消除mri中的造影劑濃度依賴性的制作方法

專利名稱：消除mri中的造影劑濃度依賴性的制作方法
消除MRI中的造影劑濃度依賴性
本發明涉及磁共振成像(MRI)。更具體而言，本發明涉及一種例如通 過利用對物理化學參數敏感的試劑進行成像，從而獲得與個體的至少部分 身體中的物理化學參數有關的信息的方法，由此消除對造影劑濃度的依賴 性。
磁共振成像(MRI)是醫學領域中使用的主要診斷成像技術之一。MRI 可以產生軟組織的詳細圖像。在MRI中，使用在組織內部發現的各種配混 物的特定屬性來產生圖像，為此，最常用的是身體內的水。在受到強外部 磁場作用時，氫原子(質子)將與該外部場對齊，結果產生凈磁矩。在受 到RF脈沖激勵后，該磁化將產生可以檢測出來的RF信號。該RF信號的 特點是與磁場強度相關的頻率。因此，使用磁場梯度對空間信息編碼，從 檢測到的信號重建圖像需要該空間信息。
水信號的弛豫時間在不同組織之間稍有不同。這些差異被用來產生圖 像中的對比度。此外，可以利用造影劑來控制對比度。 一些造影劑具有永 磁偶極子，這會影響到附近水質子的馳豫過程，從而導致圖像對比度的局 部變化。其他試劑包含人體中不會天然產生的核素的原子核，例如氟。在 這種情況下，該信號將唯一地來源于所添加的試劑。
另一種增加圖像臨床信息的方法是通過改變對磁化實際有貢獻的質子 數量來調制信號強度。實現這一 目的的一種方纟去是利用如Balaban等人所述 的化學交換飽和轉移(CEST)。利用CEST技術，通過改變水信號的強度而 不是弛豫時間T2的差異獲得了圖像對比度的額外差異。利用RF脈沖 使CEST造影劑的可交換質子池的磁化選擇性飽和，從而實現這一點。這 些質子隨后通過與水質子交換而將飽和轉移給附近的水，從而減小了水信 號。水信號減小的程度依賴于質子交換速率和可交換質子的濃度。由于質 子交換速率可能依賴于局部的物理化學參數，例如plH直，因此這種方法實 現了 pH值的繪圖。這可能產生重要的額外臨床信息，例如檢測到小的腫瘤。利用MRI以及對要繪制的物理化學參數敏感的造影劑進行pH值繪圖 的技術(例如CEST)的缺點在于，所獲得的信號不僅依賴于諸如pH值的 物理化學參數而且依賴于造影劑濃度。因此，為了更準確地確定pH值，優 選知道CEST試劑最精確的局部濃度。
眾所周知，在利用CEST技術進行pH繪圖時，可以利用具有兩個可交 換質子池，即池1和池2的單一 CEST造影劑消除對造影劑濃度的依賴性。 這些質子池，即池1和池2具有可以獨立使其飽和的不同的諧振頻率以及 質子交換對pH值的不同依賴性。通過針對池1和池2兩者在諧振頻率和對 稱失諧振頻率處利用預飽和脈沖依次獲取圖像，可以消除對濃度的依賴性。
上述消除對CEST造影劑濃度依賴性的方法需要兩種不同的可交換質 子池的事實，具有一些缺點。在實踐中選擇具有質子交換對pH值的依賴性 不同的兩種適當可交換質子池的單一CEST試劑或者兩種CEST試劑可能比 較困難，因為適于CEST的可交換實體的類型數量是有限的。用的最多的 可交換實體為酰胺質子(amideproton)和結合水。此夕卜，pH值依賴性的差 異必需在對于期望應用而言與臨床相關的范圍中，優選在pH值6.5和pH 值7.5之間。
此外，對于兩種獨立CEST試劑而言，必需假設兩種分子的生物分布 是相等的。最后，要具有兩種不同的可交換質子池始終會導致次優的最大 CEST效應，因為可交換質子的濃度不是最大，這是由于必需要在兩個池之 間劃分可交換質子。
第二種消除對造影劑的濃度依賴性的方法是對一個可交換質子池使用 兩種飽和頻率，如申請號為PCT/IB2006/051237的未公開的共同待決國際申 請所述，在此通過引用將其全文并入。在這種方法中，使用了具有變化的 交換速率從而具有變化的pH值的可交換質子的諧振頻率偏移。選擇兩個預 飽和頻率，使得在這些頻率處獲得的CEST效應對pH值具有非常不同的依 賴性。通過在這兩個諧振頻率和對稱的失諧頻率處利用預飽和脈沖依次獲 取圖像，可以消除對濃度的依賴性。
第二種方法的缺點是，為了在兩個不同飽和頻率處獲得充分不同的pH 值依賴性，必需要在飽和效率方面做出犧牲。如果使用了過高的飽和脈沖 功率，那么在一定范圍的pH值上對這兩個頻率都可能發生強飽和。這意味
8著飽和脈沖功率不能過高，否則，兩個選定頻率處的飽和效率將會幾乎相
等且對pH值依賴性較小，從而無法區分。小于最大飽和效率的結果可以是 小于最大CEST效應，因此要能夠檢測到更高濃度的CEST造影劑。
上述兩種方法的另一個缺點是必需要獲取四個圖像且需要大量的數據 處理。
另一個缺點是它們都僅適用于用CEST進行pH值繪圖。 另一種用于消除要確定參數(將該參數用于利用具有依賴于pH值的弛 豫性的MRI造影劑進行pH值繪圖)對濃度的依賴性的方法是連續注入另 一種具有依賴于pH值的弛豫性的造影劑。假設造影劑具有同樣的藥動學， 那么可以假設局部濃度以及濃度隨時間的變化將是一樣的。 該方法的一個缺點是需要兩次注入。
另一個缺點是需要假設兩種造影劑都具有同樣的藥動學，而因為造影 劑是不同的，這可能是不同的，而且由于組織的變化這可能會隨著時間而 變化。
本發明的目的是提供一種備選且優選的改進方法，用于提供患者的至 少部分身體的MRI圖像，由此降低或消除對造影劑濃度的依賴性。以上目 的是通過根據本發明的方法實現的。
在本發明的第一方面中，提供了一種在向患者施予造影劑之后通過 MRI成像獲得與物理化學參數有關的信息的方法。根據本發明，該造影劑 包括至少一個給出第一信號的非響應性對比增強實體和至少一個給出第二 信號的響應性對比增強實體，該第一信號可以與該第二信號區分開。該方 法包括
-獲取包括所述至少一個響應性對比增強實體的患者的至少部分身體的 MR圖像，
-通過記錄來自所述非響應性對比增強實體的第一信號獲取校準圖像，
以及
-從所述MR圖像和所述校準圖像確定所述物理化學參數的值，由此使 用所述校準圖像針對所述MR圖像對所述造影劑濃度的依賴性補償所述物 理化學參數的所述值。利用非響應性對比增強來確定造影劑濃度具有若干優點。激發信號的
強度不依賴于環境特性或任何其他可以利用MRI確定的參數(例如p02)， 環境特性例如是pH值或其他物質或代謝物的存在。
此外，由于總的激發信號僅來源于非響應性對比增強實體，因此對激 發圖像的解釋是明確的。
根據本發明方法的主要優點在于，為了產生例如依賴于濃度的pH值圖 只需組合較少的圖像。結果，相對于現有技術的方法，由根據本發明的方 法確定的pH值圖的信噪比(SNR)得到提高。
根據本發明的實施例，可以將一個響應性對比增強實體的MR成像與 包括放射性物質的非響應性對比增強實體的核輻射成像組合。根據本發明 的實施例，用于獲取MR圖像的裝置可以使用預飽和脈沖。
根據優選實施例，可以將MR成像用于這兩種實體。對響應性和非響 應性對比增強實體都使用MRI的優點是可以在同一儀器中同時完成。
根據本發明的實施例，該方法還可以包括獲取非響應性對比增強實體 (例如^F配混物)的光譜。光譜數據獲取可以比成像方法提供更高準確度 的濃度。
根據本發明的其他實施例，第一和第二^f言號可以具有強度，且該方法 還可以包括確定用于產生所述MR圖像的第一信號的強度與用于產生所述 校準圖像的所述第二信號的強度的比值，并從該比值導出所述物理化學參 數的值。
根據本發明的實施例，該造影劑可以包括雙模或多模造影劑。該造影 劑可以包括帶有至少一個響應性對比增強實體的非響應性對比增強實體。 所述造影劑可以包括其上附著有或連接有至少一個響應性對比增強實體的 非響應性對比增強實體。
根據一些實施例，該至少一個響應性對比增強實體可以通過共價鍵結
合到非響應性對比增強實體，由此形成一個分子。根據本發明的其他實施 例，該造影劑可以包括彼此不相附著的至少一個非響應性對比增強實體和 至少一個響應性對比增強實體的混合物。
根據本發明的實施例，該至少一個非響應性對比增強實體可以優選地 具有與水的質子諧振頻率顯著不同的MR諧振頻率。該非響應性對比增強
10實體可以包括諧振頻率與水的諧振頻率顯著不同的質子核子。最優選地， 該至少一個非響應性對比增強實體不在人體內天然產生。
根據本發明的實施例，該非響應性對比增強實體可以包括非天然的
MRI活性核子，g口，不會在人體內天然產生并適用于MRI的核子。
根據本發明的實施例，該非響應性對比增強實體可以具有與氫的旋磁 比接近的旋磁比。氫的旋磁比為42.6MHz/特斯拉。優選地，該非響應性對 比增強實體可以是含氟配混物(compound),其具有40.08MHz/特斯拉的旋 磁比。該含氟配混物例如可以包括全氟化碳核和脂質殼，或可以包括填充 有全氟配混物的聚合物殼。根據本發明的實施例，所述非響應性對比增強 實體可以包括填充了質子諧振頻率與水的諧振步頁率顯著不同的配混物或配 混物的混合物的聚合物殼。
根據本發明的實施例，可以通過MRI或MRS獲取校準圖像。 根據本發明的優選實施例，該至少一個響應性對比增強實體可以是 CEST造影劑分子。在將CEST造影劑用作響應性對比增強實體的情況下， 獲取MR圖像的步驟可以包括
-獲取包括所述至少一個CEST造影劑分子的患者的至少部分身體的參 考MRI圖像，
-獲取包括所述至少一個CEST造影劑分子的患者的至少部分身體的對 比增強的MRI圖像，以及
-通過比較所述對比增強的MRI圖像和所述參考MRI圖像確定所述部 分身體中的CEST效應。
可以通過以對稱失諧頻率輻照所述CEST造影劑分子來獲取患者的至 少部分身體的參考MRI圖像，且其中通過以所述CEST造影劑分子的可交 換質子頻率輻照來獲取所述患者的的至少部分身體的對比增強的MRI圖 像。
根據本發明的實施例，該CEST造影劑分子可以包括至少一個CEST 活性順磁性絡合物，該至少一個CEST活性順磁性絡合物包括至少一個實 現CEST的可交換實體。該順磁性絡合物例如可以是Yb-DOTAM衍生物。
在響應性對比增強實體為CEST造影劑分子的特定范例中，可以通過 確定(Mo、Ms)/Ms和MF (0)的比值并從該比值導出該物理化學參數來確定該物理化學參數。
根據本發明的優選實施例，該物理化學參數可以是pH值。然而，也可
以利用根據本發明的方法確定其他物理化學參數，例如溫度、P02或代謝物 濃度。
本發明還公開了一種計算機程序產品以及一種存儲根據本發明的該計 算機程序產品的機器可讀數據存儲設備，當在處理設備上執行該計算機程 序產品時，執行或控制根據本發明的方法。
在本發明的第二方面中，提供了一種用于MR成像的系統。根據本發 明，該系統使用包括至少一個給出第一信號的非響應性對比增強實體和至 少一個給出第二信號的響應性對比增強實體的造影劑，該第一信號可以與
該第二信號區分開。該系統包括
-用于獲取包括所述至少一個響應性對比增強劑的患者的至少部分身體
的MR圖像的裝置，
-用于通過記錄來自所述至少一個非響應性對比增強實體的所述第一信 號而獲取患者的部分身體的校準圖像的裝置，以及
-用于通過利用所述校準圖像減小或消除戶萬述造影劑的濃度依賴性對物 理化學參數的效應而確定所述部分身體中的所述物理化學參數的值的裝 置。
根據本發明的實施例，所述用于獲取MR圖像的裝置可以使用預飽和 脈沖。
根據實施例，該系統可以包^S適于激發響應性對比增強實體(例如 CEST造影劑)的第一線圈和適于激發非響應性對比增強實體(例如氟配混 物)的第二線圈。
在本發明的第三方面中，提供了一種造影劑。該造影劑可以包括雙模 或多模造影劑。該造影劑包括至少一個非響應性對比增強實體和至少一個 響應性對比增強實體。該非響應性對比增強實體可以是在診斷成像方法中 使用的適當對比增強實體，該診斷成像方法例如是光學法，例如熒光成像 或近紅外漫射光學斷層成像(DOT)、 X射線、PET、 MRI、超聲或CT掃 描或這些方法的修正或導出。響應性對比增強實體可以是在診斷方法中使 用的適當對比增強實體，在所述診斷方法中所實現的對比度依賴于造影劑環境中的物理參數濃度或水平，該診斷方法例如是MRI，尤其是CEST MRI。
利用包括非響應性對比增強實體的造影劑來確定造影劑的濃度具有若 干優點。利用這種造影劑，激發信號的強度不依賴于環境特性或任何其他 可以利用MRI確定的參數(例如pO》，所述環境特性例如是pH值或其他 物質或代謝物的存在。
此外，由于總的激發信號僅來源于非響應性對比增強實體，因此對激 發圖像的解釋是明確的。
任選地，本申請主張造影劑的權利，這些造影劑不包括限于其上連接 有多個不同順磁性CEST活性絡合物的載體的那些造影劑，所述絡合物例 如是兩種不同的CEST活性絡合物，且不包括沒有任何其他類型的對比增 強劑或任一種造影劑都不是響應性的那些造影劑，或者不包括限于不同 CEST活性絡合物(例如不同順磁性CEST活性絡合物)的混合物的那些造 影劑。任選地，本申請主張造影劑的權利，不包括那些包括任一種造影劑 都不是響應性的兩種或多種對比增強劑的混合物的造影劑。任選地，本申 請主張造影劑的權利，不包括在PCT/IB2006/051237中公開的任何試劑。
根據本發明的造影劑主要優點在于，為了產生例如依賴于濃度的pH值 圖，其允許使用較少的要組合圖像。結果，相對于現有技術的方法，根據 本發明的方法確定的pH值圖的信噪比(SNR)得到提高。
根據本發明的實施例，所述非響應性對比增強實體可以具有與水的質 子諧振頻率顯著不同的MR諧振頻率。該非響應性對比增強實體可以包括 諧振頻率與水的諧振頻率顯著不同的質子核子。優選地，該非響應性對比 增強實體不會在人體內天然產生。
根據本發明的實施例，所述非響應性對比增強實體可以具有與氫的旋 磁比接近的旋磁比。氫的旋磁比為42.6MHz/特斯拉。優選地，該非響應性 對比增強實體可以是含氟配混物，其具有40.08MHz/特斯拉的旋磁比。該含 氟配混物例如可以包括全氟化碳核和脂質殼，或可以包括填充有全氟配混 物的聚合物殼。根據本發明的實施例，所述非響應性對比增強實體可以包 括填充了質子諧振頻率與水的諧振頻率顯著不同的配混物或配混物的混合 物的聚合物殼。
所述造影劑可以包括其上附著有所述至少一個響應性對比增強實體的
13所述非響應性對比增強實體。根據本發明的實施例，所述至少一個響應性對比增強實體可以以共價鍵結合到所述非響應性對比增強實體，由此形成一個分子。根據本發明的其他實施例，該造影劑可以包括彼此不相附著的至少一個非響應性對比增強實體和至少一個響應性對比增強實體的混合物。
根據本發明的優選實施例，該響應性對比增強實體可以包括CEST造影劑分子。所述CEST造影劑分子可以包括至少一個CEST活性順磁性絡合物，所述至少一個CEST活性順磁性絡合物包括至少一個用于實現CEST的可交換實體。該順磁性絡合物可以是Yb-DOTAM衍生物。
在本發明的另一方面中，提供了一種包括根據本發明的造影劑的IV制劑，用于直接施予到患者靜脈中。
在附帶的獨立和從屬權利要求中給出了本發明的特定和優選方面。在適當的情況下，從屬權利要求的特征可以與獨立權利要求的特征組合以及與其他從屬權利要求的特征組合，并非僅僅如權利要求中所明確給出的那樣。
結合附圖，通過以下詳細描述，本發明的以上和其他特點、特征和優點將變得明了，附圖以舉例的方式例示了本發明的原理。僅出于舉例的目的給出該描述，并不限制發明范圍。下文援引的參考圖是指附圖。


圖1示出了根據本發明實施例的造影劑；
圖2示出了可以根據本發明的實施例使用的響應性對比增強實體的范
例；
圖3示出了根據本發明實施例的系統的示意圖。在不同的附圖中，相同的附圖標記表示相同或類似要素。
將針對特定實施例并參考特定附圖描述本發明，但本發明不限于此，而是僅受權利要求的限制。權利要求中的附圖標記不應被示為對范圍的限制。描述的附圖僅為示意性的，不是限制性的。在附圖中，出于例示的目的，可以放大一些元件的尺寸，并非按照比例繪制。在本說明書和權利要求中使用"包括" 一詞的地方，不排除包括其他元件或步驟。在提及單數名詞而使用不定冠詞或定冠詞的地方，例如"一"、"該"，除非特定指出某些別的東西，其包括多個該名詞。
此外，說明書和權利要求中的術語第一、第二、第三等用于區分類似元件，未必用于描述次序或時間順序。要理解的是，在適當環境下這樣使用的術語是可以互換的，這里所述的本發明實施例可以按不同于本文所述或所示的次序工作。
要注意的是，權利要求中所用的"包括" 一詞不應被理解為受限于其后列出的裝置；該詞不排除其他元件或步驟。因此要將其理解為指出存在所指的被述特征、整體、步驟或組件，但并不排除存在或增加一個或多個其他特征、整體、步驟或組件或其群組。
提供以下術語專用于幫助理解本發明。這些定義不應被解釋為范圍小于本領域普通技術人員所理解的范圍。
造影劑(CA):引入有機體以在成像時改變兩種組織之間對比度的化學物質。
造影劑單元根據本發明的造影劑的特定范例，其中該造影劑包括至少一種非響應性對比增強實體和附著于、關聯有或混合有該非響應性對比實體的至少一種響應性對比增強實體。
非響應性對比增強實體具有響應或對比增強能力的分子或配混物，該能力不依賴于要確定的物理化學參數。非響應性增強實體的響應依賴于該實體的濃度。
響應性對比增強實體具有響應或對比增強能力的分子或配混物，該能力依賴于要確定的物理化學參數。對于這些實體而言，響應依賴于實體濃度和外部觸發兩者，該外部觸發例如是CEST情形下的RF輻照。
非天然信號完全來源于一種實體的信號，根據本發明的一方面，例如是完全來源于非響應性對比增強實體的信號。
化學交換飽和轉移(CEST):指依賴于兩種表現出不同磁共振頻率的分子之間的化學交換的所有飽和轉移過程。
CEST效應由于CEST導致的用于生成MR圖像的信號的減小程度，例如，對于質子成像來說為水質子信號的減小。可以將CEST效應寫為1-MS/M。*，其中Ms為可交換實體(例如可交換質子)飽和前的信號強度，M,為以失諧頻率，優選在相對于該信號的頻譜相對側(對稱失諧)輻照時
的該信號強度。
CEST造影劑(CA):具有至少一個可交換實體且可用于進行CEST成像的材料，該實體例如為質子，其能夠與另一種材料的可交換實體，例如質子發生化學交換。該可交換實體(例如質子)可以并入或不并入可交換分子或原子團(例如水分子)中。
水質子信號由自由水的質子諧振導致的質子NMR譜中的信號，該信號具有頻率和強度。
磁共振成像(MRI):使用核磁共振構建對象圖像以獲得醫學信息的成
像技術。
諧振頻率分子或原子的成分發生諧振，例如核自旋發生諧振的頻率。
本發明涉及用于獲得與人或動物患者有關的信息的方法和系統，尤其
涉及基于磁共振成像(MRI)的診斷方法。為了介紹本發明，當目的是測量物理化學參數時，MRI測量結果，即MRI信號通常依賴于要測量的參數以及用于獲得MRI信號的造影劑濃度。例如，在pH值繪圖中，MRI信號依賴于pH值，但也依賴于為了獲得MRI信號而使用的造影劑濃度。
本發明提供了一種用于在磁共振成像(MRI)中減小或消除對造影劑濃度的依賴性的方法。在本發明的優選方面中，減小或消除造影劑濃度依賴性是"智能成像"或"用響應性實體成像"(參考下文)的一部分，即，用于確定對造影劑局部的物理化學參數值。
根據本發明的該方法利用了一種造影劑單元，該造影劑單元包括至少一個第一對比增強實體和附著于、或關聯有或混合有第一對比增強實體的至少一個第二對比增強實體。根據本發明，至少一個第一對比增強實體為非響應性實體，B卩，在受到輻照時或作為其自身的性質而具有響應或對比增強能力的實體，該能力不依賴于要確定的物理化學參數。非響應性對比增強實體例如可以是含氟配混物。該非響應性對比增強實體可以是適用于診斷成像方法的一種實體，該診斷成像方法例如是光學法，例如熒光成像或近紅外漫射光學斷層成像(DOT)、 X射線、PET、 MRI、超聲或CT掃描或這些方法的修正或導出。用于DOT的對比增強劑的范例為吲哚氰綠(ICG)。用于PET的對比增強劑的范例為放射性核素。
第二對比增強實體為響應性實體，B卩，例如在輻照時具有依賴于要確定的物理化學參數的響應或對比增強能力的實體。第二對比增強實體例如可以是CEST活性分子。
本發明適用于確定pH值之外的其他或更多物理化學參數，例如還可用于確定溫度、代謝物濃度，以及除CEST之外的其他方法，例如依賴于pH值的弛豫性。
根據本發明，至少一個第一非響應性對比增強實體是不會在人體或動物體內天然產生的(即，對于人體或動物體而言不是天然的)且優選具有顯著不同于水的質子諧振頻率的MR諧振頻率的實體。根據本發明的實施例，該非響應性對比增強實體可以包括諧振頻率顯著不同于水的諧振頻率的質子核子。
根據本發明的特定實施例，提供了一種造影劑單元，該造影劑單元包括具有其上附著有、或與其關聯有或混合有至少一個第二響應性對比增強實體的第一非響應性對比增強實體，該響應性對比增強實體適用于MRI。根據優選實施例，造影劑可以包括超過一個附著于第一非響應性對比增強實體的第二響應性對比增強實體。然而在其他實施例中，造影劑可以僅包括一個第二響應性對比增強實體。優選地，應當確保感興趣區域存在充足的造影劑，以便使該方法可靠，即以便獲得可靠的信號。
在至少一個第二響應性對比增強實體附著于第一非響應性對比增強實體或與其相關聯或與其混合的情況下，可以用于根據本發明的第一非響應性對比增強實體的配混物包括具有適當旋磁比且如上所述不會在人體內天然產生并具有與水的質子諧振頻率顯著不同的MR諧振頻率的配混物。原子核的旋磁比在MRI中居于核心地位。該比值對于每種核子而言都不相同，其表示核子會圍繞外加磁場進動的頻率。適用于本發明的非響應性對比增強實體配混物優選地可以具有與氫旋磁比接近的旋磁比，氫的旋磁比為42.6MHz/特斯拉。原子核的旋磁比越高，利用適于激發原子核的頻率輻照原子核時的效應越大，從而越利于用于根據本發明的實施例的方法。眾所周知，在所有MR可檢測的核子中氫具有最高的旋磁比，而氟具有第二高的旋磁比，其值為40.08MHz/特斯拉。因此，因為氟不會在人體內天然產生，含氟配混物是用于根據本發明的方法的實施例的良好候選者。因此，將利用含氟配混物進一步討論根據本發明的方法。然而，必需要認識到，這并非以任何方式來限制本發明，也可以將具有上述性質(例如具有適當的旋磁比且不會在人體中天然產生)的其他適當的非響應性對比增強實體用于根據本發明的方法。
在上述實施例的特定范例中，至少一個第二響應性對比增強實體可以共價地結合到第一非響應性對比實體，由此形成一個分子。
根據本發明的其他實施例，該造影劑可以包括并不彼此附著的第一非響應性對比增強實體和第二響應性對比增強實體的混合物。
在根據本發明的實施例中，可以將MR成像與其他成像技術組合，其他成像技術例如是PET、核成像、例如為近紅外漫射光學斷層成像(DOT)的光學成像、X射線、超聲或CT掃描或這些技術的修正或導出。在這些情況中的至少一些中，可以用與輻照第二響應性對比增強實體相同或不同的另一種技術來輻照第一非響應性對比增強實體。該輻照例如可以是超聲輻照，且第一對比增強實體可以是超聲造影劑。或者，第一非響應性對比增強實體可以提供自身固有的信號，該信號可用于成像。這種對比實體的范例為包括放射性物質的實體。該放射性物質可以提供如下信號，該信號可以提供對于人體的本底放射性具有良好對比度的圖像。在BiomedicalImaging and Intervention Journal， 2006; 2 (2); e8， Hengerer禾口 Grimm的文章"Molecular magnetic resonance imaging"中描述了組合的PET和MRI儀器的范例。
因此， 一個可能的實施例是將一個響應性對比增強實體的MR成像與包括放射性物質的非響應性對比增強實體的放射性核輻射成像進行組合。例如，可以用于這些目的的造影劑范例可以包括代表響應性對比增強實體的CEST金屬絡合物，其與少量類似的放射性金屬絡合物混合或附著于少量類似的放射性金屬絡合物上，該放射性金屬絡合物將形成非響應性對比增強實體。例如，對于MR成像與核成像的組合而言，可以將Yb-DOTAM衍生物用于第二響應性對比增強實體，加上少量(例如1/1000)用于第一非響應性對比增強實體的與放射性金屬絡合物絡合的DOTAM。這樣的優點是可以使用小顆粒，這對于智能成像而言是很重要的。然而，另一種可能是使用大顆粒，大顆粒并入了明確量的響應性對比 增強實體和核成像實體，即非響應性對比增強實體。這樣的優點是更好界 定非響應性和響應性對比增強實體之間的比值。例如，可以將具有
Yb-DOTAM脂質和"Tc-DOTA (M)脂質的脂質體或乳膠粒用于該目的。
在下文中，將針對作為本發明的范例的兩種實體主要參照MR成像來
描述本發明。為響應性和非響應性對比增強實體都使用MRI的優點是可以
在同一儀器中同時完成。同樣，還將利用包括其上附著有至少一個第二響
應性對比增強實體的第一非響應性對比增強實體的造影劑來描述本發明。
必需要理解的是，這并非以任何方式限制本發明，根據本發明也可以使用
包括其他適當的第一非響應性和第二響應性對比增強實體的其他造影劑或 包括第一非響應性和第二響應性對比增強實體的混合物的造影劑。此外，
將利用pH值繪圖為例描述本發明，g卩，物理化學參數為pH值。必需要認
識到，本發明還可以用于其他物理化學參數，例如溫度、代謝物濃度、其
他物質或代謝物的存在、或可以利用MRI確定的其他任何參數，例如p02。
根據本發明的方法包括在第一步驟中，向患者人體施予包括至少一 個第一非響應性對比增強實體和至少一個第二對比增強實體的造影劑。在
給出的范例中，該造影劑包括適于MRI的其上附著有至少一個響應性對比 增強實體的一個非響應性對比增強實體。如上所述，第一非響應性對比增 強實體優選可以為含氟配混物，其上以適當方式附著有至少一個響應性對 比增強實體，該響應性對比增強實體適用于MRI。
通過以適當頻率(即，適于激發非響應性對比增強實體的頻率)永電 磁輻射輻照非響應性對比增強實體，例如含氟配混物，非響應性對比增強 實體(例如含氟配混物)會產生激發信號，對于氟配混物而言，為氟或1々 信號。
因為非響應性對比增強實體(例如含氟配混物)不會在人體內天然產 生，因此可以有把握地假定激發信號(例如氟或"F信號)將唯一地來源于 非響應性對比增強實體(例如含氟配混物)，因此將是非響應性對比增強實 體(例如含氟配混物)濃度的直接度量。由于知道有多少響應性對比增強 實體附著于非響應性對比增強實體(例如含氟配混物)，因此激發信號(例
如氟或19F信號)還將是響應性對比增強實體濃度的直接度量。利用如上所述的非響應性對比增強實體(例如含氟配混物)來確定造
影劑濃度具有若干優點。激發信號(例如氟或。F信號)的強度不依賴于環 境特性或任何可以利用MRI確定的參數(例如p02)，環境特性例如是pH 值或其他物質或代謝物的存在。通過獲得非響應性對比增強實體密度圖， 例如氟密度圖，可以消除常規MRI中公知的信號強度中的T1和T2 (弛豫 時間)效應，所述非響應性對比增強實體密度圖類似于常規MRI中公知的 質子密度圖。此外，由于總的激發信號(例如氟或"F信號)僅來源于非響 應性對比增強實體(例如含氟配混物)，因此對激發圖像(例如氟或19F圖 像)的解釋是明確的。在進一步的描述中，將會把激發圖像稱為校準圖像， 這是因為該圖像被用于確定造影劑的濃度，然后用于消除要測量的參數對 造影劑濃度的依賴性。此外還可以獲得"F配混物的光譜。光譜數據獲取可 以比成像方法提供具有更高準確度的濃度。還可以利用光譜信息增強成像 數據以便更準確地識別19F配混物。
根據本發明的優選實施例，該響應性對比增強實體可以是化學交換飽 和轉移或CEST造影劑。在下文中，將針對響應性對比增強實體為CEST 造影劑分子的情形進一步詳細描述根據本發明的方法。然而必需要認識到， 這并非以任何方式限制本發明，還可以利用除CEST造影劑分子之外的響 應性對比增強實體使用該方法。除CEST之外，可以根據本發明使用的MRI 方法范例例如可以是依賴于pH值的弛豫性。根據該優選實施例，可以將 CEST用于例如pH值繪圖。利用根據本發明的方法，利用來自上述非響應 性對比增強實體(例如含氟配混物)的信號可以減小或消除pH值繪圖期間 CEST造影劑分子的濃度依賴性。在下文中，將利用含氟配混物，更具體而 言利用^F含氟配混物來描述根據本發明的方法。必需要再次認識到，這不 以任何方式限制本發明，根據本發明的實施例可以使用其他非響應性對比 增強實體。
根據本發明優選實施例的方法通常依賴于一種特定的構造，其中，響 應性對比增強實體(例如CEST造影劑分子)附著于非響應性對比增強實 體(例如含氟配混物)。可以用若干種方式實現這點。例如，響應性對比增 強實體(例如CEST造影劑分子)可以通過共價鍵結合到非響應性對比增 強實體(例如含氟配混物)，由此將非響應性對比增強實體(例如氟)和MRI所需的質子結合到一個分子中。根據其他實施例，造影劑可以包括非 響應性對比增強實體和響應性對比增強實體的混合物。
因此，根據本發明的該優選實施例，至少一個CEST造影劑分子可以 附著到非響應性對比增強實體(例如含氟配混物)。例如，可以通過以共價 鍵方式將非響應性對比增強實體(例如氟)和CEST所需的可交換質子結 合在一個分子中來實現這一點。然而，在含氟配混物的特定范例中，為了 獲得足夠大的激發信號，例如氟或19F信號，圖1所示的構造更為切實可行， 其中有若干個氟原子。在該結構中，響應性對比增強實體l，即給出的范例 中的CEST造影劑分子附著于非響應性對比增強實體2 (例如含氟配混物)。 在給出的范例中，含氟配混物可以包括含氟的核3和殼4，該殼可以是脂質 殼，例如磷酸脂殼。任選地，脂質殼可以具有目標結合部位5。結合部位5 的范例為抗體。
根據本發明的實施例，含氟核3例如可以是由例如全氟溴辛烷(PFOB)、 全氟冠醚(perfluoro crown ether) (PFCE)或其他適當的全氟配混物制成的 全氟化碳核。含氟配混物2可以是含氟顆粒。在進一步的描述中，將把含 氟配混物2稱為含氟顆粒2。這些含氟顆粒2的尺寸一般可以在納米范圍內， 優選地可以在50和500nm之間。同樣必需要認識到，這僅僅是一種舉例， 對于其他對比實體這同樣適用。
根據本發明的其他實施例，含氟顆粒2可以包括由聚合物而非磷酸脂 制成的殼4，且然后可以用例如全氟配混物填充該聚合物殼4。根據本發明 的其他實施例，可以用質子諧振頻率與水的諧振頻率顯著不同的配混物或 配混物的混合物來填充聚合物殼4。
為了能用作CEST造影劑，聚合物殼4應包括可交換實體，例如可交 換質子，或者應當將CEST活性分子附著到聚合物殼4。因此，根據本發明 的這些實施例，非響應性對比實體2是由全氟配混物形成的，且響應性對 比增強實體1，在給出的范例中為CEST造影劑分子包括在聚合物殼之內或 附著于聚合物殼。聚合物殼可以是生物可降解的聚合物殼，例如，由聚(乳 酸)、聚(乙醇酸)、聚己內酯、聚(烴基氰基丙烯酸酯)和聚(氨基酸) 以及其共聚物制成。
在給出的范例中，然后可以將大約10000個響應性對比增強實體1 (例
21如CEST造影劑分子)附著到這些含氟顆粒2的任一個的殼4上，以便獲 得足夠大的信號，如上所述，含氟顆粒的尺寸在50和500nm之間。對于包 括脂質殼的含氟顆粒2而言，可以通過向將形成殼4的脂質混合物增加例 如圖2所示的響應性對比增強實體1 (例如CEST造影劑分子)來實現這一 點。脂質將通過圍繞疏水性全氟乳滴形成單層而在水中使它們穩定，疏水 性脂酰鏈指向全氟化碳核3，極性頭部基團指向外部的水相。適于根據本發 明使用的脂質混合物范例例如可以是60%的卵磷脂、20%的膽固醇和20% 的親脂性CEST造影劑分子的混合物。必需要認識到，這僅是一個范例， 也可以使用具有其他成分和/或其他濃度的混合物。
根據本發明的優選實施例，由于CEST活性部分是以共價鍵方式結合 到磷酸脂的極性頭部基團的，因此它將會從殼4突出到水相之中，從而能 夠與水進行最優的質子交換，這是執行CEST測量所必需的。
圖2示出了可以用于根據本發明的方法的CEST造影劑分子1的范例。 必需要認識到，也可以使用其他公知的CEST造影劑分子。
根據本發明，可以使用任何適當的CEST造影劑分子。例如，可以使 用CEST活性順磁性絡合物，其可以包括附著于螯合配位體的順磁性離子。 順磁性離子例如可以是鑭系元素離子或任何其他順磁性離子，例如過渡金 屬離子。螯合配位體可以是DOTAM或DOTAM衍生物(例如，在每個酰 胺基團處都有一個酰胺質子被例如COO—、 COOEt、 PO,等取代的 DOTAM)。那么，順磁性絡合物例如可以是Yb-DOTAM絡合物。圖2中的 R基團例如可以是C 、 (CH2)nCONHCH2CH2 、 CH2(OCH2CH2)n或 CH2(OCH2CH2)nCONHCH2CH2 。
在例如使用具有pH值依賴性的弛豫性的響應性對比增強實體而不是 使用CEST來確定pH值的情況下，也可以使用氟，以及其他適當的非響應 性對比增強實體來消除由響應性造影劑造成的濃度依賴性。該構造可以與 上述構造非常類似，只是在這種情況下響應性對比增強實體是可以附著到 磷酸脂的具有依賴于pH值的弛豫性的順磁性絡合物。該順磁性離子例如可 以是Gd，該螯合配位體例如可以是DOTA4Amp或其衍生物。
該非響應性對比增強實體顆粒，例如圖1所示的含氟顆粒2可以以明 確的尺寸為特征，因此，還以如下方面為特征明確量的非響應性對比增強實體，例如氟或"F，以及附著于非響應性對比增強實體顆粒(例如含氟 顆粒2)的明確數量的響應性對比增強實體，在給出的范例中為CEST造影 劑分子1。可以例如以乳化液的形式向人體提供非響應性對比增強實體顆粒 (例如含氟顆粒2)以及附著于其上的響應性對比增強實體(在給出的范例 中為CEST造影劑分子1)。為了獲得明確界定尺寸的非響應性對比增強實 體顆粒(例如含氟顆粒2)，通常可以在乳化器中處理乳化液，g卩，使乳化 液流在超高壓下相碰撞，由此改變乳滴的尺寸。優選地，非響應性對比增 強實體顆粒(例如含氟顆粒2)以非常低的濃度，即納摩爾(10—9M)范圍 甚至皮摩爾(10"2M)范圍的濃度存在于乳化液中。根據非響應性對比增強 實體顆粒2的尺寸，施予乳化液之后患者體內特定感興趣位置處的氟配混 物的局部濃度仍然可以在毫摩爾(10—3M)范圍內。將乳化液施予體內之后 患者體內存在這么高含量的非響應性對比實體2 (例如氟)容許進行快速數 據獲取。必需指出，因為全氟化碳配混物不溶于水，所以乳化液非常穩定。
可以用要施予患者身體的靜脈注射(IV)成分的形式提供完整的造影 劑，以將其直接施予到患者的靜脈內。
在給出的范例中，可以通過MR成像或源于非響應性對比增強實體顆 粒(例如含氟顆粒2)的核3的激發信號(例如氟或^F信號)的MR光譜 法來執行非響應性對比增強實體2 (例如含氟配混物)濃度的量化。根據本 發明，由于非響應性對比增強實體2 (例如含氟配混物)不會在人體中天然 產生，因此源于非響應性對比增強實體2的激發信號(對于含氟配混物而 言為氟或19F信號)不會在人體內天然發生。因此，激發信號(例如氟或19F 信號)是非響應性對比增強實體顆粒(例如含氟顆粒2)的量的唯一標記。 從激發信號(例如氟或"F信號)可以確定非響應性對比增強實體2 (例如 含氟配混物，在圖1的特定情況下為全氟配混物)的濃度。在進行試驗或 測量之前明確界定非響應性對比增強實體顆粒(例如含氟顆粒2)的大小以 及每個顆粒2上的響應性對比增強實體1 (例如CEST造影劑分子)的數量， 從而能夠確定響應性對比增強實體l (例如CEST造影劑分子)的濃度。如 果該濃度是已知的，那么就可以從例如依賴于pH值的CEST效應來導出實 際的pH值。
在響應性對比增強實體或造影劑分子1為CEST造影劑分子的特定情況下，測量本身包括在向患者提供乳化液之后的第一步驟，即確定由于存
在CEST造影劑分子而導致的水質子信號強度變化，所述乳化液包括造影 劑，即包括其上附著有CEST造影劑分子1的非響應性對比增強實體顆粒 (例如含氟顆粒2)。這可以通過獲取兩個不同圖像來實現，所述圖像即第 一所謂的]H圖像和第二所謂的對照或參考&圖像，可以通過以對應于可 交換酰胺質子頻率的頻率輻照附著有響應性對比增強實體(在給出的范例 中為CEST造影劑分子1)的非響應性對比增強實體2獲取第一圖像，可以 通過以在MRI中公知的對稱失諧頻率輻照附著有響應性對比增強實體(在 給出的范例中為CEST造影劑分子1)的非響應性對比增強實體2獲取第二 圖像。"對稱"一詞在這種情況下表示相對于重力水質子信號是對稱的。將 圖像稱為iH圖像是因為被測量的信號來自質子。在給出的范例中，第一 圖像和第二對照或參考圖像之間的信號強度差異是因為CEST效應。
該差異的幅度依賴于造影劑分子1的濃度(在給出的范例中為CEST 造影劑分子的濃度)和被測參數(在本發明的優選實施例中為pH值)二者。 在給出的范例中，為了獲得正確的pH值圖，必需要知道CEST造影劑的濃 度。為此目的，可以通過以適當頻率的輻射輻照附著有響應性對比增強實 體(例如CEST造影劑分子1)的非響應性對比增強實體(例如含氟配混物) 來獲取第三激發信號圖像(例如氟或19F圖像(MF))，所述適當頻率依賴 于所用的非響應性對比增強實體2。例如，在場強為3T時，根據本發明的 實施例，輻照含氟配混物的適當頻率可以是122MHz。
如上所述，在根據本發明的其他實施例中，可以使用其他技術從非響 應性對比增強實體獲得信號。例如，可以利用超聲輻照非響應性對比增強 實體或者可以輻照其自身，例如其提供核輻射(放射性)信號。
在CEST造影劑分子1為響應性對比增強實體的特定情況下，可以將 CEST造成的水信號降低描述為-
其中Ms和M(T分別為諧振和對稱失諧輻照的水信號強度，keA為單個交
換部位速率常數，[CA]為造影劑濃度，riex為每個造影劑單元的化學交換部 位(通常為可交換質子)的總數，Tnv為水質子的縱向弛豫時間常數。根據
24本發明的該范例，由附著有至少一個響應性對比增強實體(在特定范例中
為CEST造影劑分子1)的非響應性對比增強實體顆粒(例如含氟顆粒2， 例如含一個或多個氟原子)來形成造影劑。這一關系遵循修正的布洛赫方 程，在必需要由RF脈沖使CEST造影劑分子1的可交換質子飽和的條件下 有效
,m:—m'、
=(2)
對于含氟配混物這一特定情況，以下關系適用于氟或"F信號 mf(,)"—〃r2mF(0) = e-〃D] (3)
其中U是將測量的信號強度MF (0)與氟原子[F]濃度關聯的校準因子。該
校準因子依賴于成像或光譜掃描方法并可以被準確地校準。此外，kea,是T,
(自旋-晶格馳豫時間)、T2 (橫向平面中的弛豫時間)、TR (RF脈沖的重
復時間)、TE (回波時間)的函數。
由于對于給定造影劑而言，顆粒尺寸(在給出的范例中為一個顆粒2
中的氟原子數量)是已知的，因此可以將方程寫為 A^(0"' [C4] (4)
其中nF為每單位造影劑(納米顆粒)中氟原子的數量。 一般以最短可能的 TE記錄"F圖像或光譜以便使信號損耗最小。在這種情況下，可以在第一
級近似上將方程寫為
Mf(0) = ^ [C4] (5)
與方程(2)組合變為
-m。
，)—"
其中已經消除了造影劑的濃度。為了獲得正確的pH圖，可以從其他數據獲 得T,w，或者如果氫圖像為所謂的質子密度圖，可以忽略該參數，因為在質 子密度成像中，對比度僅依賴于氫分子的數量而不依賴于^或T2。
與現有的方法相比，根據本發明的方法的主要優點在于，為了產生例 如依賴于濃度的pH值圖只需組合較少的圖像。結果，相對于現有技術的方 法，根據本發明的方法確定的pH值圖的信噪比(SNR)得到提高。在根據
25本發明的方法中，僅需要(M+2,-M.2。()。)以及對來自非響應性對比實體的
信號圖像(例如氟或19F圖像)的校正，即僅需要三個圖像，而不是如現
有技術方法中需要四個圖像。因此，根據本發明的方法將更容易在臨床曰 常工作中應用，因為它會更快且對運動或流動偽影不太敏感。
例如，在申請號為PCT/IB2006/051237的國際申請中描述的方法根據以 下公式消除了濃度
利用這種方法，必需要使用五個連續的算術步驟，即減法、除法、減
法、除法和再次除法(參見方程(7))。每個步驟將會使噪聲增大2的平方 根倍。在根據本發明的方法中，僅需要三個連續的算術步驟，即減法、除 法和再次除法(參見方程(6))。
最后，非響應性對比增強實體(例如19F)是非活性的或外源標記的事 實，給該方法帶來高度的特異性。這消除了將運動或流動導致的圖像偽影 誤認為CEST效應的風險。
圖3示意性地示出了根據本發明實施例的設備的截面。在該圖的中部， 用根據本發明的造影劑所處的特定位置12代表人體11。在該圖的底部和頂 部，示出了四個不同元件的截面。在該圖的最底部和最上部示出的元件13 為典型MRI系統的磁體。與磁體13相鄰的第二元件14是典型MRI系統的 梯度線圈。與梯度線圈14相鄰的第三元件15是典型MRI系統的射頻線圈。 該射頻線圈15適于發射和接收諸如16和17的射頻波，射頻波16和17適 于激發響應性對比增強實體，因此對于CEST造影劑而言，適于在iH頻率 工作。在此被示為最靠近身體U的第四元件18適于發射和接收諸如19、 20和21的射頻波，射頻波19、 20和21適于激發非響應性對比增強實體， 因此在非響應性造影劑包括含氟配混物的情況下，適于工作在19F的頻率。 在該圖的右側，控制器22被圖示為連接到梯度線圈14、射頻線圈15和多 通道射頻線圈1S。箭頭16表示從射頻線圈15發射到特定位置12的射頻波， 箭頭17表示從特定位置12返回的修正信號。 一旦該信號17被射頻線圈15 接收到，就將其發送到控制器22，在控制器22處將根據上述本發明的方法 分析該信號。可以將控制器22構造為計算裝置，例如包括一個或多個工作站或個人計算機或可以是專用處理引擎。
此外，本發明包括當在計算設備上執行時提供根據本發明的任一方法
的功能的計算機程序產品。此外，本發明包括諸如CD-ROM或盤片的數據
載體，其存儲機器可讀形式的計算機產品并且當在計算設備上執行時其執行至少一種本發明的方法。目前，常常在因特網或公司內聯網上提供這種
軟件以供下載，因此本發明包括通過局域網或廣域網發送根據本發明的計算機產品。該計算設備可以包括微處理器和FPGA之一。
要理解的是，盡管在此針對根據本發明的裝置和方法討論了優選實施例、特定構造和配置以及材料，但在不脫離本發明范圍和精神的情況下可以做出各種形式和細節上的改變和修正。
例如，還可以利用弛豫性依賴于pH值的造影劑而非CEST造影劑來完成pH值繪圖。同樣在這種情況下，信號依賴于pH值，也依賴于造影劑的濃度，造影劑的濃度可能難以消除。
另一方面，還可以使用CEST來對除pH值之外的其他參數繪圖，這些參數例如是溫度、p02或代謝物濃度。
權利要求
1、一種在向患者施予造影劑之后通過MRI成像獲得與物理化學參數有關的信息的方法，所述造影劑包括至少一個給出第一信號的非響應性對比增強實體和至少一個給出第二信號的響應性對比增強實體，所述第一信號可以與所述第二信號區分開，所述方法包括-獲取包括所述至少一個響應性對比增強實體的患者的至少部分身體的MR圖像，-通過記錄來自所述非響應性對比增強實體的所述第一信號獲取校準圖像，以及-從所述MR圖像和所述校準圖像確定所述物理化學參數的值，由此使用所述校準圖像針對所述MR圖像對所述造影劑濃度的依賴性補償所述物理化學參數的所述值。
2、 根據權利要求1所述的方法，其中，獲取校準圖像的所述步驟包括-從所述校準圖像確定所述非響應性對比增強實體的濃度，以及-利用所述確定的濃度減小或消除所述物理化學參數對造影劑濃度的依賴性。
3、 根據權利要求1或2所述的方法，還包括-確定用于產生所述MR圖像的第一信號的強度與用于產生所述校準圖像的所述第二信號的強度的比值，并從該比值導出所述物理化學參數的值。
4、 根據任一前述權利要求所述的方法，其中，所述造影劑包括其上附著有所述至少一個響應性對比增強實體的所述非響應性對比增強實體。
5、 根據權利要求4所述的方法，其中，所述至少一個響應性對比增強實體以共價鍵結合到所述非響應性對比增強實體。
6、 根據權利要求1到3的任一項所述的方法，其中，所述造影劑包括至少一個非響應性對比增強實體和至少一個響應性對比增強實體的混合物。
7、 根據任一前述權利要求所述的方法，其中，所述至少一個非響應性對比增強實體具有與水的質子諧振頻率顯著不同的MR諧振頻率。
8、 根據任一前述權利要求所述的方法，其中，所述響應性對比增強實體對RF脈沖做出響應，且對pH值、濃度、溫度或其組合的變化中的任一種做出響應。
9、 根據任一前述權利要求所述的方法，其中，所述至少一個非響應性對比增強實體不是人體天然具有的。
10、 根據任一前述權利要求所述的方法，其中，所述至少一個響應性對比增強實體為CEST造影劑分子。
11、 根據任一前述權利要求所述的方法，獲取MR圖像的所述步驟包括-獲取包括所述至少一個CEST造影劑分子的患者的至少部分身體的參考MRI圖像，以及-獲取包括所述至少一個CEST造影劑分子的患者的所述至少部分身體的對比增強的MRI圖像，以及-通過比較所述對比增強的MRI圖像和所述參考MRI圖像確定所述部分身體中的CEST效應。
12、 根據任一前述權利要求所述的方法，其中，所述非響應性對比增強實體包括非天然MRI活性核子。
13、 根據任一前述權利要求所述的方法，其中，所述非響應性對比增強實體的旋磁比接近氫的旋磁比。
14、 根據權利要求12或13所述的方法，其中，所述非響應性對比增 強實體為含氟配混物。
15、 根據權利要求14所述的方法，其中，所述含氟配混物包括全氟化 碳核和脂質殼。
16、 根據權利要求14所述的方法，其中，所述含氟配混物包括填充了 全氟配混物的聚合物殼。
17、 根據權利要求1到13的任一項所述的方法，其中，所述非響應性 對比增強實體包括填充了質子諧振頻率與水的諧振頻率顯著不同的配混物 或配混物的混合物的聚合物殼。
18、 根據權利要求10到17的任一項所述的方法，其中，通過以對稱 失諧頻率輻照所述CEST造影劑分子來獲取患者的至少部分身體的參考 MRI圖像，并且其中，通過以可交換質子頻率輻照所述CEST造影劑分子 來獲取所述患者的至少部分身體的對比增強的MRI圖像。
19、 根據權利要求10到18的任一項所述的方法，其中，所述CEST 造影劑分子包括至少一個CEST活性順磁性絡合物，所述至少一個CEST 活性順磁性絡合物包括至少一個用于實現CEST的可交換實體。
20、 根據權利要求19所述的方法，其中，所述順磁性絡合物為 Yb-DOTAM衍生物。
21、 根據任一前述權利要求所述的方法，其中，所述物理化學參數為 pH值。
22、 一種計算機程序產品，當在處理設備上執行所述計算機程序產品時，執行或控制根據權利要求1到21的任一項所述的方法。
23、 一種機器可讀數據存儲設備，其存儲根據權利要求22所述的計算 機程序產品。
24、 一種利用造影劑進行MRI成像的系統，所述造影劑包括至少一個 給出第一信號的非響應性對比增強實體和至少一個給出第二信號的響應性 對比增強實體，所述第一信號可以與所述第二信號區分開，所述系統包括:-用于獲取包括所述至少一個響應性對比增強劑的患者的至少部分身體 的MR圖像的裝置，-用于通過記錄來自所述至少一個非響應性對比增強實體的所述第一信 號而獲取所述患者的部分身體的校準圖像的裝置，以及-用于通過利用所述校準圖像減小或消除所述造影劑的濃度依賴性對物 理化學參數的效應而確定所述部分身體中的所述物理化學參數的值的裝 置。
25、 根據權利要求24所述的系統，其中，所述用于獲取MR圖像的裝 置使用預飽和脈沖。
26、 根據權利要求24或25所述的系統，其中，所述系統包括適于激 發所述響應性對比增強實體的第一發射機和適于激發所述非響應性對比增 強實體的第二發射機。
27、 一種造影劑，所述造影劑包括至少一個非響應性對比增強實體和 至少一個響應性對比增強實體。
28、 根據權利要求27所述的造影劑，其中，所述非響應性對比增強實 體具有與水的質子諧振頻率顯著不同的MR諧振頻率。
29、 根據權利要求27或28所述的造影劑，其中，所述非響應性對比增強實休不是人體天然具有的。
30、 根據權利要求27到29的任一項所述的造影劑，其中，所述非響 應性對比增強實體附著于或連接到所述至少一個響應性對比增強實體。
31、 根據權利要求30所述的造影劑，其中，所述至少一個響應性對比 增強實休以共價鍵結合到所述非響應性對比增強實體。
32、 根據權利要求27到29的任一項所述的造影劑，其中，所述造影 劑包括至少一個非響應性對比增強實體和至少一個響應性對比增強實體的 混合物。
33、 根據權利要求27到32的任一項所述的造影劑，其中，所述響應 性對比增強實體包括CEST造影劑分子。
34、 根據權利要求33所述的造影劑，其中，所述CEST造影劑分子包 括至少一個CEST活性順磁性絡合物，所述至少一個CEST活性順磁性絡合 物包括至少一個用于實現CEST的可交換實體。
35、 根據權利要求27到34的任一項所述的造影齊U，其中，所述非響 應性對比實體為含氟配混物。
36、 一種包括根據權利要求27到35的任一項所述的造影劑的IV制劑。
全文摘要
本發明涉及一種在向患者施予造影劑之后獲得與局部物理化學參數有關的MRI成像的方法，該造影劑包括至少一個不會在人體內天然產生的非響應性對比增強實體以及至少一個附著于該非響應性對比增強實體或與其混合的響應性對比增強實體。利用這種非響應性對比增強實體，通過僅獲取三個圖像即可獲得物理化學參數的值，因此，根據本發明的方法將更容易用于臨床日常工作中，因為它將會更快且對運動或流動偽影不太敏感。
文檔編號A61K49/06GK101466411SQ200780021152
公開日2009年6月24日 申請日期2007年6月8日 優先權日2006年6月9日
發明者H·格呂爾, J·A·皮克馬特, R·M·J·N·拉默里奇斯, R·T·韋 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司