適用作抗癌藥的三唑并吡嗪衍生物的制作方法

專利名稱：：適用作抗癌藥的三唑并吡嗪衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及新穎的三唑并吡溱衍生物，其適用于治療哺乳動物的過度增生性疾病，諸如癌癥。本發明亦涉及使用該化合物治療哺乳動物，尤其人類的過度增生性疾病的方法，以及含有該化合物的藥物組合物。
背景技術：
：在多種人類癌癥中顯示肝細胞生長因子(HGF)受體(c-Met或HGFR)受體酪氨酸激酶(RTK)參與腫瘤生成、細胞活動性及侵入力增強的腫瘤進展以及轉移(參見，例如，Ma，P.C.，Maulik，G.，Christensen,J.&Salgia，R.(2003b).Af"fl自s/s及ev，22,309-25;Maulik，G.，Shrikhande,A.，Kijima，T.，Ma,P.C.，Morrison,P.T.及Salgia，R.(2002b).C>&A:/"eG>yw/A及ev,13，41-59)。c國Met(HGFR)可在包括小細胞肺癌(SCLC)在內的不同人類癌癥中通過過度表達或突變被激活(Ma，P.C,，Kijima，T"Maulik，G，，Fox，E.A.，Sattler，M"Griffin，J.D.，Johnson,B.E.&Salgia，R,(2003a).C"臟ri^s，63，6272-6281)。c-Met為由Met原癌基因編碼且轉導肝細胞生長因子(HGF)(其亦稱為分散因子(SF))的生物效應的受體酪氨酸激酶。Jiang等人，CW7.Zev.Owco/.好e附fl,。/.":209-248(1999)。c國Met及HGF表達于多種組織中，然而其表達通常主要分別局限于上皮起源的細胞及間蟲質起源的細胞。c-Met及HGF是哺乳動物正常發育所必需的且已顯示在細胞遷移、細胞增殖及存活、形態分化及三維管狀結構的組織(例如，腎小管細胞、腺體形成等)中是重要的。除了其對上皮細胞的作用外，已報導HGF/SF為血管生成因子，且c-Met在內皮細胞中的傳導信號會誘發血管生成所必需的多種細胞反應(增生、運動性、侵入)。已顯示c-Met受體表達于多種人類癌癥中。亦已顯示c-Met及其配體HGF以高水平共同表達于多種人類癌癥(尤其肉瘤)中。然而，由于該受體及配體通常由不同細胞類型表達，因此e-Met信號傳導最通常由腫瘤-基質(腫瘤-宿主)相互作用調控。此外，已觀測到在一子集人類癌癥中存在c-Met基因擴增、突變及重排。具有激活c-Met激酶的種系突變的家族易導致多種腎腫瘤以及其它組織中的腫瘤。大量研究表明c-Met和/或HGF/SF的表達與不同類型癌癥(包括肺癌、結腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、腦癌、腎癌、卵巢癌、胃癌、皮膚癌及骨癌)的疾病進展狀況相關聯。此外，已顯示在多種主要人類癌癥(包括肺癌、肝癌、胃癌及乳腺癌)中，c-Met或HGF的過度表達與不良預后及疾病結果相關聯。c-Met亦與沒有成功的治療方案的癌癥(諸如胰腺癌、神經膠質瘤及肝細胞癌)直接相關。已發現一族新穎的化合物，其表現出c-Met調節能力且具有改善與異常c-Met活性相關的障礙的效果。從臨床角度看，c-Met為引人注目的靼標，原因在于1)c-Met與大多數類型的癌癥的生長及轉移相關；2)在第二位點處的生長似乎為轉移的限速步驟；以及3)依據診斷時間，R可能疾病已擴散。這些觀測結果說明，c-Met激酶抑制劑可成為由c-Met激發的原發性腫瘤的有效治療，然而更重要地是，可防止已擴散的微小轉移瘤生長成為危急生命的轉移瘤。因此，c-Met抑制劑的效用可擴展至預防性及輔佐性治療背景。此外，可治療某些被認為是由c-Met突變/遺傳變化所激發且生長及存活依賴于c-Met的癌癥(例如，乳突狀腎細胞癌、某些胃癌及肺癌)。預期這些癌癥對治療敏感。此外，各種人類癌癥為c-Met拮抗劑的主要把向適應癥。這些癌癥包括主要癌癥，諸如乳腺癌、肺癌、結腸直腸癌、前列腺癌；以及胰腺癌、神經膠質瘤、肝癌、胃癌、頭癌及頸癌、黑色素瘤、腎癌、白血病、骨髓瘤及肉瘤。c-Met與諸如胰腺癌、神經膠質瘤及肝細胞癌等癌癥直接相關。因此，c-Met(HGFR)抑制劑及使用該抑制劑治療異常細胞生長(諸如癌癥)的方法代表在治療這些癌癥及可能其它癌癥中的實質未滿足的醫療需求。
發明內容在一個實施方案中，本發明涉及式i的化合物，或其藥學上可接受的鹽R1和R2獨立地選自氫、Br、Cl、F、-0(CH2)nCH3、-NR1()C(0)OR12、-(CRUrNR101111、-0(CH2)nOR10、-(CH2)nOR10、-C(O)r10、一C(O)OR10、漏C(0)NR101111、-NR10RU、-S(0)2R10、-S(O)R10、-S(0)2NR"R11、-CF3、-CF2H、畫NR"C(O)NR"R11、-NR^CCCOR11、-NR"S(0)2R11、-N(CH2)n(C3-C8環烷基)、-CN、-N02、d-C6烷基、C3-Cs環烷基、3-8元雜脂環基、3-8元雜脂環基-(3-8元雜脂環基)、8-10元雜二環基、5-7元雜芳基、CVdo芳基、CVC6烯基和CrC6炔基，其中C廣C6烷基、QrC8環烷基、3-8元雜脂環基、8-10元雜二環基、5-7元雜芳基、CVdo芳基、CrC6烯基和C2-C6炔基任選被一個或多個選自由以下基團組成的組的部分取代Br、Cl、F、(CH2)nCH(OR10)CH3、-(CH2)nOR10、-(CH2)nC(CH3)2OR10、國C(O)R10、-C(O)OR10、(CR"RU)nC(0)OR1。、-C(O)NR10Ru、式中:畫(CR"R")nC(0)NFTR"、-(CH2)nNRluRu、-S(0)2R1U、-S(0)R1U、S(0)2NR10！111、-CF3、-CF2H、-(CH^NI^CXCONRWr11、畫(CH2)nNR"C(0)OR11、-NR10C(O)R"、NR"C(0)OR11、-NR"S(0)2R11、-CN、-N02、氧代基(oxo)、d-Q烷基、C3-C8環烷基、-(CH2)n(3-8元雜脂環基)、-(CH2)n(5-7元雜芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、C2-C6烯基和C2-C6炔基；R"為下式的部分式中R5、R6、R7、R8和R9獨立地選自氫、Br、Cl、F、-(CH2)nOR10、-C(O)R10、誦C(O)OR10、-C(O)NR10Rn、-NR101111、-S(O)2R10、-S(O)R10、S(0)2NR"R11、-CF3、-CF2H、NR，(0)NR101111、-NR^CWR11、-NR"S02R11、-CN、-N02、d-C6烷基、<:3-(:8環烷基、3-8元雜脂環基、8-10元雜二環基、5-7元雜芳基、C6-do芳基、C2-C6烯基和CVC6炔基，其中d-C6烷基、C3-Q環烷基、3-8元雜脂環基、8-10元雜二環基、5-7元雜芳基、CVd。芳基、CVC6烯基和C2-C6炔基任選被一個或多個選自由以下基團組成的組的部分取代Br、Cl、F、(ch2)nor10、-c(o)r10、-c(o)or10、-qo,10!^1、-nr10r"、-s(o)2r10、畫s(o)r10、-sco^nrWr11,-cf3、-cf2h、-nr^c^c^nrWr11,-NR10C(O)Ru、-NI^SCOhR11,-CN、-N02、氧代基、d-Q烷基、CVCs環烷基、CVC8雜脂環基、5-7元雜芳基、CVd。芳基、CrC6烯基和C2-C6炔基；其限制條件為，R與W或W與R"且合形成環，該環選自飽和C4-Cs環烷基、不飽和Cs-Cs環烷基、3-8元雜脂環基、5-7元雜芳基和C6-C10芳基，其中該環任選被一個或多個選自由以下基團組成的組的部分取代Br、Cl、F、-(CH2)nOR1()、-C(0)R1()、-C(O)OR10、C(0)NFTR"、-NITR11、國S(0)2R"、畫S(0)R"、"^(OhNRWR11,-CF3、CF2H、NR"C(0)NR"R11、-NF^CCCOR11,-NF^SCO^R11,-CN、-N02、氧代基、d-C6烷基、QrC8環烷基、C3-Cs雜脂環基、5-7元雜芳基、C6-C1G芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；R"和R"獨立地選自H、-(CH2)nOR12、-(CH2)nC(CH3)2OR12、CHR12(CH2)nOR13、誦C(O)OR12、-(CH2)nCHR12OR13、-C(CH3)2(CH2)nOR12、CH2CF2H、-(CH2)nC(CH3)2NR12R13、(CH2)nNR12R13、(CH2)nCHOR12(CH2)nOR13、(CH2)n(NR12R13)C(0)NR12R13、(CH2)nS(0)2R12、(CH2)nC(0)NR12R13、-1112(<:112)11(5-7元雜芳基)、-1112((:112)(3畫8元雜環基)、-(CH2)n(8-10元雜二環基)、-(CH2)n(3-8元雜脂環基)、d-C6烷基、QrC8環烷基、CVd。芳基、C2-C6烯基和CVC6炔基，其中所述的5-7元雜芳基、3-8元雜環基及8-10元雜二環基任選被一個或多個選自由以下基團組成的組的部分取代-(CH2)nOR12、d-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、CVC6烯基、3-8元雜脂環基和C2-C6炔基；或者，當R"和R11連接至同一原子時，rig和Rii任選組合形成3-8元雜脂環；1112和R"獨立地選自H、C廣C6烷基、-C(0)CH3、C3畫Cs環烷基、CVdo芳基、CVC6烯基、5-7元雜芳基和C2-C6炔基，其中該5-7元雜芳基任選被一個或多個選自由以下基團組成的組的部分取代d-C6烷基、Q-C8環烷基、C6-d。芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；或者，當R"和R"連接至同一原子時，R"和R"任選組合形成3-8元雜脂環；R"選自由氫、F、d-C6烷基及芳基組成的組；且各n獨立地為0、1、2、3或4。本發明涵蓋以下各實施方案，單獨或與本文中所述的其它任何實施方案組合，除非本發明描迷中出現不一致。本領域的普通技術人員基于本公開內容易了解該不一致之處可能是什么。在另一實施方案中，R1和Rz獨立地選自氫、Br、-OR1()、-0(CH2)nCH3、-OCH2(CH2)nOR10、國C(0)NR101111、-NR10!^1,d-C613烷基、3-8元雜脂環基、3-8元雜脂環基-(3-8元雜脂環基)、8-10元雜二環基、5-7元雜芳基、CVd()芳基和C2-C6烯基，其中CVC6烷基、3-8元雜脂環基、3-8元雜脂環基-(3-8元雜脂環基)、8-10元雜二環基、5-7元雜芳基、C6-do芳基和C2-C6烯基任選被一個或多個選自由以下基團組成的組的部分取代Br、Cl、F、-(CH2)nCH(OR1())CH3、-(CH2)nOR10、-(CH2)nC(CH3)2OR10、-(CH2)n(3-8元雜脂環基)、-C(O)R10、-C(O)OR10、(CR"R")nC(0)OR10、畫C(0)NR"R11、(CR"R")nC(O)NRi0R11、-(CH^NR10!^1、-S(0)2R10、-S(O)R10、S(0)2NR"R11、-CF3、-CF2H、-(CH2)nNR10C(O)NR10Rn、誦(CH2)nNR"C(0)OR11、-NR"C(0)R11、-NR10C(O)ORn、畫NR"S(0)2R11、-CN、-N02、氧代基、d-C6烷基、C3-C8環烷基、-(CH2)n(3-8元雜脂環基)、-(CH2)n(5-7元雜芳基)、-(CH2)n(C6-do芳基)、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在另一實施方案中，W和R2獨立地選自-OR1。、-0(CH2)nCH3、-NR10C(O)OR12、-(CRUR^nNR10!^1、-OCH2(CH2)nOR10、-CXC^NR^R11,-NRWr11,d-C6烷基、3-8元雜脂環基、3-8元雜脂環基-(3-8元雜脂環基)、8-10元雜二環基、5-7元雜芳基、CVd。芳基和CrC6烯基，其中C廣C6烷基、3-8元雜脂環基、3-8元雜脂環基-(3畫8元雜脂環基)、8-10元雜二環基、5-7元雜芳基、CVCh)芳基和C2-C6烯基任選^皮一個或多個選自由以下基團組成的組的部分取代Br、Cl、F、-(CH2)nCH(OR10)CH3、-(CH2)nOR10、(CH2)nC(CH3)2OR10、-(CH2)n(3-8元雜脂環基)、-C(O)R10、-CXCOOR10、畫(CR"RH)nC(0)OR10、國c(0)nr"r11、-(CRWrU^C^C^NRWR11,(CH2、nr101111、-s(o)2r10、-S(O)R10、國S(0)2NR"R11、-CF3、-CF2H、-(CHANR^C^NR10!^(CH2)nNRi。C(0)OR11、-NRi0C(O)R11、-NR10C(O)ORn、-NR"S(0)2R11、-CN、-N02、氧代基、d-C6烷基、C3-C8環烷基、-(CH2)n(3-8元雜脂環基)、-(CH2)n(5-7元雜芳基)、-(CH2)n(C6-do芳基)、C2-C6烯基和C2-C6炔基。在另一實施方案中，W選自Br、-OR1。、-0(CH2)nCH3、-NR1UC(0)0R"、-(CRUR^NR^R11、-OCH2(CH2)ORlu、-(^CONRWR11,-NRWR11,d-C6烷基、3-8元雜脂環基、3-8元雜脂環基-(3-8元雜脂環基)、8-10元雜二環基、5-7元雜芳基、Odo芳基和C2-C6烯基，其中d-C6烷基、3-8元雜脂環基、3-8元雜脂環基-(3-8元雜脂環基)、8-10元雜二環基、5-7元雜芳基、CVCh)芳基和C2-C6烯基任選被一個或多個選自由以下基團組成的組的部分取代Br、Cl、F、(CH2)nCH(OR10)CH3、-(CH2)nOR10、-(CH2)nC(CH3)2OR10、-(CH2)n(3-8元雜脂環基)、畫C(O)R10、-C(0)OR10、-(CRWrH^C^C^OR10、畫c(o)nr"r11、-(CRWrU^C^NRWR11,-(ch2)nnr10ru、-s(o)2r10、-S(O)R10、S(0)2NR"R11、-CF3、-CF2H、-(CH2)nNR"C(0)NR"R11、畫(CH2)nNR"C(0)OR11、-NRWQCOR11、-NR^CCC^OR11、畫NR"S(0)2R11、畫CN、-N02、氧代基、C!-C6烷基、C3-C8環烷基、-(CH2)n(3-8元雜脂環基)、-(CH2)n(5-7元雜芳基)、-(CH2、(C6-d。芳基)、CVC6烯基和C2-C6炔基。在另一實施方案中，W為任選被一個或多個選自由以下基團組成的組的部分取代的5國7元雜芳基Br、Cl、F、-(CH2)nCH(OR10)CH3、-(CH2)nOR10、-(CH2)nC(CH3)2OR10、-(CH2)n(3-8元雜脂環基)、-c(o)r10、-c(o)or10、-(CRWrH^C^OR10、誦c(0)nr"r11、(CRi0RH)nC(O)NR101111、-(CHOnNR10!^1、-S(0)2R10、-S(O)R10、S(0)2NR101111、-CF3、-CF2H、(CH2)nNR"C(0)NRi。R11、國(CH2)nNR"C(0)OR11、-NR^CXCOR11、NR"C(0)OR11、畫NR"S(0)2R11、-CN、-N02、氧代基、CrC6烷基、C3-C8環烷基、-(CH2)n(3-8元雜脂環基)、-(CH2、(5-7元雜芳基)、-(CH丄(C6-d。芳基)、CVC6烯基和C2-C6炔基。在另一實施方案中，R"與RS組合形成環，該環選自飽和C4-C8環烷基、不飽和Cs-Cs環烷基、3-8元雜脂環基、5-7元雜芳基和C6-C10芳基，其中該環任選被一個或多個選自由以下基團組成的組的部分取代Br、Cl、F、-(CH2)nOR10、國C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10Rn、NR10R"、-S(O)2R10、誦S(O)R10、畫S(0)2NR101111、-CF3、-CF2H、NR"C(0)NR1。1111、-NR^CXC^R11,-NRWSfOhR11,-CN、-N02、氧代基、d-C6烷基、C3-Q環烷基、C3-C8雜脂環基、5-7元雜芳基、C6-C10芳基、CVC6烯基和CVC6炔基。在另一實施方案中，W為H。在另一實施方案中，RJ和F^中至少一個不為氫。在另一實施方案中，W為H。在另一實施方案中，R4為H。在另一實施方案中，！^為d-C6烷基。在另一實施方案中，R4為甲基。在另一實施方案中，RS和I^為H。在另一實施方案中，議3選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>在另一實施方案中，W選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>在另一實施方案中，W為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>在另一實施方案中，R"為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>在另一實施方案中，W為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>在另一實施方案中，本發明涉及一種化合物，其選自6-((6-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-[l，2,3I三唑并[4，5-b吡嗪-l-基)甲基)喹啉、N-(哌啶-4-基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3I三唑并[4，5-b吡喚-5-基)苯甲酰胺、N-(2-氨基乙基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3三唑并[4，5-bl吡溱-5-基)苯甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)-4_(3-(唾啉-6-基甲基)-3H-[l，2,3]三唑并[4,5-b吡嗪-5-基)苯甲酰胺、6-((6-(4-甲基-lH-咪唑誦l-基)國lH畫[l，2，3I三唑并[4，5-b吡嗪-l-基)甲基)喹啉、N畫甲基國4國(3誦(喹啉-6-基曱基)-3H"[1，2,3三唑并[4，5-b吡溱-5-基)苯甲酰胺、6-((6-(3-曱氧基苯基)-111-[1，2，3]三唑并[4，5-1)]吡嗪-1-基)甲基)喹啉、6-((6-(4-曱氧基苯基)-lH-[l，2，3三唑并[4，5-b吡"秦-l-基)甲基)喹啉、6-((6-(1H-p比哇-4-基)-lH-[l,2，3]三唑并[4，5-bl吡嗪-l-基)曱基)喹啉、(R)-l-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-l，2，3三唑并[4，5-b吡溱-5-基)吡咯烷-3-胺、(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-b吡嗪-5-基)苯基)甲醇、(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3三唑并[4，5-bl吡嗪-5-基)苯基)甲胺、6-[6-(1-乙氧基-乙烯基)-[l，2，3三唑并[4，5-bl吡嗪-l-基曱基-喹啉、2-[4-(3-(喹啉-6-基甲基-3H-[l，2,3I三唑并[4，5-b吡喚-5-基)-吡唑-l-基))-乙醇、6-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-[l,2，3三唑并[4，5-b]吡嗪-l-基甲基卜喹啉和6-[6-(2H-吡唑-3-基)-[l，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-l-基甲基卜喹啉；或其藥學上可接受的鹽。在另一實施方案中，本發明涉及一種化合物，其選自[4-(3-會啉-6-基甲基-3H-[1,2，3I三唑并[4，5畫b吡喚-5-基)-吡唑-1-基-乙酸、6-[(8)-1-(6-溴-[1，2，3]三唑并[4，5-1)吡嗪-1-基)-乙基-喹啉、6-[(R)-l-(6-溴-[l，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-l-基)-乙基卜喹啉、6-U-[6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-1)]吡嗪-1-基]-乙基}-喹啉、6-KS)-l-[6-(l誦甲基-1H-吡唑-4-基)-[l，2，3j三唑并[4，5畫b吡嗪-1-基卜乙基}-喹啉、6畫((R)-l-[6-(l-曱基-lH-吡唑-4-基)-[l,2，3三唑并[4，5-bl吡嗪-l-基-乙基}-喹啉、2-{4-[3-(1-喹啉-6-基-乙基)-3H-l，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-5-基卜吡唑-l-基卜乙醇、2-(4-3-((S)-l-喹啉-6-基-乙基)-3H-l,2，3I三唑并[4，5國b]吡溱-5誦基-吡唑-l-基卜乙醇、2-H-[3畫((R)誦l-喹啉-6-基國乙基)-3H-[l，2，3卜三唑并[4，5-b吡溱-5-基卜吡唑-l-基卜乙醇、2-[4-(3-喹唑啉-6-基甲基-3H-[l，2，3三唑并4,5-b吡嗪-5-基)-吡唑-l-基卜乙醇及6畫[6-(1-甲基-lH-吡唑-4-基)-[1，2，3三唑并[4，5-b吡喚-l-基甲基-喹唑啉。在另一實施方案中，本發明涉及一種化合物，其選自表3、4及5中所例示的任何IO種化合物。在另一實施方案中，本發明涉及表3、4及5中所例示的任一種化合物。在另一實施方案中，本發明提供2-[4-(3-喹啉-6-基曱基-3H-[1，2，31三唑并[4，5-1)吡溱-5-基)-吡唑-1-基-乙醇游離堿的晶型。在特定的實施方案中，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[l，2，3三唑并[4，5-b吡溱-5-基)-吡唑-l-基j-乙醇游離堿的晶型是無水的。在另一實施方案中，2-4-(3-會啉-6-基曱基-3H-[1，2，3三唑并4，5-b吡嗪-5-基)-吡唑-l-基卜乙醇游離堿的晶型為水合物。在另一方面，所述晶型為2-[4-(3-喹啉-6-基曱基-3H-l,2，3三唑并[4,5-b吡溱-5-基)-吡唑-l-基l-乙醇游離堿的多晶型1。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[l，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-5-基)-吡唑-l-基曙乙醇的晶型具有粉末X射線衍射圖案，該圖案包含5.8士0.1的衍射角(2e)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[l,2,3三唑并[4，5-b吡嚷-5-基)-吡唑-l，基-乙醇的晶型具有粉末X射線衍射圖案，該圖案包含5.8±0.1及15.5±0.1的衍射角(20)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基曱基-3H-[l,2，3I三唑并4,5-bl吡嗪-5-基)-吡唑-l-基畫乙醇的晶型具有粉末X射線衍射圖案，該圖案包含5.8±0.1、15.5±0.1及16.2±0.1的衍射角(2e)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-311-[1，2，31三唑并[4,5-1)吡溱-5-基)-吡唑-1-基-乙醇的晶型具有粉末乂射線衍射圖案，該圖案包含5.8±0.1、13.6±0.1、15.5±0.1及16.2±0.1的衍射角(20)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2,3三唑并[4，5-b吡喚-5-基)-吡唑-l-基-乙醇的晶型具有粉末X射線衍射圖案，該圖案包含5.8士0.1、11.6±0.1、13.6±0.1、15.5±0.1及16.2±0.1的衍射角(2e)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3三唑并[4，5-b吡喚-5-基)-吡唑-l-基卜乙醇的晶型具有粉末X射線衍射圖案，該圖案包含5.8±0.1、11.6±0.1、13.6±0.1、15.5±0.1、16.2±0.1及23.4士0.1的衍射角(2e)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-311-[1，2，31三唑并[4,5-1)1吡溱-5-基)-吡唑-1-基卜乙醇的晶型具有粉末乂射線衍射圖案，該圖案包含5.8±0.1、11.6±0.1、13.6±0.1、15，5±0.1、16.2±0.1、23.4±0.1及27.6士0.1的衍射角(29)下的峰。在另一實施方案中，本發明提供2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3三唑并4，5-1>吡溱-5-基)-吡唑-1-基-乙醇的甲磺酸鹽的晶型。在特定的實施方案中，2-[4畫(3-喹啉-6-基甲基-3H-[l，2，3三唑并[4，5畫b]吡嗪隱5曙基)-吡唑-l-基卜乙醇的甲磺酸鹽的晶型是無水的。在另一實施方案中，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-l-基卜乙醇的甲磺酸鹽的晶型為水合物。在另一方面，所述晶型為2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[l，2，3三唑并[4，5-bl吡噪-5-基)-吡唑-l-基卜乙醇的甲磺酸鹽的多晶型1。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-l-基卜乙醇的甲磺酸鹽的晶型具有粉末X射線衍射圖案，該圖案包含18.3±0.1的衍射角(29)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基曱基-3H-[1，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-5-基)-吡唑-1-基1-乙醇的曱磺酸鹽的晶型具有粉末X射線衍射圖案，該圖案包含18.3±0.1及19.3±0.1的衍射角(2e)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-l，2，3]三唑并[4，5-bl吡溱-5-基)-吡唑-l-基-乙醇的甲磺酸鹽的晶型具有粉末X射線衍射圖案，該圖案包含12.3±0.1、18.3±0.1及19.3±0.1的衍射角(20)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-311-[1,2，31三唑并[4,5-1)1吡溱-5-基)-吡唑-l-基卜乙醇的甲磺酸鹽的晶型具有粉末X射線衍射圖案，該圖案包含12.3±0.1、14.8±0.1、18.3±0.1及19.3±0.1的衍射角(2e)下的峰。在另一方面，2-4-(3-喹啉-6-基甲基-311-[1，2，3三唑并4，5-1)吡。秦-5-基)-吡唑-l-基-乙醇的甲磺酸鹽的晶型具有粉末X射線衍射圖案，該圖案包含12.3±0.1、14.8±0.1、18.3±0.1、19.3±0.1及23.1±0.1的衍射角(26)下的峰。在另一方面，2-4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-bj吡喚-5-基)-吡唑-1-基1-乙醇的甲磺酸鹽的晶型具有粉末19X射線衍射圖案，該圖案包含12.3±0.1、14.8±0.1、18.3±0.1、19.3±0.1、23.1土0.1及24.9±0.1的衍射角(20)下的峰。在另一方面，2-[4-(3-會啉-6-基甲基-3H-[1，2,3]三唑并[4，5-b吡嗪-5-基)-吡唑-l-基卜乙醇的甲磺酸鹽的晶型具有粉末X射線衍射圖案，該圖案包含12.3±0.1、14.8±0.1、17.7±0.1、18.3±0.1、19.3±0.1、23.1±0.1及24.9±0.1的衍射角(26)下的峰。在另一方面，本發明涉及藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。在另一方面，本發明涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，用于制造用于治療哺乳動物的c-Met相關障礙的藥物。在另一方面，本發明涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，用于制造用于治療哺乳動物的癌癥的藥物。在另一方面，本發明涉及所述用途，其中所述癌癥選自乳腺癌、肺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、神經膠質瘤、肝癌、胃癌、頭癌、頸癌、黑色素瘤、腎癌、白血病、骨髄瘤及肉瘤。在另一方面，本發明涉及一種治療患有c-Met相關障礙的哺乳動物的方法，該方法包含將治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽給予所述哺乳動物。在另一方面，本發明涉及一種治療患有癌癥的哺乳動物的方法，該方法包含將治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽給予所述哺乳動物。在另一方面，本發明涉及一種治療癌癥的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、肺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、神經膠質瘤、肝癌、胃癌、頭癌、頸癌、黑色素瘤、腎癌、白血病、骨髓瘤及肉瘤。在另一實施方案中，所述哺乳動物為人類。在另一實施方案中，所述哺乳動物為犬。定義"藥學上可接受的鹽，，是指那些保留母體化合物的生物有效性及特性的鹽。該鹽包括酸加成鹽，其是通過母體化合物的游離堿與無機酸或與有機酸的反應而獲得的；所述無機酸諸如鹽酸、氬溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有機酸諸如乙酸、草酸、(D)或(L)蘋果酸、馬來酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、苯磺酸(苯磺酸鹽)、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、黏液酸、雙羥萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；優選為鹽酸或(L)-蘋果酸；或者當母體化合物中存在的酸質子被置換為金屬離子或與有機堿配位時，形成鹽，所述金屬離子例如堿金屬離子、堿土離子或鋁離子；所述有機堿諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡糖胺及類似物。"藥學上可接受的賦形劑，，或"賦形劑"是指添加至藥物組合物中以進一步促進化合物給藥的惰性物質。賦形劑的實例包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及各類型淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、聚乙二醇、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑及類似藥劑。"藥物組合物，，是指一種或多種本文中所述的化合物或其生理學上可接受的鹽與其它化學成分(諸如生理學上可接受的載體及賦形劑)的混合物。藥物組合物的目的旨在促進化合物給予生物。"生理學上可接受的載體，，當用于本文中時是指對生物不產生明顯'術^"方法，、，是:用于完成指定任務的方式、手段、技^及程序，其包括但不限于化學、藥學、生物、生物化學及醫學的從業者已知的那些方式、手段、技術及程序，或易由該從業者從已知的方式、手段、技術及程序開發的那些方式、手段、技術及程序。術語"調節，，當用于本文中時是指改變c-Met的催化活性。具體而言，調節是指激活c-Met的催化活性，優選為激活或抑制c-Met的催化活性(取決于c-Met所暴露的化合物或鹽的濃度)，或更優選為抑制c-Met的催化活性。術語"接觸，，當用于本文中時是指以一種方式將本發明的化合物與c-Met聚集在一起，該方式使得該化合物可直接(亦即，與c-Met本身相互作用)或間接(亦即，與c-Met的催化活性所依賴的另一分子相互作用)影響c-Met的催化活性。該"接觸"可在體外(亦即，在試管、皮式培養亞或類似物中完成。在試管中，接觸可僅涉及化合物與e-Met，或其可涉及全細胞。亦可將細胞維持或生長于細胞培養皿中且在所述環境中與化合物接觸。在本上下文中，特定化合物影響c-Met相關障礙的能力(亦即，下文定義的化合物的ICso)可用更復雜的活生物活體內嘗試使用化合物之前測定。對于在生物體外的細胞來說，存在多種為本領域的技術人員所熟知的使c-Met與化合物接觸的方法，包括但不限于直接細胞微量注射及多種跨膜栽體技術。"活體外"是指在人造環境(諸如但不限于在試管或培養基中)所執行的程序。本領域的^支術人員將了解，例如，分離的c-Met可在活體外環境中與調節劑接觸。或者，可使分離細胞在活體外環境中與調節劑接觸。"活體內"當用于本文中時是指在活生物體內執行的程序，活生物諸如但不限于小鼠、大鼠、兔、有蹄類動物、牛、馬、豬、犬、貓、靈長類動物或人類。"c-Met相關障礙，，當用于本文中時是指以c-Met催化活性不適當(亦即，c-Met催化活性不足或更通常為催化活性過度)為特征的病況。"c-Met相關障礙"亦指一種病況，其中產生c-Met的基因中可能存在突變，進而產生具有經增強或減弱的c-Met催化活性的c-Met。不適當的催化活性可起因于(l)在通常不表達c-Met的細胞中表達c-Met;(2)c-Met表達增強，引起不需要的細胞增殖、分化和/或生長；或(3)c-Met表達減弱，導致細胞增殖、分化和/或生長不需要的減少。c-Met的過度活性是指編碼c-Met的基因的擴增或產生可與與細胞增殖、分化和/或生長障礙相關的c-Met活性水平(亦即，隨著c-Met的活性水平增加，細胞障礙的一種或多種癥狀的嚴重程度增加)。當然，活性不足則情況相反，其中隨著c-Met活性水平降低，細胞障礙的一種或多種癥狀的嚴重程度增加。術語"治療"當用于本文中時是指減緩或消除c-Met介導的細胞障礙和/或其伴隨癥狀的方法。具體就癌癥而言，該術語僅意指患有癌癥的個體的預期壽命將得到延長，或意指該疾病的一種或多種癥狀將得到緩解。術語"生物"是指包含至少一個細胞的任何活的實體。活生物可簡單至如單個真核細胞或如復雜至哺乳動物。在優選的方面，生物為哺乳動物。在特別優選方面，哺乳動物為人。術語"治療有效量，，當用于本文中時是指可將所治療的障礙的一種或多種癥狀減輕至某種程度的所給予的化合物的量。就治療癌癥而言，治療有效量是指具有如下效果的量(l)減小腫瘤尺寸；(2)抑制(亦即，減緩至某種程度，優選為終止)腫瘤轉移；(3)將腫瘤生長抑制至某種程度(亦即，減緩至某種程度，優選為終止)；(4)將與癌癥相關的一種或多種癥狀減緩至某種程度(或優選為消除)。"監測，，意指觀測或檢測化合物與表達c-Met的細胞接觸的效果。觀測或檢測結果可為細胞表達型的變化、c-Met的催化活性的變化或c-Met與天然結合伴倡的相互作用的變化。觀測或檢測該結果的技術在本領域中是熟知的。舉例而言，c-Met的催化活性可通過測定靶分子的磷酸化的速率或磷酸化的量來觀測。"細胞表型，，是指細胞或組織的外觀，或細胞或組織的生物功能。細胞表型的實例為(不限于)細胞大小、細胞生長、細胞增殖、細胞分化、細胞存活、細胞凋亡及養分吸收及使用。該表型特征可由本領域中熟知的4支術測量。"天然結合伴侶"是指在細胞中結合c-Met的多肽。天然結合伴侶可在c-Met介導的信號轉導過程中起著傳播信號的作用。天然結合伴侶與c-Met的相互作用的變化本身可顯現為c-Met/天然結合伴侶復合物的濃度增加或減少，且因此顯現為c-Met介導信號轉導的能力的可，見測的變化。"給藥，，當用于本文中時是指為預防或治療c-Met相關障礙而將本發明的化合物或鹽或含有本發明的化合物或鹽的藥物組合物傳遞至生物中。術語"異常細胞生長"及"過度增生性障礙"在本申請案中可互換使用。"異常細胞生長，，當用于本文中時是指不受正常調控機制支配(例如，接觸抑制的喪失)的細胞生長，包括正常細胞的異常生長及異常細胞的生長。此術語包括但不限于以下細胞的異常生長(l)表達經激活的Ras致癌基因的良性與惡性腫瘤細胞(腫瘤)；(2)良性與惡性腫瘤細胞，其中Ras蛋白質因另一基因中的致癌突變而被激活；(3)其它增生性疾病的良性與惡性細胞，其中存在異常Ras激活。該良性增生性疾病的實例為牛皮癬、良性前列腺肥大、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)及再狹窄。"異常細胞生長"亦指且包括由法呢基蛋白質轉移酶的活性所導致的良性與惡性細胞的異常生長。"烷基"是指飽和脂族烴，包括直鏈或支鏈飽和脂族烴。優選地，烷基具有1至20個碳原子(每當本文中敘述數值范圍(例如"l-20")時，在烷基的狀況下其意指此基團可含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，至多且包括20個碳原子)。更優選地，其為具有1至10個碳原子的中等尺寸烷基。最優選地，其為具有1至6個碳原子的低級烷基。烷基可經取代或未經取代。若被取代，則各取代基優選為一或多個獨立地選自以下基團的基團fi素、-羥基、-COR'、國COOR，、畫OCOR，、-CONRR'、國RNCOR，、-NRR'、國CN、-N02、-CF3-SR，、國SOR'、S02R，、-S02OR'、-S02NRR'、硫羰基、-RNS02R'、全氟烷基、O-氨曱酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、硅烷基、銨、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環烷基、雜脂環基、雜芳基及芳基。R和R'可獨立地為H、烷基或芳基，其中烷基或芳基可進一步被以下基團取代離素、(CH2)nN(R")2、(CH2)nC02R"、(CH2)nOR"、(CH2)nOC(0)R"、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基羰基、雜脂環基環、芳基、烷氧基、-OCF3、芳氧基、C(0)NH2或雜芳基。R"可為H、烷基或芳基。n為0-3。"烯基，，是指具有至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴，包括具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈、支鏈或環脂族烴基團。優選地，烯基具有2至20個碳原子(每當本文中敘述數值范圍(例如"2-20")時，在烯基的狀況下其意指此基團可含有2個碳原子、3個碳原子等，至多且包括20個碳原子)。更優選地，其為具有2至10個碳原子的中等尺寸烯基。最優選地，其為具有2至6個碳原子的低級烯基。烯基實例包括但不限于l-丙烯基、1-丁烯基及2-丁烯基等。烯基可經取代或未經取代。若被取代，則各取代基優選為一或多個獨立地選自以下基團的基團離素、畫羥基、-COR'、-COOR'、-OCOR'、-CONRR，、-RNCOR'、-NRR'、畫CN、-N02、-CF3、訓SR'、-SOR'、-S02R,、-S02OR，、-S02NRR'、硫羰基、-RNS02R'、全氟烷基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-疏代氨曱酰基、N-硫代氨甲酰基、硅烷基、銨、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環烷基、雜脂環基、雜芳基及芳基。其中R和R'如本文中所定義。"炔基"是指具有至少一個碳-碳參鍵的脂族烴，包括具有至少一個碳-碳參鍵的直鏈、支鏈或環脂族烴基團。優選地，炔基具有2至20個碳原子(每當本文中敘述數值范圍(例如"2-20")時，在炔基的狀況下其意指此基團可含有2個碳原子、3個碳原子等，至多且包括20個碳原子)。更優選地，其為具有2至10個碳原子的中等尺寸炔基。最優選地，其為具有2至6個碳原子的低級炔基。炔基實例包括但不限于l-丙炔基、1-丁炔基及2-丁炔基等。炔基可經取代或未經取代。若取代，則各取代基優選為一或多個獨立地選自以下基團的基團卣素、-幾基、-COR'、-COOR'、-OCOR,、-CONRR，、-RNCOR'、-NRR'、-CN、-N02、-CF3、-SR'、SOR，、-S02R，、-S02OR，、-S02NRR'、疏羰基、-RNS02R，、全氟烷基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、硅烷基、銨、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環烷基、雜脂環基、雜芳基及芳基。其中R和R，如本文中所定義。"環烷基"或"脂環基，，是指全碳單環或稠環(亦即，共享相鄰碳原子對的環)基團，其中一或多個環不具有完全共軛的7T電子系統。優選地，25環烷基在環中具有3-8個碳原子。環烷基實例為(但不限于)環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、金剛烷、環己二烯、環庚烷及環庚三烯。環烷基可經取代或未經取代。若被取代，則各取代基優選為一或多個獨立地選自以下基團的基團卣素、-羥基、-COR'、-COOR'、-OCOR'、-CONRR，、-RNCOR'、-NRR'、-CN、-N02、-CF3、-SR,、SOR'、-S02R'、-S02OR'、-S02NRR'、硫羰基、-RNS02R，、全氟烷基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨曱酰基、硅烷基、銨、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環烷基、雜脂環基、雜芳基及芳基。其中R和R'如本文中所定義。"芳基"是指具有完全共軛的7T電子系統的全碳單環或稠環多環(亦即，共享相鄰碳原子對的環)基團。優選地，芳基在環中具有6到12個碳原子。芳基實例為(不限于)苯基、萘基及蒽基。芳基可經取代或未經取代。當被取代時，則各取代基優選為一或多個選自以下基團的基團鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基、-COR'、-COOR'、-OCOR'、誦CONRR'、-RNCOR'、-NRR'、-CN、-N02、-CF3、國SR'、畫SOR'、-S02R，、-S02OR'、-S02NRR'、硫羰基、-RNS02R'、全氟烷基、O-氨甲酰基、N-氨曱酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨曱酰基、硅烷基、銨、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環烷基、雜脂環基、雜芳基及芳基。其中R和R'如本文中所定義。"雜芳基"當用于本文中時是指在環中具有一或多個選自由氮、氧及硫組成的組的原子的單環基團，然而本發明不涵蓋含有極不穩定的雜原子排列(諸如O-O、O-O-O及其類似排列)的雜芳基。本領域的普通技術人員會識別不涵蓋于本發明中的不穩定基團。此外，雜芳基具有完全共軛的71電子系統。優選地，雜芳基具有5至7個環原子。典型的單環雜芳基實例包括但不限于<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>當被取代時，則各取代基優選為一或多個選自自以下基團的基團囟素、羥基、COR，、COOR，、-OCOR'、-CONRR'、-RNCOR，、-NRR，、-CN、-N02、-CF3、SR，、-SOR'、-S02R，、-S02OR，、-S02NRR'、硫羰基、-RNS02R'、全氟烷基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、硅烷基、銨、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環烷基、雜脂環基、雜芳基及芳基。其中R和R，如本文中所定義。"雜脂環"或"雜環"基團是指在環中具有一個或多個選自由氮、氧及硫組成的組的原子的單環基團。該環可為飽和的且亦可具有一個或多個雙鍵(亦即，為部分不飽和的)。然而，該環可不具有完全共軛的7T-O、-01,4-二氧雜環庚烷(1，4-二氣雜環庚烷基)o、o、s1，4-氣石充雜環庚烷(1，4-氣硫雜環庚烷基)S、NH1，4-*充氮雜環庚烷(1，4-硫氮雜環庚烷基)-NH1,4-氣氮雜環庚烷(1,4-氧氮雜環庚烷基)NH1，4-二氮雜環庚烷(1，4-二氮雜環庚烷基)-S1，4-二疏雜環庚烷(1,4-二硫雜環庚烷基)適當的部分不飽和雜脂環基實例包括但不限于電子系統。優選地，雜脂環含有3至8個環原子。適當的飽和雜脂環基實例包括但不限于廠NH環氧乙坑環硫乙烷氮雜環丙烷氣雜環丁烷硫雜環丁烷氮雜環丁烷四氫呋喃(環氣乙烷基)(環疏乙烷基)(氮雜環丙烷基)(氣雜環丁烷基)(硫雜環丁烷基)(氮雜環丁烷基)(四H呋喃基)四氫噻吩(四氫多吩基)哌啶吡咯烷(吡咯烷基)四氬吡喃(四氫吡喃基)o1，4-二噁烷(1,4-二噁烷基)s1,4-氧硫雜環己烷(1，4-氣疏雜環己烷基)四氬漆喃(四氯噻喃基)1,4-二硫雜環己烷(1，4-二硫雜環己烷基)哌喚1，4-氮疏雜環己烷氧雜環庚烷硫雜環庚烷(哌漆基)(1，4-氮硫雜環己烷基)(氧雜環庚烷基)(硫雜環庚烷基)氮雜環庚烷(氮雜環庚烷基),0、3，4-二氫-2H-吡喃(3，4-二氫-2H-吡喃基),0\5，6-二氬-2H-吡喃(5，6-二氪-2H-吡喃基)2H-吡響(2H-吡喃基)H入1，2，3，4-四氬他咬(1,2，3，4-四氫吡"!t^基)1，2，5，6-四氬吡啶(1，2，5，6-四氫吡^^基)自以上所列舉的化合物衍生的上述基團可經C連接或經N連接(當該連接是可性時)。舉例而言，由吡咯衍生的基團可為吡咯-l-基(經N連接)或吡咯-3-基(經C-連接)。雜脂環可經取代或未經取代。雜脂環可含有一個或多個氧代基。當被取代時，則取代基優選為一個或多個選自以下基團的基團卣素、羥基、-COR'、-COOR'、OCOR'、-CONRR'、-RNCOR'、-NRR'、-CN、-N02、-CZ3、-SR'、-SOR，、-S02R'、-S02OR'、-S02NRR，、硫羰基、-RNS02R，、全氟烷基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、硅烷基、銨、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環烷基、雜脂環基、雜芳基及芳基。其中R和R，如本文中所定義。"3-8元雜脂環基-(3-8元雜脂環基)"基團是指具有兩個3-8元雜脂環基的基團，該兩個3-8元雜脂環基通過各雜脂環基中的單個環原子彼此共價鍵結。3-8元雜脂環基環可為如上文所定義的任何雜脂環基環。此外，雜脂環基環如上文所定義可經取代或未經取代。"雜二環基，，是指在環中具有一個或多個選自由氮、氧及硫組成的組的原子且另外具有完全共軛7t電子系統(亦即，芳族雜二環基)或一個或多個不產生完全共軛Tl電子系統的雙鍵的稠環(亦即，共享相鄰原子對的環)基，然而本發明不涵蓋含有極不穩定的雜原子排列(諸如O-O、O-O-O及其類似排列)的雜二環基。本領域的普通技術人員會識別不涵蓋于本發明中的不穩定基團。優選地，雜二環基含有8至10個環原子。雜二環基環可經取代或未經取代。雜二環基環可含有一個或多個氧代基。適當的稠環芳族雜二環基實例包括但不限于o苯并呋喃(苯并呋喃基)苯并三唑(笨并三峻基)吡咯并3，2-b吡啶(吡咯并[3，2-b]吡咬基)'比峻并[4，3隱cp比咬(吡唑并[4，3-<:1吡"^_基)苯并噻吩(笨并*吩基)吲味(吲哚基)苯并咪峻(苯并咪唑基)吡咯并[2，3-bl吡啶(吡咯并[2，3-bl吡"SJ0咪唑并[4，5-b]吡啶(咪唑并4，5-bl吡"^)'比嗤并[3，4-c吡咬(吡唑并[3，私c]吡"^基)吡咯并2，3-cl吡啶("比咯并[2，3-c,比1^)咪唾并[4，5-cl'比咬(咪唑并4，5-c吡咬基)吡唑并[3,4-b]吡啶(吡唑并P,扣bl吡^^基)N、NH-引唑('5I唑基)吡咯并[3，2-cj吡啶(吡咯并[3,2-cl吡"^基)吡唑并4，3-dl吡啶(吡唑并H3-d]吡先基)異吲哚(異吲哚基)異奮啉(異全淋基)壹唑淋(喹唑琳基)全喔啉(喹鬼啉基)汰喚(敞漆基)N、NH吲唑(。引唾基)N"*呤(嘌呤基)吲喚('引喚基)咪唑并l，2-al吡啶(咪唑并[l，2-al吡梵基)咪唑并[l，5-al吡啶(咪唑并l,5-al吡"^基)吡唑并[l,5-a]吡啶(吡唑并l,5-al吡梵基)吡咯并[l，2-b]喊嗪(吡咯并l，2-bl噠嗪基)咪唑并l，2-c]嘧咬(咪唑并l，2-c嘧梵基)適當的稠環雜二環基實例包括但不限于:3H-'5I咮(3H-吲味基)2,3-二氫苯并呋喃(2，3-二氫苯并呋哧基)1，2，3，4-四氬喹喔啉(1，2，3，4-四氛全鬼啉基)3,4-二氫喹唑啉(3，4-二氬*峻淋基)3，4-二氬-2H-色烯(3，4-二氛-2H-色烯基)二氬吲味(二氬吲哚基)異二氪吲咮(異二氫。引哚基)1，3-二氫異苯并呋喃(1，3-二氫異苯并呋喃基)1H-異吲哚(1H-異吲哚基)1，2-二氬喹喔啉(1,2-二氫喹鬼啉基)1，2-二氬喹唑淋(1,2-二氬喹唑啉基)、0'v、。，2，3-二氛苯并[b]l,4二噁英4H-苯并dll，31二噁英(2，3-二氬笨并bll,41二噁英基)(4H-笨并d!ll,31二噁英基)2H-色烯(2H-色烯基)4H-色蚱(4H-色烯基)當被取代時，則取代基優選為一個或多個選自以下基團的基團卣素、羥基、-COR'、-COOR，、-OCOR'、-CONRR'、-RNCOR'、-NRR'、-CN、-N02、-CZ3、國SR，、-SOR，、-S02R,、-S02OR'、-S02NRR'、硫羰基、-RNS02R'、全氟烷基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、硅烷基、銨、低級烷基、低級烯基、低級炔基、環烷基、雜脂環基、雜芳基及芳基。其中R和R'如本文中所定義。當用于本文中時，在不同原子上具有兩個或兩個以上R基團的取代基(諸如-(CH2)n(NRi2R")C(0)NR121113或-NR"C(0)NR"RH)上的R基團可相同或不同。具體而言，在例示性取代基-NR"C(0)NR"R11中，該兩個R"基團彼此間可相同或不同；同樣，該兩個R"基團相對于Rn基團可相同或不同。舉例而言，*-(CH2)n(NR12R13)C(0)NR12R13中，該兩個R"基團彼此間可相同或不同，且該兩個R"基團彼此間可相同或不同。同樣，該兩個R"基團相對于該兩個R"基團可相同或不同。此外，若單個原子經一個以上基團取代，則彼原子上的該基團可相同或不同。因此，在-NR"C(0)NR"R11中，同一氮上的R"與R11可彼此相同或不同。"氧代基，，是指羰基部分，因此被氧代基取代的烷基是指酮基。"羥基"是指-OH基團。"烷氧基，，是指-O烷基與-O環烷基，烷基及環烷基如本文中所定義。"烷氧羰基"是指-C(O)OR。"氨基羰基"是指-C(O)NRR'。"芳氧羰基"是指-C(O)O芳基。"芳氧基，，是指-O芳基與-O雜芳基，芳基及雜芳基如本文中所定義。"芳基烷基，，是指-烷基芳基，其中烷基與芳基如本文中所定義。"芳基磺酰基"是指-S02芳基。"烷基磺酰基"是指-S02烷基。"雜芳氧基，，是指雜芳基-o基團，雜芳基如本文中所定義。"雜脂環基氧基"是指雜脂環基-o基團，雜脂環基如本文中所定"羰基"是指-C(-O)R。"醛"基是指其中R為氫的羰基。"疏羰基"是指-C(-S)-R基團。"三鹵甲烷羰基"是指Z3CC(0)基團，其中Z為鹵素。"C-羧基"是指-C(O)OR基團。"O-羧基"是指RC(O)O基團。"羧酸"基團是指其中R為氫的C-羧基。"鹵基，，或"鹵素，，基團是指氟、氯、溴或碘。"三鹵甲基，，是指-CZ3基團。"三卣甲烷磺酰基"是指Z3CS(0)2基團。"三卣曱烷磺酰氨基，，是指Z3CS(0)2NR-基團。"亞磺酰基"是指-S(O)R基團。"磺酰基，，是指-S(0)2R基團。"S-磺酰氨基，，是指-S(0)2NR-基團。"N-磺酰氨基"是指-NR-S(0)2R基團。"O-氨甲酰基"是指-OC(O)NRR'基團。"N-氨甲酰基，，是指ROC(O)NR-基團。"O-疏代氨甲酰基"是指-OC(S)NRR，基團。"N-硫代氨甲酰基，，是指ROC(S)NR，基團。"氨基"是指-NH2或-NRR'基團。"C-酰氨基"是指-C(O)NRR，基團。"N-酰氨基"是指R，C(O)NR基團。"硝基"是指-N02基團。"氰基"是指-CN基團。"硅烷基"是指-Si(R)3基團。"磷酰基，，是指-P(-0)(OR)2基團。"氨基烷基"是指-烷基NRR，基團。"烷基氨基烷基"是指-烷基-NR-烷基。"二烷基氨基烷基，，是指-烷基N-(烷基)2基團。"全氟烷基"是指其中所有氫原子已經氟原子置換的烷基。具有相同分子式、但性質或其原子鍵合的順序不同或其原子在空間中排列不同的化合物稱為"異構體"。其原子在空間中排列不同的異構體稱為"立體異構體"。彼此非鏡像的立體異構體稱為"非對映異構體"且彼此非重迭鏡像的立體異構體稱為"對映異構體"。當化合物具有不對稱中心時，例如，其與四個不同基團鍵合時，可能存在一對對映異構體。對映異構體特征在于其不對稱中心的絕對構型且通過Cahn及Prelog的R-順序規則及S-順序規則描述，或通過其中分子繞偏振光平面旋轉的方式描述且指定為右旋性的或左旋性的(亦即，分別為(+)_異構體或(_)_異構體)。手性化合物可以個別對映異構體形式存在或以其混合物形式存在。含有等比例的對映異構體的混合物稱"外消一旋蔬合物"。本文中所述的化學式可呈現互變異構現象及結構異構現象。本發明涵蓋具有調節c-Met活性的能力的任何互變異構形式或結構異構形式及其混合物且不限于任一種互變異構形式或結構異構形式。本發明涵蓋具有調節c-Met活性的能力的任何互變異構形式或結構異構形式及其混合物且不限于任一種互變異構形式或結構異構形式。本發明的化合物可具有一個或多個不對稱中心；該化合物因此可以個別(R)-立體異構體或(S)-立體異構體形式制備或以其混合物形式制備。除非另有說明，否則本說明書及權利要求中的特定化合物的描述或名稱意欲包括個別對映異構體與其外消旋混合物或其它混合物。用于測定立體化學構型及分離立體異構體的方法在本領域中是熟知的(參見"AdvancedOrganicChemistry"的第4章中的論述，第4版，J.March,JohnWiley及Sons,NewYork,1992)。因此，本發明亦涵蓋具有調節c-Met活性的能力的任何立體異構形式、其相應對映異構體(d-異構體及l-異構體或(+)異構體及(-)異構體)及其非對映異構體及其混合物且不限于任一種立體異構形式。34式(I)化合物可呈現互變異構現象及結構異構現象。舉例而言，本文中所述的化合物可采用關于雙鍵的E構型或Z構型或其可為E與Z的混合物。本發明涵蓋具有調節c-Met活性的能力的任何互變異構形式或結構異構形式及其混合物且不限于任一種互變異構形式或結構異構形式。顯然，式(I)化合物在生物(諸如人類)體內將由酶代謝而產生可調節c-Met活性的代謝物。該代謝物屬于本發明的范圍。性質上為酸性的那些式I化合物能夠與藥理學上可接受的陽離子形成堿式鹽。該鹽實例包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽，且尤其為鈉鹽及鉀鹽。本發明的化合物具有不對稱中心且因此以不同的對映異構形式及非對映異構形式存在。本發明涉及本發明的化合物的所有旋光異構體及立體異構體及其混合物的用途及所有藥物組合物及使用其或含有其的治療方法。式I化合物亦可以互變異構體形式存在。本發明涉及所有該互變異構體及其混合物的用途。本發明亦涵蓋含有式I化合物的前藥的藥物組合物及通過給予式I化合物的前藥治療增生性障礙或異常細胞生長的方法。具有游離氨基、酰氨基、羥基或羧基的式I化合物可轉化成前藥。前藥包括氨基酸殘基或兩個或兩個以上(例如，兩、三或四個)氨基酸殘基的多肽鏈通過酰胺鍵或酯鍵與式I化合物的游離氨基、羥基或羧基共價連接的化合物。氨基酸殘基包括但不限于20種通常由三個字母符號命名的天然存在氨基酸且亦包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、demosine、isodemosine、3-曱基組氨酸、正纈氨酸、p-丙氨酸、，氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、烏氨酸及曱硫氨酸砜。亦涵蓋其它類型的前藥。舉例而言，游離羧基可衍生為酰胺或烷基酯。使用包括但不限于半丁二酸酯基、磷酸酯基、二甲氨基乙酸酯基及磷酰氧基甲氧基羰基的基團可將游離羥基矛汙生化，如爿rfv""c^Z)mgZ)e//veo;及^,Vh^，1996,"，115中所述。亦包括羥基及氨基的氨基甲酸酯前藥，同樣包括羥基的碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯前藥。亦包括羥基衍生為(酰氧基)甲基醚及(酰氧基)乙基醚，其中酰基可為任選經包括但不限于醚、胺及羧酸官能基的基團取代的烷基酯，或其中酰基為如上所迷的氨基酸酯。此類型前藥描述于丄1996，39，10中。游離胺亦可衍生為酰胺、磺酰胺或膦酰胺。該所有前藥部分可并有包括但不限于醚、胺及羧酸官能基的基團。本發明的詳細描述本發明化合物的一般合成路線顯示于方案1中。本領域的技術人員將了解此一般方案可經修改且仍可制備本發明的化合物。方案1中所示的基團Ra、Rb、Re、Rd和Re包括但不限于與本發明有關的本文中所述的那些取代基。制備本發明化合物的其它例示性方法描述于下文非限制性實施例中。一方面，本發明涉及藥物組合物，其包含一種或多種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。已獲得2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-311-[1,2,3三唑并4，5-1)吡嗪-5-基)-吡唑-l-基-乙醇游離堿的獨特物理形態。游離堿多晶型1的粉末X射方案1線衍射(PXRD)圖案的列表數據顯示于下文表1中。參見下文方法42。表1:2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[l，2,3三唑并[4，5-b吡噪-5-基)畫吡唑-l-基-乙醇游離堿的形式1的PXRD數據列表。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>已獲得2-[4-(3-喹啉-6-基曱基-3H-[l,2,3]三唑并[4，5-b吡嗪-5-基)-吡唑-l-基I-乙醇甲磺酸鹽的獨特物理形態。甲磺酸鹽多晶型1的粉末X射線衍射(PXRD)圖案的列表數據顯示于下文表2中。參見下文方法42。表2:2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[l，2，3三唑并[4,5-b吡嗪-5-基)-吡唑-l-基-乙醇的甲磺酸鹽的多晶型1的PXRD數據列表。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>本發明的又一方面為，本文中所述的化合物或其鹽可與治療上迷疾病及障礙的其它化學治療劑組合。舉例而言，本發明的化合物或鹽可與單獨烷化劑(諸如氟尿嘧啶(5-FU))組合或可與進一步組合有甲酰四氫葉酸(leukovorin)的烷化劑組合；或與其它烷化劑組合，諸如但不限于其它嘧啶類似物，諸如UFT、卡培他濱、吉西他濱及阿糖胞苷；磺酸烷酯類，例如，白消安(用于治療慢性粒細胞白血病)、英丙舒凡及哌泊舒凡；吖丙啶類，例如，苯佐替派、卡波醌、美妥替哌及烏瑞替派；亞乙基亞胺類(ethyleneimines)及甲密胺(methylmelamines)類，例如，六甲密胺、曲他胺、三乙烯磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三乙締疏代彿酰胺(triethylenethiophosphoramide)及三羥甲密胺；以及氮芥類，例如，苯丁酸氮芥(用于治療慢性淋巴細胞性白血病、原發性巨球蛋白血病及非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma)),環磷酰胺(用于治療霍奇金氏病、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、威姆氏(Wilm)腫瘤及橫紋肌肉瘤)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷酰胺、勞溫利喚(novembrichin)、潑尼莫司汀(prednhnustine)及尿嘧啶氮芥(uracilmustard)(用于治療原發性血小板增多、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏病及卵巢癌)；以及三嗪類，例如，達卡巴嗪(dacarbazine)(用于治療軟組織肉瘤)。同樣，預期本發明的化合物或鹽與其它抗代謝物化學治療劑組合可具有有益的效果，所述其它抗代謝物化學治療劑諸如但不限于葉酸類似物，例如，甲氨蝶呤(用于治療急性淋巴細胞性白血病、絨膜癌、苯狀肉芽胂(mycosisfungiodes)乳腺癌、頭及頸癌以及骨原性肉瘤)及蝶羅呤；以及噪呤類似物，諸如巰嘌呤及硫鳥噪呤，其用于治療急性粒細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病及慢性粒細胞性白血病。還預期本發明的化合物或鹽與基于天然產物的化學治療劑組合可證實有效性，該基于天然產物的化學治療劑諸如但不限于長春花生物堿類，例如，長春堿(vinblastin)(用于治療乳腺癌及睪丸癌)、長春新堿(vincristine)及長春地辛(vindesine);表鬼臼毒素(epipodophylotoxins)類，例ft口，依托泊苦(etoposide)與替尼泊普(teniposide)(兩者均可用于治療睪丸癌及卡波濟氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma));抗生素化學治療劑類，例如，柔紅霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、絲裂霉素(mitomycin)(用于治療胃癌、子宮頸癌、結腸癌、乳腺癌、膀胱癌及胰腺癌)、放線菌素(dactinomycin)、替莫哇胺(temozolomide)、普卡霉素(plicamycin)、博萊霉素(bleomycin)(用于治療皮膚癌、食道癌及泌尿生殖道癌)；以及酶性化學治療劑，諸如L-天冬酰胺酶。除以上所述外，預期本發明的化合物或鹽與以下物質組合使用可具有有益效果鉑配位絡合物(順鉑，等)；經取代的脲類，諸如羥基脲；甲基肼衍生物，例如，丙卡巴肼(procarbazine);腎上腺皮質抑制劑，例如，米托坦、氨魯米特；以及激素及激素拮抗劑，諸如腎上腺皮質類固醇(例如，潑尼松)、孕酮類(例如，己酸羥孕酮)；雌激素類(例如，己烯雌酚)；抗雌激素類，諸如他莫昔芬；雄激素類，例如，丙酸睪酮；以及芳香酶抑制劑(諸如阿那曲唑)。最后，預期本發明化合物的組合與米托蒽醌或紫杉醇組合用于治療實體腫瘤癌或白血病(諸如但不限于急性髓性(非淋巴細胞性)白血病)特別有效。以上方法可與選自由以下藥劑組成的組的化學治療劑組合執行有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、細胞周期抑制劑、酶類、拓樸異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素、抗血管生成劑(諸如MMP-2、MMP-9及COX-2抑制劑)及抗雄激素。有效COX-II抑制劑的實例包括Vioxx.TM'、CELEBREX.'(alecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、paracoxib、羅非考昔(rofecoxib)及Cox189。有效的基質金屬蛋白酶抑制劑的實例描述于WO96/33172(1996年10月24日公布)、WO96/27583(1996年3月7日公布)、歐洲專利申請第97304971.1號(1997年7月8日申請)、歐洲專利申請第99308617.2號(1999年10月29日申請)、WO98/07697(1998年2月26日公布)、WO98/03516(1998年1月29日公布)、WO98/34918(1998年8月13日公布)、WO98/34915(1998年8月13日公布)、WO98/3376839(1998年8月6日公布)、WO98/30566(1998年7月16日公布)、歐洲專利公開606,046(1994年7月13日公布)、歐洲專利公開931,788(1999年7月28日公布)、WO90/05719(1990年5月31日公布)、WO99/52910(1999年10月21日^>布)、WO99/52889(1999年10月21日/>布)、WO99/29667(1999年6月17日公布)、PCT國際申請第PCT/IB98/01113號(1998年7月21日申請)、歐洲專利申請第99302232.1號(1999年3月25日申請)、英國專利申請第9912961.1號(1999年6月3日申請)、美國臨時申請第60/148,464號(1999年8月12曰申請)、美國專利第5,863,949號(1999年1月26日發布)、美國專利第5，861，510號(1999年1月19日發布)及歐洲專利公開780,386(1997年6月25日公布)，上述所有文獻以引用方式全文并入本申請中。優選的MMP-2及MMP-9抑制劑為具有纟艮小或無抑制MMP-1的活性的那些抑制劑。更優選的抑制劑為相對于其它基質金屬蛋白酶(亦即，MMP國1、MMP畫3、MMP-4、MMP隱5、MMP畫6、MMP-7、MMP畫8、MMP-IO、MMP-ll、MMP-12及MMP-13)選擇性地抑制MMP-2和/或MMP-9的那些抑制劑。適用于本發明中的MMP抑制劑的某些具體實例為AG-3340、RO32-3555、RS13-0830及下文列舉的化合物3_[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基-(l-羥基氨甲酰基-環戊基)-氨基丙酸；3-夕卜3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基-8-氧雜-二環[3.2.1]辛烷-3-曱酸羥基酰胺；(2R，3R)l-4-(2-氯-4-氟-千氧基)-苯磺酰基-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羥基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基四氫吡喃-4-甲酸羥基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基-(l-羥基-氨甲酰基環丁基)-氨基卜丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基I四氫吡喃-4-曱酸羥基酰胺；(R)3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基-氨基-四氫吡喃-3-甲酸羥基酰胺；(2R，3R)l-[4-(4-氯-2-甲基節氧基)-苯磺酰基-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-曱酸羥基酰胺；3-[[(4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基-(l-羥基氨曱酰基-l-甲基乙基)-氨基l-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基H4-羥基氨甲酰基)-四氫吡喃-4-基)-氨基-丙酸；3-夕卜3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基卜8-氧雜-二環[3.2.1辛烷-3-甲酸羥基-酰胺；3-內-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基-8-氧雜-二環[3.2,lI辛烷-3-甲酸羥基酰胺；以及(R)3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基-四氫-呋喃-3-甲酸羥基酰胺；以及上述化合物的藥學上可接受的鹽及溶劑合物。包括其它COX-II抑制劑及其它MMP抑制劑在內的其它抗血管生成劑亦可用于本發明。式(I)化合物亦可與信號轉導抑制劑一起使用，其中信號轉導抑制劑諸如可抑制EGFR(表皮生長因子受體)反應的藥劑，諸如EGFR抗體、EGF抗體及為EGFR抑制劑的分子；VEGF(血管內皮生長因子)抑制劑；以及erbB2受體抑制劑，諸如結合erbB2受體的有才幾分子或抗體，例如，HERCEPTINTM(Genentech，Inc.，SouthSanFrancisco,Calif.，USA)。EGFR抑制劑描述于例如WO95/19970(1995年7月27日/>布)、WO98/14451(1998年4月9日乂>布)、WO98/02434(1998年1月22日公布)及美國專利第5,747,498號(1998年5月5日發布)中，且這類物質可如本文中所述用于本發明。EGFR抑制劑包括但不限于單克隆抗體C225及抗-EGFR22Mab(ImCloneSystemsIncorporated,NewYork,N.Y.，USA)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(BoehringerIngelheim)、MDX-447(MedarexInc.,An讓dale，N.J.，USA)及OLX-103(Merck&Co"WhitehouseStation,N.J.，USA)、VRCTC-310(VentechResearch)及EGF融合毒素(SeragenInc.,Hopkinton，Mass.)。這些EGFR抑制劑及其它EGFR抑制劑可用于本發明。VEGF抑制劑亦可與式(I)化合物組合。VEGF抑制劑描述于例如WO99/24440(1999年5月20日公布)、PCT國際申請PCT/IB99/00797(1999年5月3日申請)、WO95/21613(1995年8月17日公布)、WO99/61422(1999年12月2日公布)、美國專利第5，834，504號(1998年11月10日發布)、WO01/60814、WO98/50356(1998年11月12日發布)、美國專利第5,883,113號(1999年3月16日發布)、美國專利第5，886，020號(1999年3月23日發布)、美國專利第5,792,783號(1998年8月11日發布)、WO99/10349(1999年3月4日公布)、WO97/32856(1997年9月12日公布)、WO97/22596(1997年6月26日公布)、WO98/54093(1998年12月3日公布)、WO98/02438(1998年1月22日乂>布)、WO99/16755(1999年4月8日公布)及WO98/02437(1998年1月22日公布)，所有該文獻以引用方式全文并入本文中。適用于本發明的某些具體VEGF抑制劑的其它實例為IM862(CytranInc.,Kirkland，Wash"USA);抗國VEGF單克隆抗體(Genentech，Inc.,SouthSanFrancisco,Calif.);以及合成性核糖酶angiozyme，購自Ribozyme(Boulder,Colo.)及Chiron(Emeryville，Calif.)。這些VEGF抑制劑及其它VEGF抑制劑可如本文中所述用于本發明。此外，諸如GW-282974(GlaxoWellcomepic)的ErbB2受體抑制劑以及單克隆抗體AR-209(AronexPharmaceuticalsInc.,TheWoodlands,Tex.,USA)及2B-l(Chiron)可與式(I)化合物組合，例如，以下專利文獻中所指明的那些物質組合WO98/02434(1998年1月22公布)、WO99/35146(1999年7月15日公布)、WO99/35132(1999年7月15日公布)、WO98/02437(1998年1月22日公布)、WO97/13760(1997年4月17日公布)、WO95/19970(1995年7月27日公布)、美國專利第5，587，458號(1996年12月24日發布)及美國專利第5，877，305號(1999年3月2日發布)，上述專利文獻皆以引用方式全文并入本文中。適用于本發明的ErbB2受體抑制劑亦描述于美國臨時申請第60/117,341號(1999年1月27日)及美國臨時申請第60/117,346號(1999年1月27日)中，該兩個申請均以引用方式全文并入本文中。上迷PCT申請、美國專利及美國臨時申請中所述的erbB2受體抑制劑化合物及物質以及其它抑制erbB2受體的化合物及物質可與本發明的式(I)化合物一起使用。式(I)化合物亦可與其它適用于治療癌癥的藥劑一起使用，該藥劑包括但不限于能夠增強抗癌免疫反應的藥劑，諸如CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)抗體及其它能夠阻滯CTLA4的藥劑；以及抗增生性藥劑，諸如其它法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，例如，美國專利第6,258,824Bl號的"發明背景，，部分中所引用參考文獻中所述的法呢基蛋白質轉移酶抑制劑。可用于本發明的特定CTLA4抗體包括美國臨時申請第60/113,647號(1998年12月23日申請)中所述的那些抗體，該申請以引用方式全文并入本文中，然而其它CTLA4抗體可用于本發明。以上方法亦可與放射治療組合執行，其中與放射治療組合的式(I)化合物的量為治療以上疾病的有效量。當與本發明優選實施方案的化合物組合給予時，所給予的放射治療的水平可減少至次功效給予放射治療的技術在本領域中是已知的，且這些技術可用于本文中所述的組合治療中。在此組合治療中給予本發明的化合物可如本文中所述加以確定。本發明的另一方面涉及式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物適用于治療由異常Met激酶活性所介導的疾病。為了實施本發明，不需要確切了解本發明的化合物，尤其本發明的化合物在活體內所產生的化合物抑制c-Met的機制。然而，盡管在此不受任何特定機制或理論束縛，但據信，所述化合物在c-Met的催化區與氨基酸相互作用。因此本文中所述的化合物可用于c-Met的體外測定以及通過與c-Met的相互作用呈現體內治療效果。另一方面，本發明涉及通過將治療有效劑量的本發明化合物或其鹽給予生物來治療或預防c-Met相關障礙的方法。本發明的又一方面為，為預防或治療c-Met相關障礙起見，將含有本發明化合物或其鹽的藥物組合物給予生物。因此本發明涉及通過影響c-Met的酶促活性、從而干預c-Met所轉導的信號來調節PK信號轉導的化合物。更具體而言，本發明涉及以調節c-Met介導的信號轉導途徑作為一種治療方法來治療本文中所述的多種癌癥的化合物。調節e-Met的催化活性的化合物的鑒別方法為本發明的另一方面。此方法包括使表達c-Met的細胞與本發明化合物(或其鹽)接觸且適應癥對細胞監測該化合物對其的任何作用。或者，該方法可包括使c-Met蛋白質本身(亦即，不在細胞中)與本發明的優選實施方案的化合物接觸且對該蛋白質監測該化合物對其的任何作用。所述作用可憑肉眼或通過使用設備來觀測。所述作用例如可為細胞表型的變化或不變。所監測的細胞表型的變化或不變可為(不限于)例如細胞中c-Met的催化活性的變化或不變，或者c-Met與天然結合伴侶的相互作用的變化或不變。藥物組合物及用途本發明的化合物或其生理學上可接受的鹽本身可給予人類患者或可以上述物質與適當載體或賦形劑混合的藥物組合物形式給藥。藥物配制及給予技術可見于"Remington'sPharmacologicalSciences,"MackPublishingCo.,Easton,Pa.最新版。給藥途徑適當的給藥途徑可包括但不限于經口、口內、經直腸、透粘膜或經腸給藥或肌肉內、表皮、腸胃外、皮下、透皮、髓內、鞘內、直接心室內、靜脈內、玻璃體內、腹膜內、鼻內、肌肉內、硬膜內、呼吸道內、經鼻吸入或眼內注射。優選的給藥途徑為經口及腸胃外。或者，可以以局部方式而非全身性方式，例如，通過將所述化合物直接注入實體瘤中，通常在貯庫式制劑或持續釋放型制劑中給予所述化合物。此外，可以在耙向藥物傳遞系統(例如，于包被有腫瘤特異性抗體的脂質體中)中給予所述藥物。脂質體可靶向腫瘤且被腫瘤選擇性吸收。組合物/配制本發明的藥物組合物可通過本領域中熟知的方法，例如，通過常規的混合、溶解、造粒、糖衣丸制備、粉碎、乳化、囊封、捕集、凍干方法或噴霧干燥來制造。用于本發明的方法中的藥物組合物不僅可通過任何藥劑方法所制備，而且所有方法均包括使活性成分與形成一種或多種必需成分的栽體結合的步驟。具體而言，可使用一種或多種生理學上可接受的載體、以常規方式配制用于本發明的藥物組合物，所述載體包含有助于將活性化合物加工成藥學上可使用的制劑的賦形劑及助劑。適當的配制視所選給藥途徑而定。劑型包括片劑、錠劑、分散體、懸浮液、溶液、膠嚢劑、貼片、糖漿、酏劑、凝膠劑、粉劑、糊劑、糖錠劑、軟骨劑、乳骨劑、糊劑、藥骨、洗劑、圓盤劑、栓劑、經鼻或經口噴霧劑、氣霧劑及類似劑型。對于注射，可將本發明的化合物配制于水溶液中，優選配制于生理性兼容緩沖液中(該緩沖液具有或不具有低濃度的界面活性劑或共溶劑)或生理鹽水緩沖液中。對于透粘膜給藥，可在制劑中使用適于透過屏障的穿透劑。該穿透劑通常在本領域中是已知的。對于經口給藥，可通過將活性化合物與本領域中熟知的藥學上可接受的載體組合來配制所述化合物。該載體使得本發明化合物能夠被配制成片劑、丸劑、糖錠劑、糖衣丸、膠嚢劑、液體、凝膠劑、糖漿、漿液、懸浮液及類似劑型，以便患者經口攝服。經口使用的藥物制劑可如下制備使用固體賦形劑，若需要則添加其它適當助劑后，任選研磨所得混合物及加工顆粒的混合物，以獲得片劑或糖衣丸核心。適用的賦形劑尤其為填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇、纖維素制備物(諸如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉及馬鈴薯淀粉)及其它物質，諸如明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若需要，則可添加崩解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或褐藻酸。亦可使用諸如褐藻酸鈉等鹽。為糖衣丸核心提供適當包衣。為此，可使用任選含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸(carbopol)凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液及適當有機溶劑或溶劑混合物的經濃縮的糖溶液。可將染料或顏料添加至片劑或糖衣丸包衣中以便鑒別或表征活性化合物劑量的不同組合。可經口使用的藥物組合物包括由明膠制成的推合式膠囊以及由明膠與增塑劑(諸如甘油或山梨糖醇)制成的密封軟膠囊。推合式膠嚢可含有與填料(諸如乳糖)、粘合劑(諸如淀粉)和/或潤滑劑(諸如滑石粉或硬脂酸鎂)及任選的穩定劑混合的活性成分。在軟膠嚢中，活性化合物可溶解于或懸浮于適當液體中，諸如脂肪油、液體石蠟、液體聚乙二醇、十六醇聚氧乙烯醚(cremophor)、甘油單辛酸酯(capmul)、中鏈或長鏈單酸甘油酯、二酸甘油酯或三酸甘油酯。亦可將穩定劑添加在這些制劑中。對于通過吸入給藥，用于本發明的化合物可方便地利用加壓的包裝或噴霧器及適當推進劑(例如，但不限于二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳)以氣霧劑噴霧形式來傳遞。在經加壓的氣霧劑的情況下，單位劑量可通過提供閥來控制以傳遞經計量的量。可將用于吸入器或吹入器的(例如)明膠膠囊及藥筒配制成含有化合物與適當粉末基質(諸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。所述化合物亦可配制成適于腸胃外給藥，例如，一次性快速(bolus)注射或連續輸注。用于注射的制劑通過添加防腐劑可以單位劑型提供，例如，以安瓿或以多劑量容器提供。該組合物可釆取諸如油性或水性介質中的懸浮液、溶液或乳液形式，且可含有制劑物質，諸如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。適于腸胃外給藥的藥物組合物包括活性化合物的水溶性形式(諸如(不限于)活性化合物的鹽)的水溶液。此外，可制備活性化合物于親脂性介質中的懸浮液。適當親脂性介質包括脂肪油，諸如芝麻油、合成的脂肪酸酯(諸如油酸乙酯及三酸甘油酯)或諸如脂質體等物質。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液的黏度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。視情況，懸浮液亦可含有適當的穩定劑和/或增加化合物的溶解性以可制備高濃度溶液的物質。或者，活性成分可為粉末形式以便在使用前與適當介質(例如，無菌無熱原水)構成。亦可使用例如常規的栓劑基質(諸如可可脂或其它甘油酯)將所述化合物配制成直腸用組合物(諸如栓劑或滯留灌腸劑)。46除上述制劑外，所述化合物亦可配制成貯庫式制劑。該長效制劑可通過植入(例如，皮下或肌內)或通過肌內注射來給予。對于此給藥途徑，可將本發明的化合物與適當的聚合物或疏水性物質(例如，于具有藥理學上可接受的油的乳液中)一起、與離子交換樹脂一起配制或配制為微溶性衍生物(諸如但不限于微溶性鹽)。適于本發明的疏水性化合物的藥物載體的非限制實例為包含苯甲醇、非極性表面活性劑、水可混溶有機聚合物及水相的共溶劑系統，諸如VPD共溶劑系統。VPD為3%w/v苯甲醇、8%w/v非極性表面活性劑聚山梨酯80及65%w/v聚乙二醇300于無水乙醇中補足體積的溶液。VPD共溶劑系統(VPD:D5W)由經5%右旋糖水溶液1:1所稀釋的VPD組成。此共溶劑系統可充分溶解疏水性化合物，且全身性給藥后其本身產生低毒性。當然，該共溶劑系統的比例可顯著修改而無損于其溶解性及毒性特征。此外，共溶劑成分本身可修改，例如，可使用其它低毒性非極性表面活性劑替代聚山梨酯80;可改變聚乙二醇的部分大小；可將聚乙二醇置換成其它生物兼容性聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)，以及可用其它糖或多糖取代右旋糖。或者，可使用適于疏水性藥物化合物的其它傳遞系統。脂質體及乳液為用于疏水性藥物的傳遞介質或載體的熟知實例。此外，亦可使用某些有機溶劑，諸如二甲基亞砜，但通常以更大毒性為代價。此外，所述化合物可使用持續釋放系統(諸如含有治療劑的固體疏水性聚合物的半透性基質)傳遞。各種持續釋放物質已形成且為本領域的技術人員所熟知。持續釋放膠嚢視其化學性質而定可釋放化合物歷時數周直至超過100天。視治療試劑的化學性質及生物穩定性而定，可使用適于蛋白質穩定的其它策略。本文中的藥物組合物亦可包含適當固體或凝膠相載體或賦形劑。該栽體或賦形劑的實例包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠及聚合物(諸如聚乙二醇)。本發明的多種PK調節性化合物可以生理學上可接受的鹽形式提供，其中所主張的化合物可形成帶負電荷或帶正電荷的物質。化合物義)；鹽，諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、乳酸鹽、灑石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽及曱磺酸鹽(CH3S03)，其中季銨基團中的氮原子為本發明的所選化合物中的已與適當酸反應的氮。本發與適當堿(例如，氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化4丐(Ca(OH)2)等)反應所形成的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。給藥適用于本發明的藥物組合物包括其中所含活性成分的量足以達到預定目的(亦即，調節PK活性或治療或預防PK相關障礙)的組合物。更具體而言，治療有效量意指有效預防、減緩或改善疾障礙狀或延長所治療的受試者的存活期的化合物的量。測定治療上有效的量在本領域技術人員的能力范圍內，尤其根據本文中所提供的詳細公開內容。對于用于本發明方法中的任何化合物，治療有效量或治療有效劑量最初可根據細胞培養測定法估算。接著，可配制用于動物模型的劑量以便獲得循環濃度范圍，其包括如在細胞培養中所測定的ICso(亦即，測試化合物達到c-Met活性最大抑制的二分之一的濃度)。接著可利用該信息更準確確定適用于人類的劑量。本文中所述的化合物的毒性及治療功效可于細胞培養或實驗動物中、通過標準藥物程序測定，例如，通過測定本發明化合物的ICso與LD5C(兩者在本文中的其它處均有論述)。可利用獲自這些細胞培養測定法及動物研究的數據配制適用于人類的劑量范圍。此劑量可視所用劑型及所利用的給藥途徑而變。適當的配方、給藥途徑及劑量可由個別醫師考量患者病況后加以選擇。(參見，例如，Fingl等人，1975，于"ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，，第1章第1頁)。給藥量及間隔時間可經個體化調整以提供足以維持激酶調節效應的活性物質的血漿水平。這些血漿水平稱為最低有效濃度(MEC)。各種化合物的MEC大小不等，但可根據體外數據估算，例如，可利用48本文中所迷的測定法確定達到激酶的50-卯％抑制所必需的濃度。達到MEC所必需的劑量視個體特征及給藥途徑而定。可利用HPLC測定法或生物測定法測定血漿濃度。給藥間隔時間亦可利用MEC值確定。應使用可使血漿水平維持比MEC高10%-90%倍、優選30%倍至90%倍之間且最優選50%倍至90%倍之間的方案給予化合物。目前，式I化合物的治療有效量的范圍可為約每天10mg/m2至1000mg/m2，更優選為每天25mg/m2i500mg/m2。在局部給藥或選擇性吸收的情況下，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關，且可利用本領域中已知的其它程序確定正確的給藥量及間隔時間。當然，給予的組合物的量視所治療的受試者、病痛的嚴重程度、給藥方式、處方醫師的判斷等而定。包裝若需要，所述組合物可提供于藥包或分配裝置(諸如獲FDA批準的藥劑盒)中，該藥包或分配裝置可含有一個或多個含有活性成分的單位劑型。藥包例如可包含金屬箔或塑料箔，諸如泡眼包裝。藥包或分配裝置可隨附給藥說明書。藥包或分配器亦可以管理藥品制造、使用或銷售的政府機構所規定的形式隨附與容器相連的須知單，此須知單應反映用于人類或獸醫學給藥的組合物形式已獲該機構批準。該須知單例如可為獲美國食品與藥物管理局(U.S.FoodandDrugAdministration)批準的處方藥物標簽或獲批準的藥品說明書。包含配制于相容藥物載體中的本發明化合物的組合物亦可制備、置于適當容器中且標明治療所適應的病狀。標簽上所顯示的適用病狀包括治療胂瘤、抑制血管生成、治療纖維化、糖尿病等。具體實施例方式可根據下述一般方法l-39制備本發明的化合物。本領域的技術人員應了解本發明不受以下以便方法限制。可對確切的溶劑、條件及試劑及量作出修改而無不利效果。將本發明的具體實施方案總結于下文表1及表2中。實施例174及175以及實施例176及177為單一對映異構體。然而，未測定確切的立體化學構型。粉末X射線衍射法(PXRD):根據以下方案收集圖1中所示的PXRD數據。將樣品(2mg)置于顯微鏡載玻片上。接著將該樣品置于裝配有GADDS檢測器的DiscoverD8(BrukerAXSInstruments)中。該系統使用維持在40kV及40mA的銅X射線源以提供1.5406埃(angstrom)的CUal發射。利用雙幀獲取，以60.1秒/幀收集4至40。20的數據。衍射峰通常以士O.1度(20)的誤差測量。縮略語DCM:二氯甲烷(亦稱氯化亞甲基)DMF:N，N-二甲基甲酰胺HPLC:高效液相色鐠法(亦稱高壓液相色譜法)AcOH:乙酸HATU:2畫(7誦氮雜-1H-苯并三唑-1-基)畫1，1，3,3-四甲基尿鏞(uronium)六氟磷酸鹽DME:二甲醚EtOAc:乙酸乙酯n-BuOH:正丁醇ACN:乙腈MeOH:甲醇DMSO:二甲亞砜TEA:三乙胺匪P:N-甲基-2-吡咯烷酮THF:四氬吹喃DMAC:二甲基乙酰胺CDMT:2-氯-4，6-二甲氧基-l，3，5-三嗪TFA:三氟乙酸DIPEA:二異丙基乙胺方法1:將NaH(950/。，0.007g，0.26mmol)在氮氣氛下添加至6-((6-(lH-吡唑-4-基Hl,2，4三唑并[4，3-bl，2,4j三嗪-3-基)甲基)喹啉(0.05g,0.15mmol)于DMF(2ml)中的經攪拌的溶液中，將溶液攪拌30分鐘，接著添加3-(甲基磺酰基氧基)吖丁啶-1-甲酸叔丁酯(0.047g,0.18mmol)，將混合物攪拌24小時，通過制備型HPLC純化，凍干后得到一種固體，將此固體溶于DCM(2ml)中，在室溫下添加4NHCl(2ml)，攪拌6小時，除去溶劑，將殘余物通過制備型HPLC純化以得到固體6-((6-(1-(吖丁啶-3-基)-111-吡唑-4-基)-111-[1,2，3三唑并[4，5-1)吡嗪-1-基)甲基)喹啉(25mg),收率34%。方法2:+rV厶丫〔'、〕WYBr1》將6-((6-(lH-吡唑-4-基)-[l，2，4]三唑并[4，3-b[l，2，41三嗪-3-基)甲基)全啉(0.05g，0.15mmol)及4-(溴甲基)哌啶-l-曱酸叔丁酯(0.052g，0.18mmol)于DMF(2ml)中攪拌，添加Cs2CO3(0.101g，0.3mmol)，將混合物在室溫下攪拌24小時，LCMS檢查反應完成，除去溶劑，將殘余物通過制備型HPLC純化，凍干后得到一種固體，將此固體溶于DCM(2ml)中，在室溫下添加4NHC1(1ml)，攪拌6小時，除去溶劑，將殘余物通過制備型HPLC純化以得到固體6-((6-(l-(哌啶-4-基曱基)-lH-吡唑-4-基)-lH-[1，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-l-基)甲基)喹啉(45mg)，收率56.2%。方法3:6-溴-N、(喹啉-6-基甲基)吡溱-2，3-二胺喹啉-6-基甲胺(13g,82mmol)、3，5-二溴吡溱-2-胺(21g，82mmol)與二-異丙基乙基胺(16mL，89mmol)的混合物加熱至130。C歷時五小時。將反應物用二氯甲烷乙醇(9:1)稀釋且將所得懸浮液過濾。將沉淀物依序用水及醚洗滌且風千以形成6-溴-1\2-(喹啉-6-基甲基)吡溱-2，3-二胺(13g，49%)。6-((6-溴-lH-l，2，3三唑并4，5-b吡嗪-l-基)甲基)喹啉經15分鐘將H20(12mL)中的NaNO2(4.0g，58mmol)逐滴添加至6-溴-N、(喹啉-6-基甲基)吡喚-2，3-二胺(16g，48mmol)、AcOH(97mL)與H20(97mL)的6。C混合物。1.5小時后，逐滴添加濃硫酸與水(6mL)的1:1混合物。1.5小時后，添加H20(2mL)中的NaNO2(0.5g，7mmol)及濃疏酸與水(5mL)的1:1混合物。將反應物溫至室溫過夜。將反應物再冷卻于水浴中且在1.5小時期間內，添加濃石克酸與水(30mL)的1:1混合物及H20(5mL)中的NaN02(1.5g，22mmol)。逐滴添加3.75MNaOH水溶液(210mL)且將所得懸浮液過濾。將沉淀物依序用水及醚洗滌，接著懸浮于二氯甲烷乙醇(l:l)中且過濾。將濾液依序用1MNa2C03水溶液及鹽水洗滌，經Na2S04干燥，過濾且通過旋轉蒸發法濃縮以得到6-((6-溴-lH-l，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-l-基)甲基)喹啉(9.6g，58%)。方法5:N-(2-(二曱氨基)乙基)-N-甲基-4-(3-(會啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3三唑并[4，5-b吡噪-5-基)苯甲酰胺將HATU(82mg，0.22mmol)添加至4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3三唑并[4，5-bl吡嗪-5-基)苯甲酸(75mg,0.20mmol)、N^N^N2-三甲基乙烷-l,2-二胺(22mg,0.22mmol)與三乙胺(0.060mL，0.43mmol)于DMF(2.0mL)中的混合物。攪拌18小時后，將反應物分配于二氯甲烷乙醇(9:1)與水之間。將有機層分離，經Na2S04干燥，過濾且通過旋轉蒸發法濃縮以形成108mg粗物質。將此物質通過制備型HPLC純化以得到N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-曱基-4畫(3-(喹啉-6-基甲基)-3H"1,2，3三唑并[4，5-b吡嗪-5-基)苯甲酰胺(54mg，收率48%)。方法6:X=Br,CI6-((6-(2-氟苯基)-lH-[l,2，3三唑并[4，5-b]吡嗪-l-基)甲基)喹啉通過在氬氣中鼓泡10分鐘來將DME(3.0mL)與1MNa2C03水溶液(0.88mL)的混合物除氣。將混合物通過注射器轉移至含有6-((6-溴-1￡[-[1，2，31三唑并[4,5-1)1吡喚-1-基)甲基)喹啉(100mg，0.29mmo1)，2-氟苯基硼酸(45mg，0.32mmol)及Pd(dppfhCl2.CH2Cl2(6.2mg，0.01mmol)的小瓶中。將小瓶蓋緊且加熱至80。C歷時3.5小時。將粗反應混合物用二氯甲烷稀釋，接著用氷洗滌。將二氯甲烷經Na2S04干燥，過濾且通過旋轉蒸發法來濃縮。使用乙酸乙酯及二氯甲烷進行梯度洗脫、通過柱色i普法純化殘余物，以形成6-((6-(2-氟苯基)-lH-[l，2，3三唑并[4，5-b吡。秦-l-基)甲基)喹啉(77mg，74%)。方法6-((6-(lH-吡唑-4-基)-lH-[l，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-l-基)甲基)喹啉通過在氬氣中鼓泡10分鐘來將DME(3.0mL)與1MCsF水溶液(0.88mL)的混合物除氣。將混合物通過注射器轉移至含有6-((6-溴-111-[1，2，3三唑并[4，5-1)吡嗪-1-基)曱基)喹啉(100mg，0.29mmol)、4-(4，4，5,5-四甲基-l，3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-lH-吡唑-l-甲酸叔丁酯(95mg，0.32mmol);5LPd(dppf)2Cl2.CH2a2(6.1mg，0.01mmol)的小瓶中。將小瓶蓋上且加熱至80。C歷時16小時。將水(5mL)添加至粗反應混合物中且將所得懸浮液過濾。將沉淀物用水洗滌且風干。使用甲醇及二氯甲烷進行梯度洗脫、通過柱色譜法純化沉淀物，以形成6-((6-(lH-吡唑-4-基)-lH-[l，2，3I三唑并[4，5-bl吡嗪-l-基)甲基)喹啉(60mg,62%)。方法8:N畫(噥啶-4-基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1,2，3三唑并[4，5-b吡噪畫5-基)苯甲酰胺將三氟乙酸(0.33mL，4.2mmol)添加至4-(4畫(3-(會啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-b吡嗪-5-基)苯甲酰氨基)哌啶-l-曱酸叔丁酯(72mg，0.13mmol)于DCM(l.OmL)中的溶液中。96小時后，將反應物通過旋轉蒸發法濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化以得到N誦(哌啶誦4-基)-4-(3畫(全啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3三唑并[4，5-b吡漆-5畫基)苯曱酰胺(7mg，收率25%)。6-((6-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-lH-[l，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-l-基)甲基)喹啉將6-((6-溴-lH-l，2，3]三唑并4，5-b吡嗪-l-基)甲基)喹啉(50mg，0.15mmo1)、4國甲基-lH-咪喳(36mg，0.44mmol)與CsF(25mg，0.16mmol)于乙腈(1.45mL)中的混合物在微波中加熱至160。C歷時20分鐘。將反應物用水(5mL)稀釋且將所得懸浮液過濾。將沉淀物用水洗滌且接著使用甲醇及二氯甲烷進行梯度洗脫、通過柱色譜法純化，以形成6-((6-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-lH-[l，2，3I三唑并4，5-bl吡嗪-l-基)曱基)奮啉(28mg，收率56%)。方法9:方法10:55<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>AB步驟1:將6-((6-溴-lH-[l，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-l-基)曱基)喹啉(200mg,0.5862mmol)、碳酸鉀(243mg，1.76mmol)及(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(218mg,1.17mmol)于2-丙醇(6mL)中的混合物在微波中、在80。C加熱20分鐘。將混合物冷卻且通過過濾收集固體，接著使用氯仿/乙酸乙酯(25-75°/。)洗脫、通過急驟色鐠法純化，以形成所要產物A(239mg,91%)。步驟2:將鹽酸(4N于二噁烷中，560nL，2.24mmol)添加至(lR)-3-(3-(全啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3三唑并[4，5-bj吡嘹-5-基)環戊基氨基甲酸叔丁酯A(100mg，0.224mmol)于二氯曱烷(2.2mL)中的溶液中。在室溫下攪拌6小時后，將反應用二氯曱烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉(約5mL)猝滅。將有機層分離且濃縮以形成所要產物B(65mg，84%)。方法11:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>將6-((6-溴-lH-[l，2，3三唑并[4,5-b吡嗪-l-基)甲基)喹啉(50mg，0.15mmol)、碳酸鉀(81mg，0.59mmol)及(R)-N，N-二曱基吡咯烷-3畫胺(50mg，0.44mmol)于2-丙醇(1.5mL)中的混合物在孩史波中、在60。C加熱10分鐘。將混合物過濾且將濾液濃縮。將殘余物用氟仿/甲醇中的7N氨(0.1-3.5%)洗脫、通過急驟色鐠法純化，繼之用氯仿/甲醇(1-7%)洗脫、通過第二柱色i普法純化，以形成所要產物(21mg，36%)。方法12:交替使用真空與氮氣將6-((6-溴-lH-[1，2，3]三唑并[4，5-b吡溱-l-基)甲基)喹啉(50mg，0.15mmol)、(4-氨基甲基苯基)硼酸鹽酸鹽(30mg，0.16mmo1)、1M碳酸鈉(601nL)于二甲氧基甲烷(1.5mL)中的溶液除氣(3次)，接著添加Pd(PPh3)2Cl2且將混合物加熱至80。C歷時1.5小時。將反應物冷卻至室溫且添加水并攪拌。濾出固體，接著溶于含有約5滴TFA的二氯甲烷(20mL)中。將溶液濃縮，且用氯仿/甲醇中的7N氨(0.5-7。/"洗脫、通過急驟色譜法純化殘余物，以形成所要產物(26mg，48%)。方法13:將3，5-二溴-吡溱-2-基胺(2.0g，7.9mmo1)、C-(2，3-二氫-苯并呋喃國5-基)國甲胺鹽酸鹽(2.36g，12.7mmo1)、三乙胺(2.22mL，15.8mmol)及n-BuOH(6mL)添加至微波容器中。將反應懸浮液在170。C照射3小時。真空移除nBuOH。將EtOAc(20mL)添加至粗混合物中且用水(20mL)洗滌。再萃取水層(3x20mL)。將有機物經Na2S04干燥，濃縮且通過EtOAc:己烷(l:l)、通過硅膠色i瞽法純化，以得到6-溴-N、(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-吡嗪-2,3-二胺(2.11克，84%收率)。57方法14:將NaN02(2.12g，31.2mmol)于水(5mL)中的溶液添加至6-溴-!\2-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-吡溱-2，3-二胺(1.0g，3.12mmol)于AcOH:H20(8mL:8mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時且接著在65。C加熱16小時。除去溶劑且接著添加EtOAc(20mL)及水(20mL)。用EtOAc(3x20mL)萃取水層。將合并的萃取物經Na2S04干燥，濃縮且通過EtOAc:己烷、通過硅膠色i普法純化，以產生6-溴-1-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基曱基)-lH-[l，2，3I三唑并[4,5-bl吡嗪(543mg，52%收率)。方法15:將NaH(7mg,0.18mmol，油中的60%)添加至(議)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(37mg，0.165mmoL)于無水DMF(2mL)中的溶液中。將溶液在23'C攪拌15分鐘。添加6-溴-l-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基曱基)-lH-[l，2，3三唑并[4，5-b吡喚(50mg，0.15mmol)且將反應溶液在100。C微波輻射30分鐘。添加水(10mL)且用EtOAc(3x10mL)萃取水層。將合并的萃取物用Na2S04干燥，且濃縮，以產生KR)-l-[3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-3H-[l，2，3三唑并4，5-bl吡嗪-5-基卜吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(6711^，99%收率)。方法16:將4MHCl/二噁烷(2mL)逐滴添加至((R)-l-[3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-3H-l,2，3三唑并[4，5-bj吡嗪-5-基卜吡咯烷-3-基卜氨基甲酸叔丁酯(67mg，0.15mmol)于CH2C12(10mL)中的溶液中。將反應物在室溫下攪拌2小時。將有機層傾析，且將粗固體用具有0.1%乙酸的乙腈-水洗脫、通過反相制備型HPLC純化，以產生61mg為乙酸鹽的(R)-l-[3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-3H-l，2，3三唑并[4,5-b]吡嗪畫5-基卜吡咯烷-3-基胺(99%收率)。方法17:將Pd(PPh3)2Cl2(5mg，0.008mmol)添加至6-溴-l-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-lH-[l,2，3I三唑并〖4，5-W吡嗪(50mg，0.15mmol)、1-曱基-4-(4,4，5，5-四曱基-[l,3，2二氧雜環戊硼烷-2-基)-lH-吡唑(34mg，0.165mmol)及碳酸鈉(48mg，0.45mmol)于DME/水(4mL/1mL)中的溶液中，該溶液已經N2除氣。將反應溶液再用N2除氣且在80。C攪拌16小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，濃縮，且用具有0.1%乙酸的乙腈-水洗脫、通過反相制備型HPLC純化，以得到l-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-[l，2，3I三唑并[4，5-W吡漆(12mg，24%收率)。方法18:將2，2-二甲基-環氧乙烷添加至6-[6-(lH-吡唑-4-基)-[l，2，3三唑并[4，5國b吡溱-l-基曱基-會啉(50mg，0.15mmol)及Cs2CO3(50mg，0.15mmol)于DMF(2mL)中的懸浮液中。將反應物在8(TC攪拌16小時。接著將反應物用具有0.1%乙酸的乙腈-水洗脫、通過反相制備型HPLC純化，以產生2-甲基-l-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-b吡喚-5-基)-吡唑-l-基-丙-2-醇(13mg，22%收率)。方法19:將6-(6-溴-l，2，3三唑并4,5-b]吡嗪-l-基甲基)-喹啉(200mg，0.586mmol)于MeOH(lOmL):AcOH(lmL):EtOAc(lmL)中的溶液用氮氣除氣3次。將Pd/C(20mg)添加至此溶液中。通過注射器添加含有氫氣的氣球且將反應物在室溫下攪拌18小時。反應不完全，且再添加Pd/C(20mg)，且在室溫下攪拌18小時。當LCMS顯示1:1的比率(產物:原料)時，中止反應。將反應物經硅藻土過濾且用EtOAc(50mL)洗滌。將濾液濃縮且通過EtOAc:己烷、通過Biotage硅膠柱色鐠法加以純化，以得到30mg產物6-l,2,31三唑并[4，5-bl吡喚-l-基甲基-會啉(20%收率)。方法20:將Pd(PPh3)2Cl2(205mg,0.293mmol)、Cul(167mg,0,879mmol)及丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-錫烷(5.9mL，17.59mmol)添加至6-(6-溴國[l，2,3三唑并[4，5隱b吡喚-l-基甲基)-喹啉(2g,5.86mmol)于ACN(47mL)中的溶液(用氮氣除氣3次)中。將反應物回流4小時直至LC-MS顯示完全產物為止。將反應物經硅藻土墊過濾且用乙醚(IOOmL)洗滌。將溶液用水(lx50mL)洗涂，經Na2S04干燥且濃縮。將粗產物通過EtOAc:己烷、通過硅膠柱色i瞽法加以純化，以得到1.05g產物6-[6-(1-乙氧基-乙烯基)-[1，2，3三唑并[4，5-1)吡溱-1-基甲基-喹啉(55%收率)。方法21:將2NHC1逐滴添加至6-[6-(l-乙氧基-乙烯基)-[l，2，3j三唑并[4，5-b]吡溱-l-基甲基l-喹啉(1.0g，3.00mmol)于ACN(50mL)中的溶液中。將反應物回流1小時且接著用NaHC03中和。將溶液用EtOAc(3x100mL)萃取以得到產物l-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[l,2，3I三唑并[4,5-b吡嗪-5-基)-乙酮(950mg，99%收率)。方法22:將MeMgBr(0.260mL,0.362mmol，1.4M于甲苯/THF中)在0°C添加至l-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2，3三唑并[4，5-b處漆-5-基)-乙酮(100mg，0.33mmol)于THF中的溶液中。將反應物在室溫下攪拌16小時。LC-MS顯示1:1比率(酮醇)，因此可添加另一當量的MeMgBr且將反應物再攪拌16小時。將粗反應物濃縮且用具有0.1%乙酸的ACN-H20洗脫、通過反相C-18制備型HPLC純化，以得到2-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[l，2，31三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-丙-2-醇(4mg,4%收率)。方法23:將乙酸銨(76mg，0.987mmol)添加至1-(3-*啉-6-基甲基畫3H-[l，2，3]三唑并[4，5-b吡喚-5-基)-乙酮(150mg，0.493mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中。將反應物在室溫下攪拌2小時。添加氰基硼氫化鈉(62mg，0.987mmol)且將反應物加熱至70。C歷時16小時。LC-MS顯示醇與胺的約1:1比率。將反應物濃縮且用具有0.1%乙酸的ACN-H20洗脫、通過反相C-18制備型HPLC純化，以得到1-(3-查啉-6-基曱基-3H-[1，2，3三唑并[4，5-b吡喚-5-基)-乙醇(70mg)及1-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[l，2，3三唑并[4，5-b吡溱-5-基)-乙胺(20mg)。方法24:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將2-曱基-2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-311-[1，2，3三唑并[4，5-1)1吡嗪-5-基)-吡唑-1-基-丙酸甲酯(50mg，0.116mmol)于氫氧化銨(2mL)中的懸浮液在100。C、在微波中照射30分鐘以得到伯酰胺及羧酸(1:1比率)。將反應物濃縮且通過DioxnexHPLC純化以得到2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[l，2,3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-l-基]-異丁酰胺(20mg)及2國甲基-2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[l，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-吡唑-1-基-丙酸(25mg)。將外消旋的l-[l-(2，3-二氫-苯并[l，4]二噁英-6-基)-乙基H-(l-甲基畫lH-吡唑-4-基)-lH-[l，2，3]三唑并[4，5-b吡嗪用50%MeOH以2.5nL/min的流速洗脫、通過手性柱(ChiralpakIA4.6x250mm5u柱)純化，以得到在二氯甲烷(5.6mg/mL)中具有0.146°旋光度的l-[(S)-l-(2，3-二氫-苯并[1,41二噁英-6-基)-乙基]-6-(1-甲基-lH-吡唑畫4-基)-lH-[l，2，3I三唑并[4，5-b吡嗪及在二氯甲烷(9.32mg/mL)中具有0.26°旋光度的l-[(R)-l-(2，3-二氫-苯并[l，4]二噁英-6-基)-乙基-6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-[l，2，3三唑并[4，5-b吡"秦。方法26:在手套箱中，將以下物質添加至2.0mLPersonalChemistryMicrowave反應管中一個三角形攪棒，適當異質卣化物(heterohalide)于NMP中的溶液(320pL，80pmol,1.0當量，0.25M),于NMP中的適當胺(640jiL，160pmol,2.0當量，0.25M)及TEA于NMP中的溶液(240nL，120pmol，1.5當量，0.5M)。將孩爻波管用隔膜帽密封，且在手套箱外部，將仲胺的反應混合物于PersonalChemistry微波合成器中、在80。C加熱15分鐘且將伯胺的反應混合物于PersonalChemistry微波合成器中、在80。C加熱45分鐘。將反應混合物移入10x75mm試管中。將微波管用DMF(0.5mL)洗滌且將DMF洗液與最初所轉移的物質組合。除去溶劑且將殘余物于DMSO中重構。方法27:合成N-2-l-(喹啉-6-基甲基)-lH-[l，2，31三唑并[4，5-b吡嗪-6-基l甘氨酰胺64將6-((6-溴-lH-[l,2，3I三唑并[4，5-bl吡嗪-l-基)甲基)喹啉(100，0.293)、三乙胺(123nL，0.879mmol)、氨基乙酰胺鹽酸鹽(49mg，0.44mmol)于2-丙醇(3.0mL)中的混合物在微波中、在100。C加熱IO分鐘，接著在120。C加熱IO分鐘。將反應混合物用二氯甲烷稀釋且過濾。使用Horizon純化系統，將沉淀物用氯仿/甲醇中的7N氨(0.1-10%)洗脫、通過12M柱急驟色"^普法加以純化，以形成標題化合物(20mg，20%)。合成(3R)-N-甲基-l-[l-(喹啉-6-基甲基)-lH-[l，2，3]三唑并[4，5-b]吡溱-6-基吡咯烷-3-胺。將6-((6-溴-lH-[l，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-l-基)甲基)喹啉(200mg,0.586mmol)、碳酸鉀(243mg,1.76mmol)及(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(218mg，1.17mmol)于2-丙醇(6.0mL)中的混合物在微波中、在80。C加熱20分鐘。將混合物冷卻，且通過過濾收集固體，接著用氯仿/乙酸乙酯(25-75%)洗脫、使用Horizon純化系統通過急驟色譜法純化，以形成(11)-1-(3-(喹啉-6-基曱基)-311-[1，2，3三唑并[4，5-131吡嗪畫5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(239mg，91%)。步驟l:'HNMR(400MHz,DMSO-^)3ppm1.38(s，9H)1.88-1.99(m,1H)2.10-2.22(m,1H)3.44(dd，/=11.49,4.42Hz，1H)3.61-3.73(m,3H)4.12-4.23(m，1H)5.91(s，2H)7.27(d，/=5.56Hz,1H)7.53(dd，/=8.34，4.29Hz，1H)7.76(dd，《/=8.72,1.89Hz，1H)7.93(d，/=1.26Hz1H)8.00(d，/=8.84Hz，1H)8.21(s，1H)8.33-8.38(m，1H)8.89(dd，7=4.29，1.77Hz，1H)。步驟2:將氫化鈉(于礦物油中的60%分散體，15mg，0.37mmol)添加至(R)-l-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，31三唑并[4，5-bl吡嗪-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(lllmg，0.249mmol)于四氫呋喃(2.0mL)中的冷溶液(0。C)中。在0。C30分鐘后，經15分鐘逐滴添加曱基碘(23nL，0.37mmol)于四氫呋喃(0.5mL)中的溶液。當水浴融化時，將反應混合物溫至室溫，攪拌過夜，接著通過添加水(l.OmL)猝滅。真空移除四氫呋喃且將剩余水溶液用乙酸乙酯(IOOmL)稀釋。將有機溶液用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾且濃縮。將粗產物用氯仿/丙酮(2-20%)洗脫、使用Horizon純化系統通過25S柱急驟色譜法加以純化，以形成甲基{(311)-1-[1-(喹啉-6-基甲基)-111-[1，2，3三唑并[4，5-1)1吡*-6-基1吡咯烷-3-基}氨基曱酸叔丁酯(104mg，91%)。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-^)8ppm1.50(s，9H)2.14-2.23(m，1H)2.23-2.32(m，1H)2.85(s，3H)3.49(m，1H)3.54-3.64(m，1H)3.80-3.90(m，2H)4.95(brm，1H)5.89(s，2H)7.44(dd,/-8.08，4.29Hz，1H)7.82(d，J=1.77Hz，1H)7.85(s，1H)8.06(s，1H)8.13(d，/=8.84Hz，1H)8.17(d,/=8.59Hz，1H)8.92(dd，/=4，17,1.39Hz，1H)<步驟3:H3C、CH，HCI將鹽酸(4N于二噁烷中，1.10mL，4.39mmol)添加至甲基((3R)-l-[l-(喹啉-6-基甲基)-lH-[l，2，3]三唑并[4，5-b]吡嗪-6-基吡咯烷-3-基}氨基曱酸叔丁酯(101mg，0.219mmol)于二氯甲烷(2.2mL)中的冷溶液(0。C)中。當冰浴融化時，將反應混合物溫至室溫，攪拌3小時，接著用二氯甲烷(20mL)稀釋。將有機溶液用飽和碳酸氫鈉(5mL)洗滌且分離。將水溶液用二氯甲烷(3x20mL)萃取且將有機物組合且濃縮。將粗產物用氯仿/曱醇中的7N氨(0.1-3.5。/。)洗脫、使用Horizon純化系統通過12M柱急驟色i普法加以純化，以形成為游離堿的標題化合物，將其轉化為二鹽酸鹽(56mg,63%)。方法28:合成N，N-二甲基-2-Ul-(喹啉-6-基曱基)-lH-[l，2，3三唑并[4，5-b吡嚷_6-基]氧基}乙胺。H《H3COH將6-((6-溴-lH-[l，2，3]三唑并[4，5-bl吡嗪-l-基)甲基)喹啉(100，0.293)、三乙胺(123^L，0.879mmol)、N，N-二甲基乙醇胺(959jiL，0.586mmol)于正丁醇(3.0mL)中的混合物在微波中、在120。C加熱20分鐘，接著濃縮。使用Horizon純化系統，將粗產物用氯仿/甲醇中的7N氨(0.1-5%)洗脫、通過25S柱急驟色i普法加以純化，以形成標題化合物(75mg，74%)。方法29:合成l-[l-(喹啉-6-基甲基)-lH-l，2,3三唑并[4，5-b吡溱-6-基]吡咯烷-3-甲酰胺將6-((6-溴-lH-[l，2，3]三唑并[4，5-b吡嗪-l-基)甲基)喹啉(350mg，1.03mmol)、碳酸鉀(436mg，3.16mmol)及3-吡咯烷曱酸(236mg，2.05mmol)于正丁醇(10.0mL)中的混合物在微波中、在120。C加熱60分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，用乙酸乙酯沖洗，且將濾液濃縮。將粗產物用含有0.1%乙酸/甲醇(0.5-7%)的氯仿洗脫、使用Horizon純化系統通過25S柱急驟色鐠法加以純化，以形成l-[l-(喹啉-6-基甲基)-lH-[l，2，3]三唑并[4，5-b吡溱-6-基吡咯烷-3-甲酸(152mg，39%)。^醒R(400MHz,DMSO畫&)5ppm2.72-2.81(m，1H)2.81-2.91(m，1H)3.77-3.87(m，1H)4.12-4.31(m，2H)4.32-4.44(m，2H)6.51(s，2H)8.12(dd，/=8.34，4.29Hz,1H)8.35(dd，/=8.84，2.0268Hz，1H)8.53(d,/=1.52Hz，1H)8.59(d,/=8.59Hz，1H)8.83(s，1H)8.95(dd，/=8.34，1.01Hz，1H)9.48(dd，/=4.17，1.64Hz，1H)12,97(s，1H)。步驟2:相繼將N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(132mg，0.690mmol)、N-甲基嗎啉(159pL，1.31mmol)添加至l-[l-(壹啉-6國基甲基)-lH-[l，2，3三唑并[4，5-b吡溱-6-基吡咯烷-3-甲酸(143mg，0.328mmol)及1-羥基苯并三唑水合物(93mg,0.69mmol)于DMF(4.0mL)中的溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌4小時，接著添加氨(7N于甲醇中，234fiL，1.64mmol)且將反應物攪拌過夜。再向反應物中添加1-羥基苯并三唑水合物、N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽及N-甲基嗎啉，且將溶液在室溫下攪拌l小時，接著添加氨(0.5N于二噁烷中)。6小時后，將溶液用甲基叔丁基醚(IOOmL)稀釋且將有機溶液用飽和碳酸氯鈉(2x20mL)及鹽水(20mL)洗滌。將經組合的水層組合且凍干。將所得固體于1:1曱醇:氯仿中制成漿液，過濾且濃縮濾液。使用Horizon純化系統，將粗產物用氯仿/7N甲醇氨(0.1-6%)洗脫、通過40S柱急驟色謙法加以純化，以形成為外消旋混合物的標題化合物(86mg，70。/o)。將混合物通過SCF色譜法加以分離以形成100%ee的純對映異構體(峰l:37%;峰2:42%).方法30:合成4，4-二甲基-l-l-(喹啉-6-基甲基)-lH-[1，2，3三唑并[4，5-bp比溱-6-基!咪唑烷-2-酮。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>將碳酰氯(20%于甲苯中，110nL，0.21mmol)添加至2-曱基畫N-l-[l-(喹啉-6-基甲基)-lH-[l，2，3j三唑并[4，5-b他喚-6-基丙烷-1，2-二胺(80mg，0.19mmol)于THF(2.0mL)及二甲基乙酰胺(l.OmL)中的冷(0。C)溶液中。1小時后，將反應混合物濃縮，且使用Horizon純化系統，將粗產物用氯仿/乙酸乙酯(35-95%)洗脫、通過25S柱急驟色鐠法加以純化，以形成標題化合物(37mg，52%)。方法31:合成6-U6-(3,3-二氟畫l，3'-聯吡咯烷誦l'誦基)畫lH誦[l，2，3I三唑并[4，5誦b吡溱-1-基甲基}喹啉。將6-((6-溴-lH-[l，2，3]三唑并[4，5-bl吡嗪-l-基)甲基)喹啉(5.00g，14.7mmo1)、吡咯烷-3-醇(2.55g,29.3mmol)及三乙胺(4,09mL，29.3mmol)于2-丙醇(32mL)中的混合物于兩個小瓶中、在微波中、在70。C加熱30分鐘。將反應混合物組合且濃縮。使用Horizon純化系統，將粗產物用氯仿/曱醇(0.1-8%)洗脫、分三批(2x40M柱及lx40S柱)通過急驟色鐠法加以純化。將所得固體溶于含有0.1%甲醇的氯仿(810mL)中且用水及1:1水鹽水洗滌，千燥(MgS04)，過濾且濃縮以形成l-[l-(喹啉-6-基甲基)-lH-[l,2,3]三唑并[4，5-b吡喚-6-基吡咯烷-3-醇(5.08g，99%)。力NMR(400MHz，DMSO-d6)5,ppm1.93-1.99(m，1H)2.02-2.07(m,1H)3.49-3.57(m，1H)3.61-3.73(m，3H)4.39-4.50(m，1H)5.04-5.15(m，1H)5.90(s,2H)7.53(dd，J=8.34,4.29Hz，1H)7.76(dd，/=8.72，1.89Hz，1H)7.93(s，1H)8.00(d，/=8.59Hz，1H)8.22(s，1H)8.36(d，/=8.34Hz，1H)8.89(dd，《/=4.17，1.64Hz，1H)。步驟2:將二甲基亞砜(2.45mL，34.5mmol)逐滴添加至草酰氯(1.5mL，17mmol)于二氯甲烷(15mL)中的冷(-78。C)溶液中，保持T〈-70。C。30分鐘后，添加l-[l-(喹啉-6-基甲基)-lH-[l，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-6-基吡咯烷-3-醇(1.00g,2.88mmol)于二氯甲烷(35mL)中的懸浮液，保持T<-70°C。1小時15分鐘后，緩慢添加三乙胺(3.61mL，25.9mmol)，移除干水浴，且將反應物攪拌2小時。將反應用水(50mL)猝滅，用二氯甲烷(150ml)稀釋且分離。將水層用二氯甲烷(2x50mL)萃取且將有機物組合且濃縮。使用Horizon純化系統，將粗產物用氯仿/甲醇(0.5-8%)洗脫、通過40M柱急驟色譜法加以純化，以形成l-[l-(喹啉國6-基甲基)-lH-[l，2，3I三唑并[4，5謹bl吡嗪漏6-基吡咯烷畫3-酮(401mg，40%)。&醒R(400MHz，DMSO,》ppm2.75(t，/-7.71Hz,2H)4.00(t，/=7.58Hz，2H)4.07(s，2H)5.95(s，2H)7.53(dd，/=8.21，4.177189Hz，1H)7.97(s，1H)8.01(d，/=8.59Hz1H)8.32(s,1H)8.37(d,/=8.34Hz，1H)8.89(dd，/=4.17，1.64Hz，1H)。步驟3:將l-[l-(喹啉-6-基甲基)-lH-[l，2，3I三唑并[4，5-bl吡嗪-6-基l吡咯烷-3-酮(50mg，0.15mmol)及3，3-二氟吡咯烷(42mg，0.29mmol)于四氬呋喃/曱醇/二甲基乙酰胺(各為1.0mL)中的懸浮液加熱至80。C歷時2小時，接著添加NaBCNH3(18mg，0.29mmol)。2小時后，將溶液冷卻至室溫且濃縮。使用Horizon純化系統，將粗產物用氯仿/丙酮(5-50%)洗脫、通過25S柱急驟色鐠法加以純化，繼之用氯仿/乙酸乙酯(25-1000/0)洗脫、通過12M筒第二柱色譜法加以純化，以形成標題化合物(25mg,40%)。方法32:合成7-氟-6-U6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-[l，2，3三唑并[4，5-b]吡嗪-l-基l甲基卜喹啉。72交替使用真空與氮氣將6-[(6-氯[l，2,4I三唑并[4，3-bl噠嗪-3-基)甲基-7-氟喹啉(200mg，0.557mmol)、l-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2誦二氧雜硼)-lH-吡唑(139mg，0.668mmol)及碳酸鈉(177mg,1.67mmol)于二甲氧基乙烷(4.8mL)及水(1.2mL)中的混合物除氣(5次)。添加雙(三苯基膦)-氯化鈀(11)(20mg,0.028mmol)且再將混合物除氣(3次)。將所得混合物回流3小時，冷卻至室溫且過濾。將沉淀物于1:1曱醇/氯仿中制成漿液，過濾且濃縮濾液。將殘余物溶于具有三氟乙酸的甲醇/氯仿中，且使用Horizon純化系統，用氯仿/甲醇中的7N氨(0.1-10%)洗脫、通過25M柱急驟色語法加以純化。將所得固體溶于甲醇/氯仿中且通過硅藻土過濾以形成標題化合物(161mg，80%)。合成6-[(6-氯[l，2，4三唑并[4，3-bl噠嗪-3-基)甲基-7-氟喹啉將化合物A(90g，0.60mol)、甘油(1800g,1.9mol)、硫酸亞鐵(27g,0.0954mol)、硝基苯(99mL，0.95mol)及濃硫酸(261mL，4.77mol)的混合物在130。C加熱14小時。將反應混合物冷卻至室溫且通過28%步驟1:NH3溶液堿化為約pH8。將所得混合物用CH2C12(1000mLx3)萃取。將經組合的有機相蒸發且將殘余物在真空中干燥以形成粗化合物B，通過柱色i普法(珪膠，EtOAc/石油醚-l:10)純化以產生黃色固體狀的化合物B(56g，51.9%)。1HNMR(400MHz,CDC13):58.929(dd,1H)，8.072(m,2H)，7.813(d，1H)，7.397(dd，1H)。步驟2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>將化合物B(25g，0.11mol)及CuCN(12g，0.14mol)于DMF(400mL)中的懸浮液通過N2來除氣，接著添加Pd(PPh3)4(6.5g，0.0056mol)。將反應混合物加熱至120。C歷時12小時。將混合物冷卻至室溫且將DMF在真空中蒸發。將殘余物傾注入水(IOOmL)中且用CH2C12(1000mLx2)萃取。將經組合的有機相蒸發且將殘余物在真空中千燥以形成粗化合物C，通過柱色譜法(硅膠，EtOAc/石油醚-l:15)純化以產生黃色固體狀的化合物C(9g，47.6%)。1HNMR(400MHz，MeOH):S9.014(dd，1H)，8.664(d，1H)，8.495(d，1H)，7.981(d，1H)，7.626(dd，1H)。步驟3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>將化合物C(18g，0.105mol)及阮內鎳(40g)于飽和NH3-EtOH(2L)中的混合物在室溫下、在latm的H2下攪拌16小時。將反應混合物過濾且將濾液在真空中濃縮以形成黃色固體狀的粗化合物D(17g，92.4%),其可用于下一步驟而無需純化。&醒R(400MHz，MeOH):58.726(s，1H)，8.373(d，1H),7.867(d，1H)，7.506(d，1H)，7.386(dd，1H)，3.966(s，2H)。步驟4:D將化合物D(17g，0.0966mol)、化合物G(129g，0.116mol)及DIPEA(18，6mL，0.106mol)于DMF(320mL)中的混合物在130。C加熱14小時。接著將反應混合物冷卻至室溫且將DMF在真空中蒸發。將殘余物傾注入冰-水中且用EtOAc萃取(200mLx3)。將經組合的有機相用鹽水(200mL)洗滌，經無水Na2S04干燥且在真空中濃縮以得到粗化合物E,將其通過柱色語法(硅膠，EtOAc/石油醚-l:5)純化以產生黃色固體狀的化合物E(10g，29.8%)。力NMR(400MHz，MeOH):39.091(dd，1H)，8.920(d，1H)，8，339(d，1H)，7.908(dd，1H)，7.221(s,1H),4.916(d，2H)。步驟5:將NaN02(3g，0.0433mol)于水(5mL)中的溶液在0'C逐滴添加至化合物E(10g，0.0288mol)于AcOH(200mL)及水(200mL)中的懸浮液中。添加后，將所得混合物在0。C攪拌4小時。接著將混合物在真空中濃縮且將HBr(12mL)添加至混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物通過添加水(300mL)幹滅且用CH2C12(200mLx3)萃取。將經組合的有機層用飽和Na2C03水溶液(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經無水Na2S04干燥且在真空中濃縮以形成粗化合物F。將粗化合物F通過柱色謙法(硅膠，EtOAc/石油醚4:5)預先純化，且將產物用MeOH(20mL)洗滌且干燥以產生黃色固體狀的F(3.1g，30.0%)。力匪R(400MHz,CDC13):88.901(dd，1H),8.761(s，1H)，8.101(d，1H)，7.776(s，1H),7.752(d，1H)，7.393(dd,1H)，6.107(s，2H)。步驟6:交替使用真空與氮氣將6-[(6-氯[l,2，4三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基)甲基1-7畫氟會啉(6)(200mg，0.557mmol)、l-甲基-4-(4，4，5，5-四曱基-1，3，2-二氧雜硼)-lH-吡唑(139mg,0.668mmol)及碳酸鈉(177mg，1.67mmol)于二曱氧基乙烷(4.8mL)及水(1.2mL)中的混合物除氣(5次)。添加雙(三苯基膦)氯化把(11)(20mg，0.028mmol)且再將混合物除氣(3次)。將所得混合物回流3小時，冷卻至室溫且過濾。將沉淀物于1:1甲醇/氯仿中制成漿液，過濾且濃縮濾液。將殘余物溶于具有三氟乙酸的曱醇/氯仿中，且使用Horizon純化系統，用氯仿/甲醇中的7N氨(0.1-10%)洗脫、通過25M柱急驟色譜法加以純化。將所得固體溶于曱醇/氯仿中且通過硅藻土過濾以形成標題化合物(7)(161mg，80%)。方法33:合成l-(喹啉-6-基甲基)-lH-[l，2，3三唑并[4，5-b]吡嗪-6-腈將氰化鋅(413mg,3.52mmol)添加至6-[(6-溴-lH-[l，2,3]三唑并[4，5-b吡溱-l-基)甲基壹啉(1.0g，2.93mmol)于DMAC(70ml)中的懸浮液中。將反應混合物除氣，接著在室溫下相繼添加PdCl2(dppf).CH2Cl2(240mg，0.29mmol)、三乙胺(0.828ml)。再將反應混合物除氣。在85。C加熱后，將反應混合物通過硅藻土墊過濾且用5.0ml的CH2Ch洗滌。將溶劑在減壓下濃縮。將所得殘余物用MeOH:CH2Cl2中的l-3。/。7NNH3洗脫、通過急驟柱色鐠法加以純化，以得到所要產物(740mg，88%)。illNMR(400MHz，DMSO-^)6ppm6.28(s，2H)7.55(dd，J-8.34，4.29Hz，1H)7.81(dd,/=8.72,2.15Hz，1H)7.99-8.04(m，2H)8.33-8.37(m,1H)8.91(dd，/-4.04，1.77Hz，1H)9.41(s，1H)APCI(Mz+1)288.2。方法34:合成l-(喹啉-6-基甲基)-lH-l，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-6-甲酸甲酯在室溫下用HCl(g)使l-(喹啉-6-基甲基)-lH-[l，2，3三唑并[4，5-bp比-秦-6畫腈(280mg，0.975mmol)于MeOH(17ml)、H2O(1.0ml)、DMSO(O.lml)中的懸浮液飽和。回流2.5小時后，中止反應混合物且在減壓下除去溶劑以得到灰白色固體，接著于CH2C12(100ml)中稀釋且用飽和NaHC03(7mlx3)洗滌。將水層用CH2Cl2(4x30ml)萃取。將有機層組合且用K2C03千燥，過濾且濃縮。將所得殘余物用MeOH:CH2Cl2中的0-3%7NNHb洗脫、通過急驟柱色鐠法加以純化以得到所要產物(200mg，64%)。方法35:合成l-(喹啉-6-基甲基)-111-[1，2，;3三唑并[4，5-1)1吡嗪-6-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>將三甲基珪烷酸鉀(80.1mg，0.62mmol)添加至l-(喹啉-6-基甲基)-lH-U，2，3]三唑并l4，5-b吡,-6-甲酸甲酯(200mg，0.624mmol)于THF(40ml)中的懸浮液中，該懸浮液已經冰浴冷卻至5°C。在5。C攪拌20分鐘后，將反應混合物濃縮。將所得殘余物溶于7ml的DMAC中且用5-75%0.1%TFAH20及0.1%TFAACN洗脫、通過反相柱純化以形成所要產物(100mg，66%)。方法36:合成N國甲基-l畫(喹啉-6-基甲基)-lH-[l，2，3I三唑并[4，5畫bl吡嗪-6誦甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>將CDMT(40.4mg，0.23mmol)在室溫下添加至l-(喹啉-6-基甲基)-111-[1，2，3]三唑并[4，5-1)吡嗪-6-甲酸(47mg，0.154mmol)于DMAC(2ml)及N-甲基嗎啉(0.202ml，1.84mmol)中的溶液中。在室溫攪拌45分鐘后，將甲胺于THF中的2M溶液(0.153ml，0.31mmol)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌16后，將HATU(58mg，0.15mmol)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌30分鐘后，向反應混合物中添加另外0.2ml的甲胺于THF中的2M溶液。在室溫下攪拌1.2小時后，使反應混合物終止反應，且用5-75%ACN中的0.1%TFA:H20中的0.1%TFA洗脫、通過反相柱色i脊法加以純化以得到所要產物(10mg，20%)。方法37:合成3-[(甲氨基)甲基-1-[1-(喹啉-6-基甲基)-lH-[1，2，3三唑并[4，5-b吡喚-6-基吡咯烷-3-醇將甲胺(24.7mg,0.80mmol)及捵化鉀(300.4mg，1.81mmol)在室溫下添加至6-{[6-(1-氧雜-5-氮雜螺[2.4庚-5-基)-111-[1，2，31三唑并[4,5畫bl吡喚-l-基I甲基》喹啉(130mg,0.36mmol)于2:1MeOH:DMSO(3ml)中的溶液中。在80。C加熱3.5小時后，將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將所得殘余物用MeOH:CH2Cl2中的0-5%7NNH3洗脫、通過急驟柱色譜法加以純化以得到所要產物(35mg，25%)。制備6-U6-(l-氧雜-5-氮雜螺[2.4庚-5-基)-lH-[l，2，3三唑并[4，5畫bl吡溱-1-基1甲基}喹啉將95%NaH(69mg，2.69mmol)及無水DMSO(5.0ml)添加至裝有一溫度計及冷凝器的經火焰干燥的3N圓底燒瓶中。在室溫下攪拌2分鐘且在7(TC攪拌45分鐘后，將反應混合物冷卻至3'C且添加碘化三甲基锍(504.1mg,2.47mmol)于DMSO(3.6ml)中的溶液。在3。C攪拌30分鐘后，將l-[l-(喹啉-6-基甲基)-lH-l,2，3三唑并4，5-bl吡嗪-6-基吡咯烷-3-酮(200mg，0.58mmol)于1:1THF:DMSO(16ml)中的懸浮液逐滴添加至反應混合物中。在0。C攪拌3小時后，將反應混合物傾注入冰冷水(15ml)中且用CH2Cl2(4x60ml)萃取。將有機層用鹽水洗滌且用MgS04干燥且在減壓下濃縮。將所得殘余物用10%MeOH:CH2Cl2洗脫、通過急驟柱色語法加以純化以得到所要產物(130mg63%)。合成2-(K3R)-l-l-(喹啉-6-基甲基)-lH-[l，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-6-基吡咯烷-3-基}氨基)乙醇將95%NaH(25.4mg，1.01mmol)添加至((3R)-l畫[l-(喹啉-6-基甲基)-lH-[l，2，3三唑并[4，5-bl吡嗪-6-基]吡咯烷-3-基)氨基曱酸叔丁酯(300mg，0.672mmol)于無水DMF(2.0ml)中的溶液中。在室溫下攪拌10分鐘后，將碟乙醇(288.9mg，1.68mmol)添加至反應混合物中。在70。C攪拌16小時后，將珙乙醇(288.9mg，1.68mmol)添加至反應混合物中。在90。C攪拌7小時、在105。C攪拌32小時后，將反應混合物用水醉滅且過濾。將洗脫劑用2:lEtOAc:甲苯(2x30ml)萃取。將有機層用K2C03干燥，過濾且濃縮。將所得殘余物溶于CH2Cl2(10ml)中且添加TFA(0.5ml)及MeOH(吸移管1滴)。在室溫下攪拌16小時后，將反應混合物濃縮。將所得殘余物通過用0.1%TFACAN:水所洗脫的反方法38:相柱加以純化以得到所要產物(1.6mg)。方法39:合成2-(4-{1-[(7-氟喹啉-6-基)甲基-lH-[1，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-6-基}-111-吡唑-1-基)乙醇將7-氟-6-([6-(lH-吡唑-4-基)-lH-[l,2，3j三唑并[4，5-b吡嗪-l-基甲基}會啉(95mg,0.274mmol)、2-碘乙醇(378mg，2.198mmol)、K2C03(75.8mg,0.548mmol)、DMAC(95ml)組合且在孩吏波中、在120'C加熱4小時。將反應混合物濃縮且將所得殘余物通過用0-5%MeOH:CH2Cl2洗脫的急驟柱色鐠法加以純化以得到固體狀的所要產物(33.9mg，31%)。制備7-氟-6-U6-(lH-吡唑-4-基)-lH-[l，2，3三唑并[4，5-bl吡嗪-l-基甲基}-喹啉將CsF(317mg，2.09mmol)及水(1.05ml)在室溫下添加至6-[(6畫溴-lH-[l，2，3I三唑并[4，5-b吡溱-l-基)甲基卜7-氟喹啉(250mg，0.696mmol)及4-(4，4，5,5-四甲基-l,3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-吡唑-l-曱酸叔丁酯(225mg,0.766mmol)于二甲氧基乙烷(8.0ml)中的懸浮液中。除氣數次后，將l，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)與CH2C12(25.5mg，0.04mmol)的1:1復合物添加至懸浮液中且再將反應混合物除氣。在85。C攪拌16小時后，將反應混合物冷卻至室溫，用水(10ml)稀釋且過濾。將水層用CH2Cl2(2x50ml)EtOAc(lxl0ml)萃取。將經組合的有機層用K2C03干燥，過濾且與起初所過濾的固體組合，且在減壓下濃縮。將所得殘余物用0-7%CH2Cl2:MeOH洗脫、通過急驟柱色鐠法加以純化以得到所要產物(220mg91%)。力NMR(400MHz，DMSO畫^)Sppm6.18(s，2H)7.53(dd，/=8.21，4.17Hz，2H)7.84(d，/=11.37Hz，1H)8.17(d，/=8.59Hz，1H)8.29(s，1H)8.41-8.46(m，1H)8.70(s，1H)8.92(dd，J=4.29,1.77Hz，1H)9.25(s，1H)。方法40<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>將外消旋的l-[l-(2，3-二氫-苯并[l，4二噁英-6-基)-乙基-6-(l-曱基-111-吡唑-4-基)-111-[1，2，3三唑并[4，5-1)1吡,用50%MeOH以2.5Hl/min的流速洗脫、通過手性柱(ChiralpakIA4.6x250mm5u柱)純化，以得到在二氯曱烷(5.6mg/mL)中具有0.146°旋光度的l-[(S)-1-(2，3-二氫-苯并[1,4二嗜、英-6-基)-乙基-6-(1-曱基-1H-吡唑國4-基)-lH-[1,2，3]三唑并[4，5-b吡嗪及在二氟甲烷(9.32mg/mL)中具有0.26。旋光度的l-[(R)-l-(2，3-二氫-苯并[l，4I二噁英-6-基)-乙基卜6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-[l，2，3三唑并[4，5-b吡嗪。方法41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>將4，4-二氟-l-(3S)-吡咯烷-3-基哌啶(61.2mg，0.32mmol)及K2CO3(202.5mg，1.46mmol)添加至6國[(6-溴-lH-[l，2，3三唑并4，5-b吡喚-l-基)曱基j會啉(100mg，0.29mmol)于無水DMF(2.0ml)中的溶液中。在IO(TC攪拌16小時后，將反應混合物過濾且將所得殘余物用水中的乙腈及三氟乙酸洗脫、使用反相柱加以純化。制得固體狀的標題化合物(80.4mg)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>將4-碘吡唑(10.22g,52.70mmol)、Cs2CO3(20.6g，63.2mmol)及無水DMF(IOOmL)添加入圓底燒瓶。將懸浮液在23。C攪拌5分鐘。添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2H吡喃(9.95mL,63.2mmol)且將反應物在70。C攪拌16小時。冷卻后，將EtOAc(lOOmL)及水(lOOmL)添加至反應物中。收集有機層，且將水層用EtOAc(3x100mL)萃取。將經組合的有機層用水(3xl00mL)洗滌，經Na2S04千燥且濃縮以形成暗褐色油。將粗產物用乙酸乙酯及己烷洗脫、經硅膠柱加以純化以產生黃色油狀的4-坱-l-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基卜lH-吡唑(14.78g，87%收率)。NMR(300MHz，DMSO-d6)&7.89(s，1H)7.52(s，1H)4.47-4.56(m，1H)4.25-4.35(m，2H)3.81-3.96(m，1H)3.66-3.75(m，1H)3.45-3.57(m，J=2.83Hz，1H)3.32-3.40(m,1H)1.34-1.71(m,6H)。步驟2:將iPrMgC1(2M于THF中，3.10mL，6.21mmol)在0°C、在氮氣氛下逐滴添加至4-碘-l-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基-lH-吡唑(1.0g，3.1mmol)于無水THF(8mL)中的溶液中。將反應物在(TC、在氮氣氛下攪拌l小時。將2-甲氧基-4,4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼(0.736g，4.66mmoL)在0。C添加至溶液中且將所得黃色溶液在環境溫度下、在氮氣氛下攪拌1小時。將反應用NH4C1飽和水溶液(10mL)猝滅。添加EtOAc(50mL)及NH4Cl飽和水溶液(10mL)。將有機層分離，且將水層用EtOAc(3x50mL)萃取，經Na2S04千燥，且濃縮以得到黃色油狀的粗產物。將此油用EtOAc及己烷洗脫、經硅膠柱純化，以產生透明油狀的1-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基卜4-(4，4,5,5-四甲基-l,3，2j二氧雜環戊硼烷-2-基)-lH-吡唑(800mg,80%收率)。力NMR(300MHz,DMSO-A)S7.91(s，1H)4.48-4.54(m，1H)4.26-4.33(m，2H)3.86-3.90(m，1H)3.66-3.76(m,1H)3.45-3.57(m，1H)3.33-3.39(m，1H)1.33-1.70(m，6H)1.24(s，12H)。步驟3:將1120(4mL)中的l-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基-4-(4，4，5，5-四曱基-[l，3，2二氧雜環戊硼烷-2-基)-lH-吡唑(800mg，2.48mmol)及Cs2C03(2.42g，7.43mmol)添加至6-(6-溴-[l，2，3]三唑并[4，5-bl吡嗪國l-基甲基)-喹啉(845mg,2.48mmol)于DME(16mL)中的溶液中。將反應混合物除氣且沖入氮氣三次。添加鈀催化劑Pd(dppf).CH2Cl2(101mg，0.124mmol)，且將反應混合物除氣并沖入氮氣三次，且在80。C、在氮氣氛下攪拌16小時。接著將反應混合物通過硅藻土墊過濾，且用EtOAc(50mL)及水(25mL)洗滌。將濾液用EtOAc(3x50mL)萃取。將有機物通過Na2S04千燥，過濾且在真空中濃縮。將粗產物通過Biotage硅膠柱色語法(40+S，0-50%EtOAc/己烷5CV(柱體積)，50-100%EtOAc/己烷10CV，100%EtOAc:10CV)加以純化，以產生固體狀的6-(6-卩-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基-lH-吡唑-4-基Hl，2，3]三唑并[4，5-b吡嗪-l-基曱基)-喹啉(910mg，81%收率)。NMR(300MHz,DMSO-d6)S9.23(s,1H)8.82-8.95(m，1H)8.67(s，1H)8.28-8.45(m，2H)7.92-8.08(m，2H)7.77-7.90(m，1H)7.53(dd，J=8.29，4.14Hz，1H)6.15(s，2H)4.49-4.62(m，2H)4.30-4.47(m，2H)3.91-4.00(m，1H)3.67-3.87(m,J-5.46Hz,1H)3.47-3.60(m，lH)3.35-3.42(m，lH)1.48-1.66(m，2H)1.32-1.45(m，3H)。步驟4:將無水HC1二噁烷溶液逐滴(4N，1.07mL,4.27mmol)添加至6-(6-(l-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基-lH-吡唑-4-基Hl，2，3三唑并[4，5-b吡嚷-l-基甲基)-喹啉(780mg，1.71mmol)于CH2C12(20mL)中的溶液中。有白色固體沉淀析出。將反應混合物攪拌1小時，且LCMS顯示反應完成。將反應混合物濃縮，且將殘余物溶于蒸餾水(15mL)中。用Na2C03將溶液pH值調整至7。將灰白色固體粉碎，過濾，用水洗滌，且在高真空干燥l小時。使固體自EtOH(50mL)中再結晶以產生具有222。C的熔點、白色結晶固體狀的2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-311-[1，2，31三唑并[4，5-1)1吡嗪-5-基)-吡唑-1-基卜乙醇(400,63%收率)。]HNMR(400MHz,DMSO-rf6)S9.22(s，1H)8.89(dd，/=4.14，1.70Hz，1H)8.63(s，1H)8.37(dd，/=8.38，1.04Hz,1H)8.32(s,1H)7.98-8.04(m,2H)7.82(dd，/=8.67,2.07Hz，1H)7.53(dd，J=8.29，4.14Hz，1H)6.15(s,2H)4.96(t，Hz，1H)4.24(t，《/=5.46Hz，2H)3.78(q，/=5.46Hz，2H)。步驟5:將EtOH(180mL)添加至含有2-[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[l，2，3三唑并[4，5-b吡噪-5-基)-吡唑-l-基卜乙醇(3.76mmol，1.469g)的Erlenmyer燒瓶(500mL)中。加熱溶液直至其開始沸騰(并非所有固體都溶解)，且添加剛制備的甲烷磺酸的乙醇溶液(1.28M，3.09mL，3.95mmol)。添加酸后，得到透明溶液。接著將溶液加熱至沸騰，且在攪拌下自然冷卻至環境溫度過夜。冷卻約5分鐘后，開始形成小晶體。在環境溫度下攪拌過夜后，將結晶固體過濾，用少量乙醇洗滌且在高真空下干燥3小時。獲得白色結晶固體(1.623g，92%收率)；熔點202-203。C。元素分析計算值C-51.28%，H4.30%,N23.92%;實驗值C-51.27%，H畫4.32%，N24.04%;1HNMR(400MHz,DMSO,89.24(s，1H)9.12(d,/=4.71Hz，1H)8.79(d,/=8.48Hz，1H)8.64(s，1H)8.33(s，1H)8.10-8.22(m，2H)7.98-8.09(m，1H)7'83(dd，/=8.48，4.71Hz，1H)6.22(s，2H)4.24(t，/=5.27Hz，2H)3.79(仁/=5.37Hz,2H)，2.32(s，3H)。方法43/將剛制備的LiOH(72mg，3.02mmol)于水(lmL)中的溶液添加至[4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[l，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-5-基)-吡唑-l-基-乙酸甲酯(242mg，0.60mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中。將反應物在環境溫度下攪拌16小時。接著用1NHC1將白色懸浮液的pH值中和至7，且有白色固體沉淀析出。將固體過濾，用水洗滌，且在高真空下干燥16小時，以形成4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[l，2，3]三唑并4，5-b吡溱-5-基)-吡唑-1-基-乙酸(131mg，56%收率)。方法44<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>步驟l:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>將羰基二咪唑(10.3g，62.5mmol)在氮氣氛下添加至喹啉-6-甲酸(10g,57.75mmol)于DMF(200mL)中的溶液中。將反應物攪拌1小時。將N，0-二甲基羥基胺(5.6g,57.75mmol)添加至溶液中且將反應物在環境溫度下攪拌16小時。將反應物用EtOAc(150mL)及水(150mL)稀釋。將有機層分離，且將水層用EtOAc(5x100mL)萃取。將有機物組合且用水(3x100mL)、鹽水(2xl00mL)洗滌，通過Na2S04干燥，過濾且濃縮，以得到喹啉-6-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(11.97g，97%收率)。將MeMgBr(1.5M于THF中，55mL,83mmol)在0。C、在氮氣氛下添加至喹啉-6-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(11.97g，55.35mmol)于無水THF(200mL)中的溶液中。經16個小時將反應物溫至環境溫度。添加飽和NH4Cl(20mL)以猝滅反應。接著將反應溶液用EtOAc(3x50mL)萃取。將經組合的有機物通過Na2S04干燥，過濾且濃縮以得到1-喹啉-6-基-乙酮(9.2g,97°/。收率)。步驟2:將NaOH(2.4g，59.7mmol)于EtOH(25mL)中的懸浮液添加至鹽酸羥胺于EtOH(150mL)中的懸浮液中。將反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘。將所沉淀的氯化鈉(sodiumhydrochloride)濾出。添加1國會啉-6-基-乙酮(9.3g，54.25mmol)于EtOH(150mL)中的溶液。將反應溶液在環境溫度下攪拌16小時。將EtOH在真空中移除以得到1_喹啉_6-基-乙酮肟(10.1g,>99%收率)。步驟3:將NH3的甲醇溶液(7N，12mL,80mmol)添加至l-喹啉國6-基匪乙酮將(4.54g，24.4mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中。添加約2g的阮內鎳漿液(用EtOH洗滌3次)，繼之添加充氫氣的氣球。將反應物在環境溫度下、在充氫氣的氣球下攪拌16小時。將反應混合物通過硅藻土墊過濾且將母液濃縮以得到定量的l-喹啉-6-基-乙胺(4.1g)。步驟4:將DIPEA(10,5mL，60mmol)添加至2畫氨基-二溴吡(5.1g，20mmol)及1-喹啉-6-基-乙胺(3.43g，20mmol)于n-BuOH(5mL)中的溶液中。將反應物在225'C、在微波中照射l小時。將反應混合物濃縮且通過柱色^普法Biotage40+M0-50%EtOAc:己烷(7個柱體積)、50-100%(10個柱體積)及具有10%甲醇的EtOAc加以純化，以得到5-溴-1\*3*-(1-喹啉-6-基-乙基)-吡溱-2，3-二胺(2.1g，66%)。步驟5:將異戊腈(0.98mL，1.2mmol)在0'C添加至5-溴-]\*3*-(1-喹啉-6-基-乙基)-吡溱-2，3-二胺于無水DMF(25mL)中的溶液中。將反應物在0。C攪拌5分鐘，接著移除冰浴且在環境溫度下攪拌5分鐘。接著將反應物在70。C加熱1小時，冷卻且用Na2S03飽和水溶液(10mL)猝滅。添加水(50mL)及EtOAc(50mL)。將有機層分離，且將水層用EtOAc(4x100mL)萃取。將經組合的有機物用NaHCO3(50mL)及水(3x50mL)洗滌，經Na2S04干燥，過濾且濃縮以得到6-[1-(6-溴-[1，2，3三唑并[4，5-bj吡喚-l-基)-乙基-喹啉(1.56g,72%收率)。步驟6:使用MeOH及液體C02作為洗脫系統、通過手性SFC柱純化外消旋的6-[l-(6-溴-[l，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-l-基)-乙基-喹啉，以產生具有+204.94°的[ocd的6-[(R)-l-(6-溴-[l,2，3三唑并[4，5-b吡噪-l-基)-乙基-喹啉及具有-212.73。的[cx1d的6-l(S)-l-(6-溴41，2,3)三唑并l4，5-b處"秦-l-基)-乙基畫會啉。方法45<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>步驟l:將二異丙基乙胺(7.0mL，40mmol)在室溫下添加至C-喹唑啉-6-基畫甲胺(1.2g，7.916mmol)及2.06克3，5-二溴-吡嗪-2-基胺(2.06g，7.916mmol)于n-BuOH(18mL)中的溶液中。將反應混合物在氮氣氛下加熱直至12(TC歷時兩天。將反應物冷卻，將n-BuOH通過旋轉蒸發器直接蒸發，繼之通過硅膠柱純化，以得到5-溴-1\*3*-喹唑啉-6-基甲基-吡嗪-2，3-二胺(1.02g，收率42%)。步驟2:將異戊腈(0.5mL，1.2當量)在0。C逐滴添加至5-溴小*3*-喹唑啉國6-基甲基-吡嗪-2,3-二胺(1.02g)于無水DMF(12mL)中的溶液中。移除冰浴，且將混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著在70。C攪拌3小時。將反應物冷卻至環境溫度且通過3ml飽和Na2S03猝滅。有沉淀物形成，且將其過濾。將母液用乙酸乙酯(2x200ml)萃取兩次，且將合并的萃取物通過飽和NaHCO3(2xl00ml)洗滌兩次，通過Na2S04干燥且濃縮以得到粗產物，將其溶于MeOH(10ml)中，且有沉淀物形成。過濾固體以得到6-(6-溴-[l，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-l-基甲基)-喹唑啉(0.112g,收<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>實施例結構名稱NMR/LC掘方法8hl工>6-((6-(1-((R)-吡咯烷-3-基)-111-吡嗤-4-基)-lH-[l，2，3]三唑并[4，5-b吡溱-l-基)曱基)-喹啉力謹R(400MHz，DMSO-d6)8ppm9.26(s,1H)，9.17(s，2H)，8.93-8.97(m，1H)，8.82(s，1H)，8.44(s，2H)，8.06(d，J=8.84Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.86(d，J-8.84Hz，1H)，7.59(ddd，J=6.19，4.17,2.02Hz，1H)，6.17(s，2H)，5.27-5.35(m，1H)，3.69(dt，J=12.69，6.41Hz，1H)，3.58-3.64(m，1H)，3.38-3.49(m，2H)，2.43-2.48(m,1H),2.32-2.39(m,1H)，2.30(s，1H).LC-MS397。29h。、An6-((6-(l-((S)-吡咯烷-3-基)-111-基)-lH-[l,2，3三唑并[4，5-bp比-秦-l-基)甲基)-喹啉力薩R(400MHz，DMSO-d6)Sppm9.26(s，1H)，9.16(s，2H)，8.94(dd，J-4.29,1.52Hz，1H),8.82(s，1H)，8.42-8.47(m，2H)，8.06(d，J=8.84Hz，1H)，8.01(d,J=1.52Hz，1H)，7.86(dd，J=8.84，2.02Hz，1H)，7.59(dd，J-8.34,4.29Hz，1H),6.18(s，2H)，5.27-5.34(m,J-7.17,7.17，3.92，3.73Hz,1H)，3.64-3.73(m，J-12.73,6.69，6.46，6.46Hz，1H)，3.57-3.64(m,1H)，3.38-3.49(m，2H)，2.46(d，J=7.33Hz，1H)，2.43(s，1H),2.29-2.38(m，1H).LC-MS397。210、入nN-(哌啶-4-基)-4-(3-(者啉-6-基甲基)-3H-1，2，3三唑并[4，5-b吡喚-5-基)苯甲酰胺力醒R(400MHz，MeOD)Sppm1.81-1.93(m，2H)2.23(d，《/=11.37Hz，2H)3.14(td，/=12.82，2.91Hz，2H)3.42-3.52(m，2H)4.16-4.25(m，A11.05，11.05，3.92，3.79Hz，1H)6.310，2H)7.58(dd，7=8.46，4.42Hz，1H)7.97(dd，/=8.84，2.02Hz，1H)8.02-8.09(m，3H)8.12(d，7=1.52Hz，1H)8.35-8.43(m，3H)8.88(dd，/=4.42，1.64Hz，1H)9,44(s，1H).LC-MS465。5&8<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>實施例結構名稱畫R/LC-MS方法15hn、r^ii、AN6-((6-(l-(哌咬-4-基)-lH-吡唑-4-基)-lH-[l，2,31三唑并[4，5-b吡"秦-l-基)甲基)-喹啉力NMR(400MHz，DMSO-rf6)8ppm1.83(qd，/=12.00，3.92Hz，2H)2.01(d，河O.llHz，2H)2.57-2.68(m，2H)3.07(d,/=12.63Hz，2H)4.26-4.36(m，J-11.56，11.56，4.04，3.92Hz，1H)6.16(s，2H)7.54(dd，/=8.34，4.04Hz，1H)7.84(dd,/-S^,2.02Hz，1H)7.99-8.06(m，2H)8.31(s，1H)8.38(d，/=8.59Hz，1H)8.73(s，1H)8.90(dd，/=4.17，1.64Hz，1H)9.24(s，1H).LC-MS412。6&816I工>、AN6-((6-(4誦甲基-lH-咪唑陽l-基)-lH-[l，2，3三唑并[4，5-b吡喚-l-基)曱基)-喹啉力畫R(400MHz，DMSO-rf6)&ppm2.220，3H)6.17(s，2H)7.55(dd，7-8.34，4.04Hz，1H)7.81-7.卯(m,2H)8.00-8.08(m，2H)8.38(d，>/=7.58Hz，1H)8,74(s，1H)8.90(dd，/=4.17，1.64Hz，1H)9.35(s，1H).LC-MS343。917〔。〕r^^1、AN嗎啉基(4-(3-(全啉-6-基甲基)-3H-[1，2,3三唑并[4，5-b吡"秦-5-基)苯基)-甲酮^NMR(400MHz，氯仿-</)8ppm3.52(s，2H)3.69(s，2H)3.82(s，4H)6.17(s，2H)7.43(dd，J-8.34,4.04Hz，1H)7.60-7.70(m，2H)7.84-7.92(m，1H)7.95(d，/-1.52Hz,1H)8.13(dd，/=16.29，8.46Hz，2H)8.19(d，/=8.34Hz，2H)8.92(dd，/=4.17，1.64Hz，1H)9.23(s，1H).LC-MS452。618V3、O義CH3r"V"&^義z)nN-甲基-3-(3-(查啉-6-基曱基)-3H-[1，2，3三唑并[4，5-b吡喚-5-基)苯曱酰胺力謹R(400MHz，DMSO-兆)&ppm2.85(d，/=4.55Hz，3H)6.32(s，2H)7.68-7.78(m，2H)7.98-8,07(m，2H)8.16(d，7=12.13Hz，2H)8.43(d，/=7.83Hz，1H)8.70(d，《/=18.69Hz，3H)9.06(d，/=4.55Hz，1H)9.58(s，1H).LC-MS396。6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>實施例結構名稱醒R/LC-MS方法30,ch3i上>、(R)-N，N-二甲基-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，31三唑并f4，5-bj吡。秦-5-基)吡咯烷-3-胺NMR(400MHz，氯仿-力Sppm1.94-2.06(m，1H)2.2S-2.33(m，1H)2.35(s，6H)2.85-2.95(m，1H)3.40(dd，《/=10.48，8.46Hz，1H)3.58(td，/=10.42，7.20Hz，1H)3.81-3.91(m，2H)5.88(s，2H)7.40(dd，4.29Hz，1H)7.78-7.84(m,2H)8.04(s,1H)8.09(dd，7-17.56，8.46Hz，2H)8.90(dd，^4.29，1.52Hz，1H).LC-MS375。1131nh21工>、An(R)-l-(3-(喹啉-6-基曱基)-3H-[1，2，31三唑并[4，5-bj吡。秦-5-基)哌啶-3-胺二鹽酸化物力畫R(400MHz，MeOD)3ppm1.71-1.82(m，2H)1.88-1.98(m，1H)2.12-2,21(m，1H)3.41-3.47(m，1H)3.51-3.62(m,2H)4.15(td，/=8.97，4.29Hz，1H)4.48(dd，/=13.52,3.66Hz，1H)6.08(s，2H)8.09(dd，7=8.34，5.56Hz，1H)8.21-8.27(m，2H)8.35(s，1H)8.52(s，1H)9.17-9.22(m,2H).LC-MS361。1032nh2入^-T^n、、^n(S)國l-(3-(唾啉-6-基甲基)-3H-〖1，2,3j三唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)哌啶-3-胺二鹽酸化物iHNMR鹽酸鹽(400MHz，MeOD)Sppm0.15-0.25(m，2H)0.33-0.41(m，1H)0.57-0.65(m，1H)1.84-1.91(m，1H)1.94-2.06(m,2H)2.54-2.62(m，1H)2.92(dd，/-13.39，3.54Hz，1H)4.52(s,2H)6.51(dd，/=8.46，5.43Hz，1H)6.64-6.70(m，2H)6.78(s，1H)6.96(s，1H)7.59-7.64(m，2H).LC-MS361。10<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>實施例結構名稱NMR/LC-MS方法56f、)1-[1-(2，3-二氫-苯并[1，4J二噍英-6-基)-乙基-6-(1-曱基-lH-p比哇-4畫基)-lH-1，2，31三唑并[4，5-b吡喚力NMR(400MHz，DMSO-D6)8ppm9.16(s，1H)8.63(s，1H)8.29(s，1H)7.00(d，J=2.27Hz，1H)6.93(dd，J-8.46,2.15Hz，1H)6.81(d，J-8.34Hz，1H)6.23(d，J=7.33Hz，1H)4.18(s，4H)3.94(s,3H)2.07(d，J-7.33Hz，3H).LC-MS364。1757T工>、An甲基-(3-喹啉-6-基曱基-3H-[1，2，3三唑并[4，5-b吡"秦-5-基)-胺力薩R(400MHz，DMSO-D6)8ppm8.88(dd，J-4.17,1.64Hz，1H)8.34(s，1H)8.19(s，1H)8.03(s，1H)7.97-8.03(m，1H)7.90(s，1H)7.74(dd，J=8.59，1.77Hz，1H)7.52(dd,J=8.34，4.04Hz，1H)5.84-5.91(m，2H)2.88(dd，J=4.80Hz，3H).LC-MS292。1558、人,2-[4-(3-全啉-6-基甲基-3H-[1，2，3三唑并[4，5-b吡漆誦5-基)畫吡唑-l-基卜乙醇力蘭R(400MHz，DMSO-d6)3ppm9.06-9.30(m,1H)8.89(dd，JN4.17,1.64Hz，1H)8.64(s，1H)8.33-8.40(m，1H)8.33(s，1H)7.94-8.09(m，2H)7.82(dd，J=8.59，2.02Hz，1H)7.53(dd，J=8.34，4.04Hz，1H)6.15(s，2H)5.01(s，1H)4.24(t，J=5.31Hz，2H)3.78(t，J-5.31Hz，2H).LC-MS373。1859hoNv^VNYN、l-[4-(3-喹啉-6-基曱基國3H-[1，2，3三唑并[4,5-b吡漆-5-基)-吡唑-l-基卜丙-2-醇jH薩R(400MHz,DMSO-d6)8ppm9.24(s，1H)8.90(dd，J=4.17，1.64Hz，1H)8.62(s，1H)8.38(d，J=7.58Hz，1H)8.33(s，1H)7.93-8.08(m，2H)7.83(dd，J=8-59，2.02Hz，1H)7.54(dd，J-8.34,4.04Hz，1H)6.16(s，2H)4.88-5.17(m,1H)3.93-4.24(m，3H)1.08(d，J=6.06Hz，3H).LC-MS387。18<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>實施例結構名稱NMR/LC-MS方法74。廣〉2-{乙基[1-(全啉-6-基甲基)-lH-[1，2，3j三唑并[4，5-b吡"秦-6-基氨基}乙醇力廳R(500MHz，DMSO曙d6)8ppm1.13(t，J-7.20Hz，3H)3.62-3.71(m，4H)5.89(s，2H)7.54(dd，J=8.10，4.37Hz，1H)7.78(dd，J=8.10，1.95Hz，1H)7.98-8.01(m，1H)8.01-8.03(m，1H)8.33-8.36(m，1H)8.37(d，J-5.50Hz，1H)8.89(d，J=3.57Hz，1H)(兩個脂族質子因水峰而未拆分)。LC-MS350。2675"L丄3-甲基-4-[1-(喹啉-6-基曱基)-lH-1，2，3]三唑并[4，5-bl吡喚-6-基哌嗪-2-酮力醒R(500MHz，DMSO隱d6)8ppm1.38(d，J=6.59Hz,3H)3.52(br.s.，2H)5.95(s，J=5.22Hz，2H)7.54(dd，J=8.10，4.12Hz，1H)7.77(dd，J=8.40，2.00Hz，1H)7.95-8.03(m，2H)8.10(s，1H)8.35(d，J-8.24Hz，1H)8.48-8.54(m，1H)8.89(d，J=4.12Hz,1H)(三個脂族質子因水峰而未拆分)。LC-MS375。2676H。乂、人/喹啉-6-基曱基)-lH陽U，2，3三唑并[4，5-b]吡喚-6-基]吡咯烷-2-基}曱醇力匪R(500MHz,DMSO匿d6)8ppm1.97(br,s.，2H)2.03(br.s.，2H)3.65(s，2H)5.89(s,2H)7.54(dd,J=8.10，3.85Hz，1H)7.79(dd,J=8.10，2.20Hz，1H)7.96-8.03(m，2H)8.23-8.31(m，1H)8.37(d，J-7.14Hz，1H)8.86-8.94(m，1H)(三個脂族質子因水峰而未拆分)。LC-MS362。26<table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>實施例結構名稱醒R/LC-MS方法86^^xx》一l-[l-(喹啉-6-基甲基)-lH-[1，2，3J三唑并[4，5-bj吡溱-6-基1哌啶-4-腈力畫R(500MHz，DMSO-d6)Sppm1.75-1.83(m，2H)1.95-2.02(m，2H)3.58-3.62(m，4H)5.92-5.94(m,2H)7.54(dd，J=8.20，4.12Hz，1H)7.77(dd，J-8.20,2.00Hz，1H)7.94-7.99(m，1H)8.02(d，J=8.52Hz，1H)8,36(d，J-8.24Hz，1H)8.51-8.61(m，1H)8.83-8.95(m，1H)(一個脂族質子因溶劑峰而未拆分)。LC-MS371。2687N-[(5-乙基-1，2，4-鳴二唑-3-基)曱基-N-曱基-1-(喹淋-6-基曱基)-lH-[1，2，3三唑并[4，5-b]吡嗪-6-胺力讓R(500MHz，DMSO-d6)Sppm1.20(t，J=7.42Hz，3H)2.85(q，J=7.42Hz，2H)5.06(s，2H)5.90(s，2H)7.54(dd，J=8.20，4.10Hz，1H)7.73(dd，J=8.20，1.65Hz，1H)7.92-7.98(m，2H)8.33(d，J=7.69Hz，1H)8.49-8.54(m，1H)8.90(d，J-4.00Hz，1H)(三個脂族質子因水及溶劑峰而未拆分)。LC-MS402。2688。X^Ny^^"^^H3CL丄々N1，3-二曱基-4-[1-(喹啉-6-基甲基)-lH-[1，2，3三唑并[4,5-b吡嗪-6-基1哌嗪-2-酮&醒R(500MHz，DMSO-d6)Sppm1.38(d，J-6.59Hz，3H)2.89-2.91(m，3H)5.94(s，2H)7.54(dd，J=8.20，4.12Hz，1H)7.78(d，J-8.52Hz，1H)7.94-8.05(m，2H)8.35(d,J=7.97Hz，1H)8.48-8.59(m，1H)8.89(br.s.，1H)(五個脂族質子因水峰而未拆分)。LC-MS389。26<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>實施例結構名稱醒R/LC-MS方法101。HZ111^L工/4-甲基-l-[l-(喹啉-6-基甲基)-lH-[1,2，3三唑并[4，5-b吡噢-6-基哌啶-4-醇力醒R(500MHz，DMSO-d6)Sppm1.14(s，3H)1.42-1.61(m，4H)4.01-4.22(m，4H)5.卯(s，2H)7.54(dd，J=8.38，4,26Hz，1H)7.76(d，J=6,32Hz，1H)7.96(s，1H)8.01(d，J=8.24Hz，1H)8.35(d，J=8.52Hz，1H)8.52-8.57(m，1H)8.86-8.91(m，1H)。LC-MS376。26102〃XNX》6-({6-[4-(3-乙基-1,2，4-嗜,二峻-5誦基)哌啶-l-基-lH-[1，2，3j三唑并[4,5-b吡嗪誦1-基}曱基)全啉醒R(500MHz，DMSO-D6)8ppm1.21(t，3H)1.69-1,83(m，2H)2.09-2.17(m，2H)2.40-2.44(m，lH)2.65-2.73(m，4H)4.43-4.58(m，2H)5.93(s，2H)7,52(dd，J-8.52，4.40Hz,1H)7.73-7.85(m，1H)7.95-8.09(m，2H)8.29-8.40(m，1H)8.55-8.67(m，1H)8.89(d，J=4.40Hz，1H).LC-MS442。26103J、工>U-[l誦(全啉-6-基曱基)-lH-[1，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-6-基]吡咯烷-2-基}曱醇^醒R(500MHz，DMSO-D6)8ppm1.91-2.01(m，2H)2.01-2.11(m，2H)3.61-3.72(m，3H)4.23-4.37(m，2H)4,74-5.04(m，1H)5.89(s，2H)7.46-7.62(m，1H)7.79(d，J=6.59Hz，1H)7.94-8.09(m，2H)8.27(s，1H)8.37(d，1H)8.89(s，1H).LC-MS362。26<table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>實施例結構名稱醒R/LC-MS方法119、a/[[(lS，6R)-6-{[1-(喹啉-6-基甲基)-lH-[1，2，3三唑并[4，5-b]吡"秦-6-基氨基}環己-3-烯陽1-基曱醇力畫R(500MHz，DMSO-D6)8ppm2.03-2.18(m，3H)2.24-2.33(m,1H)2,41-2.44(m，2H)3.16-3.24(m，2H)4.39-4.47(m，1H)5.56-5.63(m，1H)5.68-5.76(m，1H)5.84-5.92(m，J-7.42Hz，2H)7.54(dd，J=8.10，4,26Hz，1H)7.75-7.83(m，2H)7.96-8.03(m,2H)8.17-8.21(m，1H)8.32-8.38(m，1H)8.90(d,J=4.40Hz，1H).LC-MS388。26120、,、、、CH3^^^^N(2R)-2-Ul-(全啉-6-基甲基)-lH-1，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-6-基氨基}丙-l-醇&醒R(500MHz，DMSO-D6)8ppm1.17(d，J-6.59Hz,3H)3.16-3.23(m，1H)3.61-3.67(m，2H)4.01-4.12(m，1H)5.79-5.91(m，2H)7.54(dd，J=8.24，4.12Hz,1H)7.75-7.79(m，1H)7.93-8.03(m，3H)8.05-8.08(m，1H)8.33-8.38(m，1H)8.88-8.91(m，J=1.65Hz，1H).LC-MS336。26121N，N-二甲基吞3-[1-(會啉-6-基甲基)-lH-[1，2，3]三唑并[4，5-b吡嗪-6-基〗-卩-丙胺酰胺力醒R(500MHz，DMSO-d6)Sppm2.79-2.80(m，8H)3.55-3.60(m，J-6.04Hz，2H)5.90(s，2H)7.54(dd，J=8.10，4.26Hz，1H)7.74-7.77(m，J=8.52Hz，1H)7.94(s，1H)7.97-8.03(m，J=8.52Hz，1H)8.05-8.10(m，1H)8.17(s，1H)8.36(d,J=8.79Hz，1H)8.89(s，1H)。LC-MS377。26<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table>實施例結構名稱醒R/LC-MS方法146、Nl-(喹啉-6-基甲基)-N-(四氫呋喃-3-基)-lH-[1，2，3j三唑并[4，5-b吡喚-6-胺^應R(400MHz，DMSO-兆)8ppm1.80-1.91(m，1H)2.18-2.28(m，1H)3.57(dd，《/=9.09，3.28Hz，1H)3.73(td,J=8.15，5.68Hz，1H)3.80-3.92(m，2H)4.37-4.47(m，1H)5.89(s，2H)7.54(dd，A8.34，4.04Hz，1H)7.76(dd，■7=8.72，1.64Hz，1H)7.96(s，1H)8.00(d，>/=8.59Hz，1H)8.06(s,1H)8.36(d，/=8.34Hz，1H)8.44(d,/=6.06Hz，1H)8.89(dd，/=4.17，1.39Hz，1H)。271476-({6-[3-(4-氟哌啶-l-基)吡咯烷-1-基-lH-[1，2，3j三唑并[4，5-b]吡喚-l-基)曱基)奮啉&應R(400MHz，DMSO-rf6)5ppm1.67-1.78(m，2H)1.80-1.92(m，3H)2.18-2.29(m，1H)2.33-2.45(m，2H)2.52-2.74(m，3H)2.92-3.04(m，1H)3.44-3.55(m,1H)3.75-3.85jm，1H)3.85-3.97(m,1H)4.56-4.83(m，1H)5.90(s，2H)7.53(dd，/=8.34，4,29Hz，1H)7.75(dd，/=8.72，1.64Hz，1H)7.94(s，1H)8.00(d，/=8.59Hz，1H)8.23(s，1H)8.36(d，Hz，1H)8.89(dd，1.52Hz，1H)。27<table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table>實施例結構名稱畫R/LC-MS方法162l-(喹啉-6-基甲基)-lH-[1，2，3J三唑并[4，5-bj吡喚-6-甲酰胺&謹R(400MHz，MeOD)Sppm6.03(s，2H)7.83(dd，J=8.59，4.80Hz，1H)8.05(dd，J-8.97,1.89Hz，1H)8.11-8.18(m，2H)8.35(s，1H)8.77(d，J=8.08Hz，1H)9.03(dd，J=4.80，1.52Hz，1H)。36163甲基)-lH-[1,2，3三唑并[4，5-b]吡嗪-6-腈醒R(400MHz，DMS0-d6)Sppm6.28(s，2H)7.55(dd，J=8.34，4.29Hz，1H)7.81(dd，J=8.72，2.15Hz,1H)7.99-8.04(m，2H)8.33-8.37(m，1H)8.91(dd，J=4.04，1.77Hz,1H)9.41(s，1H)。33164l上>6-[(6-吡咯烷-l-基-lH-[l，2，3j三唑并4，5-b吡溱-l-基)甲基l全淋力應R(400MHz，DMSO隱d6)Sppm1.90-2.00(m，4H)3.52-3.60(m，4H)5.90(s，2H)7.52(dd，J=8.34，4.29Hz，1H)7.76(dd，J=8.59，2.02Hz，1H)7.93(d，J-1.77Hz，1H)8.00(d，J=8.59Hz，1H)8.21(s，1H)8.34-8.38(m，1H)8.89(dd，J-4.04,1.77Hz，1H)。27165、上/6-[(6-吖丁咬-l-基-1H-[1，2，3三唑并[4，5-b吡"秦國1-基)甲基I者啉力麵R(400MHz，DMSO-d6)8ppm2.37-2.46(m，J=7.58，7.58，7.58,7.58Hz，2H)4.22(t，J=7.45Hz，4H)5.卯(s，2H)7.53(dd，J-8.21,4.17Hz,1H)7,73(dd，J=8.59，2.02Hz，1H)7.89(d，J=1.52Hz，lH)7.99-8.02(m，2H)8.34-8.38(m，1H)8.89(dd，J=4.29，1.77Hz，1H)。27<table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table>實施例結構名稱薩R/LC-MS方法194or""\」、^Nl-(喹啉-6-基曱基)-lH-[1，2，3]三唑并[4，5-b吡喚-6-甲酸&醒R(400MHz,DMSO陽d6)dppm6.24(s,2H)7.61(dd，J-8.34,4.55Hz，1H)7.83(dd，J=8.72，1.89Hz，1H)7.94(s，1H)8.02(d，J=8.84Hz，1H)8.47(d，J=8.08Hz，1H)8.95(dd，J=4.42，1.64Hz，1H)9.34(s，1H)。35195or"^\」N-曱基-1-(全啉-6-基曱基)-lH-[1，2，3三唑并H，5-b吡溱-6-曱酰胺力薩R(400MHz，DMSO-d6)Sppm2.92(d，J-4.80Hz，3H)6.28(s，2H)7.69(dd，J=8.34，4.55Hz，1H)7.98(dd，J=8.72，1.89Hz，1H)8.08-8.13(m，2H)8.S5(d，J-7.83Hz，1H)9.02(dd，J=4.42，1.64Hz，1H)9.13(q,J-4.46Hz，1H)9.41(s，1H)。36196H3C、0^VNY(,l-(喹啉-6-基甲基)-lH-[1，2，31三唑并[4，5-b吡溱-6-甲酸甲酯力薩R(400MHz，DMSO-d6)Sppm3.95(s，3H)6.25(s，2H)7.49(dd,J=8.34，4.29Hz，4H)7.75(dd，J-8.84,2.02Hz，1H)7.88(s，1H)7.98(d，J=8.84Hz，1H)8.29(d，J-8.34Hz,1H)8.86(dd，J-4.17,1.64Hz，1H)9.38(s，1H)。34197N,、N2隱(4-{1-[(7-氟喹啉-6-基)甲基卜1H國[1，2，3J三唑并[4，5-bj吡漆-6-基)-lH墨吡唑-l-基)乙醇力畫R(400MHz，DMSO-d6)Sppm3.78(t，J=5.43Hz，2H)4.24(t，J=5.43Hz，2H)6.18(s，2H)7.54(dd,J-8.34,4.29Hz，1H)7.84(d，J=11.37Hz,1H)8.15(d，J=8.34Hz,1H)8.29(s，1H)8.44(d，J-7.33Hz，1H)8.62(s，1H)8.93(dd，J=4.29，1.52Hz，1H)9.23(s，1H)。39<table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table>實施例結構名稱醒R方法212BrYNY\、,/6-[(S)-l-(6-溴-[l，2，3j三唑并[4，5-b吡噪-l-基)-乙基l-喹啉力醒R(300MHz，DMSO-d6)8ppm8.99(s，1H)8.卯(dd,J=4.14，1.70Hz，1H)8.28-8.46(m，1H)7.94-8.08(m，2H)7.82(dd，J=8.85，2.07Hz，1H)7.54(dd，J=8.29，4.14Hz，1H)6.50-6.66(m，J=7.16Hz，1H)2.19(d，J=6.97Hz，3H)。44213H3C、/7\H3C/，x>6-{1-[6-(1隱甲基-lH-吡峻-4-基)[1，2，3三唑并[4，5-b吡漆-1-基-乙基}-喹啉應R(300MHz，DMSO-d6)Sppm9.18(s，1H)8.89(dd，J=4.14,1.51Hz，1H)8.62(s，1H)8.35-8.43(m，1H)8.28(s，1H)7.96-8.11(m，2H)7.81-7.94(m，J-1.88Hz，1H)7.53(dd，J=8.29，4.14Hz，1H)6.46-6.65Cm,J=7.35Hz,1H)3.94(s,3H)2.25(d,J-7.16Hz，3H)。42214H3C、/)N，H3CvON6-{(S)-l-[6-(l-曱基-lH-'比哇-4-基)-U，2，31三唑并[4，5-bj吡喚-l-基]-乙基卜喹啉力NMR(300MHz,DMSO-d6)Sppm9.20(s，1H)8.87-8.96(m，1H)8.57-8.72(m，1H)8.36-8.47(m，lH)8.30(s，1H)7.98-8.14(m，J=19.97Hz，2H)7.81-7.97(m，1H)7.48-7.60(m，J-8.29Hz，1H)6.50-6.69(m，J=7.54Hz，1H)3.96(s，3H)2,27(d，J=6.97Hz，3H)。42<table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table>生物測定法概述可將體外測定法用于測定本發明的不同化合物對一種或多種PK的活性和效應的水平。可使用本領域中熟知的技術，依照相同品系設計4十對^f壬^TPK的類似測定法。參見，例如，Technikova-DobrovaZ，SardanelliAM,PapaSFEBSLett.1991年11月4日；292:69-72。一般程序如下將化合物及激酶測定試劑導入測試孔中。通過添<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table>加激酶使測定法開始。酶抑制劑降低所測量的酶活性。稍后，使用連續偶合分光光度測定法測定本發明的不同化合物對Met-2底物肽上HGFR的酪氨酸激酶活性的活性和效應的水平。在連續偶合分光光度測定法中，通過測量在340nm處的吸光度的降低，分析NADH的消耗速率，來測定激酶時間依賴性地產生的ADP。當PK產生ADP時，將其通過與磷酸烯醇丙酮酸及丙酮酸激酶反應而再轉化為ATP。在此反應中亦產生丙酮酸。隨后將丙酮酸通過與乳酸脫氫酶反應而轉化為乳酸，同時使NADH轉化為NAD。NADH在340nm具有可測量的吸光度，而NAD則沒有。以下提供目前優選的對特定PK進行連續偶合分光光度實驗的方案。然而，為了測定化合物對其它RTK以及CTK及STK的活性而對此方案進行的修改完全屬于本領域的技術人員的知識范圍內。HGFR連續偶合分光光度測定法此測定法用于分析Met-2底物肽(由HGFR的活化環所衍生的肽)上HGFR的酪氨酸激酶活性。Ki值OiM)形式的測定結果總結于表6中。材料及試劑1.獲自Upstate的HGFR酶(Met，活性)，產品目錄號#14-5262.Met-2肽(HGFR活化環)Ac-ARDMYDKEYYSVHNK(MW=1960)。溶解于200mMHEPES中，pH7.5，10mM儲備液3.1MPEP(丙酮酸磷酸烯醇)于200mMHEPES中，pH7.54.100mMNADH(B-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，還原形式)于200mMHEPES中，pH7.55.4MMgCl2(氯化鎂)于二次蒸餾水(ddH20)中6.1MDTT(二石充蘇糖醇)于200mMHEPES中，pH7.57.15單位/亳升LDH(乳酸脫氫酶)8.15單位/亳升PK(丙酮酸激酶)9.5MNaCl，溶于二次蒸餾水中10.吐溫-20(蛋白質等級)10%溶液11.1MHEPES緩沖液(N-[2-羥乙基哌溱-N-[2-乙烷磺酸)鈉鹽。溶于二次蒸餾水中，pH值調整至7.5，使體積為1L。在0.1nm過濾。12.HPLC等級水;Burdick及Jackson#365-4，lx4升(或等效物)13.100%DMSO(SIGMA)14.Costar#3880-黑色透明平底半面積板用于測定1^及％抑制15.Costar#3359-96孔聚丙烯板，圓底用于連續稀釋16.Costar幷3635-UV板透明平底板用于。/。抑制17.BeckmanDU-650w/微型細胞架18.Beckman4-位微型細胞比色杯程序制備酶的稀釋緩沖液(DB)(制備30mL)1.DB最終濃度為2mMDTT、25mMNaCl2、5mMMgCl2、0.01%吐溫-20及50mMHEPES緩沖液，pH7.5。2.通過將1.5mL1MHEPES添加至28.1mL的二次蒸餾水中配制50mMHEPES。添加其余試劑。在50mL錐形小瓶中添加60的1MDTT、150nL5MNaCl2、1501MMgCl2及30的10%吐溫-20以得到30mL的總體積。3.渦旋5畫10秒。4.以1毫升/管等分DB且將試管標記為"DBHGFR"。5.注意此可提前制備且儲存。6.在-2(TC冰箱中冷凍微離心管中的未使用的等分試樣。制備化合物1.對于化合物稀釋板，將4nL的10mM儲備液添加至平板的第1行中且用100%DMSO使體積為100nL。2.建立Precision2000稀釋法。最終濃度為200nM化合物于50%DMSO中，100mMHEPES(1:2連續稀釋)。制備偶合酶緩沖液1.測定中的最終濃度試劑(儲備濃度)測定中的最終濃度a.PEP(1M)1mMb.NADH(100mM)300c.MgCl2(4M)20mMd.DTT(1M)2mMe.ATP(500mM)300,f.HEPES200mM(pH7.5)100mMg.丙酮酸激酶(PK)15單位/mLh，乳酸脫氫酶(LDH)15單位/mLi.Met-2肽(IOmM)0.500mMj.HGFR50nM2.對于10mL反應緩沖液，將10nL的1MPEP、33jiL的100mMNADH、504MMgCl2、20的1MDTT、6的500mMATP及500nL的10mMMet-2肽添加至100mMHEPES緩沖液(pH7.5)中且渦旋/混合。3.將偶合酶、LDH及PK添加至反應混合物中。通過輕緩倒置力口以混合。運行樣品1.分光光度計設置1.吸光度波長(人)340納米ii.孵育時間10分鐘iii.運行時間10分鐘iv.溫度37°C2.將85jiL的CE反應混合物添加入測定板的各孔中。3.將5經稀釋的化合物添加至測定板的孔中。4.將5nL的50%DMSO作為陰性對照物添加至測定板的最后一行中。<table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table>510.0151060.0091610.0142160.004520扁1070.0471620.0172170扁530.0681080.0261630.0252180.035540.0421090.0221640.0142190.061550.0051100.0231650.0262200.04權利要求1.式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽式中R1和R2獨立地選自氫、Br、Cl、F、-O(CH2)nCH3、-NR10C(O)OR12、-(CR12R13)nNR10R11、-O(CH2)nOR10、-(CH2)nOR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)2R11、-N(CH2)n(C3-C8環烷基)、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、3-8元雜脂環基、3-8元雜脂環基-(3-8元雜脂環基)、8-10元雜二環基、5-7元雜芳基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C3-C8環烷基、3-8元雜脂環基、8-10元雜二環基、5-7元雜芳基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任選被一個或多個選自由以下基團組成的組的部分取代Br、Cl、F、-(CH2)nCH(OR10)CH3、-(CH2)nOR10、-(CH2)nC(CH3)2OR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-(CR10R11)nC(O)OR10、-C(O)NR10R11、-(CR10R11)nC(O)NR10R11、-(CH2)nNR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-(CH2)nNR10C(O)NR10R11、-(CH2)nNR10C(O)OR11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11、-NR10S(O)2R11、-CN、-NO2、氧代基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、-(CH2)n(3-8元雜脂環基)、-(CH2)n(5-7元雜芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、C2-C6烯基和C2-C6炔基；R3為下式的部分式中R5、R6、R7、R8和R9獨立地選自氫、Br、Cl、F、-(CH2)nOR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10SO2R11、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、3-8元雜脂環基、8-10元雜二環基、5-7元雜芳基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C3-C8環烷基、3-8元雜脂環基、8-10元雜二環基、5-7元雜芳基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任選被一個或多個選自由以下基團組成的組的部分取代Br、Cl、F、-(CH2)nOR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)2R11、-CN、-NO2、氧代基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8雜脂環基、5-7元雜芳基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；其限制條件為R7與R8或R8與R9組合形成環，該環選自飽和C4-C8環烷基、不飽和C5-C8環烷基、3-8元雜脂環基、5-7元雜芳基和C6-C10芳基，其中該環任選被一個或多個選自由以下基團組成的組的部分取代Br、Cl、F、-(CH2)nOR10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10R11、-CF3、-CF2H、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10S(O)2R11、-CN、-NO2、氧代基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C3-C8雜脂環基、5-7元雜芳基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；R10和R11獨立地選自H、-(CH2)nOR12、-(CH2)nC(CH3)2OR12、-CHR12(CH2)nOR13、-C(O)OR12、-(CH2)nCHR12OR13、-C(CH3)2(CH2)nOR12、-CH2CF2H、-(CH2)nC(CH3)2NR12R13、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nCHOR12(CH2)nOR13、-(CH2)n(NR12R13)C(O)NR12R13、-(CH2)nS(O)2R12、-(CH2)nC(O)NR12R13、-NR12(CH2)n(5-7元雜芳基)、-NR12(CH2)n(3-8元雜環基)、-(CH2)n(8-10元雜二環基)、-(CH2)n(3-8元雜脂環基)、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、C2-C6烯基、3-8元雜脂環基和C2-C6炔基，其中該5-7元雜芳基及8-10元雜二環基任選被一個或多個選自由以下基團組成的組的部分取代-(CH2)nOR12、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、C2-C6烯基、3-8元雜脂環基和C2-C6炔基；或者，當R10和R11連接至同一原子時，R10和R11任選組合形成3-8元雜脂環基環；R12和R13獨立地選自H、C1-C6烷基、-C(O)CH3、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、C2-C6烯基、5-7元雜芳基和C2-C6炔基，其中該5-7元雜芳基任選被一個或多個選自由以下基團組成的組的部分取代C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；或者，當R12和R13連接至同一原子時，R12和R13任選組合形成3-8元雜脂環基環；R4選自由氫、F、C1-C6烷基及芳基組成的組；且各n獨立地為0、1、2、3或4。2.權利要求1的化合物，式中Ri和R2獨立地選自氫、Br、-OR10、-0(CH2)nCH3、-NR10C(O)OR12、-(CR12!^3),10!^1、-OCH2(CH2)nOR10、-C^C^NRiOR11,-NR101111、d-C6烷基、3-8元雜脂環基、3-8元雜脂環基-(3-8元雜脂環基)、8-10元雜二環基、5-7元雜芳基、C6-do芳基和C2-C6烯基，其中d-C6烷基、3-8元雜脂環基、3-8元雜脂環基-(3-8元雜脂環基)、8-10元雜二環基、5-7元雜芳基、C6-C1()芳基和C2-C6烯基任選被一個或多個選自由以下基團組成的組的部分取代Br、Cl、F、-(CH2)nCH(OR10)CH3、-(CH2)nOR10、-(CH2)nC(CH3)2OR10、-(CH2)n(3-8元雜脂環基)、-C(O)R1。、-C(O)OR10、畫(CR'"R")nC(0)OR'"、-QC^NR^R11、-(CR^ru^CXCONRiOR11、畫(CH2)JVR"R11、-S(O)2R10、畫S(O)R10、-S(O)2NR10Ru、-CF3、-CF2H、畫(CH2)nNR"C(0)NR"R11、-(CH2)nNR10C(O)ORn、-NRWQCOR11、扁NR"C(O)OR11、-NR1,)^11,誦CN、-N02、氧代基、C廣C6烷基、C3-C8環烷基、-(CH2)n(3-8元雜脂環基)、-(CH2)n(5-7元雜芳基)、-(CH2)n(C6-C1()芳基)、C2-C6烯基和C2-C6炔基。3.權利要求1的化合物，式中R1和R2獨立地選自-OR"、-0(CH2)nCH3、-NR10C(O)OR12、-(CR12!^),10!^1、-OCH2(CH2)nOR10、-C(O)NR10Ru、-NR10R"、d-C6烷基、3-8元雜脂環基、3-8元雜脂環基-(3-8元雜脂環基)、8-10元雜二環基、5-7元雜芳基、C6-d。芳基和CVC6烯基，其中d-C6烷基、3-8元雜脂環基、3-8元雜脂環基-(3-8元雜脂環基)、8-10元雜二環基、5-7元雜芳基、C6-C1()芳基和C2-C6烯基任選被一個或多個選自由以下基團組成的組的部分取代Br、Cl、F、-(CH2)nCH(OR10)CH3、-(CH2)nOR10、-(CH2)nC(CH3)2OR1()、-(CH2)n(3-8元雜脂環基)、-C(O)R1。、畫C(O)OR10、(CR"R"、C(0)OR10、-C(0)NR101111、-(CI^R^nCXO,10!^1、(CH2)nNR10Ru、-S(O)2R10、-S(O)R10、-SfOhNR"!^1,-CF3、-CF2H、(CH2)nNR"C(0)NR101111、-(CHdnNRWCXC^OR11、國NR"C(0)R11、-NR^CXC^OR11,-NRWSfO^R11,-CN、-N02、氧代基、d畫Q烷基、C3-C8環烷基、-(CH2)n(3-8元雜脂環基)、-(CH2)n(5-7元雜芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、C2-C6烯基和C2-C6炔基。4.權利要求1的化合物，式中W選自Br、-OR1G、-0(CH2)nCH3、-NR10C(O)OR12、-(GR12R13)nNR10Ru、-OCH2(CH2)nOR10、-C(0)NR"R11、-NRWr1:d-C6烷基、3-8元雜脂環基、3-8元雜脂環基-(3-8元雜脂環基)、8-10元雜二環基、5-7元雜芳基、c6-d。芳基和CVC6烯基，其中d-C6烷基、3-8元雜脂環基、3-8元雜脂環基-(3-8元雜脂環基)、8-10元雜二環基、5-7元雜芳基、CVd。芳基和C2-C6烯基任選被一個或多個選自由以下基團組成的組的部分取代Br、Cl、F、-(CH2)nCH(OR10)CH3、-(CH2)nOR10、-(CH2)nC(CH3)2OR10、-(CH2)n(3-8元雜脂環基)、-C(0)R"、-C(0)OR"、-(CR"RH)nC(0)OR10、畫C(0)NR101111、-(CRi0RH)nC(O)NR101111、-(CH2)nNR10Ru、-S(O)2R10、-S(O)R10、-S(O)2NR10Ru、-CF3、-CF2H、-(CH^NR^CXCONR10!^-(CH^NR^CCC^OR11、-NI^CXCOR11、-NI^CCC^OR11、國NR"S(0)2R11、-CN、-N02、氧代基、d-C6烷基、C3-C8環烷基、-(CH2)n(3-8元雜脂環基)、-(CH2)n(5-7元雜芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、CVC6烯基和CrC6炔基。5.權利要求1-4中任一項的化合物，式中W和RS組合形成環，該環選自飽和CrCs環烷基、不飽和Cs-Cs環烷基、3-8元雜脂環基、5-7元雜芳基和C6-do芳基，其中該環任選被一個或多個選自由以下基團組成的組的部分取代Br、Cl、F、-(CH2)nOR10、-C(O)R10、國C(O)OR10、-C^NR^R11、-NR/OR11、-S(0)2R10、-S(O)R10、S(0)2NR"R11、-CF3、-CF2H、-NR^C^NR10^畫NRWC(O)R11、-NR"S(0)2R11、-CN、-N02、氧代基、d-C6烷基、Q-C8環烷基、C3-C8雜脂環基、5-7元雜芳基、CVd。芳基、C2-C6烯基和CVC6炔基。6.權利要求1-5中任一項的化合物，式中議9為H。7.權利要求1-6中任一項的化合物，式中W為H。8.權利要求1-7中任一項的化合物，式中W為H。9.權利要求1-7中任一項的化合物，式中R"為d-C6烷基。10.權利要求l-7中任一項的化合物，式中R"為甲基。11.權利要求1-10中任一項的化合物，式中RS和I^為H。12.權利要求1-11中任一項的化合物，式中ie選自13.權利要求1的化合物，其中該化合物選自6-((6-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-[l，2，3三唑并[4,5-b]吡喚-l-基)甲基)喹啉；N-(哌啶-4-基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3三唑并[4，5-b]吡溱-5-基)苯甲酰胺；N-(2-氨基乙基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3三唑并[4，5-bl吡溱-5-基)苯甲酰胺；N-(2-(二甲氨基)乙基)-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3三唑并[4，5-b吡溱-5-基)苯甲酰胺；6畫((6-(4-甲基-lH-咪唑-l-基)-lH-[l,2，3三唑并4，5-b吡溱-l-基)甲基)喹啉；N-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-l，2，3]三唑并[4，5-b吡嗪-5-基)苯甲酰胺；6_((6-(3-甲氧基苯基)-lH-1，2，31三唑并[4，5-bj吡嗪-l-基)甲基)喹啉；6-((6-(4-甲氧基苯基)-lH-[1，2，3三唑并4，5-b]吡嗪-l-基)甲基)喹啉；6-((6-(lH-吡唑-4-基)-lH-[l，2，3j三唑并4，5-b吡嗪-l-基)甲基)喹淋；(R)-l-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3三唑并[4，5-bl吡嗪-5-基)吡咯烷-3-胺；(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-5-基)苯基)甲醇；(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H-[l，2，3三唑并f4，5-b吡嗪-5-基)苯基)甲胺；6-6-(l-乙氧基-乙烯基)-[l，2，3I三唑并4，5-b吡漆-l-基甲基卜喹啉；2畫〖4-(3-(喹啉-6-基甲基-3H-[l，2，3三唑并[4，5-b吡嗪-5-基)-吡唑-l-基-乙醇；6-[6-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-[l，2，3j三唑并4，5-bj吡嗪-l-基曱基卜喹啉；以及6-[6-(2H-吡唑-3-基)-[l，2，3三唑并[4，5-bl吡嗪-l-基甲基-喹啉；或者其藥學上可接受的鹽。14.一種藥物組合物，其包含權利要求1-13中任一項的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。15.權利要求1-13中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其用于制造用于治療哺乳動物的c-Met相關障礙的藥物。16.權利要求1-13中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，其用于制造用于治療哺乳動物的癌癥的藥物。17，權利要求16的用途，其中所述癌癥選自乳腺癌、肺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、神經膠質瘤、肝癌、胃癌、頭癌、頸癌、黑色素瘤、腎癌、白血病、骨髓瘤及肉瘤。全文摘要本發明涉及式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R¹、R²、R³和R⁴如本文中所定義。本發明亦涉及含有式I化合物的藥物組合物及通過給予式(I)化合物來治療哺乳動物過度增生性障礙的方法。文檔編號A61K31/5025GK101443331SQ200780017085公開日2009年5月27日申請日期2007年4月30日優先權日2006年5月11日發明者J·E·霍夫曼,J·J·崔,M·A·佩里施,M·B·特蘭-杜比,M·C·約翰遜,M·D·納姆布,P·T·Q·李,R·S·卡尼亞,洪沈,程恒淼,磊賈申請人:輝瑞產品公司