專利名稱：：托特羅定的控釋制劑的制作方法
技術領域：
：本發明包括控釋托特羅定制劑及其制備方法。
背景技術：
：第三層。建議第一層適合控制水滲入芯中。美國專利號6，911,217公開了用于制備此類控釋多微粒的方法。由活性成分和粘合劑的稀溶液涂覆第二層；認為這可能需要相對長的包衣過程。此外，第三層是疏水性聚合物的水分散體，該涂覆典型地需要另外的固化步驟，這可進一步延長制備過程。在美國專利號6,911,217的實施例中，第一和第三層所涂覆的乙基纖維素的水分散體是31^^36@。311^16336@是市購的含油酸穩定劑的氨水分散體。因此，在該方法中，可形成油酸銨，且油酸銨可存在于最終的包衣中，這可引起活性成分的不需要的遷移/絡合。在提高溫度的長期固化期間，此類相互作用可能占優勢。PCT公布WO04/105735公開了包括一個或多個包衣單元的托特羅定的控釋藥用組合物。各單元具有芯、第一層和第二層。第一層包圍芯，包括托特羅定和一種或多種親水性聚合物。笫二層包括有效控制托特羅定從第一層釋放的一種或多種聚合物。控釋劑型需要在不同制備批次中制備的和貫穿成品貯存期的劑量單位之間，具有一致的藥物釋放。在藥品制備和質量管理(GMP)、美國藥典(USP)中、在新藥申請(NDA)和試驗新藥申請(IND)中制定了此類釋放的穩定性要求。美國公布號2003/152，624陳述它是"意外地發現國際專利公布號WO00/27364所述的組合物可展現不期望的藥物釋^:變異性。"美國公布號2003/152,624和WO00/27364被轉讓給PharmaciaCo.。此外，美國專利號6,911,217是以WO00/27364公布的相應的美國專利之一。美國公布號2003/152,624公開了具有改善的藥物釋放性質的控釋羅定相關化合物作為活性藥物和藥學上可接受的聚合物基控釋成分的劑量單位。在制備劑量單位時控釋成分的年齡分布是這樣的當對許多劑量單位隨機取樣和分別測試各自的體外溶出度后，在3小時后藥物釋放的變化不大于目標的15%。根據以上背景，藥學領域中熟練的技術人員將認識到需要有可以以控制的、延長的劑量釋放托特羅定的控釋藥用組合物。同時，該組合物必須控制貯存期的穩定性，通過使用涉及更短和/或更少分層步驟的簡單方法來配制。很清楚，應該避免使用聚合物水性(水)分散體，它可提高不需要的藥物釋放變異性。發明概述本發明的一個實施方案包括穩定的托特羅定多微粒藥用組合物，該組合物包含至少一種藥學上可接受的賦形劑和至少兩個多微粒部分，各部分具有托特羅定或其鹽，其中當與制備時的溶出曲線比4交時，在4(TC和75。/。相對濕度下貯存1個月之后，在4小時的藥用組合物的溶出曲線之間的差異不大于約5%。各部分可包含具有水溶性球芯的第一多微粒部分和具有不溶性和/或可膨脹球芯的第二多微粒部分。在穩定的多微粒藥物制劑中，兩個部分的比例為約90:10-90:10重量，并優選比例為約20:80-80:20重量。芯可以呈球形，直徑為約0.3mm-約lmm，并優選芯呈J求形，直徑為約0.4mm-約0.8mm。水溶性球芯優選為糖球芯。不溶性和/或可膨脹球芯優選為纖維素球芯。在制劑中，糖球芯與纖維素球芯之比可以是1:1-2:l重量的比例。在第一或第二多微粒部分中，各微粒具有包含含藥層和控釋層的芯；其中含藥層包圍芯，并具有i)托特羅定和/或代謝產物或其藥學上可接受的一種或多種鹽，和ii)至少一種親水性聚合物粘合劑；和控釋層包圍含藥層，并具有至少一種延長釋放的材料和至少一種調節釋放的材料。優選，托特羅定鹽是L-酒石酸托特羅定。穩定的多微粒藥物制劑還可包含在芯和含藥層之間的水溶性聚合物包衣層。任選，控釋層還包含增塑劑。托特羅定與親水性聚合物粘合劑之比可以是約l:2-5:l重量。托特羅定可微粉化，且具有其中d(0.9)值小于或等于約80微米的粒度分布，和優選托特羅定具有其中d(0.9)值小于或等于約50微米的粒度分布。在穩定的多微粒藥物制劑中，親水性聚合物粘合劑可以是聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素。含藥層占最終微粒約1%-約10%重量。延長釋放的材料與調節釋放的材料之比為約6:1-約1.5:l重量。延長釋放的材料可以是乙基纖維素或聚曱基丙烯酸酯聚合物，例如粘度為約7cPs-約50cPs的乙基纖維素。調節釋放的材料可以是低粘度羥丙基曱基纖維素，例如粘度為約3cPs-約6cPs的鞋丙基曱基纖維素。在穩定的多微粒藥物制劑中，延長釋放的材料和調節釋放的材料與增塑劑之比可以為約25:1-10:l重量。在穩定的多微粒藥物制劑中，控釋層可占最終多微粒約4%-約30%重量，且優選占最終多微粒約6%-約25%重量。本發明的另一個實施方案包括制備穩定的托特羅定多微粒藥用組合物的方法，該方法包括混合至少一種藥學上可接受的賦形劑和至少兩個多微粒部分，各部分具有托特羅定或其鹽，且各部分具有以下的在4小時取得的托特羅定溶出曲線當與制備時的相同部分比較時，在40。C和75。/。相對濕度下貯存1個月之后波動大于約5%，以獲得穩定的多微粒藥用組合物，其中當與制備時的溶出曲線比較時，在40。C和75%相對濕度下貯存1個月之后，在4小時的藥用組合物的溶出曲線之間的差異不大于約5%。各部分優選包含具有水溶性球芯的第一多微粒部分和具有不溶性和/或可膨脹球芯的第二多微粒部分。在一個特定的實施方案中，通過以下方法制備多微粒提供至少一種芯，該芯包含水溶性球與不溶性和/或可膨脹球按約10:90-約90:IO重量比例的組合；以足以形成含藥層的量，將含藥材料涂覆至芯，以形成有含藥層的芯；和以足以形成控釋層的量，將控釋材料涂覆至含藥層；其中含藥材料包含:i)為至少一種抗毒蕈堿的拮抗劑的藥物，和ii)至少一種親水性聚合物粘合劑；和控釋材料包含至少一種延長釋放的聚合物和至少一種調節釋放的聚合物。任選，該方法包括將含藥材料涂覆至芯之后的干燥步驟。任選，該方法包括在涂覆控釋材料之后的干燥步驟。第一涂覆步驟可包括將芯裝載入裝備有Wurster柱的流化床裝置中，和涂覆含藥材料的包衣，以形成含藥層。含藥材料可以是通過以下方法制備的分散體將親水性聚合物粘合劑溶于純化水中，以形成溶液，然后將該溶液與托特羅定混合，以形成均勻性分散體。笫二涂覆步驟可包括將具有含藥層的芯裝入Wurster流化床中，涂覆至少一種延長釋放的聚合物和至少一種調節釋放的聚合物的控釋材料。可通過混合兩種分開的溶液即溶于乙醇中的乙基纖維素的第一溶液和溶于純化水中的羥丙基甲基纖維素的第二溶液，來制備控釋材料。可通過在乙醇中混合羥丙基曱基纖維素和乙基纖維素，來制備控釋材料。本發明的還另一個實施方案包括托特羅定的多微粒藥用組合物，該組合物具有可重現性溶出曲線，包含至少具有托特羅定的第一和第二多微粒部分與至少一種藥學上可接受的賦形劑的組合，其中在4小時測量的第一批或組的藥用組合物的溶出曲線與其它組或批的藥用組合物的溶出曲線的差異不大于約5%。本發明的一個實施方案包括制備具有可重現性溶出曲線的托特羅定多微粒藥用組合物的方法，該方法包括a)制備至少兩個具有不同溶出曲線的多微粒部分，其中在溶出4小時的差異大于約5%,且在溶出12小時的差異不大于約10%;b)表征各部分的溶出曲線；和c)混合各部分的加權部分，以獲得具有可重現性溶出曲線的藥用組合物。本發明的另一個實施方案包括制備托特羅定制劑的方法，該方法包括將含許多托特羅定的多微粒組合成劑量單位。附圖描述圖1舉例說明實施例1-3的酒石酸托特羅定制劑的體外溶出曲線，其中芯的組成改變。圖2舉例說明實施例4-6的酒石酸托特羅定制劑的體外溶出曲線，其中含藥層的組成改變。圖3a舉例說明實施例7-9的酒石酸托特羅定制劑的體外溶出曲線，其中改變在水醇溶液中調節釋放的聚合物的相對量。圖3b舉例說明實施例10-12的酒石酸托特羅定制劑的體外溶出曲線，其中改變在醇溶液中調節釋放的聚合物的相對量。圖4舉例說明實施例13a和13b的酒石酸托特羅定制劑的體外溶出曲線，為了涂覆延長釋放層而使用不同的處理溶劑。圖5舉例說明實施例14和15的使用不同粘度HPMC的酒石酸托特羅定制劑的體外溶出曲線。圖6舉例說明實施例16和17的使用不同粘度的酒石酸托特羅定制劑的體外溶出曲線。圖7、8和9舉例說明在不同貯存條件之后(實施例18、19和20),具有不同芯材料的酒石酸托特羅定制劑的體外溶出曲線。圖10和1l舉例說明微粉化酒石酸托特羅定對在不同貯存條件之后(實施例21-22)體外溶出曲線的影響。圖12舉例說明微粉化酒石酸托特羅定和芯材料對在不同貯存條件之后(實施例8a、b)體外溶出曲線的影響。發明詳述本發明包括托特羅定的多微粒藥物制劑，該藥物制劑是穩定的和/或具有制備該制劑的可重現性溶出曲線和方法。可通過改變各種制劑參數如材料的選擇，來控制藥物的釋放速率。例如，明智地選擇在第一層中的芯材料、親水性聚合物的粘合劑和/或選擇在第二層中的延長釋放的聚合物或調節釋放的聚合物，可用于控制藥物釋放速率和多微粒部分的溶出曲線。例如，本發明產生具有可重現性溶出曲線的多微粒藥用組合物，該組合物可通過使用具有不同溶出曲線的至少兩個多微粒部分，在延長的時間內釋;^文特定的藥物。并且，本發明包括穩定的托特羅定多微粒藥用組合物，該藥用組合物包含至少兩個具有非穩當涉及制劑用于本文時，術語"穩定的溶出曲線"指當與制備時的溶出曲線比較時，在40。C和75。/o相對濕度下貯存l個月之后，在4小時的藥用組合物溶出曲線之間的差異不大于約5%。當涉及制劑用于本文時，術語"不穩定的溶出曲線"指藥物制劑在40。C和75。/o相對濕度下貯存l個月，當該藥物制劑的在4小時取的溶出曲線與在制備時取的相同制劑的溶出曲線比較時，差異大于約5%。當涉及制劑用于本文時，術語"可重現性溶出曲線"指在4小時測量的藥物制劑的第一批或組的溶出曲線與其它組或批的溶出曲線之間的差異不大于5%。當用于本文時，術語"制備的時間，，指當熟練的技術人員認為完成藥物制劑的制備并準備用作正常商業過程確定的時間。該術語也可稱為"時間零點"。通過在37。C時將制劑或多微粒部分溶于pH6.8的0.05M4,酸鹽緩沖液中，使用USP溶出度試驗儀I(籃)和使用800ml的溶液(當在0-12小時內測試時)或900ml的溶液(當在0-14小時測試時)，來確定上面所討論的溶出曲線。穩定的托特羅定多微粒藥用組合物包含至少兩個多微粒部分，各部分具有托特羅定或其鹽，且各部分具有不穩定的溶出曲線。特別是，本發明包括穩定的L-酒石酸托特羅定制劑和制備該制劑的方法，該制劑包含具有芯和兩個或多個包衣的多微粒。各多微粒至少包括芯、第一層(含托特羅定的層)和笫二層(控釋層)。本發明的制劑克服了上述的貯存期體外溶出的穩定性問題。在一個實施方案中，包圍芯的第一層即含托特羅定的層包括托特羅定和親水性聚合物粘合劑。第二層即控釋層包圍第一層，包括有效控制托特羅定從第一層釋放的一種或多種聚合物。當用于本文時，除非另有定義，當涂覆至包衣時術語"包圍"指部分或全部包圍芯或包衣芯的包衣。任選，控釋層可包括適合調節藥物控釋速率的一種或多種可溶性增塑劑或抗粘劑。可溶性增塑劑或抗粘劑包括但不限于檸檬酸三乙酯或聚乙二醇。任選，可在含藥層的涂覆之前首先用親水性聚合物層來將芯包衣。芯可選自任何合適的材料，優選呈球形。優選，芯可為不同芯的混合物，其中各芯或芯組有不同的材料。當芯是不同材料的芯的組合時，至少一種芯或"芯型"由水溶性材料制成。可通過組合其水溶性參數有顯著差異的不同材料的芯來控制水滲入芯中。因此，例如，可通過使用以確定的比例與不溶性和/或可膨脹的芯混合的至少一種水溶性芯，來實現藥物釋放控制。芯材料的選擇也可提供如實施例18-20所示體外溶出曲線研究闡述的藥物的貯存期穩定性。多微粒芯材料主要確定微粒部分的藥物溶出曲線。因此，可通過選擇用于微粒的芯材料和不同微粒部分的比例，來控制藥用組合物的藥物溶出曲線。當使用兩個微粒部分時，兩個部分的比例典型地為約10:90-約90:IO重量。優選，各部分的比例為約20:80-80:20重量，更優選，比例為約50:50-約70:30重量。典型地，芯是可溶性球與不溶性和/或可膨脹球按約10:90-約90:IO重量比例的組合。優選，可溶性球與不溶性和/或可膨脹球的比例為約20:80-80:20重量，更優選，比例為約50:50-約70:30重量。形成的芯可呈球形，直徑約0.3mm-約lmm。優選，直徑約0.4mm-約0.8mm,更優選，直徑約0.5mm-約0.7mm。芯可由糖球和微晶纖維素球制成。包衣糖芯的溶出度隨時間而減少；因此，包衣芯貯存的時間越長，隨時間釋放的藥量減少(實施例18)。因為它是不同的材料，微晶纖維素芯與糖芯相比，具有不同的藥物釋放曲線。包衣的微晶纖維素芯的溶出度隨時間而增加；因此，包衣芯貯存的時間越長，隨時間釋放的藥量增力。(實施例19)。優選，糖球與微晶纖維素球之比為約l:1-2:l重量。可市購的糖球包括由NPPharma(Bazainville,France)銷售的Suglets,可市購的微晶纖維素球包括由Syntapharm(Germany)銷售的Cellets⑧。當芯為糖球與微晶纖維素球的組合時，以最終多微粒的重量計，芯的重量為約70%-約90%。可任選用含可溶性聚合物和可溶性增塑劑或抗粘劑的親水性聚合物層將芯包衣。可溶性聚合物包括但不限于纖維素衍生物類，例如羥丙基甲基纖維素。可溶性增塑劑或抗粘劑如先前所述。第一層即含藥層，是至少一種抗毒蕈堿的拮抗劑如托特羅定或其可接受的藥用鹽和至少一種親水性聚合物粘合劑的組合。典型地，藥物與親水性聚合物粘合劑的比例應該足以使藥物有效地結合至芯，以便使多微粒的集合可釋放治療有效量的藥物，如托特羅定。第一層可允許控制藥物的釋放速率。用于第一層的親水性聚合物粘合劑的水溶解度可能是用于控制藥物釋放速率的關鍵參數。可以通過改變親水性聚合物粘合劑的水溶解度及其絕對量，來提高或降低藥物溶出曲線。纖維素衍生物包含羥丙基纖維素和羥丙基曱基纖維素，優選，具有IOOcPs粘度的羥丙基纖維素。含藥層可任選包括如先前所述的可溶性增塑劑或抗粘劑。在一個單位劑量中的芯的尺寸和多微粒的數量將確定含藥層的厚度。例如，假如多微粒的數量保持恒定，那么較小的芯將需要較厚的層，以釋放包括在具有較薄層的較大芯中的等量藥物。第一層占最終多微粒約1%-約10%重量。優選第一層占最終多微粒約1%-約7%重量，更優選約2%-約5%重量。在一個實施方案中，托特羅定與親水性聚合物之比為約l:2-5:l重量。托特羅定可為鹽的形式，包括但不限于L-酒石酸托特羅定。L-酒石酸托特羅定可微粉化。假如微粉化，L-酒石酸托特羅定的粒度d(0.9)值應小于約80微米，優選不大于(NMT)約50微米。更優選，粒度為d(0.9)NMT約25微米。可通過選擇第二層即控釋層中的延長釋放的材料與調節釋放的材料的比例，來控制藥物釋放。如果控釋層選擇用水醇溶液，那么通過仔細選擇材料的比例，藥物釋放溶出曲線可從即釋曲線改變成控釋曲線。然而，假如在95%的醇溶液中制備類似的控釋制劑，那么溶出顯著降低。可利用后者以改善方法的重現性。控釋層為至少一種延長釋放的材料和至少一種調節釋放的材料的組合。延長釋放的材料通常為疏水性成膜聚合物。疏水性成膜聚合物包括但不限于乙基纖維素或聚曱基丙烯酸酯聚合物。調節釋放的材料通常為親水性聚合物和/或增塑劑。調節釋放的材料包括但不限于低粘度的羥丙基曱基纖維素或聚乙二醇。一旦確定延長釋放的聚合物與調節釋放的材料之比，可以通過改變各聚合物的等級(粘度)來進一步調節溶出曲線。例如，優選，乙基纖維素的粘度為約7cPs-約50cPs。優選，調節釋放的材料為具有約3cPs-約6cPs粘度的羥丙基曱基纖維素。延長釋放的材料和調節釋放的材料與任選的增塑劑之比允許確立藥物從包衣球的預定的釋放速率。典型地，延長釋放的材料與調節釋放的材料之比為約6:1-2:l重量。例如在一個實施方案中，延長釋放的材料乙基纖維素與調節釋放的材料HPMC之比在約6:l-約1.5:l重量之間變化。然而，當增塑劑用于控釋層時，延長釋放的材料和調節釋放的材料與增塑劑之比為約25:1-10:l重量。控釋層占最終多微粒約4%-約30%重量。優選，第二層占最終多孩支粒約6%-約25%重量，和更優選約8%-約20%重量。除了控釋層的制劑參數之外，可通過修改工藝參數來改變溶出曲線。工藝參數包括用于溶解兩種不同的聚合物和制備控釋包衣材料溶液的溶劑系統。例如，可涂覆控釋包衣材料的7.3。/。w/w水醇溶液(水與醇之比為16:84)或6.0%w/w醇溶液。本發明也包括制備穩定的托特羅定多微粒藥用組合物的方法。該方法包括將藥學上可接受的賦形劑與至少兩個多微粒部分混合，各部分具有托特羅定或其鹽，當與在制備時的相同部分比較時，在40。C和75%相對濕度下貯存1個月之后，在4小時取得的各部分的托特羅定溶出曲線波動大于約5%,以獲得穩定的多微粒藥用組合物，其中當與制備時的溶出曲線比較時，在40°〇和75%相對濕度下貯存1個月之后，在4小時的穩定的藥用組合物的溶出曲線之間的差異不大于約5%。制備具有上述兩層包衣的多微粒的方法包括供給至少一種芯；將含藥材料涂覆至芯，以形成含藥層，其中含藥層包含至少一種抗毒蕈堿的拮抗劑和至少一種親水性聚合物粘合劑；和將控釋材料涂覆至含藥層，以形成控釋層，其中控釋層包含至少一種延長釋放的材料和至少一種調節釋放的材料。通過將芯裝載入用Wurster柱裝備的流化床裝置(Wurster流化床)中，并涂覆含藥物的分散體或溶液的包衣以形成第一層即含藥層，來涂覆第一層。當使用Wurster柱時，標稱入口空氣溫度為約50。C-55。C，排氣溫度為約28。C-約34。C，優選約3(TC-約32T:。通過將親水性聚合物粘合劑例如羥丙基纖維素或羥丙基曱基纖維素溶于純化水中，然后使該溶液與托特羅定混合以形成均勻的分散體，來制備包含藥物的分散體。優選使用微粉化的L-酒石酸托特羅定。假如需要，在涂覆第一包衣之后，該方法可隨后干燥足夠的時間，例如15分鐘。可按約5(TC-60。C的標稱入口空氣溫度在Wurster柱(Wurster干燥法)中進行干燥。一旦標稱排氣溫度為約4(TC,則可結束干燥。通過將包衣的芯裝載入Wurster流化床中，并涂覆至少一種延長釋放的材料和至少一種調節釋放的材料的包衣溶液以形成第二層，來涂覆第二層即控釋層。當使用Wurster柱時，標稱入口空氣溫度為約45。C-約55。C,優選48。C-約52。C，排氣溫度為約28。C-約34。C,優選3(TC-約32。C。通過首先將羥丙基甲基纖維素(HPMC6cPs,Pharmacoat606)溶于95。/。的乙醇USP中，然后使該溶液與乙基纖維素(Ethoce產7cPs)混合例如45分鐘直到溶解，來制備控釋包衣溶液。在包衣步驟期間不斷地混合該溶液。或者，通過混合以下兩種分開的溶液來制備控釋包衣溶液乙基纖維素(Ethoce產7cPs)溶于95。/o乙醇USP的第一種溶液，和羥丙基甲基纖維素(HPMC6cPs,Pharmacoat606@)溶于純化水的第二種溶液。假如需要，在涂覆第二包衣之后，該過程可隨后干燥足夠的時間例如15分鐘。可通過Wurster干燥法進行干燥，標稱入口空氣溫度為約5(TC-約55°C，直至獲得約4(TC的標稱排氣溫度。一旦將芯包衣兩次，就將已包衣的單位或多微粒填充至所期望尺寸的膠嚢內。200mg/劑量或100mg/劑量的膠嚢可分別為弁2或#4的尺寸。在一個實施方案中，月交嚢是具有足夠含有2mg或4mgL-酒石酸托特羅定的藥物的硬明膠膠嚢。本發明包括托特羅定的多微粒藥用組合物，該組合物具有可重現性溶出曲線，包含至少具有托特羅定的第一和第二多微粒部分與至少一種藥學上可接受的賦形劑的組合，其中在4小時測量的笫一批或組的藥用組合物的溶出曲線與其它組或批的藥用組合物的溶出曲線的差異不大于5%。多微粒藥用組合物的特征在于如上所述的穩定的多微粒制劑。也提供制備具有可重現性溶出曲線的托特羅定多微粒藥用組合物的方法，該方法包括a)制備至少兩個具有不同溶出曲線的多微粒部分，其中在溶出4小時的差異大于約5%，而且在溶出12小時的差異大于約10%;b)表征各部分的溶出曲線；和c)混合各部分的加權部分，以獲得具有可重現性溶出曲線的藥用組合物。本發明還包括制備托特羅定制劑的方法，該方法包括將含許多托特羅定的多微粒組合成劑量單位。已參考某些優選的實施方案描述了本發明，但根據說明書的考慮，其它實施方案對本領域的技術人員而言將是顯而易見的。參考以下詳細描述本發明的方法和組合物的實施例，來進一步限定本發明。可在不脫離本發明的范圍下，對材料和方法進行許多修改，這對本領域的技術人員而言將是顯而易見的。實施例實施例l-3:芯組合物對藥物釋》丈曲線的影響將芯裝載入配有Wurster柱的流化床裝置(Wurster流化床)，并在50。C-55。C的標稱入口空氣溫度和3(TC-32。C的排氣溫度下用含藥分散體將芯包衣。含藥分散體由羥丙基纖維素100cPs(1mg/芯)的純化水溶液與微粉化的L-酒石酸托特羅定(4mg/芯)混合形成均勻分散體制成。在包衣之后，包衣的芯在55。C的標稱入口空氣溫度下干燥(Wurster干燥)。將包衣的芯重新裝載入Wurster流化床中，并在5(TC-52°C的標稱入口空氣溫度和30。C-32。C的排氣溫度下用控釋包衣料將包衣的芯包衣。控釋包衣料由兩種溶液制成(l)乙基纖維素7cPs(25.6mg/芯)的乙醇(USP95%)溶液，和(2)溶于純化水中的羥丙基甲基纖維素6cPs(6.4mg/芯)。在包衣之后，在55。C的標稱入口空氣溫度下使包衣的多微粒干燥(Wurster干燥)，直至標稱排氣溫度為約40°C。表1總結了實施例1-3的多微粒組合物。表l.實施例l、2和3的多微粒制劑，按重量計(mg)。成分實施例l實施例2實施例3L-酒石酸托特羅定4.04.04.0糖球，25-30目155.093.0孩么晶纖維素球，25-35目155.062.0乙基纖維素7cPs(延長釋放的聚合物)25.625.625.6羥丙基曱基纖維素6cPs(調節釋放的聚合物)6.46.46.4羥丙基纖維素100cPs(粘合劑)1.01.01.0總重量192.0192.0192.0使用USP溶出度試驗儀I和使用900ml的溶液(當在0-14小時內測試時)，在37。C下使各制劑的多微粒溶于pH6.8的0.05M磷酸鹽緩沖液中。在0、2、3、4、7和14小時測定藥物釋放曲線或溶出曲線。表2總結了各多微粒的溶出度數據，圖1描繪了實施例1-3的多微粒的藥物溶出曲線。以百分比給出了溶出曲線，其中100。/o相當于4mg的酒石酸托特羅定。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實施例4-6:含藥層的組合物影響使用實施例1所述的方法制備三組包衣的多微粒。在實施例4-6中，芯的組成保持不變，改變含藥層的組成。特別是，改變親水性聚合物粘合劑的量。各多微粒的制劑顯示于表3中。表3.實施例4、5和6的多微^立組合物，按重量計(mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>*在延長釋放層中調節釋放的聚合物**在延長釋;^丈層中6.4mg調節釋^:的聚合物和在藥物層中1mg粘合劑使用USP溶出度試驗儀I和使用800ml的溶液(當在0-12小時內測試時)，在37。C下使各制劑的多微粒溶于pH6.8的0.0SM磷酸鹽緩沖液中。在時間O、1、2、4、5、8和12小時測定藥物釋放曲線。表4總結了各多微粒的數據，圖2描繪了實施例4-6的多微粒的藥物溶出曲線。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表6,買施例7、8和9的溶出曲線<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實施例10-12:在控釋層中成分的比例對醇ER溶液的影響將芯裝載入配有Wurster柱的流化床裝置(Wurster流化床)，并如實施例l所詳述將芯包含藥層。將包衣的芯重新裝載入Wurster流化床中，并在48。C-50。C的標稱入口空氣溫度和32。C-34。C的排氣溫度下用控釋包衣料將包衣的芯包衣。控釋包衣料由乙基纖維素7cPs和羥丙基甲基纖維素6cPs制成，兩者均溶于乙醇(USP95%)中。首先溶解羥丙基曱基纖維素，然后添加乙基纖維素，并在包衣處理期間不斷地混合最終的溶液。在包衣之后，在55。C的標稱入口空氣溫度下使包衣的多微粒干燥(Wurster千燥)，直至標稱排氣溫度為約40。C。表7總結了實施例10-12的多微粒組合物。表7.實施例10、11和12的多微粒制劑，按重量計(mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>使用USP溶出度試驗儀I和使用900ml的溶液(當在0-14小時內測試時)，在37。C下使各制劑的多微粒溶于pH6.8的0.05M磚酸鹽緩沖液中。在下面指定的時間測定藥物釋放曲線。表8總結了各多微粒的數據，圖3b描繪了實施例10-12的多微粒的藥物溶出曲線。表8.實施例10、11和12的溶出曲線<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實施例13:在控釋層中溶劑選擇的影響使用實施例1和10所述的方法制備兩組包衣的多^f款粒。在實施例13中，芯和含藥層的組成保持不變。使用實施例7的制劑，改變用于制備控釋層的溶劑。在實施例13a中，控釋層由以下溶液制成:7.3%重量的水醇溶液，其中水與醇的比例為16:84重量。在實施例13b中，溶液為使用95。/。乙醇(USP)的7.1%重量的醇溶液。使用USP溶出度試驗儀I和使用900ml的溶液(當在0-14小時內測試時)，在37。C下使各制劑的多微粒溶于pH6.8的0.05M石粦酸鹽緩沖液中。在下面指定的時間測定藥物釋放曲線。表9總結了各多微粒的數據，圖4描繪了實施例13a和13b的多微粒的藥物溶出曲線。表9.實施例13a和13b的溶出曲線<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實施例14-17:延長釋放層中聚合物粘度的影響使用實施例1所述的方法制備四組包衣的多微粒。在實施例14-17中，芯和含藥層的組成保持不變。改變在控釋層中各聚合物的粘度。在實施例14-17中，系統地改變在第二層中乙基纖維素(延長釋放的聚合物)和/或HPMC(調節釋放的聚合物)的粘度。各多微粒的制劑顯示于表IO中。表IO.實施例14、15、16和17的多箱t粒制劑，按重量計(mg)。成分實施例14實施例15實施例16實施例17L-酒石酸托特羅定4.04.04.04.0糖球，25-30目93.093.093.093.0孩i晶纖維素球，25-35目62.062.062.062,0^乙臬纖維素7cPs25.625.625.6NA六乙基纖維素50cPsNANANA25.6"HPMC6cPs6,4NA10.4***10.4"***HPMC3cPsNA6.4NANA輕丙基纖維素IOOcPs4.04.0NANA總重量195.0195.0195.0195.0*延長釋^:的聚合物**釋放調節劑(羥丙基曱基纖維素)***在第一層中4mg的HPMC6cPs也用作粘合劑，6.4mg用作釋放調節劑。使用USP溶出度試驗儀I和使用800ml的溶液(當在0-12小時內測試時)，在37°C下使各制劑的多微粒溶于pH6.8的0.05M磷酸鹽緩沖液中。在下面指定的時間測定藥物釋放曲線。表11總結了各多微粒的數據，圖5和6描繪了實施例14、15、16和17的多微粒的藥物;容出曲線。24<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實施例18-20:芯材料對藥物穩定性的影響使用實施例l所述的方法，制備三組包衣的多微粒。含藥層和延長釋放層的組成保持不變，改變芯材料。在實施例18-20中，將3叫^5@或。61^3@的芯包含羥丙基曱基纖維素和聚乙二醇的薄親水性層，隨后包水醇溶液的含藥層，該水醇溶液使用羥丙基甲基纖維素作為粘合劑和用聚乙二醇作為抗粘劑。在含藥層中采用未微粉化的藥物。然后涂覆由作為延長釋放的聚合物的乙基纖維素和作為增塑劑/調節釋放的聚合物的聚乙二醇組成的控釋層。表12總結了實施例18、19和20的多微粒制劑。在實施例20中，計算l基于芯的50:50混合物。裊12.實施例18、19和20的多存M立制劑，按重量計(mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>*基于50:50w/w物理混合物的理論計算。將最終的包衣小丸在45。C和100。/。相對濕度(RH)下在熱空氣貯存箱中貯存7-10天。隨后，將各樣品的溶出曲線與貯存于室溫(RT)下的包衣小丸的溶出曲線比較。表13總結了多微粒的溶出度數據。通過混合等重量的實施例18和19所述的兩種制劑，來制備實施例20。圖7-9描繪了在RT和在45。C/100RH下物理混合物的溶出曲線。可稍微改變兩種不同成分之間的比例以獲得穩定的溶出曲線。使用USP溶出度試驗儀I和使用800ml的溶液(當在0-12小時內測試時)，在37。C下使各制劑的多微粒(保持在室溫或45。C/100。/。相對濕度下)溶于pH6.8的0.05M磷酸鹽緩沖液中。在下面指定的時間測定藥物釋放曲線。表13總結了各多微粒的數據，圖7、8和9分別描繪了實施例18、19和20的多微粒的藥物溶出曲線。表13.實施例18、19和20的溶出曲線<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實施例21和22:藥物微粉化對藥物釋放曲線的影響使用實施例l所述的方法，制備兩組包衣的多微粒。含藥層的組成改變，以涂覆^^有羥丙基甲基纖維素作為粘合劑和聚乙二醇作為抗粘劑的藥物溶液或藥物分散體。控釋層由作為延長釋放的聚合物的乙基纖維素和作為增塑劑/調節釋放的聚合物的聚乙二醇組成。在實施例21和22中，用藥物溶液(實施例21)或藥物分散體(實施例22)將芯5叫^3@包衣。表14總結了實施例21和22的多微粒制劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>**在處理期間去除。實施例24:酒石酸托特羅定的2mg和4mg控釋制劑將糖球Suglets⑧和微晶纖維素球061^3@裝載入配有Wurster柱的Glatt-粉末包衣機-制粒機(GPCG)30中，并在50。C-55。C的標稱入口空氣溫度和28-34。C的排氣溫度下用含藥分散體將其包衣。通過將羥丙基纖維素(HPC,Klucef)溶于純化水中(大約l5min),然后使該溶液與微粉化的L-酒石酸托特羅定混合大約40min以形成均勻的分散體，來制備含藥的分散體。在含藥層包衣處理期間，不斷地混合均勻的分散體。在60。C的標稱入口空氣溫度下通過Wurster干燥法使包衣的芯干燥約15分鐘，直至獲得40。C的標稱排氣溫度。將包含藥層的芯重新裝載入配有Wurster的GPCG30中，并在50-55。C的標稱入口空氣溫度和30-34。C的排氣溫度下用控釋包衣材料將其包衣。通過混合兩種分開的溶液乙基纖維素(Ethocef7cPs)與95。/。乙醇(USP)混合約40分鐘的第一溶液和羥丙基曱基纖維素(HPMC6cPs，Pharmacoat606。@)與純化水混合15分鐘的第二溶液，來制備控釋包衣材料。將乙基纖維素溶液與羥丙基甲基纖維素溶液混合大約15min。在涂覆控釋層之后，在50。C的標稱入口空氣溫度下通過Wurster干燥法使多微粒干燥15分鐘，直至獲得4(TC的標稱排氣溫度。將多微粒填充至#2(大約200mg/劑量)或弁4(大約IOOmg/劑量)硬明膠膠嚢中，以分別獲得4mg和2mg劑量的L-酒石酸托特羅定。表18總結了多微粒的組成。表18.多微粒的組成材料功能mg/膠嚢mg/膠嚢承芯(球)孩i晶纖維素(500-710孩i米)可膨脹的惰性芯67-5762糖球(600-710孩吏米)可溶性惰性芯98-8893含藥層微粉化的L-酒石酸托特羅定API44KlucelLF(羥丙基纖維素)親水性聚合物粘合劑1-21純化水處理溶劑NANA**控釋層EthocelPremium7cps(乙基纖維素)延長釋放的包衣24-4032羥丙甲纖維素2910(羥丙基曱基纖維素6cps)調節釋放的包衣6-10895%乙醇處理溶劑NA**NA**純化水處理溶劑NA**NA***優選值。**在處理期間去除。30權利要求1.一種穩定的托特羅定多微粒藥用組合物，所述藥用組合物包含至少一種藥學上可接受的賦形劑和至少兩個多微粒部分，各部分具有托特羅定或其鹽，且所述部分的比例為90:10-10:90重量，其中當與制備時的溶出曲線比較時，在40℃和75％相對濕度下貯存1個月之后，在4小時的溶出曲線之間的差異不大于約5％。2.權利要求l的穩定的多微粒藥物制劑，其中所述部分包含第一多微粒部分和第二多微粒部分，所述第一多微粒部分具有水溶性球芯，而所述第二多微粒部分具有不溶性和/或可膨脹球芯。3.權利要求2的穩定的多微粒藥物制劑，其中在所述第一或第二多微粒部分中，各微粒具有包含含藥層和控釋層的芯；其中所述含藥層包圍所述芯，并具有1)托特羅定和/或其代謝產物或藥學上可接受的一種或多種鹽，和ii)至少一種親水性聚合物粘合劑；和所述控釋層包圍所述含藥層，并具有至少一種延長釋;J文的材料和至少一種調節釋放的材料。4.前述權利要求中任一項的穩定的多微粒藥物制劑，其中所述托特羅定鹽為L-酒石酸托特羅定。5.權利要求3或4中任一項的穩定的多微粒藥物制劑，所述多微粒藥物制劑還包含在所述芯和所述含藥層之間的水溶性聚合物包衣。6.權利要求3-5中任一項的穩定的多微粒藥物制劑，其中所述控釋層還包含增塑劑。7.權利要求2-6中任一項的穩定的多微粒藥物制劑，其中所述具有水溶性球芯的部分與所述具有不溶性和/或可膨脹球芯的部分之比為約90:10-90:10重量。8.權利要求2-7中任一項的穩定的多微粒藥物制劑，其中所述具有水溶性球芯的部分與所述具有不溶性和/或可膨脹球芯的部分之比為約20:80-80:20重量。9.權利要求2-8中任一項的穩定的多微粒藥物制劑，其中所述芯呈球形，且直徑約0.3mm-約1mm。10.權利要求2-9中任一項的穩定的多微粒藥物制劑，其中所述芯呈球形，且直徑約0.4mm-約0.8mm。11.權利要求2-10中任一項的穩定的多微粒藥物制劑，其中所述第一部分具有糖^^芯，而所述第二部分具有纖維素^^芯。12.權利要求11的穩定的多微粒藥物制劑，其中所述糖球芯與纖維素球芯之比為1:1-2:1重量。13.權利要求2-12中任一項的穩定的多微粒藥物制劑，其中所述托特羅定與親水性聚合物粘合劑之比為約1:2-5:1重量。14.前述權利要求中任一項的穩定的多微粒藥物制劑，其中將所述托特羅定微粉化，且具有d(0.9)值小于或等于約80微米的粒度分布。15.前述權利要求中任一項的穩定的多微粒藥物制劑，其中將所述托特羅定微粉化，且具有d(0.9)值小于或等于約50微米的粒度分布。16.權利要求3-15中任一項的穩定的多微粒藥物制劑，其中所述親水性聚合物粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素或羥丙基曱基纖維素。17.權利要求3-16中任一項的穩定的多微粒藥物制劑，其中所述含藥層占最終微粒約1%-約10%重量。18.權利要求3-17中任一項的穩定的多微粒藥物制劑，其中所述延長釋放的材料與所述調節釋放的材料之比為約6:1-約1.5:1重量。19.權利要求3-18中任一項的穩定的多微粒藥物制劑，其中所述延長釋放的材料為乙基纖維素或聚曱基丙烯酸酯聚合物。20.權利要求3-19中任一項的穩定的多微粒藥物制劑，其中所述調節釋放的材料為低粘度羥丙基甲基纖維素。21.權利要求19-20中任一項的托特羅定制劑，其中所述乙基纖維素的粘度為約7cPs-約50cPs。22.權利要求20-21中任一項的穩定的多微粒藥物制劑，其中所述羥丙基曱基纖維素的粘度為約3cPs-約6cPs。23.權利要求3-22中任一項的穩定的多微粒藥物制劑，其中所述控釋層還包含增塑劑。24.權利要求23的穩定的多微粒藥物制劑，其中所述延長釋放的材料和所述調節釋放的材料與增塑劑之比為約25:1-10:1重量。25.權利要求3-24中任一項的穩定的多微粒藥物制劑，其中所述控釋層占最終多微粒約4%-約30%重量。26.權利要求3-25中任一項的穩定的多微粒藥物制劑，其中所述控釋層占最終多微粒約6%-約25%重量。27.—種制備穩定的托特羅定多微粒藥用組合物的方法，所述方法包括將至少一種藥學上可接受的賦形劑和至少兩個多微粒部分混合，各部分具有托特羅定或其鹽，且各部分具有不穩定的托特羅定溶出曲線，其中各部分之比為90:10-10:90重量，以獲得穩定的多微粒藥用組合物。28.權利要求27的制備穩定的多微粒藥物制劑的方法，其中所述部分包含第一多微粒部分和第二多微粒部分，所述第一多微粒部分具有水溶性球芯，而所述第二多微粒部分具有不溶性和/或可膨脹^^芯。29.權利要求27-28中任一項的制備穩定的多微粒藥物制劑的方法，其中通過以下步驟制備所述多微粒提供至少一種芯，所述芯包含水溶性球與不溶性和/或可膨脹球以約10:90-約90:10重量比例的組合；以足以形成含藥層的量，將含藥材料涂覆至所述芯，以形成有含藥層的芯；和以足以形成控釋層的量，將控釋材料涂覆至所述含藥層；其中所述含藥材料包含i)藥物，所述藥物為至少一種抗毒蕈堿的拮抗劑，和ii)至少一種親水性聚合物粘合劑；和所述控釋材料包含至少一種延長釋放的聚合物和至少一種調節釋放的聚合物。30.權利要求29的方法，其中所述第一涂覆步驟包括將所述芯裝載入裝備有Wurster柱的流化床裝置中，和涂覆所述含藥材料的包衣，以形成所述含藥層。31.權利要求30-31中任一項的方法，其中所述含藥材料為通過以下步驟制備的分散體將所述親水性聚合物粘合劑溶于純化水中，以形成溶液，然后將所述溶液與托特羅定混合，以形成均勻的分散體。32.權利要求29-31中任一項的方法，所述方法還包括將所述含藥材料涂覆至所述芯之后的干燥步驟。33.權利要求29-32中任一項的方法，其中所述第二涂覆步驟包括將所述有含藥層的芯裝載入Wurster流化床中，和涂覆至少一種延長釋放的聚合物和至少一種調節釋放的聚合物的控釋材料。34.權利要求29-33中任一項的方法，其中通過混合兩種分開的溶液乙基纖維素溶于乙醇的第一溶液和羥丙基曱基纖維素溶于純化水的第二溶液，來制備所述控釋材料。35.權利要求29-34中任一項的方法，其中通過在乙醇中混合羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素，來制備所述控釋材料。36.權利要求29-35中任一項的方法，所述方法還包括涂覆所述控釋材料之后的干燥步驟。37.—種具有可重現性溶出曲線的托特羅定多微粒藥用組合物，所述組合物包含第一和第二多微粒部分的組合，各多微粒部分具有托特羅定和至少一種藥學上可接受的賦形劑，其中在4小時測量的第一批或組的藥用組合物部分的溶出曲線與以后的組或批的藥用組合物的溶出曲線的差異不大于5%。38.—種制備托特羅定多微粒藥用組合物的方法，所述組合物在4小時內具有可重現性溶出曲線，所述方法包括a)制備至少兩個具有不同的溶出曲線的多微粒部分，其中在溶出4小時時溶出曲線的差異大于5%,且在溶出12小時時大于10%;b)表征各部分的溶出曲線；和C)混合各部分的加權部分，以獲得具有可重現性溶出曲線的藥用組合物。39.—種制備托特羅定制劑的方法，所述方法包括將許多含托特羅定的多微粒組合成劑量單位。全文摘要本發明包括具有至少一種藥學上可接受的賦形劑和至少兩個多微粒部分的穩定的托特羅定多微粒藥用組合物，各部分具有托特羅定或其鹽，各部分的比例為90∶10-10∶90重量，其中當與制備時的溶出曲線比較時，在40℃和75％相對濕度下貯存1個月之后，在4小時的溶出曲線之間的差異不大于約5％。文檔編號A61K9/50GK101460155SQ200780018523公開日2009年6月17日申請日期2007年3月21日優先權日2006年3月21日發明者D·阿里利,T·戈德申請人:特瓦制藥工業有限公司