專利名稱：：用于鼻淚系統的藥物釋放方法、結構及組合物的制作方法
技術領域：
：本申請涉及用于在鼻淚引流系統中或其周邊使用的植入物，具體地說提供淚小管植入物、淚嚢植入物、淚管塞以及具有給藥能力的淚管塞。
背景技術：
：在眼部給藥領域中，患者和醫生面臨著各種挑戰。具體地說，治療的重現性(每天進行多次注射、滴注多次滴眼劑方案)、相關的成本以及患者依從性的缺乏可能顯著影響到可能的治療效果，導致視力減退，很多時候會導致失明。在接受藥物治療、例如滴注滴眼劑時，患者依從性可能不穩定，在某些情況下，患者可能不遵循推薦的治療方案。依從性缺乏可以包括滴注滴劑失敗、無效的操作(滴注小于所需量)、滴劑的過量使用(導致全身副作用)、以及非處方滴劑的使用或不遵循要求多種滴劑的治療方案。多數藥物治療可能要求患者滴注它們至多每天四次。除了依從性之外，一些滴眼劑藥物治療的最低費用增多，導致一些患者以有限的收入面臨購買基本必需品還是完全按照他們的處方配藥的選擇。很多時候保險并不覆蓋所開出的滴眼劑藥物治療的全部費用，或者某些情況下滴眼劑包括多種不同的藥物治療。進一步地，在^f艮多情況下，局部應用藥物治療在約2小時內達到眼部效果峰值，此后應進行額外的藥物治療應用以維持治療效果。而且，自我用藥或攝取的藥物治療方案中的不一致性可能導致次優的治療。PCT公開WO06/014434(Lazer)可能與涉及滴眼劑的這些和/或其它問題相關，其全部內容通過引用被合并于此。一種有前途的眼部給藥的方法為在眼附近組織中放置釋放藥物的植入物。雖然該方法可以在滴眼劑上提供了一些改善，但是該方法的一些潛在問題可能包括植入物在所需組織部位的植入、植入物在所需組織部位的保持、以及藥物在延長的一段時間內以所需治療水平緩釋。例如，在青光眼治療的情況下，漏診以及植入物過早損失可能導致無藥物被釋放，患者可能潛在地遭受視力減退、甚至可能失明。根據上述情況，期待提供一種克服至少某些上述缺點的得到改善的給藥植入物。
發明內容本發明提供用于從患者眼部組織的淚點釋放治療劑的植入裝置、系統及方法。在第一方案中，本發明的實施方式提供一種用于插入到患者的淚點中的植入物。所述淚點對淚液提供從眼到淚小管內腔的流動路徑。所述植入物包括主體。所述主體具有遠端，近端和兩者之間的軸。所述主體的所述遠端可通過所述淚點向遠側插入到所述淚小管內腔中。所述主體包括在制劑基質藥芯內含有的治療劑。將所述制劑基質暴露于所述淚液使有效治療劑在一持續時期內釋放到所述淚液中。所述主體具有布置在所述制劑基質上的鞘以抑制所述制劑從所述近端釋放。所述主體還具有形成為與內腔壁組織接合的外部表面以在布置在內腔中時抑制主體的排出。在一些實施方式中，所述制劑基質包括非生物吸收性聚合物，例如，包括在所述制劑的非均相混合物中的硅酮。所述非均相混合物可以包括被所述治療劑飽和的硅酮基質部和所述治療劑的包涵體。在許多實施方式中，所述主體的外部表面可以被布置在所述鞘上，所述外部表面可以限定抑制所述主體從所述淚點排出的主體形狀。所述主體可以進一步包括在所述制劑基質上的支撐結構。所述支撐結構可以限定所述外部表面且形成為抑制所述主體從所述淚點排出的形狀。在具體實施方式中，所述支撐結構在其內部接受所述鞘和制劑基質藥芯且抑制使用時所述制劑基質的非有意排出。所述支撐結構可以包括螺旋線圈。所述支撐結構可以在其中具有接受器，所述接受器適合在其中接受所述鞘和制劑基質以允許使用時在所述近端和所述淚膜之間自由傳送流體。在所述淚點內釋放時，所述外部表面放射狀膨脹，所述放射狀膨脹可以抑制從所述淚點的排出。在具體實施方式中，所述制劑包括前列腺素類似物，所述持續時期包括至少3個月。在許多實施方式中，提供一種用于插入到患者中的植入物。所述患者具有與眼相關的淚液路徑，所述植入物包括主體。所述主體可以包括治療劑和支撐結構。所述主體可以形成為在沿著所述淚液路徑植入目的位置時，在若干天的緩釋時期內每天將一定量的所述治療劑釋放到所述淚液中。所述量顯著低于推薦的每天以滴眼劑給予所述治療劑的量。例如，所述量可以低于推薦的以滴眼劑給藥量的10%。在具體實施方式中，所述量可以低于所述推薦的以滴眼劑給藥量的5%。在許多實施方式中，所述時期包括至少3周并可以包括至少3個月。所述治療劑可以包括馬來酸p塞嗎洛爾。所述主體可以包括約270嗎~約1350昭的所述治療劑。所述每天釋放的量可以為約20嗎約135嗎。在許多實施方式中，所述治療劑可以包括前列腺素類似物，例如拉坦前列素和/或比馬前列素，所述主體可以包括約3嗎約135嗎的治療劑。所述量可以為約5ng~約500ng。在具體實施方式中，所述主體可以包括約5昭~約30嗎的治療劑，所述量可以為約10ng約150ng。在另一方案中，本發明的實施方式提供一種用于將治療劑釋放到具有相關淚液的眼中的方法。所述方法包括將藥芯放置在所述眼的淚小管中。所述藥芯包括基質和在所述基質內的所述治療劑的包涵體。所述藥芯的一部分被暴露于所述淚。將所述治療劑釋放到所述眼的所述淚中。所述治療劑溶解到所述基質中，如此當所述治療劑在一持續時期內以治療水平通過所述暴露部釋放時，所述基質保持基本被所述治療劑飽和。在許多實施方式中，釋放速率基本由所述藥芯中的所述制劑的溶解度，所述淚中的所述制劑的溶解度和所述暴露部的面積決定。所述藥物可以在約90天內以治療水平通過所述暴露部釋放。所述治療劑可以包括前列腺素類似物，所述治療劑的所述包涵體包括油。所述治療劑可以被包嚢到所述基質內，所述基質可以包括非生物吸收性聚合物。在許多實施方式中，所述治療劑在水中具有以重量計小于約0.03。/。的溶解度。所述治療劑可以響應于所述淚的表面活性劑而以治療水平釋放。鞘可以被配置在所述藥芯上以限定所述暴露部，所述暴露部在所述藥芯的近端定向為向著所述眼。在許多實施方式中，提供一種治療青光眼的淚管塞。所述塞包括至多約2.0mm寬的主體。當插入到所述淚點中35天時，所述35天的每天所述主體釋放至少治療量的治療劑。在一些實施方式中，插入到所述患者中時，至多約2.0mm寬的所述主體包括至多約l.Omm寬的截面尺寸。在具體實施方式中，所述主體包括藥芯和從所述藥芯釋放的所述治療劑。所述藥芯可以至多為約lmm寬，所述主體可以在長度上至多約為2mm。在許多實施方式中，提供一種用淚管塞治療青光眼的方法，所述方法包括在至少90天內從所述淚管塞以至少10ng/天溶出治療劑。在具體實施方式中，所述治療劑包括比馬前列素或拉坦前列素中的至少一種。所述治療劑可以在水中具有以重量計至多約0.03%的溶解度。在許多實施方式中，提供一種用于治療青光眼的淚管塞，所述塞包括塞體。所述塞體包括治療劑，所述塞體適于響應于眼的表面活性劑而以治療水平釋放所述治療劑。在具體實施方式中，所述治療劑在水中具有以重量計至多約0.03%的溶解度。所述治療劑可以包括環孢菌素。在許多實施方式中，提供一種用于治療青光眼的淚管塞。所述塞包括塞體。所述塞體包括治療劑。所述塞體適于在至少約20天內將約80~120ng的所述治療劑釋放到所述眼的淚中。在具體實施方式中，所述治療劑可以包括比馬前列素或4立坦前列素中的至少一種。在一些實施方式中，提供一種用于治療青光眼的淚管塞。所述淚管塞包括塞體。所述塞體包括在至多約0.02cm3體積內貯藏的治療劑。所述塞體適于在至少約1個月內釋放治療水平的所述治療劑。在具體實施方式中，所述塞體適于在至少約3個月內以治療水平釋放所述治療劑。所述塞體可以適于在至少1個月內以實質上零級釋放速率釋放所述治療劑。在一些實施方式中，提供一種用于治療具有相關淚的眼的青光眼的物質的組合物。所述組合物包括包涵體。所述包涵體包括濃縮形式的治療劑。所述治療劑在水中具有以重量計至多約0.03%的溶解度。硅酮基質包嚢有所述包涵體。所述治療劑溶解在所述硅酮基質中，以治療水平將所述治療劑從所述硅酮基質釋放到所述淚中。在具體實施方式中，所述治療劑包涵體被包嚢在所述硅基質內，包括包嚢在所述硅酮基質內的所述包涵體的非均相混合物。所述包涵體可以包括拉坦前列素油。解剖組織結構；圖1A為表示根據本發明一實施方式的用于治療眼光學缺陷的緩釋植入物的俯—見剖—見圖1B為表示圖1A的緩釋植入物的側視剖—見圖1C為表示根據本發明一實施方式的具有線圏保持結構的緩釋植入物的透—見圖1D為表示根據本發明一實施方式的具有包括支柱的保持結構的緩釋植入物的透視圖；圖IE為表示根據本發明一實施方式的具有籠狀保持結構的緩釋植入物的透視圖IF為表示根據本發明一實施方式的包括芯和鞘的緩釋植入物的透視圖1G為根據本發明一實施方式的包括限流保持結構、芯和鞘的緩釋植入物的示意說明圖2A為表示根據本發明一實施方式的具有包括增大的暴露表面積的芯的緩釋植入物的剖視圖2B為表示根據本發明一實施方式的具有包括增大的暴露表面區域的芯的緩釋植入物的剖視圖2C和圖2D為分別表示根據本發明一實施方式的具有包括減小的暴露表面積的芯的緩釋植入物的透視圖和剖視圖2E為表示根據本發明一實施方式的具有芯的緩釋植入物的剖視圖，該芯包括具有凹槽和堞的增大的暴露表面積；圖2F為表示根據本發明一實施方式的包括具有褶皺的芯的緩釋植入物的透視圖2G為表示4艮據本發明一實施方式的具有包括具有多孔內部表面的通道的芯的緩釋植入物的透視圖2H為表示根據本發明一實施方式的具有包括用于增加藥物移動的通道的芯的緩釋植入物的透視圖21為表示根據本發明一實施方式的具有凸起的暴露藥芯表面的緩釋植入物的透視圖2J為表示根據本發明一實施方式的具有芯的緩釋植入物的側視圖，該芯包括具有多個從中伸出的軟刷樣部件的暴露表面區域；圖2K為表示根據本發明一實施方式的具有包括凸起的暴露表面和保持結構的藥芯的緩釋植入物的側視圖2L為表示根據本發明一實施方式的具有包括用于增大芯的暴露表面面積的凹入縮進(concaveindented)的表面的藥芯的緩釋植入物的側視圖；圖2M為表示根據本發明一實施方式的具有藥芯的緩釋植入物的側視圖，該藥芯包括用于增加芯的暴露表面面積的其中形成有通道的凹入表面；圖3A為表示根據本發明一實施方式的包括鞘體的植入物，所述鞘體具有將鞘體和芯附在保持單元上的延伸部；圖3B為表示根據本發明一實施方式的包括保持單元的植入物，該保持單元具有保持鞘體和芯的延伸部；圖4A和圖4B為表示根據本發明一實施方式的具有在長度方向上大截面輪廓形狀短于小截面輪廓形狀的保持結構的植入物的剖視圖5A圖5C為根據本發明一實施方式的替換藥芯和鞘體的示意說明圖6A圖6C表示根據本發明一實施方式的緩釋植入物的配置；和圖7A和圖7B分別表示根據本發明實施方式的對于直徑0.006、0.012和0.025英寸的三種芯以及拉坦前列素約5%、11%和18%的三種濃度，第l天和第14天拉坦前列素的溶出數據；圖7C表示根據本發明實施方式的拉坦前列素從分別具有5、10和20%的濃度以及3.5、7、14叱的藥物重量的0.32mm直徑、0.95mm長度藥芯的溶出數據；圖7D和圖7E表示根據本發明實施方式的對于分別如圖7A和圖7B拉坦前列素在第1天和第14天所示的三種芯直徑和三種濃度，溶出速率對藥芯的暴露表面面積的依賴性；圖8A表示根據本發明實施方式的環孢菌素從藥芯進入不具有表面活性劑以及具有表面活性劑的緩沖液中的溶出圖9A表示根據本發明實施方式的對于具有1%比馬前列素的硅酮總樣品，在IOO天內以ng/裝置/天表示的標準溶出圖10A表示根據本發明實施方式的四種拉坦前列素制劑的拉坦前列素從芯的溶出圖。具體實施例方式圖1-1和圖1-2表示根據本發明實施方式的適于使用植入物治療的眼2的解剖組織結構。目艮2包括角膜4和虹膜6。鞏膜8包圍角膜4和鞏膜6并呈現白色。結膜層9基本透明并配置于鞏膜8之上。晶狀體5位于眼內。視網膜7位于眼2的后部附近，通常對光敏感。視網膜7包括提供高視敏度和色覺的中央凹7F。角膜4和晶狀體5折射光以在中央凹7F和視網膜7上形成圖像。角膜4和晶狀體5的光學能力有助于在中央凹7F和視網膜7上形成圖像。角膜4、晶狀體5和中央凹7F的相對位置對于圖像質量也是重要的。例如，若眼2從角膜4到視網膜7F的軸長大則眼2可能近視。此外，在調節過程中，晶狀體5向著角膜4移動以提供近眼側物體的優良近距視覺。如圖1-1所示的解剖組織結構還包括淚系統，所述淚系統包括上淚小管IO和下淚小管12(總稱為淚小管)和鼻淚管或淚嚢14。所述上淚小管和下淚小管終止于上淚點11和下淚點13,也^^稱為淚管口。所述淚管口位于比內眼角17附近的睫狀部與淚部的連接部15上的眼瞼緣末端中央稍高的位置。所述淚管口為被組織連合環包圍的圓形或稍卵圓形開口。各淚管開口11、13在各淚小管的垂直部10a、12a轉向水平方向以在淚嚢14的入口與另一淚小管連接之前與各淚小管的垂直部10a、12a相連接。所述淚小管為管狀且襯有被允許淚小管擴張的彈性組織包圍的復層扁平上皮。圖1A為表示根據本發明實施方式的用于治療眼光學缺陷的緩釋植入物100的俯視剖視圖。植入物100包括藥芯110。藥芯110為保持有治療劑的可植入結構。藥芯110包括含有治療劑包涵體160的基質170。包涵體160通常包括治療劑的濃縮形式，例如，治療劑的結晶形式，該治療劑可以隨著時間推移溶解到藥芯110的基質170中。基質170可以包括硅酮基質等，基質170中的治療劑的混合物可以為非均相的。在很多實施方式中，所述非均相混合物包括治療劑飽和的硅酮基質部和包括治療劑的包涵體的包涵體部，如此這種非均相混合物包括多相非均相混合物。在一些實施方式中，包涵體160包括治療劑的油滴，例如拉坦前列素油。在一些實施方式中，包涵體160可以包括治療劑的顆粒，例如結晶形式的比馬前列素固體顆粒。在很多實施方式中，基質170包嚢包涵體160,包涵體160可以包括具有約1)am約100pm尺寸的微粒。該包嚢的包涵體溶解到包嚢這些微粒的周圍固體基質、例如硅酮中，這樣基質170在治療劑從芯釋放時被所述治療劑基本飽和。藥芯IIO被鞘體120包圍。鞘體120基本對治療劑不滲透，因此治療劑通常從未被鞘體120覆蓋的藥芯110的末端上的暴露的表面釋放。保持結構130與藥芯110和鞘體120連接。保持結構130成形以將植入物保持在中空組織結構中，例如，上述淚小管的淚點。閉塞單元140被配置于保持結構130上并包圍保持結構130。閉塞單元140對淚流是非滲透性的且閉塞該中空組織結構，還可以通過提供更良性的組織結合表面來使保護組織結構的組織不受保持結構130影響。鞘體120包括與保持結構130連接以保持鞘體120和藥芯IIO的鞘體部150。鞘體部150可以包括限制鞘體120和藥芯IIO移動的限位器。在很多實施方式中，鞘體部150可以形成為具有球狀頂端150B。^求狀端150B可以包括在導入到淚小管中時提供無創傷進入的凸圓外部。在很多實施方式中，鞘體部150B可以與閉塞單元140形成一體。圖1B為表示圖1A的緩釋植入物的側一見剖視圖。藥芯IIO為圓柱狀且表現出具有圓形剖面。鞘體包括配置于藥芯IIO上的環狀部。保持結構130包括多個縱向支柱131。縱向支柱131在保持結構的末端附近連接在一起。盡管示出縱向支柱，但是也可以使用周向支柱。閉塞單元140被保持結構130的縱向支柱131支撐且配置于其之上，可以包括可徑向膨脹的膜等。圖1C為表示根據本發明一實施方式的具有線圏保持結構132的緩釋植入物102的透視圖。保持結構132包括線圈且保持藥芯112。為了輸送治療劑將治療劑應用于鼻和全身，例如通道112C的內腔可以延伸穿過藥芯112以允許淚流流穿該內腔。除了使用通道112C，或通過聯合使用通道112C,在保持單元保持淚小管組織遠離藥芯的同時，可以改變保持結構132和芯112的尺寸以允許淚在藥芯和鞘體的周圍流動。藥芯112可以被部分覆蓋。所述鞘體包括覆蓋藥芯112第一末端的第一部件112A和覆蓋藥芯第二末端的第二部件112B。如上所述，可以在保持結構之上配置閉塞單元，和/或所述保持結構可以被浸涂。圖1D為表示根據本發明一實施方式的具有包括支柱的保持結構134的緩釋植入物104的透視圖。保持結構134包括縱向支柱且保持藥芯114。藥芯114的大部分被鞘體124覆蓋。如上所述，藥芯通過暴露末端釋放治療劑，鞘體124環狀覆蓋大部分藥芯。如上所述，可以在保持結構之上配置閉塞單元，或可以浸涂所述保持結構。可以與器具例如鉤、圈、縫合線或環124R等的器具接合的突出部可以從鞘體124伸出，以使得藥芯和鞘體可以一起除去來促進鞘體和芯的替換，而同時保持結構仍然保持植入在淚小管中。在一些實施方式中，可以與包括鉤、圈、縫合線或環的器具接合的突出部可以從保持結構134伸出，以通過與突出部、藥芯和鞘體一起除去保持結構來除去緩釋植入物。圖1E為表示根據本發明一實施方式的具有籠狀保持結構136的緩釋植入物106的透視圖。保持結構136包括多條金屬連接線且保持藥芯116。藥芯116被鞘體126覆蓋大部分藥芯116。如上所述，藥芯通過暴露末端釋放治療劑，鞘體126環狀覆蓋大部分藥芯。如上所述，可以在保持結構之上配置閉塞單元，或可以浸涂所述保持結構。圖1F為表示根據本發明一實施方式的包括芯和鞘的緩釋植入物的透視圖。藥芯118被鞘體128覆蓋大部分藥芯U8。如上所述藥芯通過暴露末端釋放治療劑，鞘體128環狀覆蓋大部分藥芯。治療劑釋放速率通過暴露藥芯的表面面積以及藥芯118內包括的材料控制。在4艮多實施方式中，治療劑溶出速率與藥芯的暴露表面面積較強地相關且基本相關，較弱地依賴于配置于藥芯中的包涵體中的藥物的濃度。對于環形暴露表面來說，溶出速率較強地依賴于暴露表面的直徑，例如圓柱狀藥芯末端附近的暴露藥芯表面的直徑。這種植入物可以被植入到眼部組織中，例如眼結膜組織層9的下面或鞏膜組織層8的上面，如圖1F所示，或僅部分在鞏膜組織層內以不穿透鞏膜組織。應指出的是，藥芯118可以與任意在此所述的保持結構和閉塞單元一起使用。在一實施方式中，不具有鞘體128的藥芯被植入在鞏膜8和結膜9之間。在該實施方式中不具有鞘體，可以調整所述藥芯的物理特性以補償藥芯的增大的暴露表面，例如通過降低在此所述的治療劑在藥物基質中溶解的濃度。圖1G為根據本發明一實施方式的包括限流保持結構186、芯182和鞘184的緩釋植入物180的示意說明圖。鞘體184可至少部分覆蓋藥芯182。藥芯182可以在其中包括提供治療劑的緩釋的治療劑的包涵體。藥芯182可以包括暴露凸表面區域182A。暴露凸表面區域182A可以提供增大的釋放治療劑的表面面積。閉塞單元188可以被配置于保持結構186之上以阻斷淚流穿淚小管。在很多實施方式中，保持結構186可以位于閉塞結構188內以提供與保持結構形成一體的閉塞單元。可以調整限流保持結構186和閉塞單元188的尺寸來阻斷淚流穿淚小管。這里所述的芯和鞘體可以通過多種方法植入到多種組織中。在此說明的很多芯和鞘，尤其是參照圖2A圖2J說明的結構，可以作為淚管塞單獨植入。另外，這里所述的;[艮多芯和鞘體可以包括藥芯、鞘體和/或類似物以利用在此所述的保持結構和閉塞單元來將其植入。圖2A為表示根據本發明一實施方式的具有包括增大的暴露表面積的芯的緩釋植入物200的剖視圖。藥芯210被鞘體220覆蓋。鞘體220包括開口220A。開口220具有與藥芯210的最大截面直徑近似的直徑。藥芯210包括暴露表面210E(也被稱為活性表面)。暴露表面210E包括三個表面環狀表面210A，圓柱狀表面210B和端表面210C。環狀表面210A具有與芯210的最大截面直徑近似的外徑和與圓柱狀表面210B的外徑近似的內徑。端表面210C具有與圓柱狀表面210B的直徑相匹配的直徑。暴露表面210E的表面面積為環狀表面210A,圓柱狀表面210B和端表面210C的面積之和。所述表面面積可以通過沿著芯210的軸縱向延伸的圓柱表面區域210B的尺寸來增大。圖2B為表示根據本發明一實施方式的具有包括增大的暴露表面積212A的芯212的緩釋植入物202的剖視圖。鞘體222在芯212上延伸。治療劑可以如上所述從芯釋放。暴露表面區域212A為近錐形，可以為橢圓體或球形，從鞘體向外延伸以增大藥芯212的暴露表面面積。圖2C和圖2D分別為表示根據本發明一實施方式的具有包括減小的暴露表面區域214A的藥芯214的緩釋植入物204的透視圖和剖視圖。藥芯214被封入到鞘體224內。鞘體224包括限定開口的環狀末端部224A,藥芯214從上述開口延伸。藥芯214包括釋放治療劑的暴露表面214A。暴露表面214A具有小于橫切藥芯214的最大尺寸、例如最大直徑的直徑214D。圖2E為表示根據本發明一實施方式的具有藥芯216的緩釋植入物206的剖視圖，該藥芯216包括具有從暴露表面區域216A延伸的堞的增大暴露表面區域216A。所述堞包括多個間隔開的指狀物216F以提供增大的暴露表面216A的表面面積。除了通過堞才是供的增大的表面面積之外，藥芯216也可以包括凹槽2161。凹槽2161可以具有倒錐形。芯216被鞘體226覆蓋。鞘體226在一末端開口以在藥芯216上^是供暴露表面216A。鞘體226還包括指狀物并具有與芯216相匹配的堞樣式。圖2F為表示根據本發明一實施方式的包括具有褶皺的芯的緩釋植入物250的透一見圖。植入物250包括芯260和鞘體270。芯260在芯的末端上具有允許藥物移動到周圍的淚或淚膜液的暴露表面260A。芯260還包括褶皺260F。褶皺260F增大了暴露于周圍的淚液或淚膜液的芯的表面面積。通過這種暴露表面面積的增大，褶皺260F增加了治療劑從芯260到淚或淚膜液和目標治療區域中的移動。形成褶皺260F在芯260中形成通道260C。通道260C與芯的末端連接成為在暴露表面260A中的開口，并為治療劑的移動作準備。這樣，芯260的全部暴露表面面積包括。直接暴露于淚或淚膜液的暴露表面260A,以及通過通道260C與暴露表面260A和淚或淚膜液的連接而暴露于淚或淚膜液的褶皺260F的表面。圖2G為表示根據本發明一實施方式的具有包括具有多孔內部表面的通道的芯的緩釋植入物的透視圖。植入物252包括芯262和鞘體272。芯262在芯的末端上具有允許藥物移動到周圍的淚或淚膜液的暴露表面260A。芯262也包括通道262C。通道262C通過在通道內向中芯形成的多孔內部表面262P增大通道的表面面積。通道262C延伸到芯的暴露表面262A附近的芯的末端。暴露于周圍的淚或淚膜液的芯的表面面積可以包括暴露于通道262C的芯262的內部。這種暴露表面面積的增大可以增加治療劑從芯262到淚或淚膜液和目標治療區域中的移動。這樣，芯262的全部暴露表面面積可以包括，直接暴露于淚或淚膜液的暴露表面260A,以及通過通道262C與暴露表面262A和淚或淚膜液的連接暴露于淚或淚膜液的多孔內部表面262P。圖2H為表示根據本發明一實施方式的具有包括用于增加藥物移動的通道的芯264的緩釋植入物254的透視圖。植入物254包括芯264和鞘體274。暴露表面264A位于芯264的末端，但是該暴露表面也可以位于其它的位置。暴露表面264A允許藥物移動到周圍的淚或淚膜液。芯264也包括通道264C。通道264C延伸到暴露表面264A。通道264C足夠大以使淚或淚膜液可以進入到通道中，從而增大與淚或淚膜液接觸的芯264的表面面積。暴露于周圍的淚液或淚膜液的芯的表面區域包括限定通道264C的芯262的內部表面264P。通過這種暴露表面面積的增大，通道264C增加了治療劑從芯264到淚或淚膜液和目標治療區域中的移動。這樣，芯264的全部暴露表面面積包括，直接暴露于淚或淚膜液的暴露表面264A,以及通過通道262C與暴露表面264A和淚或淚膜液的連接而暴露于淚或淚膜液的內部表面264P。圖2I為表示根據本發明一實施方式的具有包括凸暴露表面266A的藥芯266的緩釋植入物256的透視圖。藥芯266#皮鞘體276部分所覆蓋，鞘體276至少部分覆蓋藥芯266延伸以限定凸暴露表面266A。鞘體276包括軸部276S。凸暴露表面266A在鞘體之上提供增大的表面面積。凸暴露表面266A的截面積大于鞘體276的軸部276S的截面積。除了該更大的截面積之外，由于從芯向外延伸的凸形，凸暴露表面266A具有更大的表面面積。鞘體276包括在鞘體中支撐藥芯266并對該藥芯提供支撐以將藥芯266保持在鞘體276的適當位置的多個指狀物276F。指狀物276F互相分隔開，以允許藥物從芯轉移到指狀物之間的淚或淚膜液中。突出部276P在鞘體276上向外延伸。突出部276P可以被向內擠壓以將藥芯266從鞘體釋放。藥芯266可以在適當的時間后、例如在藥芯266已釋放出大部分治療劑后用其它的藥芯替換。圖2J為表示根據本發明一實施方式的具有芯268的緩釋植入物258的側視圖，該芯268包括具有多個軟刷樣部件268F的暴露表面區域。藥芯268被鞘體278部分覆蓋，鞘體278至少部分覆蓋藥芯268延伸以限定暴露表面268A。鞘體278包括軸部278S。軟刷樣部件268FA人藥芯268向外延伸，并對藥芯268提供增大的暴露表面面積。軟刷等部件268F也是軟、彈性和易彎曲的，如此這些部件對相鄰的組織不產生刺激。雖然藥芯268可以用上述多種材料制造，但是硅酮為用于制造包括軟刷樣部件268F的藥芯268的適合材料。藥芯268的暴露表面268A還包括凹槽2681，如此至少暴露表面268A部分為凹形。圖2K為表示根據本發明一實施方式的具有包括凸暴露表面269A的藥芯269的緩釋植入物259的側視圖。藥芯269被鞘體279部分覆蓋，鞘體279至少部分^隻蓋藥芯269延伸以限定凸暴露表面269A。鞘體279包括軸部279S。凸暴露表面269在鞘體之上提供增大的暴露表面面積。凸暴露表面269A的截面積大于鞘體279的軸部279S的截面積。除了該更大的截面積之外，由于從芯向外延伸的凸形，凸暴露表面269A具有更大的表面面積。保持結構289可以附在鞘體279上。保持結構289可以包括上述保持結構的任意一種，例如包括例如Nitinol等超彈性形狀記憶合金的線圈。保持結構289可以,皮浸涂以4吏保持結構289具有生物相容性。圖2L為表示根據本發明一實施方式的具有包括用于增大芯的暴露表面面積的凹入縮進的表面232A的藥芯232的緩津奪植入物230的側視圖。鞘體234至少部分覆蓋藥芯232延伸。凹入縮進的表面232A形成于藥芯232的暴露末端以提供藥芯的增大的暴露表面面積。圖2M為表示根據本發明一實施方式的具有藥芯242的緩釋植入物240的俯視圖，該藥芯242包括用于增加芯的暴露表面面積的其中形成有通道242C的凹表面242A。鞘體244至少部分覆蓋藥芯242延伸。凹入縮進的表面242A形成于藥芯232的暴露末端以提供藥芯的增大的暴露表面面積。通道242C形成在藥芯242中以提供該藥芯的增大的暴露表面面積。通道242C可以延伸到凹入縮進的表面242A上，如此通道242C纟是供芯暴露于淚或淚膜液的增大的表面面積。圖3A為表示根據本發明一實施方式的包括具有延伸部322的鞘體320的植入物310。延伸部322將鞘體320附在保持單元上以將芯保持在淚點附近。鞘體320延伸覆蓋芯330以限定芯330的暴露表面332。延伸部322可以為彈性的，并接合保持單元和/或閉塞單元以將鞘體芯附在保持單元上，從而將芯保持在淚點附近。圖3B為表示根據本發明一實施方式的包括具有延伸部382的保持單元380的植入物350。延伸部382保持鞘體360和芯370。鞘體360延伸覆蓋芯370以限定芯370的暴露表面372。暴露表面372一皮配置在芯370的近端附近。延伸部382向下延伸以保持芯370和鞘體360。圖4A和圖4B為表示根據本發明一實施方式的具有在長度方向上大截面輪廓形狀短于小截面輪廓形狀的保持結構430的植入物400的剖視圖。植入物400包括遠端402和近端404。植入物400包括藥芯410和鞘體420。鞘體420至少部分覆蓋藥芯410并限定藥芯410的暴露表面412。閉塞單元440可以附在保持結構430上并被其支撐。例如在保持單元430從小截面輪廓形狀向大截面輪廓形狀膨脹時，閉塞單元440可以與保持結構430—起移動。在很多實施方式中，保持結構和閉塞單元的尺寸對應于淚小管的直徑，例如與淚小管的直徑相匹配或稍大于淚小管直徑，從而閉塞液體流穿淚小管和/或錨定在淚小管中。如圖4A所示，保持結構430和閉塞單元440在小輪廓形狀中。這種小輪廓形狀可以在閉塞單元和保持單元被配置于插入工具的頂端并被覆蓋配置時出現。保持單元430和閉塞單元440完全沿著鞘體420和藥芯410的長度延伸。保持單元430附在遠端402附近的鞘體420上。在很多實施方式中，在小輪廓形狀中時，保持單元430和閉塞單元440具有改變成適合裝在或滑入淚小管內的大小的直徑，而在第二大輪廓形狀中，所述保持單元和閉塞單元的尺寸可以適于錨定在淚小管內。如圖4B所示，保持結構430和閉塞單元440在大輪廓形狀中。這種大輪廓形狀可以在閉塞單元和保持單元被配置于淚小管中時出現。在該大輪廓形狀中，閉塞單元440和保持結構430的長度比小輪廓形狀中短距離450。在鞘體和保持結構表現為大輪廓形狀時保持結構430和閉塞單元440的近端可以在鞘體420上滑動，這樣使得藥芯410和鞘體420的近端從保持結構和閉塞單元中伸出。在一些實施方式中，鞘體比藥芯410短距離450，如此在保持結構和閉塞單元在大輪廓形狀中時，與保持結構和閉塞單元在小輪廓形狀中時相比暴露更多的藥芯。在這種實施方式中，所述保持結構和閉塞單元收縮以暴露藥芯。圖5A圖6表示可以被用于插入在此所述的多種植入物的工具實施方式。圖5A表示根據本發明的一實施方式的插入工具500,用可以被壓下的柱塞530將植入物插入淚點中。插入工具500包括可以在插入植入物之前被插入到淚點中以預先擴張淚點的擴張器510。植入物520可以在所述淚點擴張之前被預先裝載到工具500上。內部線540可以與植入物520相連以保持植入物。隨著用擴張器510預先擴張淚點，可以用工具500將植入物520插入到淚點中。當植入物520定位于淚點中時，可以壓下柱塞530以與線540接合并從工具500釋放植入物520。圖5B表示根據本發明的一實施方式的用可以滑動的柱塞將植入物570插入到淚點中的插入工具550。插入工具550包括用于擴張淚點的具有錐形截面的擴張器560。插入工具550包括可以向遠端滑動將植入物570推進內腔中的柱塞580。軸590與柱塞580連接以在柱塞580向遠端推進時將植入物570向遠端推進。當淚點用擴張器560擴張時，柱塞580可以向遠端推進以將植入物570配置于淚點附近的淚小管內腔中。在^f艮多實施方式中，可以按下按鈕以將植入物向遠端推進到腔中，例如用中間機構與軸590相連的按鈕。圖6表示根據本發明的一實施方式的具有通過收縮將植入物定位在淚小管內腔中的鞘610的將植入物插入淚點中的插入工具600。對鞘610的至少一部分進行塑形來擴張淚點。鞘610形成為保持小輪廓形狀的植入物620。插入工具600包括環狀結構615，所述環狀結構可以包括插入工具600的主體605的一部分。鞘610和環狀結構615進行塑形以擴張淚點，并經常包括近似傾斜的表面以擴張淚點。才直入物620、鞘610和環狀結構615可以至少部分被插入到淚點中以將植入物配置于淚小管內腔中。環狀結構615被配置于鞘610之上，如此鞘610可以被收縮并在環狀結構615之下滑動。當鞘610一皮收縮近端以暴露植入物620時，限位器625可以與主體605相連以在淚小管內腔內將植入物620保持在所需深度。一旦植入物620對于淚點以所需深度被配置于淚小管內腔中，則鞘610收縮以在淚小管內腔中所需位置暴露植入物620。可以使用柱塞630收縮鞘610。軸630將鞘610機械連接到柱塞630上。這樣柱塞630在近端方向上的收縮可以在近端方向上收縮鞘610以在淚小管內腔中的所需位置暴露植入物。植入物620可以是在此所述植入物的任意一種。通常植入物620包括在鞘610收縮時膨脹至大輪廓形狀的彈性部件。在很多實施方式中，插入工具600可以包括在插入植入物之前擴張淚點的擴張器，而且如上所述，擴張器可以被配置于該插入工具裝載有植入物的末端相反的一端上。圖5A~圖5C為根據本發明一實施方式的替換藥芯510和鞘體520的示意i兌明圖。植入物700包括藥芯510、鞘體520和保持結構530。才直入物500可以包括被保持結構530支撐且可以隨其移動的閉塞單元。通常保持結構530在植入之前表現為第一輪廓形狀---■)、輪廓形狀，而植入后表現為第二輪廓形狀一一大輪廓形狀。保持結構530示于大輪廓形狀中且被植入到淚小管內腔中。鞘體520包括延伸部525A和延伸部525B以將鞘體和藥芯附在保持結構530上，如此所述鞘體和藥芯被保持結構530保持。藥芯510和鞘體520可以通過如箭頭540所示將藥芯510拉向近端而被一起除去。如圖5B所示，保持結構530可以在藥芯510和鞘體520一皮除去后仍然才直入在淚小管組織中。如圖5C所示，替換藥芯560和替換鞘體570可以一起被插入。優選在藥芯510已釋放治療劑的有效量，在藥芯中的治療劑的供給降低，治療劑釋放速率接近最低有效水平后進行這種替換。替換鞘體570包括延伸部575A和延伸部575B。替換藥芯560和替換鞘體570可以如箭頭590所示一皮推進遠端以將替換藥芯560和替換鞘體570插入到保持結構530中。當替換藥芯560和替換鞘體570被插入到彈性部件530中時，保持結構530基本仍然在同一位置上。圖6A圖6C表示根據本發明一實施方式的緩釋植入物的配置。如圖6A所示，配置工具610通過淚點600A被插入到淚小管600中。緩釋植入物620被裝載到配置工具610的頂端且鞘612覆蓋緩釋植入物620。當鞘612被配置于保持結構630上時，保持結構630表現為小輪廓形狀。如圖6B所示，抽回配置工具610的外部鞘612以暴露緩釋植入物620的保持結構630。保持單元630暴露的部分表現為大輪廓形狀。如圖6C所示，配置工具610已被除去而緩釋植入物620被植入到淚小管600中。藥芯640附在保持結構630上且被保持在淚小管中。外部主體鞘650至少覆蓋藥芯640的一部分，藥芯640將治療劑釋放到淚小管600的淚點600A附近的淚液或淚膜液660中。鞘體所述鞘體包括適當的形狀和材料以控制治療劑從所述藥芯移動。鞘體容納有芯且可以緊密地適合芯。所述鞘體由基本對于治療劑不滲透的材料制成，如此治療劑的轉移速率可以主要由未被鞘體覆蓋的藥芯的暴露表面面積控制。在很多實施方式中，治療劑通過鞘體的移動可以約為治療劑通過藥芯的暴露表面的移動的十分之一或更少，通常為百分之一或更少。換而言之，治療劑通過鞘體的移動至少約數量級小于治療劑通過藥芯的暴露表面的移動。適當的鞘體材料包括聚酰亞胺，聚對苯二曱酸乙二醇酯(下文稱為"PET")。所述鞘體具有約為0.00025"~約0.0015"的被限定為從鄰近芯的鞘表面到遠離芯的相反鞘表面的厚度。橫跨芯的鞘的總直徑為約0.2mm~1.2mm。芯可以通過在鞘材料中浸涂芯來形成。作為取而代之的另一種選擇，或與之組合，鞘體可以包括管和插入到鞘中的芯，例如作為可以滑動的液體或固體被注射和/或擠壓成鞘體管。鞘體也可以被浸涂到芯周圍，例如浸涂到預成型芯周圍。所述鞘體可以被賦予附加特征以促進植入物的臨床應用。例如，保持結構和鞘體仍然植入在患者中時，鞘可以接受可替換的藥芯。鞘體通常如上所述剛性地附在保持結構上，所述藥芯在保持結構保持鞘體時可替換。在具體實施方式中，所述鞘體可以被賦予在擠壓或從鞘體排出芯時用于對鞘體施加負荷的外部突出部。另一藥芯可以隨后被放置于鞘體中。在很多實施方式中，鞘體和/或保持結構可以具有區別的特征，例如用于表示布置的區別的顏色，如此患者可以容易地注意到鞘體和/或保持結構在淚小管或其它身體組織結構中的布置。所述保持單元和/或鞘體可以包括至少一個用于表示在淚小管中的布置的深度的標記，如此所述保持單元和/或鞘體可以基于所述至少一個標記而以所需深度被放置到淚小管中。保持結構所述保持結構包括被改變尺寸以及形成一定形狀以使植入物可以容易地定位于所需組織位置、例如淚小管的適當材料。所述保持結構可機械地配置并典型地膨脹為所需截面形狀，例如具有包括例如Nitinol等超彈性形狀記憶合金的保持結構。也可以使用Nitinol之外的其它材料，例如彈性金屬或聚合物，可塑性變形的金屬或聚合物，形狀記憶聚合物等，以提供所需膨脹。在一些實施方式中，可以j吏用可購自加州圣地亞哥的Biogeneral有限公司的聚合物和涂層纖維。許多金屬例如不銹鋼和非形狀記憶合金可以被使用且提供所需膨脹。該膨脹能力允許植入物適合進入各種尺寸的中空組織結構中，例如0.3mm1.2mm的淚小管(即，一種尺寸可以適合全部需要)。雖然單個保持結構可以被制成適合0.3mm~1.2mm寬的淚小管，但是4艮據需要取而代之的還可以4吏用可選擇的多個保持結構以適合該范圍，例如用于0.3~0.9mm的淚小管的第一保持結構，用于0.9~1.2mm的淚小管的第二保持結構。所述保持結構具有適于該保持結構附著的解剖結構的長度，例如在淚小管的淚點附近放置的保持結構的長度約3mm。對于不同的解剖結構，所述長度可適于提供充分的保持力，例如lmm15mm長度是合適的。雖然鞘體和藥芯如上所述附在保持結構的一個末端上，但是在很多實施方式中，保持結構的另一末端未附在藥芯和鞘體上，如此當保持結構膨脹時、保持結構可以在鞘體和藥芯上滑動。優選在一個末端具有這種滑動能力，這是因為，當保持結構在寬度上膨脹以表現為所需的橫截寬度時，所述保持結構有可能在長度上縮短。然而，值得注意的是，很多實施方式可以使用不相對于芯滑動的鞘體。在很多實施方式中，所述保持結構可以從組織中回收。突出部例如鉤、閉塞單元所述閉塞單元包括改變尺寸以及形成形狀以使植入物可以至少部分抑制、甚至阻斷流體流穿中空組織結構，例如淚液流穿淚小管的適當材沖十。這里所示出的閉塞材料為可以隨著保持結構膨脹和收縮的生物相容性材料的薄壁膜、例如硅酮的薄壁膜。閉塞單元形成為如上所述在保持結構末端上滑動并錨定在保持結構的一個末端的材料的分離的薄管。取而代之的另一個選擇是，所述閉塞單元可以通過在生物相容性聚合物、例如硅酮聚合物中浸涂所述保持結構來形成。閉塞單元的厚度可以在約O.O.lmm-約0.15mm的較寬范圍內，通常在約0.05mm~O.lmm的范圍內。治療劑"治療劑"可以包括可以為下述物質任意一種或它們的等效物、衍生物或類似物中的任意一種的藥物，包括抗青光眼藥物(例如，腎上腺素能激動劑，腎上腺素能拮抗劑(|3-阻滯劑)，碳酸酐酶抑制劑(CAIs,全身及局部)，擬副交感神經藥，前列腺素和降眼壓脂質及其組合)，抗菌劑(例如，抗生素，抗病毒藥，抗寄生蟲藥，抗真菌藥等)，皮質類固醇或其它抗炎劑(例如，NSAID),減充血劑(例如，血管收縮劑)，改善過每丈反應的預防劑(例如，抗組胺劑，細胞因子抑制劑，白三烯抑制劑，IgE抑制劑，免疫調節劑)，肥大細胞穩定劑，睫狀肌麻痹劑或其類似物。可以用治療劑(等)治療的情況的例子包括但不限于青光眼，術前和術后治療，干眼病和過敏。在一些實施方式中，所述治療劑可以為潤滑劑或表面活性劑，例如用于治療干眼癥的潤滑劑。典型的治療劑包括但不限于凝血酶抑制劑；抗血栓形成劑；血栓溶解劑；纖維蛋白溶解劑；血管痙攣抑制劑；血管擴張劑；抗高血壓劑；抗菌劑，例如抗生素(例如四環素，金霉素，桿菌肽，新霉素，多粘菌素，短桿菌肽，頭孢氨節，土霉素，氯霉素，利福平，環丙沙星，妥布霉素，慶大霉素，紅霉素，青霉素，磺胺類藥，磺胺嘧啶，磺胺醋酰，磺胺曱噻二唑，磺胺異嗜、唾，吹喃西林，丙酸鈉)，抗真菌藥(例如兩性霉素B和咪康唑)和抗病毒藥(例如碘苷三氟胸苷，阿昔洛韋，丙氧鳥苷，干擾素)；表面糖蛋白受體的抑制劑；抗血小板劑；抗有絲分裂藥；微管抑制劑；分泌抑制劑；活性抑制劑；重構抑制劑；反義核苦酸；抗代謝藥；抗增殖藥(包括血管生成抑制劑)；抗癌化療劑；抗炎劑(例如氫化可的松，醋酸氫化可的松，地塞米松21-磷酸鹽，氟輕松，曱羥松，曱潑尼龍，潑尼松龍21-磷酸鹽，醋酸潑尼松龍，氟米龍，倍他米松，曲安西龍，曲安奈德)；非甾類抗炎藥(NSAIDs)(例如水楊酸，吲哚美辛，布洛芬，雙氯芬酸，氟比洛分，吡羅昔康吲哚美辛，布洛芬，萘可普(naxopren),吡羅昔康和萘丁美酮)。例如，本發明的方法中預期使用的這種抗炎甾體包括曲安奈德(通用名)，皮質類固醇包括例如曲安西龍，地塞米松，氟輕松，可的松，潑尼松龍，對氟米松(flumetholone)及其書亍生物；抗過每丈藥(例如色甘酸鈉(sodiumchromoglycate),安他唑啉，美沙吡林，氯苯那敏，塞替利。秦，美吡拉敏，非尼拉敏)；抗增殖劑(例如1，3-順維生素A酸，5-氟尿嘧啶，紫杉醇，雷帕霉素，絲裂霉素C和順鉑)；減充血劑(例如去氧腎上腺素，萘曱唑啉，四氫唑啉)；縮瞳藥和抗膽堿酯酶藥(例如毛果蕓香^&威，水楊酸鹽，卡巴膽堿，氯乙酰膽堿，毒扁豆堿，以色林，丙氟磷，硪依可酯，地美溴銨)；抗胂瘤藥(例如卡莫司汀，順柏，氟尿嘧啶3;免疫藥物(例如疫苗和免疫刺激劑)；激素(例如雌激素，-雌二醇，促孕劑，孕酮，胰島素，降鈣素，曱狀旁腺素，肽和加壓素下丘腦釋放因子)；免疫抑制劑，生長激素拮抗劑，生長因子(例如表皮生長因子，成纖維細胞生長因子，血小板衍生生長因子，轉化生長因子P,生長激素，纖連蛋白)；血管生成抑制劑(例如血管他丁，醋酸阿奈可他，凝血酶壽丈感蛋白，抗VEGF抗體)；多巴胺激動劑；方丈射治療劑；肽；蛋白質；酶；細胞外基質；組分；ACE抑制劑；自由基清除劑；螯合劑；抗氧化劑；抗聚合酶；光動力學治療劑；基因治療劑；以及其它治療劑例如前列腺素，抗前列腺素，前列腺素前體，包括抗青光眼藥包括p-阻滯劑例如噻嗎洛爾、倍他洛爾、左布諾洛爾、阿替洛爾和前列腺素類似物例如比馬前列素、曲伏前列素、拉坦前列素等；碳酸酑酶抑制劑例如乙酰唑胺，多佐胺，布林唑胺，醋曱唑胺，雙氯非那胺，丹木斯；神經保護劑例如蘆貝魯唑，尼莫地平及相關化合物；以及擬副交感神經藥例如毛果蕓香堿，卡巴膽堿，毒扁豆堿等。與給藥裝置相關的藥物的量可取決于于特定藥劑，所需治療效果和裝置欲進行治療的時間。由于本發明裝置提出了各種形狀、尺寸和輸送機構，與裝置相關的藥物的量取決于于欲治療的特定疾病或不適，以及欲獲得治療效果的劑量和持續時間。通常，至少在從裝置中一釋放時，藥物的量為可有效獲得所需生理學或藥理學局部或全身效應的量。可使本發明的給藥裝置的實施方式適于以實質上低于治療上有效的治療的滴眼劑方式的日速率提供藥物輸送，從而提供具有寬安全限度的寬治療范圍。例如，許多實施方式中，在延長的時期以至多為每日滴眼劑劑量的5~10。/o的治療水平治療眼。從而在約1~3天的快速給藥或洗出時期中，植入物可以以實質上高于緩釋水平且充分低于每日滴眼劑方式劑量的速率溶出治療劑。例如，具有100ng每天的平均緩釋水平，以及1000~1500ng每天的起始釋放速率的同時，起始釋放的藥物量少于給予眼的藥物的滴眼劑中的2500ng的藥物。這里使用的緩釋水平的應用實質上低于每天給予的一種和/或多種滴眼劑的藥物量，如此允許裝置釋放治療有效的藥物量，從而在寬的安全限度下實現所需治療效果，而避免目的位置或區域中的不足或過量的藥物量。延長的時期有可能指的是相對短的時期，例如幾分鐘或幾小時(例如對于麻醉劑的使用)，幾天或幾星期(例如手術前或手術后抗生素，甾體或NSAIDs等的使用)或更長(例如在青光眼治療的情況下)例如幾個月或幾年(基于裝置使用的回收基準)。例如，一種藥物，例如，馬來酸p塞嗎洛爾，一種p和卩2(非選擇性)腎上腺素能受體阻斷劑，可以適用于該裝置中，釋放延長時期例如3個月。雖然裝置可以提供更長或更短的持續時間的治療，但是3個月為在醫生用青光眼藥物對青光眼患者進行局部滴眼劑治療中的相對典型的經過時間。在3個月的例子中，0.25%的噻嗎洛爾轉變為輸送2.5~5mg/1000pL的蓉嗎洛爾，特別是2.5mg/1000pL的噻嗎洛爾。用于局部給藥的噻嗎洛爾滴眼劑通常為40~60(iL,特別是50pL。因此，在滴眼劑中可能有0.08~0.15mg,特別是0.125mg的口塞嗎洛爾。5分鐘后，有可能有約8%(可選地為6~10%)的滴眼劑殘留在眼中，因此此時約10叱藥物是有效的。噻嗎洛爾可具有30~50%的生物利用度，這指的是1.5~7.5叱，例如4昭藥物對于眼是有效的。通常每天給予兩次p塞嗎洛爾，這樣對于眼可達到每天8昭(或3~15嗎)。因此，給藥裝置可以包括在90天或3個月中延長釋放的270~1350嗎、例如720昭藥物。所述藥物可以包含裝置內，并且基于聚合物或藥物/水凝膠濃度溶出。對于鹽酸奧羅他定(Patanol)和其它藥物，也可以與噻嗎洛爾同樣的方式包含在裝置上并溶出。可在商業上得到的馬來酸噻嗎洛爾溶液存在0.25%和0.5%制劑，起始劑量可以為每天兩次，每次1滴0.25%溶液。0.25%濃度的瘞嗎洛爾相當于2.5mg/1000|il。每天從藥芯釋放噻嗎洛爾的緩釋量可以為約3~15嗎每天。雖然每天從裝置釋放的緩釋量可以變化，但是每天約8叱的緩釋給藥相當于給予2滴0.25%溶液的噻嗎洛爾的0.250mg的約3.2%。例如，在拉坦前列素(適利達)的情況下，前列腺素F2a類似物這一青光眼藥物具有約p塞嗎洛爾1/10的濃縮物。因此，可植入裝置上的藥物的量依賴于生物利用度，對于拉坦前列素和其它前列腺素類似物來說，將會顯著降低-約20~135pg,特別是50~IOO嗎。其也可以轉化成比用于P-阻斷藥纟會藥的裝置小或者可以容納更多的藥物用于更長的釋放時期的裝置。適利達滴眼劑含有約2.5叱的拉坦前列素，表現為50jiL滴眼劑體積。因此，假設在滴注后5分鐘存在約2.5嗎的8%,則僅約200ng的藥物殘留在眼中。基于拉坦前列素臨床試驗，該量在至少24小時內降低IOP是有效的。輝瑞/法瑪西亞在支持適利達的NDA方面進行了多個劑量效應研究。拉坦前列素的劑量為12.5嗎/mL115(ig/mL。每天給藥一次，每次給予拉坦前列素的通用劑量50昭/mL被證明是優選的。然而，甚至最低劑量的12.5嗎/mLQD或15叱/mLBID,始終提供50昭/mLQD劑量的約60~75%的IOP降低。基于上述假設，在50|iL滴眼劑中12.5嗎/mL濃度提供0.625叱的拉坦前列素，導致5分鐘后^l約50ng(8%)的藥物殘留在眼中。在許多實施方式中，拉坦前列素的濃度為噻嗎洛爾的約1/100或1%，在具體實施方式中，拉坦前列素的濃度有可能為噻嗎洛爾的約1/50或2%。例如，可在商業上得到的拉坦前列素溶液制劑存在0.005%濃度，通常每天給予1滴。在許多實施方式中，每天從裝置中釋放的藥物的治療有效濃度可以為蓉嗎洛爾的約1/100,約30150ng每天，例如約80ng，表現為與蓉嗎洛爾相似的淚清除和生物利用度。例如，對于拉坦前列素和其它前列腺素類似物，在可植入裝置上的藥物的量可以非常低，約為1%~2%的噻嗎洛爾，例如2.7~13.5pg,也可以為約3~20pg。雖然每天釋》文的4立坦前列素的緩釋量可以變化，但是每天約80ng的緩釋相當于給予1滴0.005%溶液的4立坦前列素2.5昭的約3.2%。例如，在比馬前列素(盧美根)的情況下，合成前列腺酰胺前列腺素類似物這一青光眼藥物可以具有噻嗎洛爾1/20或以下的濃度。因此，對于比馬前列素和類似物及其衍生物來說，被裝載在延長釋放裝置上用于3~6個月延長釋放的藥物的量，取決于生物利用度，可以非常低-約5~30叱，特別是10~20叱。在許多實施方式中，植入物可以容納更多的藥物用于更長的緩釋時期，例如使用比馬前列素及其衍生物20~40^g用于6~12個月的緩釋時期。這種藥物濃度的降低也可以轉化成比所需用于p-阻斷藥給藥的裝置小的裝置。可在商業上得到的比馬前列素溶液濃度為以重量計0.03%,通常每天給藥1次。雖然每天釋放的比馬前列素的緩釋量可以變化，但是每天300ng的緩釋相當于給予1滴0.03%溶液的比馬前列素15嗎的約2%。與本發明有關的研究表明，比馬前列素的甚至更低的緩釋劑量可以至少提供眼內壓的一些降低，例如20~200ng的比馬前列素和每天滴眼劑劑量的0.2~2%的每天緩釋劑量。例如，對于曲伏前列素(蘇為坦)，前列腺素F2a類似物，這一青光眼藥物可以具有漆嗎洛爾的2%或以下濃度。例如，可在商業上得到的溶液濃度為0.004%,通常每天給藥1次。在許多實施方式中，每天從裝置中釋放的藥物的治療有效濃度可以約為65ng，表現為與p塞嗎洛爾相似的淚清除和生物利用度。因此，依賴于生物利用度的可植入裝置上的藥物的量會顯著降低。其也可以轉化成比用于p-阻斷藥給藥的裝置小或者可以容納更多的藥物用于更長的釋放時期的裝置。例如，對于曲伏前列素、拉坦前列素和其它前列腺素F2a類似物來說，在可植入裝置上的藥物的量非常低，約為1/100的噻嗎洛爾，例如2.713.5嗎，特別是約320叱。雖然每天釋放的拉坦前列素的緩釋量可以變化，但是每天65ng的緩釋相當于給予1滴0.004%溶液的曲伏前列素2.0pg的約3.2%。在一些實施方式中，治療劑有可能包括皮質類固醇，例如用于治療目標眼部組織的氟西奈德。在具體實施方式中，氟西奈德可以從淚小管中釋ii,并且作為用于糖尿病黃斑水肺(DME)的治療劑被輸送到視網膜中。對所述裝置進行修飾或調整以高釋放速率，低釋放速率，快速釋放(bolusrelease),突釋或其組合來給藥也包含在本發明的范圍內。藥物的快速釋放可以通過形成被迅速溶解到淚或淚膜中的可侵蝕聚合物蓋來釋放。該聚合物蓋與淚或淚膜接觸時，所述聚合物的溶解性質使蓋侵蝕，而全部藥物被立即釋放。藥物的突釋可以使用基于聚合物溶解性在淚或淚膜中損耗的聚合物來實現。在該例子中，該藥物和聚合物可以沿著裝置的長度分層，從而在外部聚合物層溶解時藥物被立即釋放。藥物的高或低釋放速率可以通過改變可侵蝕聚合物層的溶解性來實現，以使藥物層迅速或緩慢釋放。釋放藥物的其它方法可以通過基于藥物分子尺寸的多孔膜，可溶凝膠(例如在典型眼藥水中的可溶凝膠)，藥物的微粒包嚢或納米微粒包嚢來實現。藥芯藥芯包括治療劑和提供該治療劑緩釋的材料。治療劑從藥芯移動到目的組織例如眼的睫狀肌中。治療劑可以可選地僅樣i溶于基質中，以使少量治療劑溶解在基質中并有效地用于從藥芯110的表面釋放。當治療劑從芯的暴露表面擴散到淚或淚膜中時，從芯到淚或淚膜的移動速率可以與溶解在基質中的治療劑的濃度有關。另外或與之組合，治療劑從芯到淚或淚膜的移動速率可以與溶解有治療劑的基質的性質有關。在具體實施方式中，從藥芯到淚或淚膜的移動速率可以基于硅酮制劑。在一些實施方式中，在藥芯中溶解的治療劑的濃度可以被控制以提供治療劑的所需釋放速率。包含在芯中的治療劑可以包括該治療劑的液體，固體，固體凝膠，固體結晶，固體無定形，固體微粒，和/或溶解的方式。在一優選實施方式中，藥芯包括含有治療劑的硅酮基質。所述治療劑可以包括液體或固體包涵體，例如分別分散在珪酮基質中的液體拉坦前列素液滴或固體比馬前列素顆粒。藥芯可以包括一種或多種具有提供緩釋治療劑能力的生物相容性材料。雖然以包括基本非生物降解的硅酮基質與位于其中溶解的藥物的包涵體的實施方式對藥芯進行說明，但是藥芯可以包括提供治療劑的緩釋的結構，例如可生物降解基質，多孔藥芯，液體藥芯和固體藥芯。包括治療劑的基質可以由可生物降解聚合物或非生物降解聚合物的任意一種來形成。非生物降解藥芯可以包括硅酮，丙烯酸酯，聚乙烯，聚氨酯，聚氨酯，水凝膠，聚酯(例J(口/人凈爭4立華州的威爾明頓的E.I,DuPontdeNemoursandCompany4尋到的DACRON)，聚丙烯，聚四氟乙烯(PTFE),膨脹型PTFE(ePTFE),聚醚醚酮(PEEK),尼龍，擠出膠原，聚合物泡沫，硅酮橡膠，聚對苯二甲酸乙二醇酯，超高分子量聚乙烯，聚碳酸酯氨酯，聚氨酯，聚酰亞胺，不銹鋼，鎳-鈦合金(例如Nitinol),鈦，不銹鋼，鈷-鉻合金(例如，從伊利諾斯州埃爾金的ElginSpecialtyMetals得到的ELGILOY,;從賓夕法尼亞州的Wyomissing的Ca卬enterMetals公司得到的CONICHROME)。可生物降解藥芯可以包括一種或多種可生物降解聚合物，例如蛋白質，水凝膠，聚乙醇酸(PGA)，聚乳酸(PLA)，聚(L-乳酸)(PLLA)，聚(L-乙醇酸)(PLGA)，聚乙醇酸交酯，聚-L-丙交酯，聚-D-丙交酯，聚(氨基酸)，聚二嚅烷酮，聚己酸內酯，聚葡糖酸酯，聚乳酸-聚環氧乙烷共聚物，改性纖維素，膠原，聚原酸酯，聚羥基丁酸酯，聚酐，聚磷酸酯，聚(a-羥基酸)及其組合。在一些實施方式中，藥芯可以包括至少一種水凝膠聚合物。治療劑以有效水平釋放治療劑的釋放速率可以與溶解在藥芯中的治療劑的濃度有關。在許多實施方式中，藥芯包括被選擇來提供治療劑在藥芯中的所需溶解度的非治療劑。該藥芯的非治療劑可以包括上述聚合物及添加劑。芯的聚合物可以被選擇來提供治療劑在基質中的所需溶解度。例如，所述芯可以包括可以提高親水治療劑的溶解度的水凝膠。在一些實施方式中，可以向聚合物中添加官能團以提供治療劑在基質中的所需溶解度。例如，官能團可以被附在硅酮聚合物上。在一些實施方式中，可以使用添加劑以控制治療劑的釋放動力學。例如，可以使用添加劑通過增加或降低治療劑在藥芯中的溶解度來控制治療劑的濃度，以控制治療劑的釋放動力學。可以通過提供適當的分子和/或物質來控制溶解度，所述分子和或物質可以增加和/或降低溶解了的治療劑對基質的溶解度。由該治療劑溶解了的溶解度有可能與基質和治療劑的疏水和/或親水性質有關。例如，表面活性劑、廷納芬，鹽和水可以被添加到基質中，并且有可能增加親水治療劑在基質中的溶解度。此外，油和疏水性分子可以被添加到基質中，并且有可能提高疏水治療劑在基質中的溶解度。除了可以基于治療劑溶解于基質中的濃度來控制其移動速率之外，也可以控制藥芯的表面面積以得到藥物從藥芯移動到目的部位的所需速率來替代或作為附加手段。例如，芯的較大暴露表面面積增大治療劑從藥芯到目的部位的移動速率，而藥芯的較小暴露表面面積降低治療劑從藥芯到目的部位的移動速率。藥芯的暴露表面面積可以通過許多方法來增加，例如通過暴露表面的堞，具有與淚或淚膜連接的暴露通道的多孔表面，暴露表面的凹槽，暴露表面的突出部的任意一種。暴露表面可以通過添加溶解的鹽來形成多孔，鹽一旦溶解則殘留有多孔空腔。也可以使用水凝膠，可以在尺寸上溶脹以提供更大的暴露表面面積。這種水凝膠也可以被制成多孔以進一步提高治療劑的移動速率。進一步地，可以使用具有聯合釋放兩種或更多藥物能力的植入物，例如在美國專利第4281654(Shell)中公開的結構。例如，在青光眼治療的情況下，有必要用多種前列腺素或一種前列腺素和膽堿能藥或腎上腺素能拮抗劑(卩-阻滯藥)例如Alphagan,或者一種前列腺素和碳酸酐酶抑制劑來對患者進行治療。此外，可以使用例如在美國專利申請第2002/0055701號中公開的藥物浸漬篩或在美國專利申請第2005/0129731號中記載的生物穩定聚合物層等藥物浸漬篩。有可能使用某些聚合物過程以將藥物合并到本發明的裝置中，例如所謂的"自身釋放藥物"或高分子藥物(新澤西州Piscataway的Polymerix公司)被設計成僅降解成治療上有用的化合物和生理學惰性連接分子，進一步在美國專利公開第2005/0048121號(East)中具體說明，通過引用將其全部合并于此。這種釋放聚合物可以配置在本發明的裝置中以提供與聚合物侵蝕和降解速率相等且在治療過程中是恒定的釋放速率。這種釋放聚合物可以被用作裝置涂層或以微球體的形式用于可注射的藥物長效制劑(例如本發明的貯藏庫)。進一步的聚合物釋放技術也可以適用于本發明的裝置，例如在美國專利公開第2004/0170685號(Carpenter)所記載和從Medivas(力口州圣地亞哥)得到的技術。在具體實施方式中，藥芯基質包括固體材料，例如包嚢藥物包涵體的硅酮。該藥物包括在水中極其不溶且在包嚢藥芯基質中稍微溶解的分子。通過藥芯包嚢的包涵體可以為具有約lpm約100pm寬的尺寸的孩i粒。該藥物包涵體可以包括結晶，例如比馬前列素結晶，和/或油滴，例如4立坦前列素油。該藥物包涵體可以溶解到固體藥芯基質中，基本用藥物飽和藥物基質，例如拉坦前列素油溶解到固體藥芯基質中。溶解到藥芯基質中的藥物通常通過擴散從藥芯的暴露表面被轉運到淚膜中。由于藥芯基質基本用藥物飽和，在許多實施方式中，藥物釋放的限速步驟為藥物從暴露于淚膜中的藥芯基質的表面轉運。由于藥芯基質基本用藥物飽和，基質內的藥物濃度梯度最小，不會顯著促進藥物釋放的速率。由于暴露于淚膜中的藥芯的表面面積接近恒定，從藥芯到淚膜的藥物轉運速率基本恒定。對本發明進行相關研究表明，治療劑在水中的溶解度和藥物的分子量可以對藥物從固體基質到淚中的轉運有影響。在許多實施方式中，該治療劑幾乎不溶于水，以重量計具有約0.03%~0.002%的水中溶解度，分子量為約400g/mol~約1200g/mol。在許多實施方式中，治療劑在水中具有極其低的溶解度，例如以重量計約0.03%~以重量計約0.002%,分子量為約400克/摩爾(g/mo1)~約1200g/mol,而易溶于有機溶劑中。環孢菌素A(CsA)是具有在25。C下為27.67叱/mL或以重量計0.0027%的水溶解度，且分子量(M.W.)為1202.6g/mol的固體。拉坦前列素(適利達)是前列腺素F2a類似物，在室溫下為液體油，具有在25。C下在水中為50pg/mL為或以重量計約0.005%的水溶解度，且M.W.為432.6g/mol。比馬前列素(盧美才艮)為合成前列腺酰胺類似物，在室溫下為固體，在25。C下水溶解度為300嗎/mL或以重量計0.03%,且M.W.為415.6g/mol。對本發明進行相關研究表明，在淚膜中天然產生的表面活性劑，例如表面活性劑D和磷脂有可能對溶解在固體基質中的藥物從芯到淚膜的轉運有影響。藥芯可以適應為以由于淚膜中的表面活性劑而以治療水平提供藥物緩釋到淚膜中。例如，對于表面活性劑的含量，可以從淚液被收集并被分析的患者人數，例如IO名患者得到經驗數據。略溶于水的藥物例如環孢菌素在收集的淚液中的溶出圖可以被測定以及與在緩沖液和表面活性劑中的溶出圖對比，從而建立淚表面活性劑的體外模型。基于該經驗數據的具有表面活性劑的體外溶液可以被用于調整藥芯以對應淚膜的表面活性劑。藥芯也可以根據被輸送的分子的尺寸來進行修飾以利用例如納米粒或微粒的載體賦形劑，例如用于復合和納米織紋表面的潛活性納米纖維組合物(明尼蘇達州圣保羅的InnovativeSurfaceTechnologies有限公司)，被稱為BioSilicor^的納米結構多孔硅，包括微米尺寸顆粒、膜、編織纖維或微型植入裝置(pSividia，Limited,UK)以及耙向選擇的細胞進行給藥的蛋白納米籠系統(Chimeracore)。在許多實施方式中，藥物插入物包括具有含有分散在Nusi16385(MAF970)、作為給藥基質的藥用級固體硅酮中的拉坦前列素的藥芯的薄壁聚酰亞胺管鞘。藥物插入物的遠端被固體Loctite4305藥用級粘合劑的固化膜密封。該藥物插入物可以被配置在淚管塞的孔內，該Loctite4305粘合劑不會與組織或淚膜的任意一方接觸。藥物插入物的內徑可以為0.32mm，長度可以為0.95mm。藥物制成品中的三種拉坦前列素濃度可以在臨床上進行試驗藥芯可以包括重量百分濃度分別為5、10和20%的3.5、7或14嗎拉坦前列素。假設約100ng/天的總溶出速率，則含有14嗎拉坦前列素的藥芯適合釋放藥物至少約100天，例如120天。含有拉坦前列素的藥芯的總重量可以為~70(Ig。包括聚酰亞胺套管的藥物插入物的重量可以為約100pg。在許多實施方式中，藥芯可以如下溶出起始高水平的治療劑，隨后進行治療劑的基本恒定的溶出。在許多情況下，每天從芯釋放的治療劑量有可能低于治療水平，但仍然對患者提供效果。與減輕患者痛苦的治療劑的亞治療量聯用的被溶出的高水平治療劑可以導致治療劑的殘留量和/或治療劑的殘效。在實施方式中，治療水平約為80ng/天，在起始釋放時期，裝置每天可以釋放約100ng。每天額外釋放的20ng在以低于治療水平、例如60ng/天釋放治療劑時可以具有有益效果。由于藥物釋放的量可以被精確控制，起始高劑量有可能對患者不會導致并發癥和/或副作用。實施例1.1拉坦前列素藥芯溶出數據上述藥芯被制備成具有0.006英寸、0.012英寸和0.025英寸的不同截面尺寸，且在硅酮基質中具有5°/。、10%和20%的藥物濃度。這些藥芯可以用注射管和藥筒裝置制備，將拉坦前列素與硅酮混合，將該混合物注射到被切割成所需長度并密封的聚酰亞胺管中。所述藥芯的長度約為0.80~0.95mm，在0.012英寸(0.32mm)的直徑下，對于其分別為5%、10%和20%的濃度，分別對應于約3.5昭、7嗎和14昭的藥芯中含有的總拉坦前列素含量。注射管和藥筒裝置。1.取三種不同直徑0.006英寸、0.0125英寸和0.025英寸的聚酰亞胺管。2.將不同直徑的聚酰亞胺管切割成15cm長度。3.將聚酰亞胺管插入到注射器接頭中。4.用粘合劑將聚酰亞胺管粘合到粗針接頭(Loctite，低粘度UV固化)中。5.修整裝置末端。6.用蒸餾水然后用甲醇洗滌藥筒裝置，在6CTC烘箱中將其干燥。將拉坦前列素與硅酮混合。制備拉坦前列素。以1%乙酸曱酯溶液的形式提供拉坦前列素。將適量溶劑置于器皿中，用氮氣蒸發溶液直至僅殘留拉坦前列素。將具有拉坦前列素油的器皿在真空中放置30分鐘。將拉坦前列素與硅酮混合。制備硅(酮)Nusil6385中的三種不同濃度的拉坦前列素(5%、10%和20%)并將其注射到不同直徑的管(0.006英寸、0.012英寸和0.025英寸)中以形成3x3基質。拉坦前列素在硅酮中的百分率由藥物基質的總重量決定。計算公式拉坦前列素的重量/(拉坦前列素的重量+硅酮的重量)xl0(^藥物百分率。注射管。1.將藥筒和聚酰亞胺管裝置插入到lml注射器中。2.在注射器中加入1滴催化劑(MED-6385固化劑)。3.用潔凈空氣將過量的催化劑排出聚酰亞胺管。4.用硅酮藥物基質填充注射器。5.將藥物基質注射到管中直至該管被填滿或注射器柱塞變得非常難推。6.封閉該聚酰亞胺管的遠端，并保持壓力直至硅酮開始固化。7.在室溫下固化12小時。8.在真空中放置30分鐘。9.將管放置在適當尺寸修整固定裝置(被制成在其內部保持不同尺寸的管)中并將藥物插入物切割成長度(0.80~0.95mm)。試驗。溶出研究(體外)。1.將IO個相同尺寸和相同濃度的柱塞放置在各離心管中，并向其中加入pH為7.4，爰沖液1.5ml。2.適當時間后用新的pH為7.4的緩沖液置換溶劑。3.在210nm下使用PDA才全測器2996,SunfireC18、3mmxlOmm色鐠柱(馬薩諸塞州米爾福德的Waters公司)進行洗脫液的HPLC。使用乙腈和水的混合物進行梯度洗脫。以精確稱量的拉坦前列素的濃度使用內標，在各分析之前或之后進行內部標定。4.對于具有不同濃度的拉坦前列素的不同尺寸的管，計算每個裝置每天釋放藥物的量。5.繪制第1天和第14天的溶出速率對面積和濃度的圖。圖7A和圖7B分別表示對于直徑0.006、0.012和0.025英寸的三種芯以及拉坦前列素約5%、11%和18%的三種濃度，第1天和第14天拉坦前列素的溶出數據。繪制以納克(ng)/天表示的拉坦前列素的溶出速率對于百分濃度的圖。這些數據表明，在相同時期內，溶出速率微依賴于濃度，較強地依賴于暴露表面面積。在第1天，所述0.006英寸、0.012英寸和0.025英寸直徑的芯分別釋放約200ng、400ng和1200ng的拉坦前列素，表明隨著藥芯暴露表面面積尺寸的增大，釋放的拉坦前列素的量增加。對于各管直徑，用最小二乘回歸線對釋放的拉坦前列素的量與藥芯中藥物的濃度進行比較。對于0.006、0.012和0.025英寸藥芯，回歸線的斜率分別為11.8、7.4和23.4。如上所述，這些值表明，芯中拉坦前列素藥物的加倍濃度不會引起拉坦前列素從所述芯的溶出速率加倍，與懸浮在藥芯基質中的拉坦前列素液滴和上述用在其中溶解的拉坦前列素基本飽和藥芯基質一致。在第14天，所述0.006英寸、0.012英寸(0.32mm)和0.025英寸直徑的芯分別釋放約25ng、100ng和300ng的拉坦前列素，表明隨著在延長的時期中藥芯暴露表面面積尺寸的增大，釋放的拉坦前列素的量增加，而且拉坦前列素釋放的量微依賴于芯中治療劑的濃度。對于各管直徑，用最小二乘回歸線對釋放的拉坦前列素的量與藥芯中藥物的濃度進行比較。對于0.006、0.012和0.025英寸藥芯，回歸線的斜率分別為3.0、4.3和2.2。如上所述，對于0.012和0.025英寸的藥芯，這些值表明，芯中拉坦前列素藥物的加倍濃度不會引起拉坦前列素從所述芯的溶出速率加倍，與懸浮在藥芯基質中的拉坦前列素液滴和用在其中溶解的拉坦前列素基本飽和藥芯基質一致。然而，對于0.006英寸直徑的芯，芯中起始的量與第14天藥物釋放的量之間存在近似一級關系，這可能是由于拉坦前列素藥物液滴在芯中的損耗引起的。圖7D和圖7E表示根據本發明實施方式的對于分別如圖7A和圖7B拉坦前列素在第1天和第14天所示的三種芯直徑和三種濃度，溶出速率對藥芯的暴露表面面積的依賴性。繪制以納克(ng)/天表示的拉坦前列素的溶出速率對于以mm2表示的通過藥芯直徑決定的藥芯的暴露表面面積的圖。這些數據表明，在第l天和第14天中，溶出速率微依賴于芯中的藥物濃度，較強地依賴于暴露表面面積。所述0.006英寸、0.012英寸和0.025英寸直徑的芯的暴露表面面積分別約為0.02、0.07和0.32mm2。在第1天，所述0.02、0.07和0.32mm2的芯分別釋放約200ng、400ng和1200ng的拉坦前列素，表明隨著藥芯暴露表面面積尺寸的增大，釋放的拉坦前列素的量增加。對于各藥芯中治療劑的濃度，用最小二乘回歸線對釋放的拉坦前列素的量與藥芯的暴露表面面積進行比較。對于5.1%、11.2%和17.9%的藥芯，回歸線的斜率分別為2837.8、3286.1和3411.6,分別具有0.9925、0.9701和1的R2系數。在第14天，所述0.02、0.07和0.32mm2的芯分別釋放約25ng、100ng和300ng的拉坦前列素，表明隨著藥芯暴露表面面積尺寸的增大，釋放的拉坦前列素的量增加。對于5.1%、11.2%和17.9%藥芯,回歸線的斜率分別為812.19、1060.1和764.35，分別具有0.9904、0.9924和0.9663的R2系數。如上所述，這些值表明，拉坦前列素從芯的溶出速率與藥芯的表面面積成線性增加，與可以控制暴露表面面積的藥鞘一致。拉坦前列素溶出對藥芯中的濃度的弱依賴性與懸浮在藥芯基質中的拉坦前列素液滴和用在其中溶解的拉坦前列素基本飽和藥芯基質一致。圖7C表示根據本發明實施方式的拉坦前列素從分別具有5、10和20%的濃度以及3.5、7、14嗎的藥物重量的0.32mm直徑、0.95mm長度藥芯的溶出數據。如上所述制備藥芯。以ng/天從0~40天繪制溶出速率圖。14叱芯從約1040天表現出約100ng/天的速率。7嗎芯從約10~20天表現出相當的速率。如上所述，這些數據與懸浮在藥芯基質中的拉坦前列素液滴和用在其中溶解的拉坦前列素基本飽和藥芯基質一致。表2表示對各藥物濃度的所需參數。如圖1C所示，緩沖鹽水溶出系統中的體外結果表明，依賴于起始藥物濃度，所述淚管塞起始溶出約500ng拉坦前列素/天，在714天內迅速降低至100ng/天。表2.藥物洗脫性質<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>在許多實施方式中，藥芯的持續時間可以基于藥物保持在藥插入物中的原始量的~10%時的計算時間來決定，例如溶出速率水平超過或保持基本恒定為約100ng/天。實施例2環孢菌素藥芯溶出數據用具有21.2%濃度的環孢菌素制備上述實施例1中的藥芯。圖8A表示根據本發明實施方式的環孢菌素從藥芯進入不具有表面活性劑以及具有表面活性劑的緩沖液中的溶出圖。所述緩沖液如上所述制備。具有表面活性劑的溶液包括95%緩沖劑和5%表面活性劑，UP-1005UltraPureFluid/人密歇根周米德蘭的DowCorning得到。對本發明實施方式進行相關研究表明，在至少一些情況下，表面活性劑可以被用于體外以模擬從眼的原位溶出，這是由于所述眼在淚膜中可以包括天然表面活性劑，例如表面活性劑蛋白D。進入到表面活性劑中的環孢菌素溶出圖從3060天約為50100ng/天。患者人數例如10名患者的淚的經驗數據可以被測定并被用于改進具有適量表面活性劑的體外模型。所述藥芯基質可以根據人淚表面活性劑來修飾，這可以用修飾的體外模型來決定。藥芯可以通過許多方法修飾以對應人淚膜表面活性劑，例如如上所述通過增大的暴露表面面積和/或增大環孢菌素藥物溶解在芯中的量的添加劑，從而若適當則增大從芯的溶出到治療水平。實施例3比馬前列素總溶出數據制備具有已知直徑0.076cm(0.76mm)的1%比馬前列素總樣品。由樣品的重量和已知直徑確定各樣品的高度。表2總樣品尺寸<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>該計算高度為0.33cm~0.42cm。對于0.42和0.33cm樣品若分別為0.019cm3和0.015cm3的體積，則各總樣品的各末端暴露表面面積為f).045cm2。由高度和直徑計算得到的不具有藥鞘的暴露的樣品的暴露表面面積約為O.lcm2。評價三種制劑1)硅酮4011，0.1%比馬前列素，0%表面活性劑；2)硅酮40U,1%比馬前列素，約11%表面活性劑；和3)硅酮4011,1%比馬前列素，約33%表面活性劑。假設總裝置的表面面積為O.lcm2,臨床裝置的表面面積為0.00078cm2(0.3mm直徑)，對具有制劑1、2和3的總樣品測定的溶出數據被標準化為ng每裝置每天(ng/裝置/天)。圖9A表示才艮據本發明實施方式的假設裝置末端的0.3mm暴露表面直徑時，對于具有1%比馬前列素的硅酮總樣品，在100天內以ng/裝置/天表示的標準化的溶出圖。該標準化的溶出圖約為10ng/天。該數據表明，對于各制劑從約10天~約90天約為零級釋放動力學。如上所述，這些數據與懸浮在藥芯基質中的比馬前列素顆粒和用在其中溶解的比馬前列素基本飽和藥芯基質一致。如上所述，可以使用具有藥芯鞘和暴露于淚的芯的塑形的暴露表面的相似的制劑，以增大暴露表面面積，并在延長時期內以治療量釋放藥物。在一些實施方式中，芯可以包括具有與暴露表面面積為0.00450112相當的暴露表面直徑0.76mm的0.76mm直徑的芯。如上所述，所述芯可以被鞘覆蓋以限定芯的暴露表面。基于上述總樣品數據的這種裝置的標準化的溶出圖約為具有0.3mm直徑暴露表面面積的裝置的溶出圖的6倍(0.0045cm2/0.00078cm2)。因此，可以在約90天的時期內得到具有約60ng/天溶出速率的零級釋放溶出圖。若暴露表面面積增大至0.0078cm2，例如如上所述具有很多暴露表面形狀，所述零級釋放溶出速率在約90天的時期內約為100ng/天。所述濃度也可以從1%增加。用拉坦前列素也可以獲得相同的溶出圖。實施例4拉坦前列素溶出數據如上所述制備具有^i坦前列素，石圭酮4011、6385和/或NaCl的藥芯。制備如下四種制劑A)硅酮4011,約20%拉坦前列素和約20%NaCl;B)硅酮4011,約20%拉坦前列素和約10%NaCl;C)珪酮4011，約10%拉坦前列素和約10。/。NaCl;和D)石圭酮6385,約20%拉坦前列素。圖IOA表示根據本發明實施方式的四種拉坦前列素制劑的拉坦前列素從芯的溶出圖。結果表明，經過3周(21天)從起始速率約300ng/裝置/天降低至約100ng/裝置/天。所述結果是關于未滅菌藥芯的。拉坦前列素的無菌藥芯已獲得同樣的結果。如上所述，這些數據與懸浮在藥芯基質中的拉坦前列素液滴和用在其中溶解的拉坦前列素基本飽和藥芯基質一致。為了更清楚地進行理解，已經通過實施例對典型實施方式進行了具體說明，本領域技術人員應認識到可以進行多種修飾、修改、改變。例如，可以采用多種釋放機理，各裝置實施方式可以被適應以包括其它特征或材料，進一步地，在一個裝置中可以采用多種特征或多種材料。因此，本發明的范圍僅由所附的權利要求所限定。權利要求1、一種用于插入到患者的淚點中的植入物，所述淚點對淚液提供從眼到淚小管內腔的流動路徑，所述植入物包括具有遠端，近端和二者之間的軸的主體，所述主體的所述遠端可通過所述淚點插入到所述淚小管內腔中，所述主體包括在制劑基質藥芯內含有的治療劑，將所述制劑基質暴露于所述淚液使有效治療劑在一持續時期內釋放到所述淚液中，所述主體還具有布置在所述制劑基質上的鞘，以抑制所述制劑從所述近端釋放，和形成為與內腔壁組織接合的外部表面以在布置到內腔其中時抑制主體被排出。2、根據權利要求1所述的植入物，其中，所述制劑基質包括非生物吸收性聚合物。3、根據權利要求2所述的植入物，其中，所述制劑基質包括在所述制劑的非均相混合物中的硅酮。4、根據權利要求3所述的植入物，其中，所述非均相混合物包括被所述治療劑飽和的硅酮基質部和包括所述治療劑的包涵體的包涵體部。5、根據權利要求1所述的植入物，其中，所述外部表面被布置在所述鞘上，所述外部表面限定抑制所述主體從所述淚點排出的主體形狀。6、根據權利要求1所述的植入物，其中，所述主體進一步包括在所述制劑基質上的支撐結構，所述支撐結構限定所述外部表面且形成為抑制所述主體從所述淚點排出的形狀。7、根據權利要求6所述的植入物，其中，所述支撐結構在其內部接受所述鞘和制劑基質藥芯且抑制使用時所述制劑基質的非有意排出。8、根據權利要求6所述的植入物，其中，所述支撐結構包括螺旋線圈。9、根據權利要求6所述的植入物，其中，所述支撐結構在其中具有接受器，所述接受器適合在其中接受所述鞘和制劑基質以允許使用時在所述近端和所述淚膜之間自由傳送流體。10、根據權利要求1所述的植入物，其中，在所述淚點內釋放時，所述外部表面放射狀膨脹，且所述放射狀膨脹抑制從所述淚點的排出。11、根據權利要求1所述的植入物，其中，所述制劑包括前列腺素類似物，所述持續時期包括至少3個月。12、一種用于插入到患者中的植入物，所述患者具有與眼相關的淚液路徑，所述植入物包括包括治療劑和支撐結構的主體，所述主體形成為在沿著所述淚液路徑植入目的位置時，在若干天的緩釋時期內每天將一定量的所述治療劑釋放到所述淚液中，所述量顯著低于推薦的每天以滴眼劑給予所述治療劑的量的10%。13、根據權利要求12所述的植入物，其中，所述量低于所述推薦的以滴眼劑給藥量的5%。14、根據權利要求12所述的植入物，其中，所述時期包括至少3周。15、根據權利要求12所述的植入物，其中，所述時期包括至少3個月。16、根據權利要求12所述的植入物，其中，所述治療劑包括馬來酸噻嗎洛爾。17、根據權利要求12所述的植入物，其中，所述治療劑包括拉坦前列素或其它前列腺素類似物。18、根據權利要求12所述的植入物，其中，所述主體包括約270嗎~約1350嗎的所述治療劑。19、根據權利要求12所述的治療劑，其中，所述量為約20叱~約135嗎。20、根據權利要求12所述的植入物，其中，所述主體包括約3昭~約135嗎的治療劑。21、根據權利要求20所述的植入物，其中，所述治療劑包括前列腺素類似物。22、根據權利要求20所述的植入物，其中，所述治療劑包括拉坦前列素。23、根據權利要求20所述的植入物，其中，所述治療劑包括比馬前列素。24、根據權利要求12所述的植入物，其中，所述量為約5ng~約500ng。25、根據權利要求12所述的植入物，其中，所述主體包含約5嗎~約30嗎的治療劑。26、根據權利要求12所述的植入物，其中，所述量為約10ng約150ng。27、一種用于將治療劑釋放到具有相關淚液的眼中的方法，所述方法包括將藥芯放置在所述眼的淚小管中，所述藥芯包括基質和在所述基質內的所述治療劑的包涵體，其中，所述藥芯的一部分被暴露于所述淚；將所述治療劑釋放到所述眼的所述淚中，其中，所述治療劑溶解到所述基質中，當所述治療劑在一持續時期內以治療水平通過所述暴露部釋放時，所述基質保持基本被所述治療劑飽和。28、根據權利要求27所述的方法，其中，釋放速率基本由所述藥芯中的所述制劑的溶解度，所述淚中的所述制劑的溶解度和所述暴露部的面積決定。29、根據權利要求27所述的方法，其中，所述藥物在約90天內以治療水平通過所述暴露部釋放。30、根據權利要求27所述的方法，其中，所述治療劑包括前列腺素類似物。31、根據權利要求27所述的方法，其中，所述治療劑的所述包涵體包括油。32、根據權利要求27所述的方法，其中，所述治療劑被包嚢到所述基質中，所述基質包括非生物吸收性聚合物。33、根據權利要求27所述的方法，其中，所述治療劑在水中具有以重量計小于約0.03%的溶解度。34、根據權利要求27所述的方法，其中，所述治療劑響應于淚的表面活性劑而以治療水平釋i文。35、根據權利要求27所述的方法，其中，鞘被布置在所述藥芯上以限定所述暴露部，所述暴露部在所述藥芯的近端定向為向著所述眼。36、一種治療青光眼的淚管塞，所述塞包括至多約2.0mm寬的主體，當插入到所述淚點中35天時，所述35天的每天釋放至少治療量的治療劑。37、根據權利要求36所述的淚管塞，其中，插入到所述患者中時，所述至多約2.0mm寬的所述主體包括至多約l.Omm寬的截面尺寸。38、根據權利要求36所述的淚管塞，其中，所述主體包括藥芯和從所述藥芯輸送的所述治療劑，且所述藥芯至多為約lmm寬。39、根據權利要求36所述的淚管塞，其中，所述主體在長度上至多約為2mm。40、一種用淚管塞治療青光眼的方法，所述方法包括在至少卯天內從所述淚管塞至少10ng/天溶出治療劑。41、根據權利要求40所述的方法，其中，所述治療劑包括比馬前列素或拉坦前列素中的至少一種。42、根據權利要求40所述的方法，其中，所述治療劑在水中具有以重量計至多約0.03%的溶解度。43、一種用于治療青光眼的淚管塞，所述塞包括塞體，所述塞體包括治療劑，其中所述塞體適于響應于眼的表面活性劑的治療水平釋^:所述治療劑。44、根據權利要求43所述的塞，其中，所述治療劑在水中具有以重量計至多約0.03%的溶解度。45、根據權利要求43所述的塞，其中，所述治療劑包括環孢菌素。46、一種用于治療青光眼的淚管塞，所述塞包括塞體，所述塞體包括治療劑，其中，所述塞體適于在至少約20天內將約80~120ng的所述治療劑釋放到所述眼的淚中。47、根據權利要求46所述的淚管塞，其中，所述治療劑包括比馬前列素或4i坦前列素中的至少一種。48、一種用于治療青光眼的淚管塞，所述淚管塞包括包括在至多約0.02cm3體積內貯藏的治療劑的塞體，其中，所述塞體適于在至少約1個月內輸送治療水平的所述治療劑。49、根據權利要求48所述的淚管塞，其中，所述塞體適于在至少約3個月內以治療水平輸送所述治療劑。50、根據權利要求48所述的淚管塞，其中，所述塞體適于在至少l個月內基本以零級釋放速率釋放所述治療劑。51、一種用于治療具有相關淚的眼的青光眼的物質的組合物，所述組合物包括包括濃縮形式的治療劑包涵體，其中，所述治療劑在水中具有以重量計至多約0.03%的溶解度；和包嚢有所述包涵體的硅酮基質，其中，所述治療劑溶解在所述硅酮基質中，以治療水平將所述治療劑從所述硅酮基質釋放到所述淚中。52、根據權利要求51所述的組合物，其中，包嚢在所述硅酮基質內的治療劑包涵體包括包嚢在所述硅酮基質內的所述包涵體的非均相混合物。53、根據權利要求51所述的組合物，其中，所述包涵體包括拉坦前列素油。全文摘要本發明提供的用于插入到患者的淚點中的植入物包括主體。所述主體具有遠端，近端和其之間的軸。所述主體的所述遠端可通過所述淚點向遠側插入到所述淚小管內腔中。所述主體包括在制劑基質藥芯內含有的治療劑。所述制劑基質對于所述淚液的暴露使有效治療劑在持續時期內釋放到所述淚液中。所述主體具有配置在所述制劑基質上的抑制所述制劑從所述近端釋放的鞘。所述主體還具有形成為與內腔壁組織接合以配置在其中時抑制其排出的外部表面。在具體實施方式中，所述制劑基質包括非生物吸收性聚合物，例如，包括具有所述制劑的非均相混合物中的硅酮。文檔編號A61F2/12GK101505683SQ200780017166公開日2009年8月12日申請日期2007年4月2日優先權日2006年3月31日發明者卡里·賴希,小尤金·德朱昂,斯蒂芬·博伊德,漢森·S·吉福德,馬克·迪姆申請人:Qlt拉格德里弗股份有限公司