.15mmol)溶解到無水二噁烷(15ml)中。用氮氣除氣5分鐘。將管密封，85℃加熱過夜。冷卻，通過C鹽過濾。用EA洗滌C鹽床。將粗產物濃縮，并用硅膠進行色譜純化，用EA/TEA(95:5)洗脫后，得到標題所示化合物。LC-MS(方法1)411.4。
            
 步驟3.3-環丁基-9-(4-咪唑[1，2-A]嘧啶-6-基苯基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(化合物31)   
            
將3-環丁基-9-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(60mg，0.15mmol)、6-溴咪唑[1，2-a]嘧啶(35mg，0.18mmol)、Pd(PPh)4(18mg，0.015)和K2CO3(138mg)加到二噁烷(4mL)和水(0.5mL)中，100℃加熱過夜。加水，用EA萃取(2×10mL)。合并有機層后，直接置于SCX(離子交換)柱上，SCX柱先用EA洗滌(舍棄)，再用EA/MeOH/TEA(90:10:10)洗滌，收集洗滌液。去除溶劑，粗產物再用PTLC(含5％ TEA的EA/MeOH[95:5])純化，得到標題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.79(1H，d)、8.50(1H，d)、7.82(1H，d)、7.56(1H，d)、7.46(2H，d)、7.03(2H，d)、3.74-3.24(4H，m)、2.93(1H，m)、2.56-2.45(4H，m)、2.12-2.09(2H，m)、1.8-1.67(12H，m).LC-MS(方法1)402.13；RT＝1.2min。
            
 R.3-環丁基-9-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]-十一烷(化合物32)     
            
      
            
在密閉管內將3-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(100mg，0.48mmol)、5-溴-1-甲基-1H-苯并咪唑(122mg，0.58mmol)、KOt-Bu(108mg，0.96mmol)、Pd2dba3(11mg，0.012mmol)和t-Bu-XPhos(11mg，0.024mmol)溶解到無水甲苯(5mL)中。用氮氣除氣后，120℃加熱過夜。冷卻，將其隔在EA與水之間。再將有機萃取液直接置于SCX(離子交換)柱上，SCX柱先用EA/MeOH(95:5)洗滌(舍棄)，再用EA/MeOH/TEA(90:10:10)洗滌，收集洗滌液。去除溶劑，粗產物再用PTLC(含10％TEA的EA/MeOH[90:10])純化，得到標題所示化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.80(1H，s)、7.32(1H，d)、7.27(1H，d)、7.08(1H，dd)、3.80(3H，s)、3.15-3.11(4H，m)、2.93(1H，m)、2.56-2.45(4H，m)、2.32-2.09(2H，m)、1.8-1.67(12H，m)；LC-MS(方法3)339.36；RT＝0.36min。
            
 S.4-(9-環戊基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物33)     
            
      步驟1.4-(9-芐基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺     
            
      
            
往含3-芐基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(3.3mmol)的無水DMSO(5mL)溶液中加入4-氟-N-甲基苯酰胺(3.9mmol)和碳酸鉀(3.9mmol)，140℃加熱2天。之后待其冷卻至室溫，倒入冷水(10mL)中，用EA萃取(10mL×3)。合并有機層，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。粗產物通過PTLC(含4％ TEA的EA)純化即得標題所示化合物的白色固體。
            
 步驟2.4-(3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺     
            
      
            
將4-(9-芐基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(2.6mmol)溶解到EtOH(20ml)中，加入氫氧化鈀(碳粉上，0.5g，20％，濕度ca.60％)，氫氣(50psi)中室溫攪拌過夜。通過C鹽過濾，過濾液真空濃縮，得到標題所示化合物。
            
 步驟3.4-(9-環戊基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物33)   
            
0℃將4-(3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(0.17mmol)溶解到含2.5％乙酸的DCM(10mL)中，逐滴加入環丁酮(0.26mmol)進行作用。攪拌30分鐘，然后分幾次加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.26mmol)。室溫攪拌過夜，用飽和碳酸鈉溶液將溶液調為堿性，用DCM萃取。合并萃取液，先后用水和鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥和真空濃縮，即得標題所示化合物。LC-MS(方法3)356.37；RT＝0.97min。
            
 T.3-環丁基-9-(5-吡啶-3-基吡嗪-2-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(化合物35)     
            
      步驟1.3-環丁基-9-吡嗪-2-基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(化合物34)     
            
      
            
往含3-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(2.49mmol)的無水DMSO(5mL)溶液中加入5-溴-2-氯嘧啶(2.96mmol)和碳酸鉀(3.0mmol)。120℃加熱過夜。之后待其冷卻至室溫，倒入冷水(10mL)中，用EA萃取(10mL×3)。合并有機層，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。所得粗產物通過PTLC(含4％ TEA的EA)純化即得標題所示化合物。LC-MS(方法3)287.28；RT＝0.85min。
            
 步驟2.3-(5-溴吡嗪-2-基)-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷     
            
      
            
往含3-環丁基-9-吡嗪-2-基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(0.51mmol)的DCM(10ml)中加入NaHCO3(0.1g)和NBS(0.56mmol)，室溫攪拌過夜。然后倒入水中，用DCM萃取(10ml×2)。合并有機層，用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥和濃縮。所得粗產物通過PTLC(含4％ TEA的EA)純化即得標題所示化合物。
            
 步驟3.3-環丁基-9-(5-吡啶-3-基吡嗪-2-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(化合物35)   
            
將3-(5-溴吡嗪-2-基)-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷(40mg，0.12mmol)、3-吡啶基硼酸(40mg，0.32mmol)、Pd(PPh)4(20mg)和Na2CO3(40mg)加到DME(3mL)和水(1mL)中，80℃加熱過夜。加水，用DCM萃取。合并有機層，干燥(MgSO4)，真空去除溶劑，得到粗產物，再經PTLC(含4％TEA的EA)純化，即得標題所示化合物。LC-MS(方法3)364.29；RT＝0.95min。
            
 實施例3   其他典型取代氮雜螺環衍生物的制備   
            
表I-IV中的化合物用以上方法制備而成。某些情況下，采用了一些顯而易見的合成改良步驟和/或另外的一些步驟。表I-III中列舉的所有化合物在實施例7的試驗中的Ki小于1微摩爾。用括號中所指的方法得到的確定分子量(用M+1表示)標在表I-III中標題為“MS”的列中，持續時間(RT)以分鐘表示。
            
 表I   典型的取代氮雜螺環衍生物     
            
        
            
        
            
      表II   其他典型的取代氮雜螺環衍生物     
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      表III   典型的取代氮雜螺環衍生物     
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      表IV   其他典型的取代氮雜螺環衍生物     
            
        
            
      實施例4   制備人嵌合H3受體   
            
來自人H3受體的嵌合H3受體cDNA由三個cDNA片段產生(1)人H3受體cDNA的5’片段；(2)人H3受體cDNA的3’片段；和(3)大鼠Gαi2的cDNA片段，每個片段含有合適的重疊接頭序列，如美國專利申請11/355,711(公開號US2006/0188960)中的實施例1所述，通過引用將該申請并入本文，參考有關制備嵌合的人H3受體-大鼠Gαi2桿狀病毒表達結構體的內容，該結構體中含有美國專利申請2006/0188960所述SEQ ID NO7中的序列和編碼具有美國專利申請2006/0188960所述SEQ ID NO8中序列的多肽。
            
 實施例5   嵌合人H3受體桿狀病毒的制備和感染   
            
嵌合人H3受體-大鼠Gαi2桿狀病毒表達載體與BACULOGOLD DNA(BDPHARMINGEN，San Diego，CA)一起共轉染到Sf9細胞內。轉染后三天，收獲Sf9細胞培養物上清。用添加了Grace鹽的Hink TNM-FH昆蟲培養基(JRH Biosciences，KansasCity，KS)(含4.1mM L-Gln、3.3g/L LAH、3.3g/L超濾酵母粉和10％熱激活胎牛血清)(后面統稱為“昆蟲培養基”)稀釋，然后進行空斑試驗，以獲得重組斑。4天后，挑選重組斑，收集到1ml昆蟲培養基中，進行擴增。使用各1ml的重組桿狀病毒(0代)，感染單獨的5ml昆蟲培養基內含有2×106個Sf9細胞的T25瓶，27℃培養5天后，從每個T25感染瓶中收獲上清培養基，作為第一代接種病毒。
            
 
            
從7個重組桿狀病毒克隆中挑選2個用于第二輪擴增，使用1ml第一代母液，感染100ml昆蟲培養基中含有的、分裝到兩個T175瓶中的1×108細胞。感染后48小時，從每個100ml制備物中收集第2代培養基，進行空斑試驗，以確定病毒滴定度。用第二輪擴增得到的細胞團進行下述親和力結合試驗，以確認重組受體表達。然后開始第三輪擴增，使用感染復數0.1，感染1升Sf9細胞。感染后40小時，收獲上清培養基，得到第三代桿狀病毒母液。
            
 
            
使用DeMartino等.(1994)J.Biol.Chem.269(20)14446-50(通過引用并入本文，參考第14447頁上記載的結合試驗)所述方法，將剩余的細胞團進行親和力結合試驗，操作如下。放射性配體的范圍為0.40-40nM[3H]-N-(a)甲基組氨酸(PerkinElmer，Boston，MA)，試驗緩沖液含有50mM Tris、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.1％BSA、0.1mM桿菌肽和100KIU/ml抑肽酶，pH 7.4。使用GF/C WHATMAN過濾器過濾(使用前預先浸泡在1.0％聚乙烯亞胺中2小時)，用5ml不含BSA、桿菌肽或抑肽酶的、冷的試驗緩沖液清洗過濾器，空氣中干燥12-16小時。在β閃爍計數器上測定留在過濾器上的放射性。
            
 
            
用空斑試驗確定第三代桿狀病毒母液的滴定度、感染復數和溫育時間。進行結合試驗，確定最佳受體表達的條件。0.5的感染復數和72小時的溫育時間是高達1升Sf9細胞感染培養物中表達嵌合人H3-大鼠Gαi2的優選感染參數。
            
 
            
用一個或多個重組桿狀病毒母液感染對數期的Sf9細胞(INVITROGEN)，然后27℃在昆蟲培養基中培養。將表達人H3受體-大鼠Gαi2的病毒和以下3個G蛋白亞單位表達病毒母液一起進行感染(1)大鼠Gαi2G蛋白編碼病毒母液(BIOSIGNAL#V5J008)；(2)牛β1G蛋白編碼病毒母液(BIOSIGNAL#V5H012)，和(3)人γ2G蛋白編碼病毒母液(BIOSIGNAL#V6B003)，該母液可以從蒙特利爾的BIOSIGNAL公司獲得。
            
 
            
在感染復數0.5:1.0:0.5:0.5下能夠很容易的進行感染。感染后72小時，取一份細胞上清，用臺盼藍染料排除法進行活性分析。若肉眼沒有觀察到藍色，則離心(3000rpm/10min/4℃)收集Sf9細胞。
            
 實施例6   制備嵌合人H3受體細胞膜   
            
將實施例5中得到的Sf9細胞團重懸在均質緩沖液中(10mM HEPES、250mM蔗糖、0.5μg/ml亮抑酶肽、2μg/ml抑肽酶、200μM PMSF和2.5mMEDTA，pH 7.4)，用POLYTRON PT10-35均質器(KINEMATICA AG，Lucerne，Switzerland；設定值5，30分鐘)使其均質化。離心(4℃、536×g/10min)，使細胞核和未裂解的細胞成團。將含有細胞膜的上清輕輕倒入干凈的離心管內，離心(48,000×g/30min、4℃)，將得到的團塊重懸在30ml均質緩沖液中。以上離心和重懸步驟重復兩次。將最后的團塊重懸在含有5mM EDTA的冰凍Dulbecco PBS中，分裝幾份，保存在-80℃，待進行放射性配體結合或功能性反應試驗時使用。使用Bradford蛋白試驗(BIO-RAD LABORATORIES，Hercules，CA)可以很容易地測出所得細胞膜制備物(后面稱“P2細胞膜”)的蛋白質濃度。通過該測定法測定，1升細胞培養物一般產生細胞膜總蛋白質100-150mg。
            
 實施例7   嵌合人H3受體GTP結合試驗   
            
本例敘述用來評價激動劑刺激的GTP-γ35S結合(“GTP結合”)活性的代表性試驗。該GTP結合活性可用來鑒定H3拮抗劑和區分神經拮抗劑化合物與具有反向激動劑活性的拮抗劑。該試驗還可以用來檢測拮抗劑化合物介導的局部沖突。本文中將該試驗中分析的化合物稱為“測試化合物”。
            
 
            
本例中使用4份獨立的桿狀病毒母液(一份旨在表達嵌合人H3受體，另外三份旨在表達heterotrimeric G蛋白的三個亞單位中的每一個亞單位)感染上述Sf9細胞培養物。按上述方法制備P2細胞膜，用組氨酸(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)作激動劑，評估激動劑刺激的GTP結合在P2細胞膜上的情況，為的是弄清楚受體/G-蛋白-α-β-γ組合是否產生根據GTP結合所測定的功能性應答。用Dounce均質法(緊碾槌)(tight pestle)將P細胞膜重懸在GTP結合試驗緩沖液中(50mM Tris pH 7.4、120mM NaCl、5mM MgCl2、2mM EGTA、1mg/ml BSA、0.2mg/ml桿菌肽、0.02mg/ml抑肽酶、0.01mg/ml皂苷、10μM GDP)，以每反應管35μg蛋白質的濃度加到各試驗管內。之后，在10-12-10-5M的濃度范圍內，增加組氨酸的劑量，加入125pM GTP-γ35S(PERKIN ELMER；Boston，MA)，使反應開始，試驗終體積為0.20ml。競爭性試驗中，加入濃度范圍在10-10-10-6M之間的非放射性標記化合物以區分各反應，再加入1μM組氨酸，終體積為0.20ml。
            
 
            
神經拮抗劑是指基本上沒有固有激動劑活性的拮抗劑，包括相對基準水平能降低(但不低于該基準水平)組氨酸激活的GTP結合活性的那些測試化合物。而不加入組氨酸，反向激動劑會將含受體的細胞膜的GTP結合活性降到基準以下。本試驗中，在不加組氨酸的情況下，GTP結合活性被化合物提高到基準以上，證明存在激動劑活性。
            
 
            
室溫下溫育60分鐘后，用WHATMAN GF/C過濾器(預先浸泡在洗液中，0.1％BSA)進行真空過濾，使反應終止，再用冰冷的洗液(50mM Tris pH 7.4、120mMNaCl)洗滌。通過測定結合在過濾器上的放射性，優選采用洗滌后過濾器的液體閃爍光譜法，確定受體結合(也就是細胞膜結合)的GTP-γ35S的量。在使用10μM未標記的GTP-γS的平行試驗中，確定出非特異性結合，一般不到總結合量的5％。數據用高出基準的百分比表示。使用SIGMAPLOT軟件(SPSS Inc.，Chicago，IL)分析GTP結合實驗的結果。使用Kaleidograph(Synergy Software，Reading，PA)，對劑量-應答曲線進行非線性回歸分析，算出IC50值。
            
 
            
或者可以按如下方法進行數據分析。首先，用除陰性對照孔(無激動劑)外的其他各實驗孔測得的結合放射性減去陰性對照孔的平均結合放射性。然后，計算陽性對照孔(含激動劑的孔，簡稱“激動劑孔”)的平均結合放射性。之后，用以下公式計算各測試化合物的抑制百分比   抑制百分比＝100-100×(測試孔中的結合放射性÷激動劑孔中的結合放射性)將抑制％數據作為測試化合物濃度的函數，繪制曲線。使用線性回歸，確定測試化合物的IC50，其中，x＝ln(測試化合物濃度)，y＝ln(抑制百分比/(100—抑制百分比))。將抑制百分比大于90％或小于15％的數據排除，不用于回歸分析。IC50＝e(-截距/斜率)。
            
 
            
采用Cheng-Prusoff校正公式(Cheng和Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22(23)3099-3108)，將計算出的IC50值換算成Ki值。所以，用以下公式Ki＝IC50/(1+[L]/EC50)，其中，[L]是GTP結合試驗中的組氨酸濃度，EC50是產生50％應答的組氨酸濃度，該濃度用10-10-10-6M的組氨酸濃度進行的劑量-應答分析法得到。
            
 
            
要評估測試化合物的激動劑或反向激動劑活性，在不加組氨酸的情況下進行本試驗，EC50采用類似的算法得到，其中EC50指是能產生50％應答的測試化合物濃度。
            
 實施例8   嵌合人H3受體篩選GTP結合試驗   
            
本實施例是一例評價組氨酸刺激的GTP-γ35S結合受抑制情況的典型篩選試驗。使用該GTP結合活性來鑒定H3拮抗劑和反向激動劑。本文中將本試驗中分析用的化合物稱為“測試化合物”，用4μM測試化合物對拮抗劑和反向激動劑進行初步鑒定。
            
 
            
取用4份獨立的桿狀病毒母液(一份旨在表達嵌合人H3受體，另外三份旨在表達異三聚體G蛋白的三個亞單位中的每一個亞單位)感染上述Sf9細胞培養物。按上述方法制備P2細胞膜，用Dounce均質法(緊碾槌)(tight pestle)將其重懸在GTP結合試驗緩沖液中(50mM Tris pH 7.4、120mM NaCl、5mM MgCl2、2mM EGTA、1mg/ml BSA、0.2mg/ml桿菌肽、0.02mg/ml抑肽酶、0.01mg/ml皂苷、10μM GDP)，以每反應管35μg蛋白質的濃度加到各試驗管內。加入濃度范圍在10-10-10-6M之間的非放射性標記化合物以區分各反應，再加入1μM組氨酸(激動劑)。加入125pMGTP-γ35S使反應開始，試驗終體積為0.20ml。
            
 
            
室溫下溫育60分鐘后，用GF/C過濾器(預先浸泡在加有0.1％BSA的50mM Tris pH 7.4、120mM NaCl中)進行真空過濾，使反應終止，再用冰冷的緩沖液(50mM Tris pH 7.4、120mM NaCl)洗滌。通過測定結合在過濾器上的放射性，優選采用洗滌后過濾器的液體閃爍光譜法，確定受體結合(也就是細胞膜結合)的GTP-γ35S的量。再使用10μM GTP-γS確定出非特異性結合，一般不到總結合量的5％。扣除非特異性結合后，將數據用1μM組氨酸信號的抑制百分比表示。
            
 
            
神經拮抗劑是指那些相對基準水平能降低(但不低于該基準水平)組氨酸激活的GTP結合活性的那些測試化合物。而不加入組氨酸，反向激動劑會將含受體的細胞膜的GTP結合活性降到基準以下。在不加組氨酸的情況下，將GTP結合活性被化合物提高到基準以上的任一測試化合物定義為有激動劑活性。
            
權利要求
            
1.下式所示的化合物或其藥物學上可接受的鹽或水合物，
            
其中
            
Z是CHR3或NR4；
            
每個m獨立為0、1、2或3；
            
R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8環烷基)C0-C2烷基或(3-8元雜環烷基)C0-C2烷基，其中各基團取代有0-4個獨立選自氧代、硝基、鹵素、氨基、氰基、羥基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7環烷基和3-7元雜環烷基的取代基；R1中不含-COOH基團；
            
每個R2獨立表示0-4個獨立選自C1-C3烷基和C1-C3鹵代烷基的取代基；
            
R3是
            
(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、單或二(C1-C8烷基)氨基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基或者單或二(C1-C8烷基)氨基磺酰基，其中各基團取代有0-4個獨立選自Ra的取代基；或
            
(ii)式W-Y-X-所示的基團；
            
R4是
            
(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基或者單或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基，其中各基團取代有0-4個獨立選自Ra的取代基；或
            
(ii)式W-Y-所示的基團；
            
W是C3-C10環烷基、3-10元雜環烷基、6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中各基團取代有1-4個獨立選自Ra的取代基；
            
Y是無或C1-C6亞烷基；
            
X是無、NH、S、SO2或O；以及
            
每個Ra獨立為
            
(i)鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基或氧代；
            
(ii)C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、(C3-C8環烷基)C0-C4烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷基磺酰基、單或二(C1-C8烷基)氨基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基或者單或二(C1-C8烷基)氨基磺酰基；其中各基團取代有0-4個獨立選自鹵素、氧代、氨基、C1-C4烷基、C2-C6烯基、C1-C8烷氧基的取代基；或者
            
(iii)(6-10元芳基)-L-或(5-10元雜環)-L-、O、SO2、C(＝O)、(CH2)n-NH-C(＝O)或(CH2)n-O-C(＝O)，其中L是共價單鍵，n是0、1或2；其中各基團取代有0-3個獨立選自以下基團的取代基
            
(a)鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基或者單或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基；
            
(b)(5-10元、N-連接的雜環烷基)-(CO)p-，其中p是0或1，其雜環烷基取代有0-3個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基和C2-C4烷基醚的取代基；以及
            
(c)那些與若干原子相連形成取代有0-2個獨立選自氧代和C1-C4烷基的取代基的、5-6元部分飽和或全部飽和稠環的基團。
            
2.根據權利要求1所述的化合物或其鹽或水合物，其中，Z是CHR3。
            
3.根據權利要求2所述的化合物或其鹽或水合物，其中，R3是C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C8烷基)氨基磺酰基或者單或二(C1-C8烷基)氨基羰基。
            
4.根據權利要求2所述的化合物或其鹽或水合物，其中，R3是苯基和6元雜芳基，其中各基團取代有1-3個獨立選自以下基團的取代基鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C8烷基磺酰基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基、單或二(C1-C8烷基)氨基磺酰基、(N-連接的、5-7元雜環烷基)C(＝O)-、苯基和5元或6元雜芳基，其中雜環烷基、苯基或雜芳基取代有0-3個獨立選自以下基團的取代基鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基、C1-C8烷基磺酰基、單或二(C1-C8烷基)氨基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基或者單或二(C1-C8烷基)氨基磺酰基。
            
5.根據權利要求1所述的化合物或其鹽或水合物，其中，Z是NR4。
            
6.根據權利要求5所述的化合物或其鹽或水合物，其中，R4是C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C8烷基)氨基磺酰基或者單或二(C1-C8烷基)氨基羰基。
            
7.根據權利要求5所述的化合物或其鹽或水合物，其中，R4是苯基和6元雜芳基，其中各基團取代有1-3個獨立選自以下基團的取代基鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基、單或二(C1-C8烷基)氨基磺酰基、(N-連接的、5-7元雜環烷基)C(＝O)-、苯基和5元或6元雜芳基，其中雜環烷基、苯基或雜芳基取代有0-3個獨立選自以下基團的取代基鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C8烷基)氨基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基或者單或二(C1-C8烷基)氨基磺酰基。
            
8.根據權利要求1所述的化合物或其鹽或水合物，其中，該化合物滿足下式之一
            
或
            
9.根據權利要求1所述的化合物或其鹽或水合物，其中，該化合物滿足下式之一
            
或
            
其中，R5是取代有C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基磺酰基或者單或二(C1-C8烷基)氨基羰基的C1-C6烷基、單或二(C1-C8烷基)氨基或苯基。
            
10.根據權利要求1所述的化合物或其鹽或水合物，其中，該化合物滿足下式之一
            
或
            
11.根據權利要求1所述的化合物或其鹽或水合物，其中，該化合物滿足下式
            
其中
            
A、B、D和E獨立選自N和CR7；
            
R6是
            
(i)氫、鹵素、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基和單或二(C1-C6烷基)氨基羰基；
            
(ii)(5-10元、N-連接的雜環烷基)-(CO)p-，其中p是0或1，取代有1-3個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基和C2-C4烷基醚的取代基；或者
            
(iii)(5-10元雜環烷基)C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基或(5元或6元雜芳基)C0-C2烷基，其中各基團取代有1-3個獨立選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基和(5-10元、N-連接的雜環烷基)-(CO)p-的取代基，其中p是0或1，其中的雜環烷基取代有0-3個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基和C2-C4烷基醚的取代基；以及
            
每個R7獨立為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基磺酰基或者單或二(C1-C6烷基)氨基羰基。
            
12.根據權利要求11所述的化合物或其鹽或水合物，其中，該化合物滿足下式
            
其中A、B和E獨立為CH或N。
            
13.根據權利要求11或12所述的化合物或其鹽或水合物，其中，R6是
            
(i)C1-C6烷酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C1-C6鹵代烷基或C1-C8烷基磺酰基；或者
            
(ii)(5-10元、N-連接的雜環烷基)-(CO)p-，其中p是0或1，取代有1-3個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基和C2-C4烷基醚的取代基。
            
14.根據權利要求11或12所述的化合物或其鹽或水合物，其中，R6是(5-7元雜環烷基)C0-C2烷基、苯基或5元或6元雜芳基，其中各基團取代有1-3個獨立選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基和(5-10元、N-連接的雜環烷基)-(CO)p-的取代基，其中p是0或1，其中的雜環烷基取代有0-3個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基和C2-C4烷基醚的取代基。
            
15.根據權利要求1-14之任一所述的化合物或其鹽或水合物，其中，R1是C3-C6烷基、環丁基、環戊基或環己基。
            
16.根據權利要求1-15之任一所述的化合物或其鹽或水合物，其中，每個R2獨立表示0個取代基或1或2個甲基取代基。
            
17.下式所示的化合物或其藥物學上可接受的鹽或水合物，
            
其中
            
Z是CHR3或NR4；
            
每個m獨立為0、1或2；
            
R1是C3-C6烷基、環丁基、環戊基或環己基；
            
每個R2獨立表示0-2個獨立選自C1-C4烷基和C1-C4鹵代烷基的取代基；
            
R3是(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、單或二(C1-C8烷基)氨基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基或者單或二(C1-C8烷基)氨基磺酰基，其中各基團取代有0-4個獨立選自Ra的取代基；或者(ii)式W-Y-X-所示的基團；
            
R4是(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基或者單或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基，其中各基團取代有0-4個獨立選自Ra的取代基；或者(ii)式W-Y-所示的基團；
            
W是C3-C10環烷基、3-10元雜環烷基、6-10元芳基或5-10元雜芳基，其中各基團取代有0-4個獨立選自Ra的取代基；
            
Y是無或C1-C6亞烷基；
            
X是無、NH、S、SO2或O；以及
            
每個Ra獨立為
            
(i)鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基或氧代；
            
(ii)C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、(C3-C8環烷基)C0-C4烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷基磺酰基、單或二(C1-C8烷基)氨基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基或者單或二(C1-C8烷基)氨基磺酰基；其中各基團取代有0-4個獨立選自鹵素、氧代、氨基、C1-C4烷基、C2-C6烯基、C1-C8烷氧基的取代基；或者
            
(iii)(6-10元芳基)-L-或(5-10元雜環)-L-、O、SO2、C(＝O)、(CH2)n-NH-C(＝O)或(CH2)n-O-C(＝O)，其中L是共價單鍵，n是0、1或2；其中各基團取代有0-3個獨立選自以下基團的取代基
            
(a)鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、氨基羰基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基或者單或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基；以及
            
(b)那些與若干原子相連形成被氧代和C1-C4烷基任選取代的5-6元部分飽和或全部飽和稠環的基團。
            
18.根據權利要求17所述的化合物或其鹽或水合物，其中，該化合物滿足下式之一
            
或
            
19.根據權利要求17或18所述的化合物或其鹽或水合物，其中，R4是C1-C4烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基或者單或二(C1-C6烷基)氨基羰基。
            
20.根據權利要求17所述的化合物或其鹽或水合物，其中，該化合物滿足下式之一
            
或
            
其中，R5是任選取代有C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基磺酰基或者單或二(C1-C6烷基)氨基羰基的C1-C6烷基、單或二(C1-C6烷基)氨基或苯基。
            
21.根據權利要求17所述的化合物或其鹽或水合物，其中，該化合物滿足下式之一
            
或
            
其中Ar是苯基C0-C2烷基或(5元或6元雜芳基)C0-C2烷基，其中各基團取代有0-3個取代基，它們獨立選自
            
(i)鹵素、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷基醚或C1-C8鹵代烷基；
            
(ii)C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷氧基羰基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基或(N-連接的、5-10元雜環烷基)C0-C2烷基，其中各基團取代有0-4個獨立選自羥基、鹵素、氧代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基和C2-C6烷基醚的取代基；
            
(iii)苯基或5元或6元雜芳基，其中各基團取代有0-4個取代基，其獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C6烷基)氨基羰基和(5-10元、N-連接的雜環烷基)-(CO)p-，其中p是0或1，雜環烷基取代有0-3個獨立選自羥基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C2-C4烷基醚的取代基；以及
            
(iv)與若干原子連在一起形成部分飽和的、可任選地取代有氧代或C1-C4烷基的5元或6元稠環的基團。
            
22.根據權利要求17所述的化合物或其鹽或水合物，其中，該化合物滿足下式
            
其中
            
A、B、D和E獨立選自N和CR7；
            
R6是
            
(i)氫、鹵素、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基和單或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或
            
(ii)(5-7元雜環烷基)C0-C2烷基、苯基或(5元或6元雜芳基)，其中各基團取代有1-3個獨立選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基和(5-10元、N-連接的雜環烷基)-(CO)p-的取代基，其中p是0或1，其中的雜環烷基取代有0-3個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基和C2-C4烷基醚的取代基；以及
            
每個R7獨立為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷基磺酰基或者單或二(C1-C6烷基)氨基羰基。
            
23.根據權利要求22所述的化合物或其鹽或水合物，其中，該化合物滿足下式
            
其中A、B和E獨立為CH或N。
            
24.根據權利要求22或23所述的化合物或其鹽或水合物，其中，R6是C1-C4烷酰基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基磺酰基或(5-10元、N-連接的雜環烷基)-C(O)n-，其中n是0或1，取代有0-3個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基和C2-C4烷基醚的取代基。
            
25.根據權利要求22或23所述的化合物或其鹽或水合物，其中，R6是(5-7元雜環烷基)C0-C2烷基、苯基或5元或6元雜芳基，其中各基團取代有0-3個獨立選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C6烷基磺酰基、單或二(C1-C8烷基)氨基羰基和(5-10元、N-連接的雜環烷基)-(CO)p-的取代基，其中p是0或1，其中的雜環烷基取代有0-3個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基和C2-C4烷基醚的取代基。
            
26.根據權利要求1-25之任一所述的化合物或其鹽或水合物，其中，使用H3受體GTP結合試驗確定，該化合物的Ki值等于或小于1微摩爾。
            
27.根據權利要求26所述的化合物或其鹽或水合物，其中，使用H3受體GTP結合試驗確定，該化合物的Ki值等于或小于100納摩爾。
            
28.一種藥物組合物，其包含至少一種如權利要求1-25之任一所述的化合物或其鹽和生理學上可接受的載體或賦形劑。
            
29.根據權利要求28所述的藥物組合物，其中，該組合物被制成液體注射劑、氣霧劑、乳膏劑、凝膠劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑或透皮貼劑。
            
30.一種用于治療患者的H3受體調節應答性病癥的方法，其包括給患者使用如權利要求1-25之任一所述的治療有效量的化合物或其鹽或水合物，從而使患者的病癥得以緩解的步驟。
            
31.根據權利要求30所述的方法，其中，該化合物表現出H3受體拮抗劑活性。
            
32.根據權利要求30所述的方法，其中，所述病癥是注意力缺乏癥、注意力缺乏多動障礙、癡呆癥、精神分裂癥、認知障礙、癲癇癥、偏頭痛、白天過度嗜睡、倒班工作睡眠障礙、時差癥、發作性睡病、睡眠呼吸暫停癥、過敏性鼻炎、眩暈癥、運動病、記憶障礙或帕金森病、疲勞或疲勞相關病癥。
            
33.根據權利要求30所述的方法，其中，所述病癥是肥胖癥、進食障礙或糖尿病。
            
34.根據權利要求30所述的方法，其中，所述患者是人。
            
35.根據權利要求1-25之任一所述的化合物或其鹽或水合物，其中，所述化合物或鹽被放射性標記。
            
36.一種確定樣品內H3受體存在與否的方法，其包括以下步驟
            
(a)在能使如權利要求1-25之任一所述的化合物或其鹽或水合物與H3受體結合的條件下，使樣品與該化合物或其鹽或水合物發生接觸；和
            
(b)檢測與H3受體結合的化合物水平，從而確定樣品中H3受體是否存在。
            
37.根據權利要求36所述的方法，其中，所述化合物被放射性標記，所述檢測步驟包括
            
(i)將未結合的化合物與已結合的化合物分開；和
            
(ii)檢測樣品中已結合的化合物是否存在。
            
38.一種帶有包裝的藥物制劑，其包括
            
(a)裝在容器內的如權利要求28所述的藥物組合物；和
            
(b)指導如何使用該組合物治療患者H3受體調節應答性病癥的說明書。
            
39.根據權利要求28所述的帶有包裝的藥物制劑，其中，所述病癥是注意力缺乏癥、注意力缺乏多動障礙、癡呆癥、精神分裂癥、認知障礙、癲癇癥、偏頭痛、白天過度嗜睡、倒班工作睡眠障礙、時差癥、發作性睡病、睡眠呼吸暫停癥、過敏性鼻炎、眩暈癥、運動病、記憶障礙、帕金森病、疲勞或疲勞相關病癥。
            
40.根據權利要求28所述的帶有包裝的藥物制劑，其中，所述病癥是肥胖癥、進食障礙或糖尿病。
            
41.權利要求1-25之任一所述的化合物或其鹽在制造用于治療H3受體調節應答性病癥的藥物方面的應用。
            
42.根據權利要求41所述的應用，其中，所述病癥是注意力缺乏癥、注意力缺乏多動障礙、癡呆癥、精神分裂癥、認知障礙、癲癇癥、偏頭痛、白天過度嗜睡、倒班工作睡眠障礙、時差癥、發作性睡病、睡眠呼吸暫停癥、過敏性鼻炎、眩暈癥、運動病、記憶障礙、帕金森病、疲勞或疲勞相關病癥。
            
43.根據權利要求41所述的應用，其中，所述病癥是肥胖癥、進食障礙或糖尿病。
            
44.根據權利要求1所述的化合物或其鹽或水合物，其中，該化合物是
            
1-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯基]乙酮；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯甲酸乙酯；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯甲酸；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
            
1-{4-[(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)羰基]苯基}乙酮；
            
1-{4-[(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)磺酰基]苯基}乙酮；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)煙酸；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-甲基煙酰胺；
            
6-[(3-環丁基-3-氮雜螺環[5.5]十一烷-9-基)氧基]-N-甲基煙酰胺；
            
1-{4-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]苯基}乙酮；
            
3-環丁基-9-{5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)羰基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{5-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-(6-氯噠嗪-3-基)-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(甲基磺酰基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
1-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)噠嗪-3-基]乙酮；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)噠嗪-3-甲腈；
            
1-{4-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)噠嗪-3-基]苯基}乙酮；
            
3-環丁基-9-(6-嘧啶-5-基噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{6-[4-(甲基磺酰基)苯基]噠嗪-3-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-(5-溴-嘧啶-2-基)-9-環丁基-3，3-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
1-{4-[2-(9-環丁基-3，9-二氮雜-螺環[5.5]十一烷-3-基)-嘧啶-5-基]苯基}乙酮；
            
8-(5-溴吡啶-2-基)-2-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷；
            
6-(2-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷-8-基)-3，4′-二吡啶；
            
2-(5-溴吡啶-2-基)-8-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷；
            
6-(8-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷-2-基)-3，3′-二吡啶；
            
2-環丁基-8-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷；
            
8-環丁基-2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷；
            
3-環丁基-9-(4-咪唑[1，2-a]嘧啶-6-基苯基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]-十一烷；
            
4-(9-環戊基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
            
3-環丁基-9-吡嗪-2-基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(5-吡啶-3-基吡嗪-2-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
1-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]乙酮；
            
3-環丁基-9-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
5-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)2，3-二氫茚-1-酮；
            
4-[(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)甲基]安息香酸甲酯；
            
3-苯酰基-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
4-[(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)甲基]-N-甲基苯甲酰胺；
            
1-[4′-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)雙苯基-4-基]乙酮；
            
[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯基](苯基)甲酮；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)安息香酸苯甲酯；
            
1-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-2-萘基]乙酮；
            
3-環丁基-9-喹啉-2-基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
1-{4-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)哌啶-1-基]苯基}乙酮；
            
4-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]安息香酸甲酯；
            
4-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]-N-甲基苯甲酰胺；
            
3-環丁基-9-{5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
4-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)噠嗪-3-基]安息香酸甲酯；
            
3-環丁基-9-{6-[3-(甲基磺酰基)苯基]噠嗪-3-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
{4-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜-螺環[5.5]十一烷-3-基)-噠嗪-3-基]-苯基}-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
            
4-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜-螺環[5.5]十一烷-3-基)-噠嗪-3-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
            
3-環丁基-9-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-3，9-二氮雜-螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}吡啶-2-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
4-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]-N-乙基苯甲酰胺；
            
3-環丁基-9-[5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[5-(3，6-二氫吡啶-1(2H)-基羰基)吡啶-2-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[5-(哌啶-1-基羰基)吡啶-2-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[5-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{5-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-[5-(氮雜環庚烷-1-基羰基)吡啶-2-基]-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[5-(硫代嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{5-[(3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{5-[(4aR，8aS)-八氫異喹啉-2(1H)-基羰基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{5-[(4aS，8aS)-八氫異喹啉-2(1H)-基羰基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{5-[(2，6-二甲基嗎啉-4-基)羰基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-乙基-N-異丙基煙酰胺；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-異丙基-N-甲基煙酰胺；
            
3-環丁基-9-{5-[(2-甲基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-環己基-N-甲基煙酰胺；
            
3-環丁基-9-{5-[(2-乙基哌啶-1-基)羰基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-環己基-N-乙基煙酰胺；
            
3-環丁基-9-(5-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}吡啶-2-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(5-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}吡啶-2-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)煙酰胺；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-(2-甲基丁基)煙酰胺；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-乙基煙酰胺；
            
N-烯丙基-6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)煙酰胺；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-丙基煙酰胺；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-(環丙基甲基)煙酰胺；
            
N-丁基-6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)煙酰胺；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-異丁基煙酰胺；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-戊基煙酰胺；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-(3-甲基丁基)煙酰胺；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)煙酰胺；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-環丙基煙酰胺；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-異丙基煙酰胺；
            
N-環丁基-6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)煙酰胺；
            
N-(仲丁基)-6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)煙酰胺；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-環戊基煙酰胺；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-(1-甲基丁基)煙酰胺；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-環庚基煙酰胺；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-(環己基甲基)煙酰胺；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-(2，2-二甲基丙基)煙酰胺；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-(2-乙基丁基)煙酰胺；
            
3-環丁基-9-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[4-(3，6-二氫吡啶-1(2H)-基羰基)苯基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-[4-(氮雜環庚烷-1-基羰基)苯基]-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[4-(硫代嗎啉-4-基羰基)苯基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{4-[(3，5-二甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{4-[(4aR，8aS)-八氫異喹啉-2(1H)-基羰基]苯基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{4-[(4aS，8aS)-八氫異喹啉-2(1H)-基羰基]苯基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{4-[(2，6-二甲基嗎啉-4-基)羰基]苯基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-乙基-N-異丙基苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-異丙基-N-甲基苯甲酰胺；
            
3-環丁基-9-{4-[(2-甲基哌啶-1-基)羰基]苯基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-環己基-N-甲基苯甲酰胺；
            
3-環丁基-9-{4-[(2-乙基哌啶-1-基)羰基]苯基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-環己基-N-乙基苯甲酰胺；
            
3-環丁基-9-[4-(八氫喹啉-1(2H)-基羰基)苯基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-(2-甲基丁基)苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-乙基苯甲酰胺；
            
N-烯丙基-4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-丙基苯甲酰胺；
            
N-丁基-4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-異丁基苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-戊基苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-(3-甲基丁基)苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-環丙基苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-異丙基苯甲酰胺；
            
N-環丁基-4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯甲酰胺；
            
N-(仲丁基)-4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-環戊基苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-(1-甲基丁基)苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-環庚基苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-(環己基甲基)苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-(2，2-二甲基丙基)苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-(2-乙基丁基)苯甲酰胺；
            
4-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)噠嗪-3-基]-N-甲基苯甲酰胺；
            
2-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-5，5′-雙嘧啶；
            
4-[2-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-5-基]安息香酸甲酯；
            
1-[2-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-5-基]乙酮；
            
3-環丁基-9-(6-吡啶-3-基噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(6-吡啶-4-基噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
4-[2-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)嘧啶-5-基]-N-甲基苯甲酰胺；
            
3-環丁基-9-(5-{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}嘧啶-2-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(4-乙氧基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(4-吡啶-4-基苯基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(4-嘧啶-5-基苯基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(6-甲氧基吡啶-3-基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(6-吡啶-2-基噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(6-吡嗪-2-基噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(1，3-噻唑-2-基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[4-(3，6-二氫吡啶-1(2H)-基甲基)苯基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[4-(嗎啉-4-基甲基)苯基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{4-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-[4-(氮雜環庚烷-1-基甲基)苯基]-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[4-(硫代嗎啉-4-基甲基)苯基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{4-[(3，5-二甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{4-[(4aR，8aS)-八氫異喹啉-2(1H)-基甲基]苯基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{4-[(4aS，8aS)-八氫異喹啉-2(1H)-基甲基]苯基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{4-[(2，6-二甲基嗎啉-4-基)甲基]苯基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]-N-乙基丙烷-2-胺；
            
3-環丁基-9-{4-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]-N-甲基環己胺；
            
3-環丁基-9-{4-[(2-乙基哌啶-1-基)甲基]苯基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]-N-乙基環己胺；
            
3-環丁基-9-[4-(八氫喹啉-1(2H)-基甲基)苯基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]-N-(2-甲氧基乙基)丙烷-2-胺；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]-2-甲基丁烷-1-胺；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]丙-2-烯-1-胺；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]丙烷-1-胺；
            
1-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯基]-N-(環丙基甲基)甲胺；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]丁烷-1-胺；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]-2-甲基丙烷-1-胺；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]戊烷-1-胺；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]-3-甲基丁烷-1-胺；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]環丙胺；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]環己胺；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]丙烷-2-胺；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]環丁胺；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]丁烷-2-胺；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]環戊胺；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]戊烷-2-胺；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]環庚胺；
            
1-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯基]-N-(環己基甲基)甲胺；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]-2，2-二甲基丙烷-1-胺；
            
N-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]-2-乙基丁烷-1-胺；
            
3-環丁基-9-[6-(2-甲氧基-1，3-噻唑-4-基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(5-吡啶-3-基嘧啶-2-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
4-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸乙酯；
            
3-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
1-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]-N，N-二乙基哌啶-3-甲酰胺；
            
3-{4-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}-N，N-二甲基丙烷-1-胺；
            
3-環丁基-9-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{5-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[5-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[5-(4-環戊基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
2-{4-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}-N，N-二甲基乙胺；
            
3-環丁基-9-[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
1-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]-N，N-二乙基哌啶-4-胺；
            
3-環丁基-9-[5-(4-嗎啉-4-基哌啶-1-基)吡啶-2-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[5-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)吡啶-2-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
1′-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]-1，4′-雙哌啶；
            
1-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺；
            
1-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；
            
1-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]-N，N-二乙基吡咯烷-3-胺；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-胺；
            
1′-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]-2-甲基-1，4′-雙哌啶；
            
1′-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]-4-甲基-1，4′-雙哌啶；
            
2-{4-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}-N，N-二乙基乙胺；
            
3-環丁基-9-(5-吡咯烷-1-基吡啶-2-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(5-哌啶-1-基吡啶-2-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(5-嗎啉-4-基吡啶-2-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[5-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{5-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{5-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-3，3′-二吡啶；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-3，4′-二吡啶；
            
6′-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-2，3′-二吡啶；
            
5-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-2，5′-雙嘧啶；
            
3-環丁基-9-[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{5-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{5-[4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[5-(4-苯基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
N-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]-N，N′，N′-tri甲基丙烷-1，3-二胺；
            
3-環丁基-9-{5-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{5-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[5-(3，5-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-[5-(4-芐基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
1-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]-N，N-二丙基哌啶-4-胺；
            
3-環丁基-9-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(4-吡啶-3-基苯基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(6-苯基噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-[6-(3-氯苯基)噠嗪-3-基]-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-[6-(4-氯苯基)噠嗪-3-基]-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(4-氟苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(3-氟苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(2-氟苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
′3-環丁基-9-[6-(2-萘基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(2-氟-4-甲基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(2-氟-5-甲基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(3-氟-4-甲基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(4-氟-3-甲基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(3-甲基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(4-甲基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(3-異丙基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(4-異丙基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(3，4-二甲基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-[6-(4-丁基苯基)噠嗪-3-基]-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(3，5-二甲基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(4-乙基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(4-丙基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(3-乙基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-[6-(4-叔丁基苯基)噠嗪-3-基]-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(3-甲氧基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{6-[4-(三氟甲氧基)苯基]噠嗪-3-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(3-乙氧基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(4-苯氧基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{6-[3-(三氟甲氧基)苯基]噠嗪-3-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{6-[3-(甲基硫代)苯基]噠嗪-3-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(4′-甲氧基雙苯基-4-基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(3-氟-4-甲氧基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(6-甲氧基-2-萘基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(3-異丙氧基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(3，4，5-三甲氧基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(4-甲氧基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-[6-(1，3-苯并二氧戊環-5-基)噠嗪-3-基]-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(3，4-二甲氧基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
4-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)噠嗪-3-基]-N，N-二甲基苯胺；
            
3-環丁基-9-[6-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)噠嗪-3-基]-N，N-二甲基苯胺；
            
3-環丁基-9-[6-(4-甲氧基-3-甲基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(4-丙氧基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(2-甲氧基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(5-異丙基-2-甲氧基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-[6-(5-氯-2-甲氧基苯基)噠嗪-3-基]-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(2，5-二甲氧基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(2，4-二甲氧基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(2-乙氧基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(6-二苯并[b，d]呋喃-4-基噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(5-氟-2-甲氧基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(2-苯氧基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-[6-(3-氯-4-氟苯基)噠嗪-3-基]-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(2，5-二氟苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(2，4-二氟苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(3，4-二氟苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(3，5-二氯苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-[6-(4-氯-2-氟苯基)噠嗪-3-基]-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-[6-(4-氯-3-氟苯基)噠嗪-3-基]-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(2，6-二氟苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(3，4-二氯苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(3，5-二氟苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(2，3-二氟苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-[6-(2-氯苯基)噠嗪-3-基]-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(2，4-二氯苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{6-[2-(三氟甲基)苯基]噠嗪-3-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(2，6-二甲氧基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(2-異丙基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(2，6-二甲基苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(2，5-二氯苯基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-[6-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)噠嗪-3-基]-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(6-基噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)噠嗪-3-基]苯腈；
            
4-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)噠嗪-3-基]苯腈；
            
3-環丁基-9-{6-[4-(三氟甲基)苯基]噠嗪-3-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
1-{3-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)噠嗪-3-基]苯基}乙酮；
            
3-{6-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]噠嗪-3-基}-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{6-[3-(三氟甲基)苯基]噠嗪-3-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-{6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]噠嗪-3-基}-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-{6-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]噠嗪-3-基}-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
4-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)噠嗪-3-基]苯甲酸乙酯；
            
3-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)噠嗪-3-基]苯甲酸乙酯；
            
3-環丁基-9-(2-吡啶-3-基嘧啶-5-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(5-甲氧基吡啶-3-基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(6-異丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-(3-溴苯基)-9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
1-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-3-氟苯基]乙酮；
            
3-環丁基-9-(6-嘧啶-5-基吡啶-3-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-2-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-{5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
4-(9-異丙基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
            
3-環丁基-9-{5-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]吡啶-2-基}-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
1-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]-N，N-二甲基甲胺；
            
1-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-3，5-二氟苯基]乙酮；
            
3-環丁基-9-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(3-嘧啶-5-基苯基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯腈；
            
1-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基苯基]乙酮；
            
1-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-3-甲氧基苯基]乙酮；
            
N-甲基-4-[9-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基]苯甲酰胺；
            
4-(9-乙基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
            
[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]甲醇；
            
3-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)噠嗪-3-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
            
5-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)噠嗪-3-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
            
3-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
            
5-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
            
3-(2-甲基環戊基)-9-(6-吡嗪-2-基噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-乙基-9-(6-吡嗪-2-基噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-3，3′-二噠嗪；
            
N-甲基-4-[9-(2-甲基環戊基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基]苯甲酰胺；
            
3-環丁基-9-(6-咪唑[1，2-a]吡啶-6-基噠嗪-3-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-[6-(1H-吲唑-5-基)噠嗪-3-基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
5-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯基]-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)苯甲酰胺；
            
6-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺；
            
4-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
            
3-環丁基-9-[4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯基]-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-吡啶-2-基苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；
            
5-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯基]-1-乙基吡啶-2(1H)-酮；
            
5-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯基]-1-丙基吡啶-2(1H)-酮；
            
5-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯基]-1-異丙基吡啶-2(1H)-酮；
            
5-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯基]-1-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮；
            
3-環丁基-9-(5-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基吡啶-2-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
6′-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-甲基-2，3′-二吡啶-5-甲酰胺；
            
3-環丁基-9-(4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基苯基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
7-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯基]-N-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
            
7-[6-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)吡啶-3-基]-N-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N，2-二甲基苯甲酰胺；
            
2-氯-4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-甲基-1-萘酰胺；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-N-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
            
3-環丁基-9-(4-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基苯基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(5-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基吡啶-2-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(5-咪唑[1，2-a]嘧啶-6-基吡啶-2-基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
3-環丁基-9-(4-{[2-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷；
            
4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；
            
1-[4-(9-環丁基-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)芐基]吡咯烷-2-酮；
            
6-[9-(3，3-二氟環丁基)-3，9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基]-N-甲基煙酰胺；
            
8-(6-氯噠嗪-3-基)-2-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷；
            
1-[6-(2-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷-8-基)吡啶-3-基]乙酮；
            
6-(2-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷-8-基)-6′-甲氧基-3，3′-二吡啶；
            
2-環丁基-8-(6-吡啶-4-基噠嗪-3-基)-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷；
            
2-環丁基-8-[6-(6-甲氧基吡啶-3-基)噠嗪-3-基]-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷；
            
2-(6-氯噠嗪-3-基)-8-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷；
            
1-[6-(8-環丁基-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷-2-基)吡啶-3-基]乙酮；
            
8-環丁基-2-(6-吡啶-3-基噠嗪-3-基)-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷；
            
8-環丁基-2-(6-吡啶-4-基噠嗪-3-基)-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷；
            
8-環丁基-2-(4-吡啶-3-基苯基)-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷；或
            
2-環丁基-8-(4-吡啶-3-基苯基)-2，8-二氮雜螺環[4.5]癸烷。
            
全文摘要
            
本申請提供了取代氮雜螺環衍生物，其中變量如說明書所述。這類化合物可用于調節體內外配體與組氨酸H3受體間的結合，尤其用于治療人神經系統(CNS)和其他方面的各種疾病。本文提供的化合物既可以單獨使用，也可以與一種或多種其他CNS制劑聯合使用，以增強其他CNS制劑的療效。本文還提供了治療這類疾病的藥物組合物和方法，以及使用這類配體檢測組氨酸H3受體的方法(如受體定位研究)。
            
文檔編號A61K31/438GK101466375SQ200780021760 
            
公開日2009年6月24日 申請日期2007年5月8日 優先權日2006年5月8日
            
發明者徐躍連, 蒂莫西·M·考德威爾, 謝林宏, 伯特蘭·L·謝納爾 申請人:神經原公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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