睡眠誘導(dǎo)用口服劑、應(yīng)激性失眠癥改善用口服劑的制作方法

專利名稱：：睡眠誘導(dǎo)用口服劑、應(yīng)激性失眠癥改善用口服劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及睡眠誘導(dǎo)劑、應(yīng)激性失眠癥改善劑。
背景技術(shù)：
：睡眠是大腦發(fā)達(dá)動物的重要的生理功能，是生存不可欠缺的活動。如果得不到充足睡眠，會給大腦的信息處理能力帶來不良影響。因此，越具有發(fā)達(dá)大腦的高等動物，睡眠的作用就越大。也正是因為有質(zhì)量好的睡眠，才能發(fā)揮大腦的高級信息處理能力。近年來對睡眠的關(guān)心程度越來越高，超過了以往任何時候，其中有兩大理由，第一是隨著腦科學(xué)的進(jìn)步，人們逐步意識到睡眠的重要性，另一個是現(xiàn)代社會已改變?yōu)槁誀奚叩幕顒訝顟B(tài)，產(chǎn)生了各種不良影響。嚴(yán)重的睡眠障礙呈世界性逐步遞增，對于以失眠為代表的睡眠障礙的對策，今后將會不斷提高其所占比重。失眠癥是用來維持人體健康所必需的睡眠時間的量或質(zhì)不足，因此給其社會生活帶來障礙，且處于自我感覺煩惱的狀態(tài)。根據(jù)失眠癥狀持續(xù)的時間長短，將持續(xù)數(shù)天時稱為"暫時性失眠"，將持續(xù)13周時稱為"短期失眠"，將持續(xù)l個月以上時稱為"長期失眠"。失眠的原因有各種各樣，但多數(shù)情況下多少都與應(yīng)激相關(guān)，且應(yīng)激狀態(tài)持續(xù)時間越長，就存在失眠癥狀愈加加重的趨勢。對于失眠，通常采用給入睡眠藥、精神鎮(zhèn)定劑、緊張緩解劑等作為治療方法。但是，失眠癥狀改善效果在很大程度上受到對象者的心情狀態(tài)、周圍環(huán)境的限制，同時除使用的藥劑的作用點的特征之外，因副作用、藥物依賴性等理由大多受到限制。因此，為了改善這些睡眠藥、精神鎮(zhèn)定劑、緊張緩解劑的缺點，必須開發(fā)出新型醫(yī)藥品及功能性食品等。本發(fā)明者在以往的試驗中，發(fā)現(xiàn)絲氨酸、磷脂酰絲氨酸等具有絲氨酸單元的化合物或甘氨酸、磷脂酸等中具有鎮(zhèn)定效果，并且申請了專利(日本特愿2005-029114號)。本次將該試驗延續(xù)，通過給入L-絲氨酸等，發(fā)現(xiàn)在應(yīng)激負(fù)荷條件下表現(xiàn)出顯著的睡眠誘導(dǎo)效果，并找到了其效果。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供新型睡眠誘導(dǎo)劑、應(yīng)激性失眠癥改善劑。本發(fā)明者為了開發(fā)睡眠誘導(dǎo)劑、應(yīng)激性失眠癥改善劑等應(yīng)對失眠癥狀的醫(yī)藥品，進(jìn)行了精心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有絲氨酸單元的化合物絲氨酸、磷酸絲氨酸、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰絲氨酸、乙酰絲氨酸、或半胱氨酸分別為L-型，且這些化合物具有睡眠誘導(dǎo)或應(yīng)激性失眠癥改善效果，并且確認(rèn)采用口服處方發(fā)揮作用、效果。B口本發(fā)明由下述方式組成。(1)睡眠誘導(dǎo)用口服劑，其特征在于，具有絲氨酸單元(SerineUnit)的化合物絲氨酸、磷酸絲氨酸、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰絲氨酸、乙酰絲氨酸、或半胱氨酸分別為L-型，含有選自所述化合物中的l種或2種以上。(2)應(yīng)激性失眠癥改善用口服劑，其特征在于，具有絲氨酸單元(SerineUnit)的化合物絲氨酸、磷酸絲氨酸、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰絲氨酸、乙酰絲氨酸、或半胱氨酸分別為L-型，含有選自所述化合物中的l種或2種以上。(3)如上述(1)或(2)所述的睡眠誘導(dǎo)用口服劑或應(yīng)激性失眠癥改善用口服劑，其特征在于，絲氨酸通過蛋白質(zhì)水解法、化學(xué)合成法、酶法、發(fā)酵法或從天然原料中提取，精制中的任一種方法來制造。(4)如上述(1)或(2)所述的睡眠誘導(dǎo)用口服劑或應(yīng)激性失眠癥改善用口服劑，其特征在于，磷脂酰絲氨酸從天然原料中提取、或者通過酶作用下的堿基交換反應(yīng)來制造。(5)如上述(1)或(2)所述的睡眠誘導(dǎo)用口服劑或應(yīng)激性失眠癥改善用口服劑，其特征在于，溶血磷脂酰絲氨酸從天然原料中提取、或者通過酶作用下的堿基交換反應(yīng)或者通過磷脂酰絲氨酸的脂肪酸解離來制造。(6)如上述(1)或(2)所述的睡眠誘導(dǎo)用口服劑或應(yīng)激性失眠癥改善用口服劑，其特征在于，磷酸絲氨酸、半胱氨酸、乙酰絲氨酸通過蛋白質(zhì)水解法、化學(xué)合成法、酶法、發(fā)酵法或者從天然原料中提取，精制中的任一種方法來制造。(7)如上述(1)(6)中任一項所述的睡眠誘導(dǎo)用口服劑或應(yīng)激性失眠癥改善用口服劑，其特征在于，選自具有絲氨酸單元的化合物絲氨酸、磷酸絲氨酸、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰絲氨酸、乙酰絲氨酸、或半胱氨酸中的1種或2種以上的含量為5%質(zhì)量以上。(8)睡眠誘導(dǎo)用或應(yīng)激性失眠癥改善用口服醫(yī)藥品，其特征在于，含有上述(1)(7)中任一項所述的睡眠誘導(dǎo)用口服劑或應(yīng)激性失眠癥改善用口服劑。1.可確認(rèn)具有絲氨酸單元(SerineUnit)的化合物絲氨酸、磷酸絲氨酸、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰絲氨酸、乙酰絲氨酸、半胱氨酸的L-型異構(gòu)體具有睡眠誘導(dǎo)、應(yīng)激性失眠癥改善效果。2.本發(fā)明可提供不產(chǎn)生副作用的安全的睡眠誘導(dǎo)劑、應(yīng)激性失眠改善劑作為口服攝取劑。3.提供使用了具有含L-型結(jié)構(gòu)的絲氯酸單元的化合物絲氨酸、磷酸絲氨酸、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰絲氨酸、乙酰絲氨酸、或半胱氨酸的睡眠誘導(dǎo)用口服劑、應(yīng)激性失眠改善用口服劑。圖1表示實施例1中不同濃度L-絲氨酸(L-Ser)給藥組的睡眠行為。圖2表示實施例2中L-絲氨酸(L-Ser)和D-絲氨酸(D-Ser)給藥組的睡眠行為。圖3表示實施例3中L-絲氨酸(L-Ser)、O-磷酸-L-絲氨酸(Phos-S)、O-乙?；?L-絲氨酸(Ace-S)、L-半胱氨酸(L-Cys)給藥組的睡眠行為。圖4表示實施例4中L-絲氨酸(L-Ser)、甘氨酸(Gly)、L-a-溶血磷脂酰絲氨酸(Lyso-PS)給藥組的睡眠行為。圖5表示實施例5中L-a-磷脂酰絲氨酸(PS)、L-a-磷脂酰乙醇胺(PE)、L-a-磷脂酰膽堿(PC)給藥組的睡眠行為。圖6表示L-絲氨酸(L-Serine)的結(jié)構(gòu)。圖7表示O-磷酸-L-絲氨酸(O-Phospho-L-Serine)的結(jié)構(gòu)。圖8表示L-a-磷脂酰絲氨酸(L-a-Phosphatidyl-Serine)的結(jié)構(gòu)。圖9表示L-a-溶血磷脂酰絲氨酸(L-a-Lyso-Phosphatidyl-Serine)的結(jié)構(gòu)。圖10表示O-乙酰基-L-絲氨酸(O-Acetyl-L-Serine)的結(jié)構(gòu)。圖11表示L-半胱氨酸(L-Cysteine)的結(jié)構(gòu)。圖12表示L-a-磷脂酰膽堿(L-a-Phosphatidyl-Choline)的結(jié)構(gòu)。圖13表示L-a-磷脂酰乙醇胺(L-a-Phosphatidyl-Ethanolamin)的結(jié)構(gòu)。圖14表示D-絲氨酸(D-Serine)的結(jié)構(gòu)。圖15表示實施例6中攝取絲氨酸所產(chǎn)生的維持睡眠的效果改善圖。圖16表示實施例6中攝取絲氨酸所產(chǎn)生的入睡效果改善圖。圖17表示實施例6中感覺精神緊張的人攝取絲氨酸所產(chǎn)生的入睡改善效果圖。具體實施例方式本發(fā)明涉及的對于睡眠誘導(dǎo)、應(yīng)激性失眠癥改善效果有效的化合物，可確認(rèn)為具有含L-型結(jié)構(gòu)的絲氨酸單元(SerineUnit)的化合物、具有L-6型結(jié)構(gòu)的半胱氨酸。以下所示的本發(fā)明的有效絲氨酸單元(SerineUnit)及半胱氨酸是含L-型結(jié)構(gòu)的化合物。作為具有絲氨酸單元(SerineUnit)的化合物，特別是具有以下通式1表示的絲氨酸單元的化合物?？衫e絲氨酸[Serine(Ser)]、磷酸絲氨酸[Phospho-Serine(Phos-S)]、磷脂酰絲氨酸[Phosphatidyl-Serine(PS)]、溶血磷脂酰絲氨酸[Lyso-Phosphatidyl-Serine(Lyso-PS)]、乙酰絲氨酸[Acetyl-Serine(Ace-S)]。此外，在該絲氨酸單元(SerineUnit)上連接的R基團(tuán)是磷酸基時，可獲得更強(qiáng)的活性。—0—CH(NH2)C〇OH(通式i)半胱氨酸[Cysteine(Cys)]用化學(xué)式"H-S-CH(NH2)COOH"表示，絲氨酸單元的「-O-」被性質(zhì)相似的"-S-"取代，保持了其活性。本發(fā)明涉及的絲氨酸可通過蛋白質(zhì)水解法、化學(xué)合成法、酶法、發(fā)酵法中的任一種方法來制造。此外，因為絲氨酸是組織的構(gòu)成成分，雖然說收率低，但也可從動物、植物等天然原料中提取"精制而制造。并且也可從來自動物、植物等的成分中，例如從磷酸絲氨酸、卵黃高磷蛋白等中通過化學(xué)處理進(jìn)行生成*提取《精制而制造。本發(fā)明涉及的絲氨酸的制造方法沒有特別限定。本發(fā)明涉及的磷酸絲氨酸可通過蛋白質(zhì)水解法、化學(xué)合成法、酶法中的任一種方法來制造。已知磷酸絲氨酸是絲氨酸生物合成的前體。因為其是含磷酸蛋白質(zhì)的構(gòu)成成分，所以雖然說收率低，但也可從動物、植物等中提取*精制而制造。作為含有大量磷酸絲氨酸的蛋白質(zhì)，有酪蛋白、卵黃高磷蛋白等。并且，也可從來自動物、植物等的成分中，例如從酪蛋白、卵黃高磷蛋白等中通過化學(xué)處理進(jìn)行生成*提取*精制而制造。本發(fā)明涉及的磷酸絲氨酸的制造方法沒有特別限定。本發(fā)明涉及的磷脂酰絲氨酸，可通過從天然物的大豆、棉籽等植物種子、卵黃、魚貝類、鳥獸肉類等中提取來制造?；蚩赏ㄟ^使用由上述物質(zhì)制造的卵磷脂進(jìn)行磷脂酰基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，來制造高磷脂酰絲氨酸含量的磷脂質(zhì)原料。本發(fā)明涉及的磷脂酰絲氨酸的制造方法沒有特別限定。本發(fā)明涉及的溶血磷脂酰絲氨酸，可通過從天然物的大豆、棉籽等植物種子、卵黃、魚貝類、鳥獸肉類等中提取來制造?；蚩赏ㄟ^使用由上述物質(zhì)制造的溶血卵磷脂進(jìn)行磷脂酰基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，制造髙溶血磷脂酰絲氨酸含量的磷脂質(zhì)原料。因為溶血磷脂酰絲氨酸是磷脂酰絲氨酸的脂肪酸部發(fā)生分解離后的產(chǎn)物，所以也可利用磷脂酰絲氨酸通過酶、化學(xué)處理進(jìn)行生成*提取*精制而制造。本發(fā)明涉及的溶血磷脂酰絲氨酸的制造方法沒有特別限定。本發(fā)明涉及的乙酰絲氨酸可通過蛋白質(zhì)水解法、化學(xué)合成法、酶法中的任一種方法來制造。已知乙酰絲氨酸是微生物的半胱氨酸生物合成的中間體。本發(fā)明涉及的乙酰絲氨酸的制造方法沒有特別限定。本發(fā)明涉及的半胱氨酸可通過蛋白質(zhì)水解法、化學(xué)合成法、酶法中的任一種方法來制造。此外，因為半胱氨酸是組織的構(gòu)成成分，所以雖然說收率低，但也可從動物、植物等中提取，精制而制造。并且，因為半胱氨酸是絲氨酸的羥基氧原子被硫原子取代后的產(chǎn)物，所以可利用絲氨酸通過化學(xué)處理進(jìn)行生成提取*精制而制造。本發(fā)明涉及的半胱氨酸的制造方法沒有特別限定。具有絲氨酸單元(SerineUnit)的化合物絲氨酸、磷酸絲氨酸、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰絲氨酸、乙酰絲氨酸、或半胱氨酸，可利用天然型或根據(jù)上述任一項記載的方法制造的L-型的化合物。各化合物的結(jié)構(gòu)例記載于圖611中。圖6表示L-絲氨酸(L-Serine)、圖7表示O-磷酸-L-絲氨酸(O-Phospho-L-Serine)、圖8表示L-a-磷脂酰絲氨酸(L-a-Phosphatidyl-Serine)、圖9表示L-a-溶血磷脂酰絲氨酸(L-a-Lyso-Phosphatidyl-Serine)、圖10表示O-乙?；?L-絲氨酸(O-Acetyl-L-Serine)、圖11表示L-半胱氨酸(L-Cysteine)、圖12表示L-a-磷脂酰膽堿(L-a-Phosphatidyl-Choline)、圖13表示L-a-磷脂酰乙醇胺(L-a-Phosphatidyl-Ethanolamin)。制造本發(fā)明涉及的睡眠誘導(dǎo)用口服劑、應(yīng)激性失眠癥改善用口服劑時，可將以用上述方法制造的絲氨酸、磷酸絲氨酸、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰絲氨酸、乙酰絲氨酸、半胱氨酸作為有效成份的化合物，或者以市售的絲氨酸、磷酸絲氨酸、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰絲氨酸、乙酰絲氨酸、半胱氨酸作為有效成分的化合物作為原料使用，可根據(jù)通常方法，與公知的醫(yī)藥用無毒性載體配合制成制劑。本發(fā)明涉及的睡眠誘導(dǎo)用口服劑、應(yīng)激性失眠癥改善用口服劑，可以各種劑型口服給藥，例如作為口服給藥劑，可例舉片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、軟膠囊劑等固體制劑，溶液劑、懸浮劑、乳劑等液體制劑，冷凍干燥劑等。作為非口服給藥劑，除注射劑之外，還可以為栓劑、噴霧劑、經(jīng)皮吸收劑，但從利用者的便利性來看，優(yōu)選口服攝取。作為上述醫(yī)藥用無毒性載體，例如可例舉葡萄糖、乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇、糊精、脂肪酸甘油酯、聚乙二醇、羥基乙基淀粉、乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、氨基酸、白蛋白、水、生理鹽水等。此外，根據(jù)需要可適當(dāng)添加穩(wěn)定劑、潤滑劑、濕潤劑、乳化劑、粘合劑等常用的添加劑。在本發(fā)明涉及的睡眠誘導(dǎo)用口服劑、應(yīng)激性失眠癥改善用口服劑中，具有絲氨酸單元(SerineUnit)的化合物絲氨酸、磷酸絲氨酸、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰絲氨酸、乙酰絲氨酸、或半胱氨酸的給藥量，可根據(jù)患者的年齡、體重、癥狀、疾病的程度、給藥方案、制劑形態(tài)等來適當(dāng)選擇，確定。例如設(shè)定每1天為0.0110g/kg體重左右，1天可分1數(shù)次給藥。在驗證以具有絲氨酸單元(SerineUnit)的化合物、半胱氨酸為有效成分的組合物的睡眠誘導(dǎo)功能、應(yīng)激性失眠癥改善功能時，本發(fā)明者首先在剛出生的雛雞的腦室內(nèi)直接給入L-絲氨酸[L-Serine(L-Ser)]、D-絲氨酸[D-Serine(D-Ser]、O-磷酸-L-絲氨酸[O-Phospho-L-Serine(Phos-S)]、O畫乙酰基-L-絲氨酸[O-Acetyl-L-Serine(Ace-S)]、L-半胱氨酸[L-Cysteine(L-Cys)]、甘氨酸[Glycine(Gly)]、L-a-磷脂酰絲氨酸[L-a-Phosphatidyl-Serine(PS)]、L-a-溶血磷月旨酰絲氨酸[L-a-Lyso-Phosphatidyl誦Serine(Lyso-PS)]、L-a-磷月旨酰膽堿[L國a-Phosphatidyl-Choline(PC)]以及L-a-磷月旨酰乙醇胺[L國a國Phosphatidyl-Ethanolamin(PE)]，然后觀察雛雞的行為。以下例舉實施例對本發(fā)明具體說明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。[試驗條件1]試驗條件1適用于實施例14，各實施例通過改變時間和化合物來進(jìn)行實驗。試驗動物試驗中使用蛋用種雄雛雞(Julia、5或6天齡)，給入試樣前，按體重將試驗動物分組，610只為一組。飼養(yǎng)條件在3o士rc的條件下，使其自由攝取市售的飼料(豐橋飼料公司制、AX)和水。檢驗試樣將以下試藥分別溶解于含0.1%埃文斯藍(lán)(Evansblue)的0.85%的生理鹽水中(需要時再用5y。DMSO助溶)進(jìn)行配制。實施例使用的試藥(1)L-絲氨酸(和光純藥工業(yè)株式會社制、99%)、(2)D-絲氨酸(和光純藥工業(yè)株式會社制、99%)、(3)O-磷酸-L-絲氨酸(SIGMA公司制、98%)、(4)O-乙?；?L-絲氨酸(和光純藥工業(yè)株式會社制、99%)、(5)L-半胱氨酸(和光純藥工業(yè)株式會社制、99%)、(6)甘氨酸(和光純藥工業(yè)株式會社制、99%)、(7)L-a-溶血磷脂酰絲氨酸(MPBiomedicals公司制、98%、來自牛腦)試驗方法使用微量注射器在雛雞的腦室內(nèi)給入10ul試藥。此外，在對照組中在腦室內(nèi)給入10"1含0.1%埃文斯藍(lán)(Evansblue)的0.85%的生理鹽水。行為觀察給藥10分鐘后、在將各雛雞從組飼養(yǎng)籠中轉(zhuǎn)移到行動觀察分離飼養(yǎng)籠中剛進(jìn)行腦室給藥后，從3個角度用錄像照相機(jī)記錄在分離應(yīng)激狀態(tài)下IO分鐘的行為。結(jié)果分析從記錄的錄像中觀察雛雞的情緒性行為，分成以下3種模式，每一只的平均值(秒數(shù))如表和圖中所示。模式l:自發(fā)運(yùn)動-或鳴叫或活動作為不安定的指標(biāo)。模式2:中間狀態(tài)-站立不動，有時鳴叫，但不作為特別指標(biāo)模式3:睡眠行為-或站立狀態(tài)下閉眼，或趴著低頭，作為睡眠行為的指標(biāo)。試驗條件2適用于實施例5。試驗動物試驗中使用蛋用種雄雛雞(Julia、4或5天齡)，給入試樣前，按體重將試驗動物分組，610只為一組。飼養(yǎng)條件在29士rc的條件下，使其自由攝取市售的飼料(豐橋飼料公司制、AX)和水。檢驗試樣將以下試藥分別懸浮于含0.1%埃文斯藍(lán)(Evansblue)的Tris-HCl緩沖溶液中進(jìn)行配制。實施例使用的試藥(1)L-ci-磷脂酰絲氨酸(SIGMA、98%、來自牛腦)、(2)L-a-磷脂酰膽減(SIGMA、99%、來自大豆)、(3)L-a-磷脂酰乙醇胺(SIGMA、98%、來自牛腦)。試驗方法使用微量注射器在雛雞的腦室內(nèi)給入10ul試藥。此外，在對照組中在腦室內(nèi)給入10u1含0.1%埃文斯藍(lán)(evansblue)的Tris-HCl緩沖溶液。ii行為觀察與試驗條件l相同。結(jié)果分析與試驗條件l相同。[實施例1]實施例1使用以下化合物作檢驗試樣。將雛雞的行為進(jìn)行模式分類。測定結(jié)果(秒數(shù))如表1所示。此外，睡眠行為如圖l所示。(1)對照組(IO只)、(2)L-絲氨酸[L-Serine(L-Ser)]0.21Pmol給藥組(8只)、(3)L-絲氨酸[L-Serine(L-Ser)]0.42umol給藥組(7只)、(4)L-絲氨酸[L-Serine(L-Ser)]0.82umol給藥組(7只)。如表l、圖1所示，在L-絲氨酸0.84pmol給藥組中，與對照組相比，顯示了顯著的睡眠誘導(dǎo)効果、應(yīng)激性失眠癥改善效果。表l表l:各濃度L-絲氨酸(L-Ser)給藥組的行為觀察統(tǒng)計結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>(單位秒)實施例2使用以下化合物作檢驗試樣。將雛雞的行為進(jìn)行模式分類，測定結(jié)果(秒數(shù))如表2所示，此外，睡眠行為如圖2所示。(1)對照組(7只)、(2)L-絲氨酸[L-Serine(L-Ser)]0.82umol給藥組(7只)、(3)D-絲氨酸[D-Serine(D-Ser)]0.82umol給藥組(7只)。如表2、圖2所示，與對照組相比，L-絲氨酸給藥組與實施例l幾乎相同，均顯示了顯著的睡眠誘導(dǎo)効果、應(yīng)激性失眠癥改善效果。并且，為了確認(rèn)具有L-絲氨酸的結(jié)構(gòu)單元(SerineUnit)的其它化合物的睡眠誘導(dǎo)効果、應(yīng)激性失眠癥改善效果，進(jìn)行以下實施例。表2表2:L-絲氨酸(L-Ser)和D-絲氨酸(D-Ser)給藥組的行為觀察統(tǒng)計結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*)P<0.05(單位秒)實施例3使用以下化合物作檢驗試樣。將雛雞的行為進(jìn)行模式分類。測定結(jié)果(秒數(shù))如表3所示。此外，睡眠行為如圖3所示。(1)對照組(7只)、(2)L-絲氨酸[L-Serine(L-Ser)]0.84,ol給藥組(7只)、(3)O-磷酸-L-絲氨酸[O-Phospho-L-Serine(Phos-S)]0.84pmo1給藥組(6只)、(4)O-乙?；?L-絲氨酸[O-Acetyl-L-Serine(Ace-S)]0.82pmo1給藥組(7只)、(5)L-半胱氨酸[L-Cysteine(Cys)]0.82|imol給藥組(6只)。表3表3:L-絲氨酸(L-Ser)、0-磷酸-L-絲氨酸(Phos-S)、0-乙?；?L-絲氨酸(Ace-S)、L-半胱氨酸(L-Cys)給藥組的行為觀察統(tǒng)計結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*)P<0.05(單位秒)如表3、圖3所示，與對照組相比，具有絲氨酸單元(SerineUnit)的L-乙酰絲氨酸顯示有睡眠誘導(dǎo)効果、應(yīng)激性失眠癥改善效果的趨勢。此外，在該絲氨酸單元(SerineUnit)上連接的R基團(tuán)為磷酸基的O-磷酸-L-絲氨酸給藥組，顯示了更加顯著的睡眠誘導(dǎo)効果或應(yīng)激性失眠改善效果。進(jìn)而，絲氨酸單元(SerineUnit)的「-O-」被性質(zhì)相似的「-S-」取代的L-半胱氨酸給藥組，與具有絲氨酸單元的化合物相同，也顯示了顯著的睡眠誘導(dǎo)効果、應(yīng)激性失眠癥改善效果。實施例4使用以下化合物作檢驗試樣。將雛雞的行為進(jìn)行模式分類。測定結(jié)果(秒數(shù))如表4所示。此外，睡眠行為如圖4所示。(1)對照組(7只)、(2)L-絲氨酸[L-Serine(L-Ser)]0.84umol給藥組(7只)、(3)甘氨酸[Glycine(Gly)]0.84umol給藥組(7只)、(4)L-a-溶血磷脂酰絲氨酸[L-a-lys叩hosphatidylserine(Lyso-PS)]0.82iimol給藥組(6只)。表4表4:L-絲氨酸(L-Ser)、甘氨酸(Gly)、L-a-溶血磷脂酰絲氨酸(Lyso-PS)給藥<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*)P<0.05(單位秒)如表4、圖4所示，與對照組相比，甘氨酸給藥組與L-a-溶血磷脂酰絲氨酸(Lyso-PS)給藥組顯示有睡眠誘導(dǎo)効果、應(yīng)激性失眠癥改善效果的趨勢。[實施例5]實施例5使用以下化合物作檢驗試樣。雛雞的睡眠行為如圖5所示。(1)對照組(10只)、(2)L-a-磷脂酰絲氨酸[L-a-Phosphatidyl-Serine(PS)]0.21pmo1給藥組(9只)、(3)L-a-磷脂酰乙醇胺0.21|amol纟合藥組(7只)、(4)L-a-磷脂酰膽堿[L-a-Phosphatidyl-Choline(PC)]0.21nmol給藥組(5只)如圖5所示，與對照組相比，L-a-磷脂酰絲氨酸(PS)給藥組表現(xiàn)出顯著的睡眠誘導(dǎo)効果、應(yīng)激性失眠癥改善效果。另一方面，L-oc-磷脂酰乙醇胺(PE)給藥組與L-a-磷脂酰膽堿(PC)給藥組沒有這種效果。PS、Lyso-PS、PE和PC是脂質(zhì)部分具有相同結(jié)構(gòu)的磷脂質(zhì)，PS和Lyso-PS顯示睡眠誘導(dǎo)効果、應(yīng)激性失眠癥改善效果，而PE和PC沒有顯示這種效果，由此可證明絲氨酸單元(SerineUnit)具有睡眠誘導(dǎo)効果、應(yīng)激性失眠癥改善效果。制造以含有具有睡眠誘導(dǎo)効果或應(yīng)激性失眠癥改善效果的絲氨酸和磷脂酰絲氨酸為特征的健康食品用軟膠囊劑。將絲氨酸、含25%磷脂酰絲氨酸的液體大豆卵磷脂、磷脂酸、半胱氨酸、甘氨酸、磷酸絲氨酸、維生素E油、維生素B1(硝酸硫胺)、維生素B6(鹽酸吡哆辛)、維生素B12(氰鈷胺)、蜂蠟和棕櫚油按照表5所示的配合量進(jìn)行混合，攪拌30分鐘。用80目(mesh)篩過濾后，用真空攪拌機(jī)進(jìn)行脫泡處理。用軟膠囊填充機(jī)填充到內(nèi)容量為250mg。皮膜使用通常使用的明膠、甘油混合物。干燥后對于漏液檢査、形狀分選檢査、目視檢查合格的膠囊粒進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)試驗，結(jié)果確認(rèn)為符合膠囊長徑、膠囊短徑、膠囊總重量、膠囊皮膜重量、膠囊內(nèi)容物重量、皮膜水分含量、崩解時限、酸價、過氧化值、普通活菌數(shù)、大腸桿菌群等各種標(biāo)準(zhǔn)的制劑。制造以含有具有睡眠誘導(dǎo)効果或應(yīng)激性失眠癥改善效果的絲氨酸為特征的健康食品用飲料。將絲氨酸、甘氨酸、檸檬酸、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、海藻糖、橙汁、羅漢果提取物、香料按照表5所示的配合量進(jìn)行配合，最后加水成50ml，將原料在水中混合，溶解，填充到容器內(nèi)，在85'C進(jìn)行IO分鐘殺菌，殺菌后冷卻，制成本飲料。處方例l及2如表5所示。表5表5:參考處方1和2<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例6，將絲氨酸作為評價品，根據(jù)以下方法和內(nèi)容比較安慰劑和非必需氨基酸甘氨酸，進(jìn)行雙盲交叉試驗。試驗方法^:檢驗樣品海藻糖(林原商事株式會社制作為安慰劑)、甘氨酸(協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社制作為對照品)、L-絲氨酸(協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社制作為被檢品)。設(shè)計以安慰劑作為對照的雙盲交叉試驗。被驗者人數(shù)45例。試驗時間攝取時間為連續(xù)4天，原則上清洗期為IO天以上，重復(fù)3次[各為安慰劑、甘氨酸、絲氨酸)(參照表6試驗方案)。攝取方法就寢30分鐘前，分別和水同時攝取各試藥3g。注)根據(jù)以下非專利引用文獻(xiàn)的方法進(jìn)行試驗。非專利引用文獻(xiàn)小栗貢等，精神醫(yī)學(xué)、Vo1.27(7)、791799、1985試驗對象.-選擇標(biāo)準(zhǔn)(a)年齡20歲以上65歲未滿的男女。(b)對睡眠感覺不滿的人。免除標(biāo)準(zhǔn)(a)背景調(diào)査的結(jié)果，判斷為無睡眠問題的人。(b)認(rèn)為懷孕、或已懷孕的婦女、哺乳期婦女。(c)具有重度花粉癥、腸胃疾病、肝疾病、腎疾病、心臟疾病的人。(d)在試驗期間不能中斷對睡眠有影響的藥(包括感冒藥、抗過敏藥等)、營養(yǎng)輔助品的人。調(diào)查項目背景調(diào)查在觀察期間記載年齡、性別、生活習(xí)慣、既往史、睡眠狀態(tài)。生活調(diào)查在攝取期間每天就寢前記載身體狀況、身體活動的程度、被驗品、咖啡等的攝取狀態(tài)。睡眠調(diào)査使用OSA(剛起床后的主觀睡眠感)睡眠調(diào)査表(參照精神醫(yī)學(xué)、27巻、7號1985年7月791799頁)、睡眠日記，在攝取期間每天起床后30分鐘以內(nèi)記載睡眠時間、睡眠質(zhì)量、睡醒時的爽快感等。試驗結(jié)果如圖15和16所示，在睡眠維持因子和入睡因子中，與攝取安慰劑及攝取甘氨酸相比，攝取絲氨酸顯示出顯著的睡眠改善效果。并且選擇感覺精神緊張的試驗對象(27名)進(jìn)行統(tǒng)計的結(jié)果中，與攝取安慰劑及攝取甘氨酸相比，攝取絲氨酸也顯示出顯著的入睡改善效果(表7、圖17)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>權(quán)利要求1.睡眠誘導(dǎo)用口服劑，其特征在于，具有絲氨酸單元的化合物絲氨酸、磷酸絲氨酸、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰絲氨酸、乙酰絲氨酸、或半胱氨酸分別為L-型，含有選自所述化合物中的1種或2種以上。2.應(yīng)激性失眠癥改善用口服劑，其特征在于，具有絲氨酸單元的化合物絲氨酸、磷酸絲氨酸、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰絲氨酸、乙酰絲氨酸、或半胱氨酸分別為L-型，含有選自所述化合物中的1種或2種以上。3.如權(quán)利要求1或2所述的睡眠誘導(dǎo)用口服劑或應(yīng)激性失眠癥改善用口服劑，其特征在于，絲氨酸通過蛋白質(zhì)水解法、化學(xué)合成法、酶法、發(fā)酵法或從天然原料中提取精制中的任一種方法來制造。4.如權(quán)利要求1或2所述的睡眠誘導(dǎo)用口服劑或應(yīng)激性失眠癥改善用口服劑，其特征在于，磷脂酰絲氨酸從天然原料中提取、或者通過酶作用下的堿基交換反應(yīng)來制造。5.如權(quán)利要求1或2所述的睡眠誘導(dǎo)用口服劑或應(yīng)激性失眠癥改善用口服劑，其特征在于，溶血磷脂酰絲氨酸從天然原料中提取、或者通過酶作用下的堿基交換反應(yīng)或者通過磷脂酰絲氨酸的脂肪酸解離來制造。6.如權(quán)利要求1或2所述的睡眠誘導(dǎo)用口服劑或應(yīng)激性失眠癥改善用口服劑，其特征在于，磷酸絲氨酸、半胱氨酸、乙酰絲氨酸通過蛋白質(zhì)水解法、化學(xué)合成法、酶法、發(fā)酵法或者從天然原料中提取*精制中的任一種方法來制造。7.如權(quán)利要求16中任一項所述的睡眠誘導(dǎo)用口服劑或應(yīng)激性失眠癥改善用口服劑，其特征在于，選自具有絲氨酸單元的化合物絲氨酸、磷酸絲氨酸、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰絲氨酸、乙酰絲氨酸、或半胱氨酸中的1種或2種以上的含量為5%質(zhì)量以上。8.睡眠誘導(dǎo)用或應(yīng)激性失眠癥改善用口服醫(yī)藥品，其特征在于，含有權(quán)利要求17中任一項所述的睡眠誘導(dǎo)用口服劑或應(yīng)激性失眠癥改善用口服劑。全文摘要以開發(fā)睡眠誘導(dǎo)劑、應(yīng)激性失眠癥改善劑為目的，具有絲氨酸單元(SerineUnit)的化合物絲氨酸、磷酸絲氨酸、磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰絲氨酸、乙酰絲氨酸、或半胱氨酸分別為L-型，含有選自所述化合物中的1種或2種以上的睡眠誘導(dǎo)用口服劑。文檔編號A61K31/185GK101437507SQ200780016679公開日2009年5月20日申請日期2007年7月26日優(yōu)先權(quán)日2006年7月28日發(fā)明者古瀬充宏,速水耕介,力韓申請人:株式會社芳珂